ProQuad prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Cepivo ProQuad je indicirano za hkratno cepljenje proti ošpicam, mumpsu, rdečkam in noricam v

starosti od 12 mesecev dalje.

S cepivom ProQuad se lahko v posebnih primerih cepi posameznike, starejše od 9 mesecev (npr. v skladu z nacionalno shemo cepljenja, v primeru izbruha bolezni ali potovanja na področje z visoko prevalenco ošpic; glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).

Odmerjanje

Cepljenje s cepivom ProQuad je treba izvajati v skladu z uradnimi priporočili.

• Posamezniki, stari 12 mesecev ali več

  Pri posameznikih, starih od 12 mesecev dalje, sta za zagotovitev optimalne zaščite proti noricam potrebna dva odmerka cepiva ProQuad ali en odmerek cepiva ProQuad in za njim drugi

  odmerek enovalentnega cepiva proti noricam (glejte poglavje 5.1). Med prvim in drugim odmerkom katerega koli cepiva z oslabljenim živim virusom mora miniti vsaj en mesec. Najbolje je, da cepljena oseba dobi drugi odmerek v treh mesecih po prvem odmerku.

• Posamezniki, stari od 9 do 12 mesecev

  Podatki o imunogenosti in varnosti kažejo, da se v posebnih primerih lahko s cepivom ProQuad cepi posameznike, stare od 9 do 12 mesecev (npr. v skladu z uradnimi priporočili ali kadar je

  nujna zgodnja zaščita). Za zagotovitev optimalne zaščite proti ošpicam in noricam morajo v teh primerih posamezniki prejeti drugi odmerek cepiva ProQuad najmanj 3 mesece po prvem cepljenju (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

• Posamezniki, mlajši od 9 mesecev

  Cepivo ProQuad ni indicirano pri tej podskupini pediatrične populacije. Varnost in učinkovitost

  cepiva ProQuad pri otrocih, mlajših od 9 mesecev, nista bili dokazani.

  Cepivo ProQuad lahko uporabimo kot drugi odmerek cepljenja pri posameznikih, ki so bili že cepljeni s cepivom proti ošpicam, mumpsu in rdečkam in cepivom proti noricam.

  Način uporabe

  Cepivo je treba injicirati intramuskularno (i.m.) ali subkutano (s.c.).

  Najprimernejše mesto za injiciranje je pri mlajših otrocih anterolateralno področje stegna, pri starejših

  otrocih, mladostnikih in odraslih pa področje deltoidne mišice.

  Pri bolnikih s trombocitopenijo ali katero koli motnjo koagulacije je treba cepivo injicirati subkutano. Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila: glejte poglavje 6.6. Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

  Cepiva ne smete nikoli injicirati intravaskularno.

Preobčutljivost na katero koli cepivo z virusom noric ali cepivo proti ošpicam, mumpsu ali rdečkam ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, vključno z neomicinom (glejte poglavji 2 in 4.4).

Krvne diskrazije, levkemija, katera koli vrsta limfoma ali druga maligna novotvorba, ki vpliva na

hematopoetski in limfatični sistem.

Trenutno imunosupresivno zdravljenje (vključno z velikimi odmerki kortikosteroidov) (glejte poglavje 4.8). Cepivo ProQuad ni kontraindicirano pri osebah, ki prejemajo topikalne kortikosteroide ali majhne odmerke parenteralnih kortikosteroidov (npr. za profilakso astme ali nadomestno zdravljenje).

Huda humoralna ali celična (primarna ali pridobljena) imunska pomanjkljivost, npr. huda kombinirana imunska pomanjkljivost, agamaglobulinemija in AIDS ali simptomatska okužba s HIV ali za starost

specifični odstotek CD4+ T-limfocitov pri otrocih do 12 mesecev: CD4+ < 25 %; pri otrocih med 12 in 35 meseci: CD4+ <20 %; pri otrocih med 36 in 59 mesecev: CD4+ < 15 % (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Pri hudo imunsko oslabljenih osebah, ki so jih pomotoma cepili s cepivom, ki vsebuje virus ošpic, so poročali o ošpičnem encefalitisu z inkluzijskimi telesci, pnevmonitisu in smrti kot neposredni posledici razsejane okužbe s cepilnim virusom ošpic.

Družinska anamneza prirojene ali dedne imunske pomanjkljivosti, razen če je dokazana imunska

sposobnost osebe, ki naj bi bila cepljena.

Aktivna nezdravljena tuberkuloza. Pri otrocih, ki se zdravijo zaradi tuberkuloze, po cepljenju z živim cepivom proti virusu ošpic ni prišlo do poslabšanja bolezni. Doslej niso poročali o študijah o vplivu cepiv proti ošpicam na otroke z nezdravljeno tuberkulozo.

Cepljenje je treba odložiti pri kateri koli bolezni z zvišano telesno temperaturo > 38,5 °C.

Nosečnost. Poleg tega ženska 1 mesec po cepljenju ne sme zanositi (glejte poglavje 4.6).

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije

uporabljenega zdravila.

Vedno morajo biti na voljo ustrezne možnosti za zdravljenje in nadzor, če bi po cepljenju prišlo do redke anafilaktične reakcije.

Živo cepivo proti ošpicam in živo cepivo proti mumpsu sta pridobljena iz celičnih kultur piščančjih zarodkov. Osebe z anamnezo anafilaktične, anafilaktoidne ali druge takojšnje reakcije (npr. koprivnica, oteklina ust in grla, težave pri dihanju, hipotenzija ali šok) po zaužitju jajc imajo lahko večje tveganje za takojšnje preobčutljivostne reakcije. V takih primerih je treba pred odločitvijo za

cepljenje skrbno oceniti morebitno tveganje in korist.

Ustrezna previdnost je potrebna, kadar s cepivom ProQuad cepimo osebe z osebno ali družinsko anamnezo konvulzij ali anamnezo poškodbe možganov. Zdravnik mora biti pozoren na morebiten

porast temperature po cepljenju (glejte poglavje 4.8).

Pri posameznikih, mlajših od 12 mesecev, ki so zaradi izbruha ošpic ali drugih razlogov cepljeni s cepivom, ki vsebuje virus ošpic, lahko zaradi prisotnosti materinih protiteles v obtoku in/ali nezrelosti imunskega sistema ne pride do odziva na cepivo (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Prejemniki cepiva se morajo 6 tednov po cepljenju s cepivom ProQuad izogibati jemanju salicilatov,

saj so pri uporabi salicilatov med okužbo z divjim sevom noric poročali o Reyevem sindromu.

Cepivo ProQuad lahko ne nudi zaščite vsem cepljenim osebam. Prenos

Pri večini cepljenih, za rdečke dovzetnih posameznikov, je 7 do 28 dni po cepljenju prišlo do izločanja majhnih količin živega oslabljenega virusa rdečk iz nosu ali grla. Ni potrjenih dokazov, ki bi kazali, da se tak virus prenaša na za rdečke dovzetne osebe, ki so v stiku s cepljenimi posamezniki. Zato se prenos s tesnim osebnim stikom, ki je teoretično možen, ne smatra za pomembno tveganje; dokumentirali pa so prenos cepilnega virusa rdečk na dojenčka z materinim mlekom, brez kliničnih

znakov bolezni (glejte poglavje 4.6).

Ni poročil o prenosu bolj oslabljenega seva Enders' Edmonston virusa ošpic ali seva Jeryl Lynn virusa

mumpsa s cepljenih oseb na kontaktne osebe, dovzetne za okužbo z virusom ošpic in mumpsa.

Izkušnje iz obdobja trženja cepiva kažejo, da lahko redko pride do prenosa cepilnega virusa noric (sev Oka/Merck), kar se kaže kot okužba z noricami, vključno s širjenjem bolezni, s cepljenih oseb (pri katerih se pojavi noricam podoben izpuščaj ali pa ne) na kontaktne osebe, sprejemljive za norice, vključno z zdravimi kot tudi osebami z velikim tveganjem (glejte poglavje 4.8).

Osebe z velikim tveganjem, sprejemljive za norice, so:

• osebe s pomanjkljivo imunostjo (glejte poglavje 4.3),

• nosečnice brez dokumentirane prejšnje okužbe z noricami (varičelo) ali laboratorijskega dokaza prebolele okužbe,

• novorojenčki mater brez dokumentirane prejšnje okužbe z noricami ali laboratorijskega dokaza

prebolele okužbe.

Cepljene osebe naj bi se, kadar je le mogoče, izogibale tesnemu stiku z osebami z velikim tveganjem,

ki so sprejemljive za norice, do 6 tednov po cepljenju. Kadar se stiku z osebami z velikim tveganjem, ki so sprejemljive za norice, ni mogoče izogniti, je treba pretehtati morebitno tveganje prenosa cepilnega virusa noric ter tveganje okužbe z divjim sevom noric in njenega prenosa.

Trombocitopenija

Pri posameznikih s trombocitopenijo ali katero koli motnjo koagulacije je treba cepivo injicirati subkutano, saj bi pri intramuskularni aplikaciji lahko prišlo do krvavitev.

V kliničnih preskušanjih niso poročali o nobenem primeru nastanka ali poslabšanja trombocitopenije pri posameznikih, ki so bili cepljeni s cepivom ProQuad, so pa o primerih trombocitopenije poročali v okviru postmarketinških izkušenj po primarnem cepljenju s cepivom ProQuad. Poleg tega so o primerih trombocitopenije poročali tudi po primarnem cepljenju oziroma po ponovnem cepljenju s cepivom proti ošpicam, s cepivom proti ošpicam, mumpsu in rdečkam ter s cepivom proti noricam.

Postmarketinške izkušnje z živim cepivom proti ošpicam, mumpsu in rdečkam kažejo, da se lahko pri posameznikih z obstoječo trombocitopenijo po cepljenju pojavi še hujša trombocitopenija. Poleg tega se lahko pri posameznikih, pri katerih se je trombocitopenija pojavila po prvem odmerku živega cepiva proti ošpicam, mumpsu in rdečkam, trombocitopenija pojavi tudi po ponovnih odmerkih. Z ovrednotenjem serološkega statusa bolnika se lahko ugotovi, ali so potrebni dodatni odmerki cepiva ali ne. V takšnih primerih pa je treba pred odločitvijo za cepljenje s cepivom ProQuad skrbno ovrednotiti

razmerje med tveganjem in koristjo cepljenja (glejte poglavje 4.8).

Vročinski krči

Pri otrocih so v obdobju 5-12 dni po prejemu prvega odmerka štirivalentnega cepiva proti ošpicam, mumpsu, rdečkam in noricam opazili povečano tveganje za vročinske krče v primerjavi s sočasnim cepljenjem s cepivom proti ošpicam, mumpsu in rdečkam ter cepivom proti noricam (glejte

poglavji 4.8 in 5.1).

Drugo

Cepljenje lahko pride v poštev pri bolnikih z določenimi imunskimi pomanjkljivostmi, kadar koristi

odtehtajo tveganja (bolniki z asimptomatsko okužbo s HIV, pomanjkljivost IgG podrazreda, prirojena

nevtropenija, kronična granulomatozna bolezen in bolezni z okvaro komplementa).

Pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom, ki nimajo kontraindikacij za cepljenje s tem cepivom

(glejte poglavje 4.3), odziv morda ne bo tako dober kot pri bolnikih z normalnim imunskim odzivom. Pri teh bolnikih se zato lahko kljub ustrezni uporabi cepiva v primeru stika pojavijo ošpice, mumps, rdečke ali norice. Te bolnike je treba pozorno spremljati glede znakov ošpic, parotitisa, rdečk in noric.

Profilaksa po izpostavitvi

Ni kliničnih podatkov o cepljenju s cepivom ProQuad po izpostavitvi ošpicam, mumpsu, rdečkam ali noricam. Dokazana pa je bila profilaksa s cepivom z živim virusom noric (Oka/Merck) po izpostavitvi

noricam ter profilaksa s cepivi, ki vsebujejo cepivo proti ošpicam proizvajalca Merck Sharp & Dohme LLC, Rahway, NJ 07065, ZDA (v nadaljevanju MSD), po izpostavitvi ošpicam.

Encefalitis

Med uporabo živih oslabljenih cepiv proti ošpicam, mumpsu, rdečkam in noricam v obdobju trženja so poročali o encefalitisu. V nekaj primerih so bili opaženi smrtni izidi, zlasti pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom (glejte poglavje 4.3). Cepljene osebe/starše je treba poučiti, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če se pri njih/njihovem otroku po cepljenju pojavijo simptomi, ki kažejo na encefalitis, kot so izguba ali zmanjšana stopnja zavesti, konvulzije ali ataksija, ki jih spremljata zvišana telesna temperatura in glavobol.

Natrij

To cepivo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Kalij

To cepivo vsebuje manj kot 1 mmol (39 mg) kalija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez kalija’.

Sorbitol

Upoštevati je treba aditivni učinek sočasnega jemanja zdravil, ki vsebujejo sorbitol (ali fruktozo), in

sorbitola (ali fruktoze), ki ga vnesemo s hrano. Interferenca z laboratorijskimi testi: glejte poglavje 4.5.

Med cepljenjem z živim virusnim cepivom in cepljenjem s cepivom ProQuad mora miniti najmanj

1 mesec.

Prejemniki cepiva naj se vsaj 6 tednov po cepljenju s cepivom ProQuad izogibajo uporabi salicilatov (glejte poglavje 4.4).

Sočasno s cepivom ProQuad ne dajajte imunoglobulinov (Ig) ali Varicella-Zoster imunoglobulina (VZIG).

Dajanje imunoglobulinov sočasno s cepivom ProQuad lahko ovira pričakovani imunski odziv. Cepljenje je treba odložiti za vsaj 3 mesece po transfuziji krvi ali plazme ali prejemu imunoglobulinov (Ig). Ustrezni priporočeni presledek med transfuzijo ali prejemom Ig ter cepljenjem se razlikuje glede

na vrsto transfuzije ali indikacijo in odmerek Ig (npr. 5 mesecev pri VZIG).

Če cepljena oseba v 1 mesecu po cepljenju s cepivom ProQuad dobi krvne pripravke, ki vsebujejo protitelesa proti virusom varicella zoster, vključno z VZIG ali drugimi pripravki imunoglobulinov, lahko to oslabi imunski odziv na cepljenje in zmanjša učinkovitost njegove zaščite. Zato se je treba

1 mesec po cepljenju s cepivom ProQuad izogibati dajanju katerega koli od teh pripravkov, razen če je

nujno potrebno.

Poročali so, da lahko cepljenje z oslabljenimi živimi cepivi proti ošpicam, mumpsu in rdečkam,

danimi posamezno, začasno zmanjša kožno občutljivost na tuberkulin. Če je potreben tuberkulinski test, ga je treba opraviti kadar koli pred cepljenjem s cepivom ProQuad, hkrati z njim ali vsaj 4 do 6 tednov po njem.

Sočasna uporaba z drugimi cepivi:

Klinične študije so pokazale, da se cepivo ProQuad lahko da sočasno (vendar se mora injicirati na drugo mesto) s cepivom Prevenar in/ali cepivom proti hepatitisu A ali z monovalentnimi ali s kombiniranimi cepivi proti davici, tetanusu, oslovskemu kašlju (acelularno), Haemophilusu influenzae

tipa b, otroški paralizi (inaktivirano) ali s cepivom z antigenom virusa hepatitisa B. V teh kliničnih

študijah se je pokazalo, da se imunski odziv ni spremenil. Varnostni profili prejetih cepiv so bili

primerljivi (glejte poglavje 4.8).

Ni dovolj podatkov v podporo uporabi cepiva ProQuad s katerim koli drugim cepivom.

Nosečnost

Nosečnic se ne sme cepiti s cepivom ProQuad.

Študij o cepljenju s cepivom ProQuad pri nosečnicah niso izvedli.

Pri pregledu več kot 3500 dovzetnih žensk, ki so bile cepljene s cepivom proti rdečkam in niso vedele, da so v zgodnji fazi nosečnosti, ni bilo nobenih poročil o primerih sindroma prirojenih rdečk. Pri spremljanju v obdobju trženja cepiva so pri nosečnici, ki so jo pomotoma cepili s cepivom proti

ošpicam, mumpsu in rdečkam, odkrili sindrom prirojenih rdečk, povezan s cepilnim sevom rdečk.

Pri nosečnicah, ki so jih cepili s cepivi proti ošpicam, mumpsu ali noricam, niso zabeležili okvare

ploda.

Ženska 1 mesec po cepljenju ne sme zanositi. Ženskam, ki načrtujejo zanositev, je treba svetovati, naj

z zanositvijo počakajo.

Dojenje

Študije so pokazale, da lahko doječe matere, ki so bile po porodu cepljene z živim oslabljenim cepivom proti rdečkam, izločajo virus v mleku in ga prenesejo na dojenčke. Med dojenčki s serološko dokazano okužbo z rdečkami se simptomatska bolezen ni razvila pri nobenem. Ni dokazov, da se cepilni virus noric izloča v materinem mleku. Ni znano, ali se cepilni virus ošpic ali mumpsa izloča v materino mleko. Zato je pri odločitvi o cepljenju doječe matere s cepivom ProQuad potrebna

previdnost.

Plodnost

Študij sposobnosti razmnoževanja na živalih s cepivom ProQuad niso izvedli. Pri cepivu ProQuad niso

ovrednotili možnosti za škodljiv vpliv na plodnost.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Pri cepivu ProQuad se

pričakuje, da nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

1. Povzetek varnostnega profila cepiva

   V 5-ih kliničnih preskušanjih je bilo s cepivom ProQuad brez sočasnih drugih cepiv cepljenih

   6.038 otrok, starih 12 do 23 mesecev. Otroci so v teh študijah prejeli bodisi obstoječo v hladilniku stabilno obliko cepiva ali predhodno obliko cepiva ProQuad. Otroke so v teh študijah spremljali šest tednov po cepljenju. Varnostni profili obeh različnih oblik cepiva so bili po enkratnem odmerku primerljivi. Edina s cepljenjem povezana sistemska neželena učinka, o katerih so značilno pogosteje poročali pri otrocih, ki so dobili predhodno obliko cepiva ProQuad, v primerjavi s posamezniki, ki so prejeli cepivo proti ošpicam, mumpsu in rdečkam proizvajalca MSD in cepivo z živim virusom noric (Oka/Merck), sta bila zvišana telesna temperatura (ekvivalentno ≥ 39,4 °C rektalno ali nenormalna) ter ošpicam podoben izpuščaj. Oba, zvišana telesna temperatura in ošpicam podoben izpuščaj, sta se pojavila večinoma v 5 do 12 dneh po cepljenju, bila kratkotrajna in izginila brez dolgoročnejših posledic. O bolečini/občutljivosti/bolečnosti na mestu injiciranja so statistično redkeje poročali pri

   otrocih, ki so bili cepljeni s cepivom ProQuad.

   Edini s cepljenjem povezan neželen učinek, ki je bil pri prejemnikih cepiva ProQuad pogostejši kot pri prejemnikih cepiva z živim virusom noric (Oka/Merck) in cepiva proti ošpicam, mumpsu in rdečkam proizvajalca MSD, je bil izpuščaj na mestu injiciranja.

   V 7 kliničnih preskušanjih je po uporabi cepiva ProQuad samega opazovani delež zvišane telesne temperature (ekvivalentno ≥ 39,4 °C rektalno) znašal od 10,1 % do 39,4 %. Po sočasni uporabi cepiva ProQuad in cepiva Prevenar in/ali cepiva proti hepatitisu A pa je v 3 kliničnih preskušanjih opazovani delež zvišane telesne temperature (ekvivalentno ≥ 39,4 °C rektalno) znašal od 15,2 % do 27,2 %.

   V kliničnem preskušanju s cepivom ProQuad, danim sočasno s cepivom Infanrix Hexa, je po cepljenju z obema cepivoma delež zvišane telesne temperature (ekvivalentno ≥ 38,0 °C rektalno) znašal 69,3 % , po cepljenju samo s cepivom ProQuad 61,1 % in po cepljenju samo s cepivom Infanrix Hexa 57,3 %.

   Delež zvišane telesne temperature (ekvivalentno ≥ 39,4 °C rektalno) je po cepljenju z obema cepivoma znašal 22,6 %, po cepljenju samo s cepivom ProQuad 20,5 % in po cepljenju samo s cepivom Infanrix Hexa 15,9 %.

   Celotni varnostni profil cepiva ProQuad je bil primerljiv ne glede na to, ali se je cepivo uporabljalo samo ali sočasno z drugimi cepivi.

   Otroci, ki so bili cepljeni z drugim odmerkom cepiva ProQuad

   V osmih kliničnih študijah je bil skupni delež neželenih učinkov po drugem odmerku cepiva ProQuad na splošno podoben ali manjši od tistega po prvem odmerku. V treh od teh študij je bil delež eritema in otekline na mestu injiciranja statistično značilno večji po drugem odmerku kot po prvem odmerku.

   Vendar pa je bil v preostalih petih študijah delež vsake od teh reakcij podoben po prvem in drugem odmerku. Delež zvišane telesne temperature je bil v vseh osmih študijah po drugem odmerku manjši kot po prvem.

   Otroci, ki so cepivo ProQuad prejeli intramuskularno

   Splošna varnostna profila intramuskularne in subkutane aplikacije sta bila primerljiva, vendar so se v skupini, ki je cepivo prejela intramuskularno, neželeni učinki na mestu vboda po vsakem odmerku pojavili pri manjšem številu oseb (za opis študije glejte poglavje 5.1).

   Otroci, ki so bili cepljeni s cepivom ProQuad v starosti 4 do 6 let, po primarni imunizaciji s cepivom z živim virusom noric (Oka/Merck) in cepivom proti ošpicam, mumpsu in rdečkam proizvajalca MSD. Deleži in vrste neželenih učinkov, ki so jih opazili v preučevani skupini, ki je bila cepljena s cepivom ProQuad, so bili na splošno podobni tistim, ki so jih opazili v skupinah, ki sta dobili cepivo z živim virusom noric (Oka/Merck) in cepivo proti ošpicam, mumpsu in rdečkam proizvajalca MSD (glejte poglavje 5.1 za opis študije).

   Specifičnih študij pri otrocih nad 2 leti starosti, ki predhodno še niso prejeli cepiv proti ošpicam, mumpsu, rdečkam in noricam, niso izvedli.

   Najbolj pogosti neželeni dogodki, o katerih so poročali pri uporabi cepiva ProQuad, so bili: reakcije na mestu injiciranja, ki vključujejo bolečino/občutljivost/bolečnost, rdečino, oteklino ali modrice; zvišana telesna temperatura (ekvivalentno ≥ 39,4 °C rektalno); razdražljivost; izpuščaj (vključno z ošpicam podobnim izpuščajem, noricam podobnim izpuščajem in izpuščajem na mestu injiciranja); okužba

   zgornjih dihal; bruhanje in driska.

2. Seznam neželenih učinkov v preglednici

   Po enkratnem odmerku cepiva ProQuad so raziskovalci poročali o naslednjih neželenih učinkih, ki so jih opredelili kot povezane s cepljenjem. Posamezni neželeni dogodki, o katerih v kliničnih študijah niso poročali spontano, so označeni s simbolom(^‡). Dodatno so na voljo podatki o neželenih učinkih iz obdobja trženja cepiva ProQuad in/ali iz kliničnih študij in iz obdobja trženja cepiva proti ošpicam, mumpsu in rdečkam proizvajalca MSD, enovalentnih komponent cepiv proti ošpicam, mumpsu in rdečkam proizvajalca MSD, in cepiva z živim virusom noric (Oka/Merck). Pogostnost teh neželenih učinkov je opredeljena kot "neznana", ko pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti.

   Zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1000, < 1/100), redki (≥ 1/10 000,

   < 1/1000); neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti)

   Neželeni učinki	Pogostnost
   Infekcijske in parazitske bolezni
   vnetje ušesa, gastroenteritis, vnetje srednjega ušesa, vnetje žrela, virusnaokužba, virusni izpuščaj	občasni
   celulitis, okužba respiratornega trakta, okužba kože, tonzilitis, norice+‡, virusni konjunktivitis	redki
   aseptični meningitis*, encefalitis*, epididimitis, herpes zoster*, okužba,ošpice, orhitis, parotitis	neznana pogostnost
   Bolezni krvi in limfatičnega sistema
   levkocitoza, limfadenopatija	redki
   limfadenitis, trombocitopenija	neznana pogostnost
   Bolezni imunskega sistema
   preobčutljivost	redki
   anafilaktoidna reakcija, anafilaktična reakcija, angioedem, obrazni edem in periferni edem	neznana pogostnost
   Presnovne in prehranske motnje
   zmanjšan apetit	občasni
   dehidracija	redki
   Psihiatrične motnje
   razdražljivost	pogosti
   jok, motnje spanja	občasni
   apatija, oklepanje staršev, nemir	redki
   Bolezni živčevja
   vročinski krči*, zaspanost	občasni
   ataksija, krči, glavobol, hiperkinezija, hipersomnija, letargija, tremor	redki
   Bellova pareza, možganskožilni dogodek, omotica, encefalopatija*, Guillain-Barréjev sindrom, ošpični encefalitis z inkluzijskimi telesci (glejte poglavje 4.3), očesne paralize, parestezija, polinevropatija, subakutnisklerozirajoči panencefalitis*, sinkopa, transverzni mielitis	neznana pogostnost
   Očesne bolezni
   konjunktivitis, izcedek iz oči, blefaritis, draženje oči, otekanje oči,hiperemija zrkla, povečano solzenje, neprijeten občutek v očeh	redki
   edem vek, optični nevritis, retinitis, retrobulbarni nevritis	neznana pogostnost
   Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta
   bolečina v ušesu	redki
   nevrosenzorična gluhost	neznana pogostnost
   Žilne bolezni
   zardevanje, bledica	redki
   ekstravazacija	neznana pogostnost
   Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
   kašelj, kongestija respiratornega trakta, izcedek iz nosu	občasni
   bolezni obnosnih votlin, kihanje, piskanje	redki
   bronhospazem, bronhitis, pnevmonitis (glejte poglavje 4.3), pljučnica,rinitis, sinusitis, orofaringealne bolečine	neznana pogostnost
   Bolezni prebavil
   driska, bruhanje	pogosti
   bolečine v zgornjem delu trebuha, navzea, stomatitis	redki
   bolečine v trebuhu, hemohezija	neznana pogostnost
   Bolezni kože in podkožja
   ošpicam podoben izpuščaj‡, izpuščaj, noricam podoben izpuščaj‡	pogosti

   Neželeni učinki	Pogostnost
   dermatitis (vključno s kontaktnim in atopijskim dermatitisom), rdečkam podoben izpuščaj‡, koprivnica, eritem	občasni
   mrzel pot, eksfoliativni dermatitis, izpuščaj zaradi zdravil, Henoch-Schönleinova purpura, mozoljasti izpuščaj, srbenje, sprememba barve kože, kožne lezije, pasovcu podoben izpuščaj	redki
   multiformni eritem, panikulitis, purpura, zatrdlina kože, Stevens-Johnsonovsindrom, kožni granulom (povezan z virusom rdečk, pridobljenim iz cepiva)	neznana pogostnost
   Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
   bolečina v rokah, mišično-skeletna okorelost	redki
   artritis, artralgija*, mišično-skeletne bolečine, mialgija, otekanje	neznana pogostnost
   Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
   zvišana telesna temperatura‡, eritem‡ ali bolečina/občutljivost/bolečnost‡ na mestu injiciranja	zelo pogosti
   ekhimoza ali oteklina‡ na mestu injiciranja, izpuščaj na mestu injiciranja‡	pogosti
   astenija, utrujenost, krvavitev na mestu injiciranja, zatrdlina na mestuinjiciranja, oteklina na mestu injiciranja, slabo počutje	občasni
   gripi podobna bolezen, luščenje kože na mestu injiciranja, sprememba barve na mestu injiciranja, srbečica na mestu injiciranja, reakcija na mestuinjiciranja, brazgotina na mestu injiciranja, hipertermija, bolečina	redki
   reakcije na mestu injiciranja (bolečina, edem, koprivnica, hematom, zatrdlina, oteklina, mehurčki), vnetje, papilitis	neznana pogostnost
   Preiskave
   izguba telesne mase	redki
   Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih
   udarnina	redki
   Socialne okoliščine
   motene vsakodnevne dejavnosti	redki

   + Norice, povzročene s cepilnim sevom, so opazili v obdobju trženja cepiva z živim virusom noric

   (Oka/Merck).

   ^‡ Neželeni učinki, o katerih v kliničnih preskušanjih niso poročali spontano

   * Glejte poglavje c

3. Opis izbranih neželenih učinkov

   Aseptični meningitis

   Po cepljenju proti ošpicam, mumpsu in rdečkam so poročali o primerih aseptičnega meningitisa. Čeprav je bila dokazana vzročna povezava med drugimi sevi cepiva proti mumpsu in aseptičnim meningitisom, ni dokazov o povezavi cepiva proti mumpsu Jeryl Lynn z aseptičnim meningitisom.

   Zapleti, povezani z noricami

   Pri posameznikih z oslabljenim imunskim sistemom in posameznikih z normalnim imunskim odzivom so poročali o zapletih s cepilnim sevom virusa noric, vključno s herpes zostrom (pasovcem), in o širjenju bolezni kot sta aseptični meningitis in encefalitis. Po cepljenju z živimi oslabljenimi cepivi

   proti noricam so opazili nekaj primerov encefalitisa s smrtnim izidom, zlasti pri osebah z oslabljenim imunskim sistemom (glejte poglavje 4.4).

   Vročinski krči

   Pri otrocih, ki so prejeli cepivo ProQuad, so poročali o vročinskih krčih. Skladno s podatki iz klinične študije glede časovne pojavnosti zvišane telesne temperature in ošpicam podobnega izpuščaja je postmarketinška opazovalna študija pri otrocih, starih 12 do 60 mesecev, pokazala približno dvakratno povečanje (0,70 na 1000 otrok oz. 0,32 na 1000 otrok) tveganja za vročinske krče v obdobju 5-12 dni po prvem odmerku cepiva ProQuad (n = 31 298) v primerjavi s sočasno uporabo cepiva proti ošpicam, mumpsu in rdečkam, proizvajalca MSD, in cepiva z živim virusom noric (Oka/Merck) (n = 31 298).

   Ti podatki kažejo na en dodatni primer vročinskih krčev na 2600 otrok, cepljenih s cepivom ProQuad,

   v primerjavi z uporabo cepiva proti ošpicam, mumpsu in rdečkam, proizvajalca MSD, in cepiva z

   živim virusom noric (Oka/Merck) posebej. Te podatke so potrdili v postmarketinški opazovalni študiji,

   sponzorirani s strani Centrov za nadzor in preprečevanje bolezni (Centers for Disease Control and Prevention) v ZDA. V obdobju 30 dni po cepljenju niso opazili povečanega tveganja za vročinske krče (glejte poglavje 5.1).

   Encefalitis in encefalopatija

   Pri hudo imunsko oslabljenih posameznikih, ki so jih pomotoma cepili s cepivom, ki vsebuje virus

   ošpic, so poročali o ošpičnem encefalitisu z inkluzijskimi telesci, pnevmonitisu in smrti kot neposredni posledici razsejane okužbe s cepilnim virusom ošpic (glejte poglavje 4.3). Poročali so tudi o razsejani okužbi s cepilnim virusom mumpsa in rdečk.

   Subakutni sklerozirajoči panencefalitis

   Ni dokazov, da bi cepivo proti ošpicam lahko povzročilo subakutni sklerozirajoči panencefalitis (SSPE). Poročali so o SSPE pri otrocih brez anamneze okužbe z divjim sevom ošpic, ki pa so bili cepljeni proti ošpicam. Vzrok nekaterih od teh primerov bi lahko bile neprepoznane ošpice v prvem letu življenja ali morda cepljenje proti ošpicam. Rezultati retrospektivne študije primerov in kontrol

   (case-control study), ki so jo izvedli v Centrih za nadzor in preprečevanje bolezni (Centers for Disease Control and Prevention) v ZDA, kažejo, da je skupni učinek cepljenja proti ošpicam zaščita pred SSPE, ker preprečuje ošpice in tveganje za SSPE ob njih.

   Artralgija in/ali artritis

   Artralgija in/ali artritis (običajno prehodna in redko kronična) ter polinevritis so značilni za okužbo z divjim sevom rdečk. Njihova pogostnost in resnost se razlikujeta glede na starost in spol, največji pa sta pri odraslih ženskah in najmanjši pri otrocih pred puberteto. Po cepljenju otrok so neželeni učinki v sklepih večinoma občasni (0 do 3 %) in kratkotrajni. Pri ženskah so pojavne stopnje artritisa in artralgije na splošno večje kot pri otrocih (12 do 20 %), neželeni učinki pa so izrazitejši in trajajo dlje časa. Simptomi lahko vztrajajo več mesecev, v redkih primerih nekaj let. Pri dekletih v adolescenci so neželeni učinki po pojavnosti vmes med tistimi pri otrocih in tistimi pri odraslih ženskah. Tudi starejše ženske (stare 35 do 45 let) te neželene učinke večinoma dobro prenašajo in le redko jih motijo pri običajnih dejavnostih.

   Kronični artritis

   Kronični artritis so povezovali z okužbo z divjim sevom rdečk in je bil povezan z izolacijo

   perzistentnega virusa in/ali virusnega antigena iz telesnih tkiv. Le redko so se pri cepljenih osebah

   pojavili kronični simptomi v sklepih.

   Primeri pasovca (herpes zoster) v kliničnih študijah

   V kliničnem preskušanju so poročali o 2 primerih pasovca med 2108 zdravimi osebami, starimi 12 do 23 mesecev, ki so jih cepili z enim odmerkom cepiva ProQuad in spremljali 1 leto. Oba primera sta bila brez posebnosti in o posledicah niso poročali.

   Podatki stalnega spremljanja otrok, cepljenih z živim cepivom proti noricam (Oka/Merck) in potem spremljanih 14 let po cepljenju, niso pokazali nobenega povečanja pojavnosti pasovca v primerjavi z otroki, ki so predhodno preboleli divji tip noric v obdobju pred cepivom. Ti podatki stalnega

   spremljanja pravzaprav nakazujejo, da je pri otrocih, cepljenih proti noricam, tveganje za pojav pasovca lahko manjše. Vendar pa dolgoročni vpliv cepiva proti noricam na pojavnost pasovca trenutno ni znan. Za cepivo ProQuad dolgoročnejših podatkov trenutno ni na voljo (glejte poglavje 5.1).

   Prenos

   Na podlagi spremljanja cepiva v obdobju trženja obstaja možnost, da se cepilni virus noric (sev Oka/Merck) v redkih primerih lahko prenese na osebe, ki so bile v stiku s prejemniki cepiva ProQuad, pri katerih se pojavi noricam podoben izpuščaj ali pa ne (glejte poglavje 4.4).

4. Druge posebne skupine

Posamezniki z oslabljenim imunskim sistemom (glejte poglavje 4.3)

Pri posameznikih z oslabljenim imunskim sistemom so v obdobju trženja zdravila poročali o nekrotizirajočem retinitisu.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

O uporabi večjega odmerka cepiva Proquad, kot je priporočen, so poročali redko. Profil neželenih učinkov je bil primerljiv s tistim, ki so ga opazili pri priporočenem odmerku cepiva ProQuad.