Ontruzant 150 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Ontruzant 150 mg
Rak dojk
Metastatski rak dojk
Zdravilo Ontruzant je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivno metastatsko obliko raka dojk:
-
kot monoterapija za zdravljenje tistih bolnikov, ki so za svojo metastatsko bolezen predhodno že prejemali najmanj dve liniji kemoterapije. Predhodna kemoterapija mora vsebovati vsaj en antraciklinski in taksanski derivat, razen če bolniki za takšno zdravljenje niso bili primerni. Pri bolnikih, pozitivnih na hormonske receptorje, je moralo biti neuspešno tudi hormonsko zdravljenje, razen če za takšno zdravljenje niso bili primerni;
-
v kombinaciji s paklitakselom za zdravljenje tistih bolnikov, ki še niso prejemali kemoterapije za svojo metastatsko bolezen in za katere antraciklini niso primerni;
-
v kombinaciji z docetakselom za zdravljenje tistih bolnikov, ki še niso prejemali kemoterapije za svojo metastatsko bolezen;
-
v kombinaciji z zaviralcem aromataze za zdravljenje bolnic v pomenopavzi z metastatsko obliko raka dojk s pozitivnimi hormonskimi receptorji, ki predhodno niso bile zdravljene s trastuzumabom.
Zgodnji rak dojk
Zdravilo Ontruzant je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z zgodnjo obliko HER2-pozitivnega raka dojk:
-
po operaciji, kemoterapiji (neoadjuvantni ali adjuvantni) in radioterapiji (če je primerno) (glejte poglavje 5.1);
-
po adjuvantni kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom, v kombinaciji s paklitakselom ali docetakselom;
-
v kombinaciji z adjuvantno kemoterapijo z docetakselom in karboplatinom;
-
v kombinaciji z neoadjuvantno kemoterapijo, čemur sledi adjuvantno zdravljenje z zdravilom Ontruzant, za lokalno napredovalo (tudi vnetno) bolezen ali tumorje > 2 cm v premeru (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Zdravilo Ontruzant se uporablja le za bolnike z metastatskim ali zgodnjim rakom dojk, katerih tumorji imajo ali čezmerno izražen HER2 ali amplifikacijo gena HER2, določeno s točno in validirano metodo (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Metastatski rak želodca
Zdravilo Ontruzant je v kombinaciji s kapecitabinom ali 5-fluorouracilom in cisplatinom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivnim metastatskim adenokarcinomom želodca ali gastroezofagealnega prehoda, ki še niso prejemali zdravil z delovanjem na novotvorbe za svojo metastatsko bolezen.
Zdravilo Ontruzant se uporablja le za bolnike z metastatskim rakom želodca, katerih tumorji imajo čezmerno izražen HER2, definiran kot rezultat IHC2+ s potrditvenim rezultatom SISH ali FISH, ali kot rezultat IHC3+. Treba je uporabljati točne in validirane metode (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Pred začetkom zdravljenja je potrebno testiranje na HER2 (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Zdravljenje z zdravilom Ontruzant mora vpeljati zdravnik z izkušnjami s citotoksično kemoterapijo (glejte poglavje 4.4). Zdravilo lahko daje le zdravstveno osebje.
Intravenska oblika zdravila Ontruzant ni namenjena subkutani aplikaciji in se lahko daje le z intravensko infuzijo.
Za preprečitev napak pri dajanju zdravila je pomembno preveriti nalepke na vialah in tako zagotoviti, da je pripravljeno in uporabljeno zdravilo Ontruzant (trastuzumab) in ne drugo zdravilo, ki vsebuje trastuzumab (npr. trastuzumab emtanzinali trastuzumab derukstekan).
Odmerjanje
Metastatski rak dojk
3-tedenski režim
Priporočen začetni (polnilni) odmerek je 8 mg/kg telesne mase. Priporočen vzdrževalni odmerek je 6 mg/kg telesne mase na 3 tedne, s katerim začnemo po 3 tednih od prejema polnilnega odmerka.
Tedenski režim
Priporočen začetni polnilni odmerek zdravila Ontruzant je 4 mg/kg telesne mase. Priporočen tedenski vzdrževalni odmerek zdravila Ontruzant je 2 mg/kg telesne mase, s katerim začnemo en teden po polnilnem odmerku.
Odmerjanje v kombinaciji s paklitakselom ali docetakselom
V ključnih študijah (H0648g, M77001) so paklitaksel ali docetaksel dali en dan po polnilnem odmerku trastuzumaba (za odmerek glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC) za paklitaksel ali docetaksel) in takoj po nadaljnjih odmerkih trastuzumaba, če je bolnik predhodni odmerek trastuzumaba dobro prenesel.
Dajanje v kombinaciji z zaviralcem aromataze
V ključni študiji (BO16216) so trastuzumab in anastrozol dajali od 1. dne naprej. Časovnih omejitev glede dajanja trastuzumaba in anastrozola ni bilo (za odmerek glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za anastrozol ali druge zaviralce aromataz).
Zgodnji rak dojk
3-tedenski in tedenski režim
Pri 3-tedenskem režimu je priporočen začetni polnilni odmerek zdravila Ontruzant 8 mg/kg telesne mase. Priporočen vzdrževalni odmerek zdravila Ontruzant je 6 mg/kg telesne mase na 3 tedne, s katerim začnemo po 3 tednih od prejema polnilnega odmerka.
Pri tedenskem režimu (začetni polnilni odmerek 4 mg/kg telesne mase, nato 2 mg/kg telesne mase vsak teden) sočasno s paklitakselom po kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom.
Glejte poglavje 5.1 za odmerjanje v kombinaciji s kemoterapijo.
Metastatski rak želodca
3-tedenski režim
Priporočen začetni polnilni odmerek je 8 mg/kg telesne mase. Priporočen vzdrževalni odmerek je 6 mg/kg telesne mase na 3 tedne, s katerim začnemo po 3 tednih od prejema polnilnega odmerka.
Rak dojk in rak želodca
Trajanje zdravljenja
Bolnike z metastatskim rakom dojk ali metastatskim rakom želodca je treba zdraviti z zdravilom Ontruzant do napredovanja bolezni. Bolnike z z zgodnjim rakom dojk je treba z zdravilom Ontruzant zdraviti 1 leto ali do ponovitve bolezni, kar nastopi prej. Podaljšanje zdravljenja zgodnjega raka dojk na več kot eno leto ni priporočljivo (glejte poglavje 5.1).
Zmanjšanje odmerka
Med kliničnimi preskušanji niso zmanjševali odmerka trastuzumaba. Bolniki lahko nadaljujejo zdravljenje tudi med obdobji reverzibilne mielosupresije, ki je posledica kemoterapije, vendar pa jih je v tem času treba skrbno spremljati zaradi zapletov nevtropenije. Za zmanjšanje odmerka ali odlog dajanja paklitaksela, docetaksela ali zaviralca aromataze glejte njihove Povzetke glavnih značilnosti zdravila.
Če odstotek iztisnega deleža levega prekata (LVEF) pade za ≥ 10 točk od začetne vrednosti IN pod
50 %, zdravljenje prekinemo in ponovno opravimo meritev LVEF v približno treh tednih. Če se LVEF ne izboljša ali pride do nadaljnjega zmanjšanja ali se razvije simptomatsko kongestivno srčno popuščanje, je potreben resen razmislek o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Ontruzant, razen če je korist za posameznega bolnika večja od tveganja. Vse take bolnike je treba napotiti na pregled h kardiologu in jih spremljati.
Izpuščeni odmerki
Če je bolnik izpustil odmerek zdravila Ontruzant za en teden ali manj, mu je treba običajni vzdrževalni odmerek (tedenski režim: 2 mg/kg; 3-tedenski režim: 6 mg/kg) dati čim prej. Ne čakamo do naslednjega planiranega cikla. Nadaljnje vzdrževalne odmerke dajemo 7 ali 21 dni zatem, odvisno od režima odmerjanja (tedenskega ali 3-tedenskega).
Če je bolnik izpustil/-a odmerek zdravila Ontruzant za več kot en teden, mu je treba čim prej dati ponoven polnilni odmerek zdravila Ontruzant v približno 90 minutah (tedenski režim: 4 mg/kg; 3-tedenski režim: 8 mg/kg). Nadaljnje vzdrževalne odmerke zdravila Ontruzant (tedenski režim: 2 mg/kg; 3-tedenski režim 6 mg/kg) dajemo od 7 ali 21 dni zatem, odvisno od režima odmerjanja (tedenskega ali 3-tedenskega).
Posebne skupine bolnikov
Podrobnejših farmakokinetičnih študij pri starejših in tistih z ledvično ali jetrno okvaro niso opravili. Farmakokinetična analiza skupin ni pokazala vplivov starosti in ledvične okvare na razpoložljivost trastuzumaba.
Pediatrična populacija
Zdravilo Ontruzant ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji. Način uporabe
Zdravilo Ontruzant je za intravensko uporabo. Polnilni odmerek zdravila Ontruzant se daje kot 90-minutna intravenska infuzija. Dajanje zdravila v obliki hitre intravenske injekcije ali bolusa je
prepovedano. Intravensko infuzijo zdravila Ontruzant mora dajati zdravstveno osebje, usposobljeno za ukrepanje ob anafilaksiji; na voljo mora biti oprema za urgentno ukrepanje. Bolniki morajo biti pod nadzorom vsaj šest ur po začetku prve infuzije in dve uri po začetku nadaljnjih infuzij zaradi nevarnosti pojava simptomov, kot so zvišana telesna temperatura, mrzlica in drugi simptomi, povezani z infundiranjem (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Prekinitev ali upočasnitev hitrosti infuzije lahko pomaga pri nadzoru teh simptomov. Ko simptomi izginejo, lahko z infuzijo nadaljujemo.
Če je bolnik začetni polnilni odmerek dobro prenesel, lahko nadaljnje odmerke dajemo kot 30-minutne infuzije.
Za navodila glede rekonstitucije zdravila Ontruzant v intravenski obliki pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost na trastuzumab, murine (mišje) beljakovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Bolniki, ki imajo hudo dispnejo v mirovanju zaradi komplikacij napredovale maligne bolezni, ali tisti, ki potrebujejo zdravljenje s kisikom.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Testiranje na HER2 mora biti opravljeno v specializiranem laboratoriju, ki lahko zagotavlja ustrezno validacijo postopka testiranja (glejte poglavje 5.1).
Trenutno ni na voljo podatkov iz kliničnih preskušanj, kjer bi bili bolniki po adjuvantnem zdravljenju s trastuzumabom z njim ponovno zdravljeni.
Motnje v delovanju srca
Splošne opombe
Pri bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom, obstaja večje tveganje za pojav kongestivnega srčnega popuščanja (New York Heart Association [NYHA], razred II-IV) ali asimptomatične motnje v delovanju srca. Te neželene učinke so opazili pri bolnikih, ki so prejemali trastuzumab v monoterapiji ali v kombinaciji s paklitakselom ali docetakselom, zlasti po kemoterapiji z antraciklini (doksorubicinom ali epirubicinom). Lahko so zmerni do hudi in povezani s smrtjo (glejte poglavje 4.8). Previdnost je potrebna tudi pri zdravljenju bolnikov z zvečanim srčnim tveganjem, npr. hipertenzijo, dokumentirano koronarno arterijsko boleznijo, kongestivnim srčnim popuščanjem, LVEF < 55 %, starejših bolnikih.
Vsi kandidati za zdravljenje s trastuzumabom, posebno tisti, ki so se predhodno zdravili z antraciklini in ciklofosfamidom (AC), morajo opraviti osnovni pregled srca, vključno z anamnezo in fizikalnim pregledom, elektrokardiogramom (EKG), ehokardiogramom in/ali radioizotopsko ventrikulografijo (multigated acquisition scan - MUGA) ali magnetnoresonančnim slikanjem. Spremljanje lahko olajša prepoznati bolnike, pri katerih se pojavijo motnje v delovanju srca. Preglede srca, enake, kot je bil osnovni, je treba med zdravljenjem ponoviti vsake 3 mesece in vsakih 6 mesecev po končanem zdravljenju do 24 mesecev po prejemu zadnjega odmerka trastuzumaba. Pred odločitvijo za zdravljenje s trastuzumabom je treba skrbno pretehtati razmerje med koristjo in tveganjem.
Trastuzumab je lahko po prenehanju zdravljenja s trastuzumabom v krvnem obtoku prisoten do 7 mesecev glede na populacijsko farmakokinetično analizo vseh razpoložljivih podatkov (glejte
poglavje 5.2). Pri bolnikih, ki prejemajo antracikline po prenehanju zdravljenja s trastuzumabom, lahko obstaja večje tveganje za motnje v delovanju srca. Če je mogoče, se po prekinitvi zdravljenja s trastuzumabom do 7 mesecev izogibamo zdravljenju z antraciklini. Če bolnika zdravimo z antraciklini, je treba skrbno spremljati delovanje srca.
Pri bolnikih, pri katerih so po osnovnem pregledu odkrili kardiovaskularne težave, je treba razmisliti o celovitem kardiološkem pregledu. Med zdravljenjem je treba nadzorovati delovanje srca pri vseh bolnikih (npr. vsakih 12 tednov), kar olajša prepoznati bolnike, pri katerih se pojavijo motnje v delovanju srca. Za bolnike z asimptomatičnimi motnjami v delovanju srca je koristen pogostejši nadzor (npr. vsakih 6 do 8 tednov). Pri bolnikih s kontinuiranim upadanjem funkcije levega prekata, ki ostajajo asimptomatični, naj zdravnik razmisli o ukinitvi zdravljenja s trastuzumabom, če klinična korist ni bila opazna.
Varnosti nadaljevanja ali ponovnega dajanja trastuzumaba pri bolnikih, pri katerih se je pojavila motnja v delovanju srca, niso proučevali prospektivno. Če odstotek LVEF pade za ≥ 10 točk od začetne vrednosti IN pod 50 %, zdravljenje prekinemo in ponovno opravimo meritev LVEF v približno treh tednih. Če se LVEF ne izboljša ali pride do nadaljnjega zmanjšanja ali se razvije simptomatsko srčno popuščanje, je potreben resen razmislek o prekinitvi zdravljenja s trastuzumabom, razen če je korist za posamezno bolnika večja od tveganja. Vse take bolnike je treba napotiti na pregled h kardiologu in jih spremljati.
Če se med zdravljenjem s trastuzumabom razvije simptomatsko srčno popuščanje, ga zdravimo s standardnimi zdravili za kongestivno srčno popuščanje. V ključnih preskušanjih se je pri večini bolnikov, pri katerih se je razvilo srčno popuščanje ali so nastale asimptomatične motnje v delovanju srca, stanje izboljšalo s standardnim zdravljenjem za kongestivno srčno popuščanje. To vključuje zaviralec angiotenzinske konvertaze ali antagonist angiotenzinskih receptorjev in antagonist
adrenergičnih receptorjev beta. Pri večini bolnikov s srčnimi simptomi in znaki klinične koristi zdravljenja s trastuzumabom je nadaljevanje zdravljenja z njim potekalo brez dodatnih kliničnih zapletov v delovanju srca.
Metastatski rak dojk
Pri zdravljenju metastatskega raka dojk kombinacije trastuzumaba in antraciklinov ne smemo dajati sočasno.
Pri bolnikih z metastatskim rakom dojk, ki so se predhodno zdravili z antraciklini, pri zdravljenju s trastuzumabom tveganje za motnje v delovanju srca še vedno obstaja, le da je manjše kot pri sočasni uporabi trastuzumaba in antraciklinov.
Zgodnji rak dojk
Pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk je treba pregled srca, kot je bil opravljen pred zdravljenjem, ponoviti vsake 3 mesece med zdravljenjem in vsakih 6 mesecev po končanem zdravljenju do
24 mesecev po zadnjem dajanju trastuzumaba. Pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo z antraciklini, je priporočljivo nadaljnje spremljanje, ki ga je treba izvajati vsako leto do 5 let po zadnjem dajanju trastuzumaba ali dlje, če iztisni delež levega prekata (LVEF) stalno pada.
Bolniki z anamnezo miokardnega infarkta, angine pektoris, ki jo je treba zdraviti, anamnezo kongestivnega srčnega popuščanja ali prisotnim kongestivnim srčnim popuščanjem (NYHA razred II–IV), LVEF < 55 %, drugimi kardiomiopatijami, srčno aritmijo, ki jo je treba zdraviti, klinično pomembno boleznijo srčnih zaklopk, slabo uravnano hipertenzijo (bolniki s hipertenzijo, primerno uravnano s standardnim zdravljenjem, so bili vključeni) in hemodinamsko efektivno perikardialno efuzijo niso bili vključeni v adjuvantna in neoadjuvantna ključna preskušanja zgodnjega raka dojk s trastuzumabom. Zato za te bolnike zdravljenje ni priporočeno.
Adjuvantno zdravljenje
Pri adjuvantnem zdravljenju trastuzumaba in antraciklinov ne smemo dajati sočasno.
Pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk so opazili zvečanje incidence simptomatskih in asimptomatskih neželenih učinkov, povezanih s srcem, ko so trastuzumab dajali po kemoterapiji, ki je vsebovala antraciklin, v primerjavi s sočasnim dajanjem z neantraciklinskim režimom, ki je vseboval docetaksel in karboplatin. Zvečanje incidence je bilo izrazitejše pri sočasnem dajanju trastuzumaba in taksanov kot pri zaporednem dajanju trastuzumaba po taksanih. Ne glede na uporabljeni režim se je večina simptomatskih neželenih učinkov, povezanih s srcem, pojavila v prvih 18 mesecih. V enem od treh opravljenih ključnih preskušanj, v katerem je bil na voljo mediani čas sledenja 5,5 leta (BCIRG006), so pri bolnikih, ki so trastuzumab prejeli sočasno s taksanom po antraciklinski terapiji, opazili stalno naraščanje kumulativne pogostnosti simptomatskih neželenih učinkov, povezanih s srcem, ali neželenih učinkov, povezanih z iztisnim deležem levega prekata (LVEF), do 2,37 %, v primerjavi z 1 % v obeh primerjalnih skupinah (antraciklin plus ciklofosfamid, ki jima je sledil taksan, in taksan, karboplatin in trastuzumab).
Dejavniki tveganja za pojav neželenega učinka, povezanega s srcem, ki so jih opazili v štirih velikih adjuvantnih študijah, so vključevali starost nad 50 let, majhno osnovno vrednost LVEF (< 55 %), majhno vrednost LVEF pred začetkom zdravljenja s paklitakselom ali po njem, upad LVEF za 10 do 15 točk in predhodno ali sočasno uporabo zdravil za zniževanje krvnega tlaka. Pri bolnikih, ki so prejemali trastuzumab po zaključku adjuvantne kemoterapije, je bilo tveganje za pojav motnje v delovanju srca povezano z večjim kumulativnim odmerkom antraciklina, ki so ga dajali pred uvedbo trastuzumaba, in velikim indeksom telesne mase (body mass index – BMI) > 25 kg/m2.
Neoadjuvantno-adjuvantno zdravljenje
Pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk, ki so primerni za neoadjuvantno-adjuvantno zdravljenje, se trastuzumab uporablja sočasno z antraciklini le pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, in to samo pri shemah z majhnimi odmerki antraciklinov (največji kumulativni odmerek doksorubicina 180 mg/m2 ali epirubicina 360 mg/m2).
Če so se bolniki v neoadjuvantnem zdravljenju sočasno zdravili z majhnimi odmerki antraciklinov in trastuzumabom, jim po operaciji ne smemo dati dodatne citotoksične kemoterapije. V drugih primerih odločitev za potrebo po dodatni citotoksični kemoterapiji temelji na dejavnikih posameznika.
Izkušnje z dajanjem trastuzumaba sočasno s shemami, ki vsebujejo majhne odmerke antraciklinov, so trenutno omejene na preskušanje MO16432.
V ključnem preskušanju MO16432 so dajali trastuzumab sočasno z neoadjuvantno kemoterapijo, ki je vključevala tri cikle doksorubicina (kumulativni odmerek 180 mg/m2).
Pogostnost simptomatske motnje v delovanju srca v skupini, ki je prejemala trastuzumab, je bila 1,7 %.
Kliničnih izkušenj pri bolnikih, starejših od 65 let, je malo. Reakcije, povezane z infuzijo, in preobčutljivost
Poročali so o resnih reakcijah na infuzijo trastuzumaba, vključno z dispnejo, hipotenzijo, sopenjem, hipertenzijo, bronhospazmom, supraventrikularno tahiaritmijo, zmanjšano saturacijo arterijske krvi s kisikom, anafilaksijo, dihalno stisko, urtikarijo in angioedemom (glejte poglavje 4.8). Za zmanjšanje tveganja pojava teh neželenih učinkov lahko uporabimo premedikacijo. Večina teh dogodkov nastopi znotraj 2,5 ure po začetku prve infuzije. Če se pojavi reakcija na infuzijo, je treba infundiranje trastuzumaba prekiniti ali upočasniti hitrost infundiranja, bolnika pa je treba spremljati, dokler vsi opaženi simptomi ne izzvenijo (glejte poglavje 4.2). Lahko se zdravijo z analgetikom/antipiretikom, kot je meperidin (petidin) ali paracetamol, ali antihistaminikom, kot je difenhidramin. Pri večini bolnikov so simptomi izzveneli in so bolniki nato prejeli nadaljnje infuzije trastuzumaba. Resne reakcije so uspešno zdravili s podpornim zdravljenjem, na primer kisikom, agonisti beta in kortikosteroidi. V redkih primerih so imele te reakcije klinični potek, ki je privedel do smrtnega izida. Pri bolnikih, ki imajo dispnejo v mirovanju zaradi zapletov napredovale maligne bolezni in soobolenja, obstaja večje tveganje za reakcije, povezane z aplikacijo, s smrtnim izidom. Zato takih bolnikov ne smemo zdraviti s trastuzumabom (glejte poglavje 4.3).
Poročali so tudi o začetnem izboljšanju, ki mu sledi klinično poslabšanje in zapoznele reakcije s hitrim kliničnim poslabšanjem. Smrt je nastopila v nekaj urah do en teden po infuziji. V zelo redkih primerih so se pri bolnikih pojavili simptomi reakcije na infuzijo in simptomi, povezani s pljuči, več kot šest ur po začetku infuzije trastuzumaba. Bolnike moramo posvariti pred možnostjo takega poznega nastopa in jim dati navodila, naj se obrnejo na zdravnika, če se pojavijo ti simptomi.
Pljučni dogodki
Pri uporabi trastuzumaba so v obdobju trženja zdravila poročali o resnih pljučnih dogodkih (glejte poglavje 4.8). Ti dogodki so se včasih končali s smrtjo bolnika. Poleg tega so poročali tudi o primerih intersticijske bolezni pljuč, vključno s pljučnimi infiltrati, sindromu akutne dihalne stiske, pljučnici, pnevmonitisu, plevralnem izlivu, dihalni stiski, akutnem pljučnem edemu in insuficienci dihanja. Dejavniki tveganja, povezani z intersticijsko boleznijo pljuč, vključujejo predhodno ali sočasno zdravljenje z drugimi načini zdravljenja raka, za katere je znano, da so z njo povezani, na primer s taksani, gemcitabinom, vinorelbinom in zdravljenje z obsevanjem. Ti dogodki se lahko pojavijo kot del reakcije na infuzijo ali pa nastopijo pozneje. Pri bolnikih, ki imajo dispnejo v mirovanju zaradi zapletov napredovale maligne bolezni in soobolenj, je lahko tveganje pljučnih dogodkov zvečano. Zato teh bolnikov ne smemo zdraviti s trastuzumabom (glejte
poglavje 4.3). Pozorni moramo biti na pnevmonitis, posebno pri bolnikih, ki jih sočasno zdravimo s taksani.
Pomožna snov z znanim učinkom:
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.
Polisorbata 20
Zdravilo Ontruzant vsebuje 0,6 mg polisorbata 20 v eni 150-mg viali, kar ustreza 0,083 mg/ml (po rekonstituciji s 7,2 ml sterilne vode za injekcije). Zdravilo Ontruzant vsebuje 1,7 mg polisorbata 20 v eni 420-mg viali, kar ustreza 0,085 mg/ml (po rekonstituciji s 20 ml sterilne vode za injekcije).
Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Formalnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Klinično pomembnega medsebojnega delovanja med trastuzumabom in sočasno uporabljenimi zdravili v kliničnih preskušanjih, niso opazili.
Vpliv trastuzumaba na farmakokinetiko drugih zdravil z delovanjem na novotvorbe (citostatikov)
Farmakokinetični podatki iz študij BO15935 in M77004 pri bolnikih s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojk so nakazali, da se izpostavljenost paklitakselu in doksorubicinu (in njunima poglavitnima presnovkoma, 6-α hidroksil paklitakselu, POH, in doksorubicinolu, DOL) v prisotnosti trastuzumaba (polnilni odmerek 8 mg/kg ali 4 mg/kg v obliki intravenske infuzije, ki mu je sledila infuzija 6 mg/kg vsake tri tedne ali 2 mg/kg enkrat na teden) ni spremenila.
Vendar pa lahko trastuzumab zveča celotno izpostavljenost enemu presnovku doksorubicina (7-deoksi-13 dihidro-doksorubicinon, D7D). Biološka aktivnost D7D in klinični vpliv zvišanja tega presnovka sta bila nejasna.
Podatki iz študije JP16003 z eno skupino, v kateri so japonski bolniki s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojk prejemali trastuzumab (polnilni odmerek 4 mg/kg v obliki intravenske infuzije in infuzija 2 mg/kg enkrat na teden) in docetaksel (intravenska infuzija 60 mg/m2) so nakazali, da sočasno dajanje trastuzumaba ni vplivalo na farmakokinetiko enkratnega odmerka docetaksela.
Študija JP19959 je bila podštudija BO18255 (ToGA) pri japonskih bolnikih z napredovalim rakom želodca, v kateri so proučevali farmakokinetiko kapecitabina in cisplatina s trastuzumabom ali brez njega. Izsledki te podštudije so nakazali, da sočasna uporaba cisplatina ali sočasna uporaba cisplatina in trastuzumaba ni vplivala na izpostavljenost biološko aktivnim presnovkom kapecitabina (npr.
5-FU). Koncentracije samega kapecitabina pa so bile ob sočasni uporabi trastuzumaba višje, prav tako se je podaljšal razpolovni čas. Podatki so tudi nakazali, da sočasna uporaba kapecitabina ali sočasna uporaba kapecitabina in trastuzumaba ni vplivala na farmakokinetiko cisplatina.
Farmakokinetični podatki iz študije H4613g/GO01305 pri bolnikih z metastatskim ali lokalno napredovalim inoperabilnim HER2-pozitivnim rakom so nakazali, da trastuzumab ne vpliva na farmakokinetiko karboplatina.
Vpliv zdravil z delovanjem na novotvorbe na farmakokinetiko trastuzumaba
S primerjavo simuliranih serumskih koncentracij trastuzumaba po monoterapiji s trastuzumabom (polnilni odmerek 4 mg/kg, 2 mg/kg enkrat na teden v obliki intravenske infuzije) in ugotovljenih serumskih koncentracij pri japonskih bolnikih s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojk (študija JP16003) niso ugotovili nikakršnih dokazov o farmakokinetičnem vplivu sočasnega dajanja docetaksela na farmakokinetiko trastuzumaba.
Primerjava farmakokinetičnih rezultatov dveh študij 2. faze (BO15935 in M77004) in ene študije
3. faze (H0648g), v katerih so sočasno zdravili bolnike s trastuzumabom in paklitakselom, in dveh
študij 2. faze, v katerih so dajali trastuzumab v monoterapiji (W016229 in MO16982) bolnikom s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojk, kaže, da so se posamezne in povprečne najnižje serumske koncentracije trastuzumaba razlikovale znotraj študij in med njimi, jasnega vpliva sočasnega dajanja paklitaksela na farmakokinetiko trastuzumaba pa ni bilo. Primerjava farmakokinetičnih podatkov trastuzumaba iz študije M77004, v kateri so bolnike s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojk sočasno zdravili s trastuzumabom, paklitakselom in doksorubicinom, in študij, v katerih so dajali trastuzumab v monoterapiji (H0649g) ali v kombinaciji z antraciklinom in ciklofosfamidom ali paklitakselom (H0648g), so nakazali, da učinka doksorubicina in paklitaksela na farmakokinetiko trastuzumaba ni.
Farmakokinetični podatki iz študije H4613g/GO01305 so nakazali, da karboplatin ni vplival na farmakokinetiko trastuzumaba.
Sočasno dajanje anastrozola ni vplivalo na farmakokinetiko trastuzumaba.
Ženske v rodni dobi/Kontracepcija
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem s trastuzumabom in še 7 mesecev po koncu zdravljenja uporabljajo učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 5.2).
Nosečnost
Študije vpliva na sposobnost za razmnoževanje so opravili pri opicah Cynomolgus z odmerki, ki so bili do 25-krat večji od tedenskega vzdrževalnega odmerka pri ljudeh, ki je 2 mg/kg trastuzumaba za intravensko uporabo. Te študije ne kažejo škodljivih vplivov na plodnost in plod. Opazili so prehod trastuzumaba skozi posteljico v zgodnjem obdobju (20.-50. dan gestacije) in v poznem obdobju
(120.-150. dan gestacije) razvoja ploda. Ni znano, ali trastuzumab lahko škodljivo vpliva na sposobnost za razmnoževanje. Izsledki študij o vplivu na sposobnost za razmnoževanje pri živalih ne veljajo vedno tudi za ljudi, zato se moramo uporabi trastuzumaba v nosečnosti izogibati, razen v primerih, ko pričakovana korist za mater upravičuje tveganje za plod.
V obdobju trženja zdravila so pri nosečnicah, ki so prejemale trastuzumab, poročali o primerih motenj v rasti plodovih ledvic in/ali njihovem delovanju v povezavi z oligohidramnijem, od katerih so bili nekateri povezani s smrtno hipoplazijo pljuč pri plodu. Ženske, ki zanosijo, je treba opozoriti na možnost poškodb ploda. Če se nosečnica zdravi s trastuzumabom ali če bolnica zanosi med zdravljenjem s trastuzumabom ali v obdobju 7 mesecev po prejemu zadnjega odmerka trastuzumaba, je zaželeno, da jo skrbno spremlja multidisciplinarna ekipa.
Dojenje
Izsledki študije, opravljene pri opicah Cynomolgus z odmerki, 25-krat večjimi od tedenskega vzdrževalnega odmerka intravenske oblike zdravila trastuzumab pri ljudeh (2 mg/kg), od 120. do 150. dneva gestacije, so pokazali, da se trastuzumab po skotitvi izloča v mleko. Izpostavljenost trastuzumaba v maternici in prisotnost trastuzumaba v serumu opičjih mladičev ni bila povezana z nobenimi neželenimi učinki na njihovo rast ali razvoj od kotitve do enega meseca starosti. Ni znano, ali se trastuzumab izloča v materino mleko pri ljudeh. Ker se humani IgG1 izloča v materino mleko, potencialni škodljivi vpliv na otroka pa ni znan, naj ženske ne dojijo med zdravljenjem s trastuzumabom in še 7 mesecev po zadnjem odmerku.
Plodnost
Podatkov o vplivu na plodnost ni.
Zdravilo Ontruzant ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanje strojev (glejte poglavje 4.8).
Med zdravljenjem z zdravilom Ontruzant se lahko pojavita omotica in somnolenca (glejte poglavje 4.8). Bolnikom, pri katerih se pojavijo simptomi, povezani z infundiranjem (glejte poglavje 4.4), je treba svetovati, naj ne vozijo avtomobilov ali upravljajo strojev, dokler ti ne izzvenijo.
Povzetek varnostnega profila
Med najresnejšimi in/ali pogostimi neželenimi učinki, o katerih so poročali pri uporabi zdravila Ontruzant, so motnje v delovanju srca, reakcije, povezane z infuzijo, hematotoksičnost (še posebno nevtropenija), okužbe in pljučni neželeni učinki.
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
V tem poglavju so neželeni učinki navedeni po pogostnosti na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
V preglednici 1 so navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali v povezavi z uporabo intravenskega trastuzumaba samega ali v kombinaciji s kemoterapijo v ključnih kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja zdravila.
Pri vseh navedenih neželenih učinkih je upoštevan najvišji odstotek, ugotovljen v ključnih kliničnih preskušanjih. Dodatno so v preglednici 1 vključeni neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju po prihodu zdravila na trg.
Preglednica 1. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri intravenski monoterapiji s trastuzumabom ali v kombinaciji s kemoterapijo v ključnih kliničnih preskušanjih (N = 8386) in v obdobju trženja zdravila
| Organski system | Neželeni učinek | Pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | infekcije | zelo pogosti |
| nazofaringitis | zelo pogosti | |
| nevtropenična sepsa | pogosti | |
| cistitis | pogosti | |
| gripa | pogosti | |
| sinuzitis | pogosti | |
| infekcije kože | pogosti | |
| rinitis | pogosti | |
| infekcije zgornjih dihal | pogosti | |
| infekcije sečil | pogosti | |
| faringitis | pogosti | |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe(vključno s cistami in polipi) | napredovanje malignih tumorjev | neznana |
| napredovanje novotvorb | neznana | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | febrilna nevtropenija | zelo pogosti |
| anemija | zelo pogosti | |
| nevtropenija | zelo pogosti | |
| zmanjšano število belih krvničk/levkopenija | zelo pogosti |
| Organski system | Neželeni učinek | Pogostnost |
| trombocitopenija | zelo pogosti | |
| hipoprotrombinemija | neznana | |
| imunska trombocitopenija | neznana | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | pogosti |
| +anafilaktična reakcija | redko | |
| +anafilaktični šok | redko | |
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšana telesna masa/izguba telesne mase | zelo pogosti |
| anoreksija | zelo pogosti | |
| sindrom razpada tumorja | neznana | |
| hiperkaliemija | neznana | |
| Psihiatrične motnje | nespečnost | zelo pogosti |
| anksioznost | pogosti | |
| depresivnost | pogosti | |
| Bolezni živčevja | 1tremor | zelo pogosti |
| omotica | zelo pogosti | |
| glavobol | zelo pogosti | |
| parestezije | zelo pogosti | |
| disgevzija | zelo pogosti | |
| periferna nevropatija | pogosti | |
| hipertonija | pogosti | |
| somnolenca | pogosti | |
| Očesne bolezni | konjunktivitis | zelo pogosti |
| zvečano solzenje | zelo pogosti | |
| suhe oči | pogosti | |
| papiledem | neznana | |
| retinalna krvavitev | neznana | |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | gluhost | občasni |
| Srčne bolezni | 1znižan krvni tlak | zelo pogosti |
| 1zvišan krvni tlak | zelo pogosti | |
| 1nereden srčni utrip | zelo pogosti | |
| 1atrijska undulacija | zelo pogosti | |
| zmanjšan iztisni delež* | zelo pogosti | |
| +popuščanje srca (kongestivno) | pogosti | |
| +1supraventrikularna tahiaritmija | pogosti | |
| kardiomiopatija | pogosti | |
| 1palpitacije | pogosto | |
| perikardialni izliv | občasni | |
| kardiogeni šok | neznana | |
| prisotnost galopnega ritma | neznana | |
| Žilne bolezni | vročinski oblivi | zelo pogosti |
| +1hipotenzija | pogosti | |
| vazodilatacija | pogosti | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | +dispneja | zelo pogosti |
| kašelj | zelo pogosti | |
| epistaksa | zelo pogosti | |
| rinoreja | zelo pogosti | |
| +pljučnica | pogosti | |
| astma | pogosti | |
| bolezni pljuč | pogosti | |
| +plevralni izliv | pogosti | |
| +1sopenje | občasno |
| Organski system | Neželeni učinek | Pogostnost |
| pnevmonitis | občasno | |
| +pljučna fibroza | neznana | |
| +dihalna stiska | neznana | |
| +insuficienca dihanja | neznana | |
| +pljučni infiltrati | neznana | |
| +akutni pljučni edem | neznana | |
| +sindrom akutne dihalne stiske | neznana | |
| +bronhospazem | neznana | |
| +hipoksija | neznana | |
| +zmanjšana saturacija s kisikom | neznana | |
| edem grla | neznana | |
| ortopneja | neznana | |
| pljučni edem | neznana | |
| intersticijska pljučna bolezen | neznana | |
| Bolezni prebavil | driska | zelo pogosti |
| bruhanje | zelo pogosti | |
| navzea | zelo pogosti | |
| 1otekanje ustnic | zelo pogosti | |
| bolečine v trebuhu | zelo pogosti | |
| dispepsija | zelo pogosti | |
| zaprtost | zelo pogosti | |
| stomatitis | zelo pogosti | |
| hemoroidi | pogosti | |
| suha usta | pogosti | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | hepatocelularne poškodbe | pogosti |
| hepatitis | pogosti | |
| občutljivost jeter | pogosti | |
| zlatenica | redki | |
| Bolezni kože in podkožja | eritem | zelo pogosti |
| izpuščaj | zelo pogosti | |
| 1otekanje obraza | zelo pogosti | |
| alopecija | zelo pogosti | |
| bolezni nohtov | zelo pogosti | |
| sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije | zelo pogosti | |
| akna | pogosti | |
| suha koža | pogosti | |
| ekhimoze | pogosti | |
| hiperhidroza | pogosti | |
| makulopapularni izpuščaj | pogosti | |
| pruritus | pogosti | |
| lomljenje nohtov | pogosti | |
| dermatitis | pogosti | |
| urtikarija | občasni | |
| angioedem | neznana | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija | zelo pogosti |
| 1napetost mišic | zelo pogosti | |
| mialgija | zelo pogosti | |
| artritis | pogosti | |
| bolečine v hrbtu | pogosti | |
| bolečine v kosteh | pogosti | |
| mišični spazmi | pogosti | |
| bolečina v vratu | pogosti |
| Organski system | Neželeni učinek | Pogostnost |
| bolečina v udu | pogosti | |
| Bolezni sečil | bolezni ledvic | pogosti |
| membranski glomerulonefritis | neznana | |
| glomerulonefropatija | neznana | |
| odpoved ledvic | neznana | |
| Motnje v času nosečnosti, puerperija in perinatalnem obdobju | oligohidramnij | neznana |
| hipoplazija ledvic | neznana | |
| hipoplazija pljuč | neznana | |
| Motnje reprodukcije in dojk | vnetje dojk/mastitis | pogosti |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | astenija | zelo pogosti |
| bolečina v prsih | zelo pogosti | |
| mrzlica | zelo pogosti | |
| utrujenost | zelo pogosti | |
| gripi podobni simptomi | zelo pogosti | |
| z infuzijo povezana reakcija | zelo pogosti | |
| bolečina | zelo pogosti | |
| zvišana telesna temperatura | zelo pogosti | |
| vnetje sluznic | zelo pogosti | |
| periferni edemi | zelo pogosti | |
| splošno slabo počutje | pogosti | |
| edemi | pogosti | |
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | kontuzija | pogosti |
+ Označuje neželene učinke, o katerih so poročali v povezavi s smrtnim izidom.
1 Označuje neželene učinke, o katerih so večinoma poročali v povezavi z reakcijami, povezanimi z infuzijo. O natančnih odstotkih ni podatkov.
* Opaženo pri kombinirani uporabi po antraciklinih in sočasno s taksani.
Opis izbranih neželenih učinkov
Motnje v delovanju srca
Kongestivno srčno popuščanje ( NYHA razred II-IV) je pogost neželeni učinek trastuzumaba. Povezan je bil s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom, so ugotovili znake in simptome motenj v delovanju srca, na primer dispnejo, ortopnejo, pogostejši kašelj, pljučni edem, galop S3 ali zmanjšan prekatni iztisni delež (glejte poglavje 4.4).
V treh ključnih kliničnih preskušanjih pri adjuvantnem zdravljenju zgodnjega raka dojk s trastuzumabom v kombinaciji s kemoterapijo je bila incidenca motenj v delovanju srca stopnje 3/4 (še posebno simptomatskega kongestivnega srčnega popuščanja) podobna pri bolnikih, ki so prejeli le kemoterapijo (to je, niso prejeli trastuzumaba), in pri bolnikih, ki so prejeli trastuzumab zaporedno po taksanu (0,3 do 0,4 %). Pogostnost je bila največja pri bolnikih, ki so prejeli trastuzumab sočasno s taksanom (2,0 %). Pri neoadjuvantnem zdravljenju je izkušenj z dajanjem trastuzumaba sočasno s shemami, ki vsebujejo majhne odmerke antraciklinov, malo (glejte poglavje 4.4).
Srčno popuščanje razreda III−IV po NYHA se je po medianem času spremljanja 12 mesecev pojavilo pri 0,6 % bolnikov v skupini, ki se je s trastuzumabom po zaključku adjuvantne kemoterapije zdravila eno leto. Po medianem času spremljanja 8 let v študiji BO16348 je bila incidenca hudega kongestivnega srčnega popuščanja (NYHA razred III in IV) v skupini, ki se je eno leto zdravila s trastuzumabom, 0,8 %, delež blage simptomatske in asimptomatske disfunkcije levega prekata pa
4,6 %.
Pri 71,4 % bolnikov, zdravljenih s trastuzumabom, je bilo hudo kongestivno srčno popuščanje reverzibilno (opredeljeno kot zaporedje najmanj dveh zaporednih vrednosti LVEF ≥ 50 % po dogodku). Reverzibilnost blage simptomatske in asimptomatske disfunkcije levega prekata je bila
dokazana pri 79,5 % bolnikov. Približno 17 % dogodkov, povezanih z motnjo delovanja srca, je nastopilo po zaključku zdravljenja s trastuzumabom.
V ključnih preskušanjih z intravensko danim trastuzumabom pri metastatski bolezni je bila incidenca motenj v delovanju srca pri bolnikih, ki so zdravilo prejemali sočasno s paklitakselom, v razponu od 9 do 12 %, v primerjavi z 1 do 4 % pri jemanju samo paklitaksela. Pri monoterapiji je bila pogostnost
6 %-9 %. Najpogostejše so bile motnje v delovanju srca pri bolnikih, ki so prejemali trastuzumab sočasno z antraciklinom/ciklofosfamidom (27 %); ta je bila značilno večja kot pri jemanju samo antraciklina/ciklofosfamida (7 %-10 %). V poznejšem preskušanju, v katerem so prospektivno spremljali srčno delovanje, je bila incidenca simptomatskega kongestivnega srčnega popuščanja pri bolnikih, ki so prejemali trastuzumab in docetaksel, 2,2 % v primerjavi z 0 % pri bolnikih, zdravljenih samo z docetakselom. Pri večini bolnikov (79 %), pri katerih so se v teh preskušanjih pojavile motnje v delovanju srca, je prišlo do izboljšanja po standardnem zdravljenju za kongestivno srčno popuščanje.
Reakcije na infuzijo, alergijskim podobne reakcije in preobčutljivost
Ocenjujejo, da bo imelo približno 40 % bolnikov, zdravljenih s trastuzumabom, eno od oblik reakcije, povezane z infuzijo. Vendar pa je večina reakcij, povezanih z infuzijo, blagih do zmernih po intenzivnosti (sistem razvrščanja po NCI-CTC) in se navadno pojavljajo v zgodnji fazi zdravljenja,
t.j. med prvo, drugo in tretjo infuzijo, njihova pogostnost med poznejšimi infuzijami pa se zmanjša. Reakcije vključujejo mrzlico, zvišano telesno temperaturo, dispnejo, hipotenzijo, sopenje, bronhospazem, tahikardijo, zmanjšano saturacijo s kisikom, dihalno stisko, izpuščaj, navzeo, bruhanje in glavobol (glejte poglavje 4.4). Pogostnost reakcij, povezanih z infuzijo, vseh stopenj je bila različna po študijah glede na indikacijo, metodologijo zbiranja podatkov in glede na to, ali so dajali trastuzumab sočasno s kemoterapijo ali v monoterapiji.
Hude anafilaktične reakcije, pri katerih je potrebno takojšnje dodatno posredovanje, se lahko navadno pojavijo bodisi med prvo bodisi med drugo infuzijo trastuzumaba (glejte poglavje 4.4) in so bile povezane s smrtnim izidom.
V posameznih primerih so opazili anafilaktoidne reakcije.
Hematotoksičnost
Zelo pogosto so se pojavljale febrilna nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija in nevtropenija. Pogostnost pojavljanja hipoprotrombinemije ni znana. Tveganje za nevtropenijo se lahko rahlo zveča, kadar dajemo trastuzumab z docetakselom po antraciklinski terapiji.
Pljučni dogodki
V povezavi z uporabo trastuzumaba se pojavljajo hudi pljučni neželeni učinki, ki so bili povezani tudi s smrtnim izidom. Ti med drugim vključujejo pljučne infiltrate, sindrom akutne dihalne stiske, pljučnico, pnevmonitis, plevralni izliv, dihalno stisko, akutni pljučni edem in respiracijsko insuficienco (glejte poglavje 4.4).
Podrobnosti ukrepov za zmanjševanje tveganj, ki so skladni z načrtom za obvladovanje tveganj EU, so predstavljeni v poglavju 4.4, Posebna opozorila in previdnostni ukrepi.
Imunogenost
V študiji neoadjuvantnega-adjuvantnega zgodnjega raka dojk (BO22227) z mediano spremljanja, ki je presegla 70 mesecev, so se pri 10,1 % bolnikov (30/296), zdravljenih z intravensko trastuzumabom, razvila protitelesa proti trastuzumabu. Nevtralizirajoča protitelesa proti trastuzumabu so odkrili v 2 od 30 vzorcev, odvzetih po začetku zdravljenja pri bolnikih iz skupine, ki je prejemala intravenski trastuzumab.
Klinični pomen pojava protiteles ni znan. Prisotnost protiteles proti trastuzumabu ni vplivala na farmakokinetiko, učinkovitost (določeno s patološkim popolnim odgovorom [pCR] in preživetjem brez dogodka (Event Free Survival [EFS]) in varnost, določeno s pojavom reakcij, povezanih z aplikacijo intravenskega trastuzumaba.
Za trastuzumab pri raku želodca ni na voljo podatkov o imunogenosti. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih preskušanjih pri ljudeh ni izkušenj s prevelikim odmerjanjem. V kliničnih preskušanjih niso uporabljali enkratnih odmerkov trastuzumaba samega, ki bi bili večji od 10 mg/kg; v enem od kliničnih preskušanj pri bolnikih z metastatskim rakom želodca so proučevali vzdrževalni odmerek
10 mg/kg enkrat na tri tedne, ki je sledil polnilnemu odmerku 8 mg/kg. Odmerke do te ravni so bolniki dobro prenašali.
Farmakološke lastnosti - Ontruzant 150 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), monoklonska protitelesa ter konjugati protitelesa in zdravila, oznaka ATC: L01FD01.
Zdravilo Ontruzant je podobno biološko zdravilo. Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila https://www.ema.europa.eu.
Trastuzumab je rekombinantno humanizirano IgG1 monoklonsko protitelo proti receptorjem humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2). Čezmerno izražanje HER2 opažamo pri
20 %-30 % primerov primarnega raka dojk. Študije pogostnosti pozitivnosti HER2 pri raku želodca (RŽ) z imunohistokemijo (immunohistochemistry - IHC) in fluorescenčno hibridizacijo in situ (fluorescence in situ hybridization - FISH) ali kromogeno hibridizacijo in situ (chromogenic in situ hybridization - CISH) so pokazale, da se pozitivnost HER2 razlikuje v širokem obsegu, ki sega od 6,8 % do 34,0 % pri IHC in 7,1 % do 42,6 % pri FISH. Študije kažejo, da imajo bolniki z rakom dojk, katerih tumorji čezmerno izražajo HER2, krajše preživetje brez bolezni kot bolniki, katerih tumorji HER2 ne izražajo čezmerno. Zunajcelična domena receptorja (ECD, p105) se lahko odcepi v krvni obtok in jo lahko merimo v vzorcih seruma.
Mehanizem delovanja
Trastuzumab se z veliko afiniteto in specifičnostjo veže na poddomeno IV, jukstamembransko regijo zunajcelične domene HER2. Vezava trastuzumaba na HER2 zavira od liganda neodvisno signalno pot HER2 in preprečuje proteolitično cepitev zunajcelične domene, ki predstavlja aktivacijski mehanizem HER2. Zato trastuzumab tako v študijah in vitro kot pri živalih zavira delitev človeških tumorskih celic, ki čezmerno izražajo HER2. Trastuzumab je tudi močan mediator od protiteles odvisne celične citotoksičnosti (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity - ADCC). V študijah in vitro je do ADCC, posredovane s trastuzumabom, preferenčno prihajalo na rakastih celicah, ki so čezmerno izražale HER2, v primerjavi z rakastimi celicami, ki HER2 niso izražale čezmerno.
Ugotavljanje čezmernega izražanja HER2 ali amplifikacije gena HER2
Ugotavljanje čezmernega izražanja HER2 ali amplifikacije gena HER2 pri raku dojk
Trastuzumab se sme uporabljati samo pri bolnikih, katerih tumorji čezmerno izražajo HER2 ali imajo amplifikacijo gena HER2, dokazano z natančno in validirano metodo. Čezmerno izražanje HER2 ugotavljamo z imunohistokemično (IHC) metodo v fiksiranih tumorskih blokih (glejte poglavje 4.4). Amplifikacijo gena za HER2 določamo z metodo fluorescenčne hibridizacije in situ (FISH) ali metodo kromogene hibridizacije in situ (CISH) v fiksiranih tumorskih blokih. Bolniki so primerni za zdravljenje s trastuzumabom, če kažejo močno čezmerno izražanje HER2, ki ga dokazuje rezultat IHC 3+ ali pozitiven rezultat FISH ali CISH.
Za zagotovitev točnih in ponovljivih rezultatov mora biti testiranje opravljeno v specializiranem laboratoriju, ki lahko zagotavlja validacijo postopkov testiranja.
Priporočeni način vrednotenja rezultatov obarvanja preparatov po metodi IHC je naveden v preglednici 2:
Preglednica 2. Priporočeni način vrednotenja rezultatov obarvanja preparatov po metodi IHC pri raku dojk
| Ocena | Videz preparata po obarvanju | Ocena čezmernega izražanja HER2 |
| 0 | Obarvanje ni prisotno ali pa so obarvane membrane pri< 10 % vseh tumorskih celic v preparatu. | negativno |
| 1+ | Bledo, komaj zaznavno obarvanje membrane je prisotnopri > 10 % tumorskih celic. Celične membrane so le delno obarvane. | negativno |
| 2+ | Šibko do srednje močno obarvanje celotne membrane pri> 10 % tumorskih celic. | negotovo |
| 3+ | Močno obarvanje celotne membrane pri > 10 % tumorskih celic. | pozitivno |
V splošnem velja, da je rezultat metode FISH pozitiven, če je razmerje med številom kopij gena HER2 na tumorsko celico in številom kopij kromosoma 17 enako ali večje od 2, ali je število kopij gena HER2 na tumorsko celico večje od 4, če ne uporabimo preverjanja s kromosomom 17.
V splošnem velja, da je rezultat metode CISH pozitiven, če obstaja več kot 5 kopij gena HER2 na jedro v več kot 50 % tumorskih celic.
Za izčrpna navodila za izvedbo metode določanja in interpretacijo rezultatov glejte navodila za uporabo, priložena validiranim testom FISH in CISH. Veljajo tudi uradna priporočila za testiranje na HER2.
Glede vseh drugih metod, ki bi se uporabljale za določanje beljakovine ali izražanja gena HER2, smejo analize opravljati le laboratoriji, ki uporabljajo ustrezne sodobne validirane metode. Take metode morajo biti nedvomno dovolj precizne in natančne, da pokažejo čezmerno izražanje HER2 in razlikujejo med srednjim (skladno z 2+) in močnim (skladno s 3+) čezmernim izražanjem HER2.
Odkrivanje čezmernega izražanja HER2 ali genske amplifikacije HER2 pri raku želodca
Za odkrivanje čezmernega izražanja HER2 ali genske amplifikacije HER2 se sme uporabljati le natančna in validirana metoda. Kot prvi način testiranja priporočajo IHC, kadar je treba ugotoviti tudi stanje genske amplifikacije HER2, pa je treba uporabiti bodisi s srebrom ojačeno hibridizacijo in situ (silver-enhanced in situ hybridization - SISH) ali metodo FISH. Vendar pa priporočajo tehnologijo SISH za vzporedno ocenjevanje histologije in morfologije tumorja. Da bodo zagotovljeni validacija postopkov testiranja in natančni in reproducibilni rezultati testiranja, mora testiranje HER2 opravljati laboratorij, v katerem je zaposleno kvalificirano osebje. Za izčrpna navodila za izvedbo metode in interpretacijo rezultatov glejte navodila za uporabo izdelka, ki so priložena uporabljenim izdelkom za testiranje HER2.
V preskušanju ToGA (BO18255) so bili bolniki, katerih tumorji so bili bodisi IHC3+ ali FISH pozitivni, opredeljeni kot HER2 pozitivni in tako vključeni v preskušanje. Na podlagi rezultatov kliničnega preskušanja so bili koristni učinki omejeni na bolnike z najvišjo ravnijo čezmernega izražanja proteina HER2, ki je bila opredeljena z rezultatom IHC3+ ali z rezultatom IHC2+ in pozitivnim rezultatom FISH.
V študiji primerjave metod (študija D008548) so ugotovili visoko stopnjo skladnosti (> 95 %) za tehniki SISH in FISH za odkrivanje genske amplifikacije HER2 pri bolnikih z rakom želodca.
Čezmerno izražanje HER2 je treba odkrivati z imunohistokemično (IHC) metodo v fiksiranih blokih tumorja; gensko amplifikacijo HER2 je treba odkrivati z uporabo hibridizacije in situ bodisi s SISH ali FISH v fiksiranih blokih tumorja.
Priporočeni način vrednotenja rezultatov obarvanja preparatov po metodi IHC je naveden v preglednici 3:
Preglednica 3. Priporočeni način vrednotenja rezultatov obarvanja preparatov po metodi IHC pri raku želodca
| Ocena | Kirurški vzorec – videz preparata po obarvanju | Bioptični vzorec - videz preparata po obarvanju | Ocena čezmernega izražanja HER2 |
| 0 | Brez reaktivnosti ali membranska reaktivnost v< 10 % tumorskih celic. | Brez reaktivnosti ali membranska reaktivnost v kateri koli tumorski celici. | negativno |
| 1+ | Šibka / komaj opazna membranska reaktivnost v≥ 10 % tumorskih celic. Celične membrane so ledelno obarvane. | Skupina tumorskih celic s šibko/komaj opazno membransko reaktivnostjo ne glede na odstotni deležobarvanih tumorskih celic. | negativno |
| 2+ | Šibka do zmerna popolna bazolateralna ali lateralna membranska reaktivnost v≥ 10 % tumorskih celic. | Skupina tumorskih celic s šibko do zmerno popolno bazolateralno ali lateralno membransko reaktivnostjo ne glede na odstotni delež obarvanihtumorskih celic. | negotovo |
| 3+ | Močna popolna bazolateralna ali lateralna membranska reaktivnost v≥ 10 % tumorskih celic. | Skupina tumorskih celic z močno popolno bazolateralno ali lateralno membransko reaktivnostjo ne glede naodstotni delež obarvanih tumorskih celic. | pozitivno |
V splošnem velja, da je rezultat metode SISH ali FISH pozitiven, če je razmerje med številom genskih kopij HER2 na tumorsko celico in številom kopij kromosoma 17 enako ali večje od 2.
Klinična učinkovitost in varnost
Metastatski rak dojk
Trastuzumab so uporabljali v kliničnih preskušanjih kot monoterapijo pri bolnikih z metastatsko obliko raka dojk, katerih tumorji so čezmerno izražali HER2 in pri katerih je bilo zdravljenje neuspešno po eni ali več kemoterapevtskih zdravljenjih njihove metastatske bolezni (samo trastuzumab).
Trastuzumab so uporabljali tudi v kombinaciji s paklitakselom ali docetakselom za zdravljenje bolnikov, ki predhodno niso prejeli kemoterapije za svojo metastatsko bolezen. Bolnike, ki so predhodno prejemali adjuvantno kemoterapijo na podlagi antraciklinov, so zdravili s paklitakselom
samim (175 mg/m2, infundiranih v času 3 ur) ali skupaj s trastuzumabom. V ključnem preskušanju docetaksela (100 mg/m2, infundiranih v času 1 ure) s trastuzumabom ali brez njega je 60 % bolnikov predhodno prejelo adjuvantno kemoterapijo na podlagi antraciklinov. Bolnike so zdravili s trastuzumabom do napredovanja bolezni.
Učinkovitosti trastuzumaba v kombinaciji s paklitakselom pri bolnikih, ki niso predhodno prejeli adjuvantnih antraciklinov, niso proučevali. Je pa bil trastuzumab skupaj z docetakselom učinkovit ne glede na to, ali so bolniki prej prejeli adjuvantno terapijo z antraciklini ali ne.
Testna metoda za določanje čezmerno izraženega HER2, s katero ugotovijo primernost bolnika, ki so jo uporabili v ključnih kliničnih preskušanjih monoterapije s trastuzumabom in terapije s trastuzumabom in paklitakselom, temelji na imunohistokemičnem obarvanju HER2 v fiksiranih preparatih tumorjev dojk z uporabo mišjih monoklonskih protiteles CB11 in 4D5. Tkiva so bila fiksirana v formalinu ali Bouinovem fiksativu. Pri tej raziskovalni metodi v kliničnem preskušanju, ki so jo opravljali v centralnem laboratoriju, so uporabljali lestvico od 0 do 3+. Bolnike, ki so jih razvrstili kot obarvanje 2+ ali 3+, so vključili, tiste, ki so se obarvali z 0 ali 1+, pa izključili. Več kot 70 % vključenih bolnikov je kazalo čezmerno izražanje 3+. Podatki kažejo, da je bilo več koristnih učinkov pri bolnikih z višjo stopnjo čezmernega izražanja HER2 (3+).
Glavna testna metoda, ki so jo uporabili za določanje pozitivnosti HER2 v ključnem preskušanju docetaksela skupaj s trastuzumabom ali brez njega, je bila imunohistokemija. Manjši del bolnikov so testirali z metodo fluorescenčne hibridizacije in situ (FISH). V tem preskušanju je imelo 87 % vključenih bolnikov bolezen, ki je bila IHC3+, 95 % vključenih bolnikov pa je imelo bolezen, ki je bila IHC3+ in/ali FISH-pozitivna.
Tedensko odmerjanje pri metastatskem raku dojk
Rezultati učinkovitosti iz študij monoterapije in kombiniranega zdravljenja so povzeti v preglednici 4:
Preglednica 4. Rezultati učinkovitosti iz študij monoterapije in kombiniranega zdravljenja
| Parameter | Monoterapija | Kombinirana terapija | |||
| Trastuzumab1 N = 172 | Trastuzumab inpaklitaksel2 N = 68 | Paklitaksel2 N = 77 | Trastuzumab in docetaksel3 N = 92 | Docetaksel3 N = 94 | |
| Odzivnost (95 % IZ) | 18 %(13-25) | 49 %(36-61) | 17 %(9-27) | 61 %(50-71) | 34 %(25-45) |
| Mediano trajanje odziva (meseci) (95 % IZ) | 9,1(5,6-10,3) | 8,3(7,3-8,8) | 4,6(3,7-7,4) | 11,7(9,3-15,0) | 5,7(4,6-7,6) |
| Mediani TTP (meseci) (95 % IZ) | 3,2(2,6-3,5) | 7,1(6,2-12,0) | 3,0(2,0-4,4) | 11,7(9,2-13,5) | 6,1(5,4-7,2) |
| Medianopreživetje (meseci) (95 % IZ) | 16,4 (12,3-no) | 24,8(18,6-33,7) | 17,9(11,2-23,8) | 31,2(27,3-40,8) | 22,74(19,1-30,8) |
TTP = čas do napredovanja bolezni (time to progression); “no” – ni bilo mogoče oceniti ali pa še ni bilo doseženo.
-
Študija H0649g: podskupina bolnikov z IHC3+
-
Študija H0648g: podskupina bolnikov z IHC3+
-
Študija M77001: celotna skupina bolnikov (bolniki, ki so jih nameravali zdraviti, intent-to-treat), rezultati po 24 mesecih.
Kombinirano zdravljenje s trastuzumabom in anastrozolom
Trastuzumab so proučevali v kombinaciji z anastrozolom za zdravljenje prve izbire metastatskega raka dojk pri bolnicah po menopavzi s čezmerno izraženim HER2 in pozitivnimi hormonskimi receptorji (t.j. estrogenski receptorji (ER) in/ali progesteronski receptorji (PR)). Preživetje brez napredovanja bolezni je bilo v skupini, ki je prejemala trastuzumab in anastrozol, dvakrat daljše kot v skupini, ki je jemala le anastrozol (4,8 meseca proti 2,4 meseca). Pri drugih parametrih so bila izboljšanja pri
kombinaciji vidna pri celotnem odzivu (16,5 % proti 6,7 %); pogostnosti klinične koristi (42,7 % proti 27,9 %) in času do napredovanja bolezni (4,8 meseca proti 2,4 meseca). Glede časa do odziva in trajanja odziva med skupinama ni bilo razlik v času. Mediano celotno preživetje je bilo pri bolnicah, ki so jemale kombinacijo zdravil, daljše za 4,6 meseca. Razlika ni bila statistično značilna, vendar pa je več kot polovica bolnic iz skupine, ki je jemala le anastrozol po napredovanju bolezni, prešla na shemo, ki je vsebovala trastuzumab.
Odmerjanje enkrat na 3 tedne pri metastatskem raku dojk
Rezultati učinkovitosti monoterapije in kombiniranega zdravljenja iz študij brez primerjalne skupine so povzeti v preglednici 5:
Preglednica 5. Rezultati učinkovitosti monoterapije in kombiniranega zdravljenja iz študij brez primerjalne skupine
| Parameter | Monoterapija | Kombinirano zdravljenje | ||
| Trastuzumab1 N = 105 | Trastuzumab2 N = 72 | Trastuzumab in paklitaksel3N = 32 | Trastuzumab in docetaksel4N = 110 | |
| Odzivnost (95 % IZ) | 24 % (15-35) | 27 % (14-43) | 59 % (41-76) | 73 % (63-81) |
| Mediano trajanje odziva (meseci)(razpon) | 10,1 (2,8-35,6) | 7,9 (2,1-18,8) | 10,5 (1,8-21) | 13,4 (2,1-55,1) |
| Mediani TTP (meseci) (95 % IZ) | 3,4 (2,8-4,1) | 7,7 (4,2-8,3) | 12,2 (6,2-no) | 13,6 (11-16) |
| Mediano preživetje(meseci) (95 % IZ) | no | no | no | 47,3 (32-no) |
TTP = čas do napredovanja bolezni; “no” – ni bilo mogoče oceniti ali pa še ni bilo doseženo.
-
Študija WO16229: polnilni odmerek 8 mg/kg, ki mu je sledila shema enkrat na 3 tedne po 6 mg/kg.
-
Študija MO16982: polnilni odmerek 6 mg/kg na teden × 3; sledila mu je shema enkrat na 3 tedne po 6 mg/kg.
-
Študija BO15935.
-
Študija MO16419.
Mesta napredovanja bolezni
Pogostnost napredovanja v jetrih je bila značilno manjša pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo trastuzumaba in paklitaksela, v primerjavi s samim paklitakselom (21,8 % proti 45,7 %; p = 0,004). Bolezen je napredovala v centralno živčevje pri več bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom in paklitakselom, kot pri tistih, ki so bili zdravljeni samo s paklitakselom (12,6 % proti 6,5 %;
p = 0,377).
Zgodnji rak dojk (adjuvantno zdravljenje)
Zgodnji rak dojk je definiran kot primarni invazivni karcinom dojk brez metastaz.
Pri adjuvantnem zdravljenju so trastuzumab proučevali v 4 velikih multicentričnih randomiziranih preskušanjih.
-
Študija BO16348 je bila zasnovana za primerjavo enoletnega in dvoletnega zdravljenja s trastuzumabom (odmerjanjem na 3 tedne) z opazovanjem bolnikov z zgodnjo obliko HER2-pozitivnega raka dojk po operaciji, standardni kemoterapiji in radioterapiji (kar so
uporabili). Poleg tega so opravili primerjavo dveletnega zdravljenja s trastuzumabom z enoletnim zdravljenjem s trastuzumabom. Bolniki, ki so bili določeni za prejemanje trastuzumaba, so prejeli začetni polnilni odmerek 8 mg/kg telesne mase, nato pa so prejemali eno ali dve leti
6 mg/kg telesne mase vsake tri tedne.
-
Študiji NSABP B-31 in NCCTG N9831, ki sta del združene analize, sta bili zasnovani za proučevanje klinične koristi kombiniranja zdravljenja s trastuzumabom in paklitakselom po kemoterapiji z antraciklinom in ciklofosfamidom (kemoterapiji AC). Dodatno so v študiji NCCTG N9831 pri bolnikih z zgodnjo obliko HER2-pozitivnega raka dojk po operaciji
proučevali zaporedno dodajanje trastuzumaba po kemoterapiji z antraciklinom in ciklofosfamidom, ki jima je sledil paklitaksel (kemoterapiji AC → P).
-
Študija BCIRG 006 je bila zasnovana za proučevanje kombiniranja zdravljenja s trastuzumabom in docetakselom bodisi po kemoterapiji z antraciklinom in ciklofosfamidom (kemoterapiji AC), bodisi v kombinaciji z docetakselom in karboplatinom pri bolnikih z zgodnjo obliko HER2-pozitivnega raka dojk po operaciji.
Zgodnji rak dojke v preskušanju HERA (= HERceptin Adjuvant) je bil omejen na operabilni primarni invazivni adenokarcinom dojke s pozitivnimi aksilarnimi bezgavkami ali z negativnimi aksilarnimi bezgavkami, če so imeli tumorji premer najmanj 1 cm.
V združeni analizi študij NSABP B-31 in NCCTG N9831 je bil zgodnji rak dojk omejen na ženske z operabilnim rakom dojke z velikim tveganjem, opredeljenim kot HER2-pozitivna oblika s pozitivnimi aksilarnimi bezgavkami ali HER2-pozitivna oblika z negativnimi aksilarnimi bezgavkami z dejavniki velikega tveganja (velikost tumorja > 1 cm in ER negativni ali velikost tumorja > 2 cm, ne glede na hormonski status).
V študiji BCIRG 006 je bil HER2-pozitiven zgodnji rak dojk omejen bodisi na bolnike s pozitivnimi bezgavkami bodisi na bolnike z negativnimi bezgavkami z visokim tveganjem (brez prizadetih bezgavk (pN0) in z vsaj enim od naslednjih faktorjev: tumor, večji od 2 cm, negativni estrogenski in progesteronski receptorji, histološka in/ali jedrna stopnja 2-3 ali starost < 35 let).
Rezultati učinkovitosti iz preskušanja BO16348 po medianem času spremljanja 12 mesecev* in 8 let** so povzeti v preglednici 6:
Preglednica 6. Rezultati učinkovitosti iz preskušanja BO16348
Mediani čas spremljanja 12 mesecev* Mediani čas spremljanja 8 let** Parameter Opazovanje N = 1693 Trastuzumab 1 letoN = 1693 Opazovanje N = 1697*** Trastuzumab 1 letoN = 1702*** Preživetje brez bolezni - število bolnikov z dogodkom 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 570 (33,6 %) 471 (27,7 %) - število bolnikov brez dogodka 1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %) 1127 (66,4 %) 1231 (72,3 %) Vrednost P proti opazovanju < 0,0001 < 0,0001 Razmerje tveganja proti opazovanju 0,54 0,76 Preživetje brez ponovitve bolezni - število bolnikov z dogodkom 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 506 (29,8 %) 399 (23,4 %) - število bolnikov brez dogodka 1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %) 1191 (70,2 %) 1303 (76,6 %) Vrednost P proti opazovanju < 0,0001 < 0,0001 Razmerje tveganja proti opazovanju 0,51 0,73 Preživetje brez metastaz - število bolnikov z dogodkom 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 488 (28,8 %) 399 (23,4 %) - število bolnikov brez dogodka 1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %) 1209 (71,2 %) 1303 (76,6 %) Vrednost P proti opazovanju < 0,0001 < 0,0001 Razmerje tveganja proti opazovanju 0,50 0,76 Celotno preživetje (smrt)- število bolnikov z dogodkom Mediani čas spremljanja 12 mesecev* Mediani čas spremljanja 8 let** Parameter Opazovanje N = 1693 Trastuzumab 1 letoN = 1693 Opazovanje N = 1697*** Trastuzumab 1 letoN = 1702*** - število bolnikov brez dogodka 40 (2,4 %) 31 (1,8 %) 350 (20,6 %) 278 (16,3 %) Vrednost P proti opazovanju 1653 (97,6 %) 1662 (98,2 %) 1347 (79,4 %) 1424 (83,7 %) Razmerje tveganja proti opazovanju 0,24 0,0005 0,75 0,76 * Eden od primarnih končnih ciljev, preživetje brez bolezni, je v primerjavi z opazovanjem po enem letu dosegel vnaprej določeno statistično mejo.
**Končna analiza (vključno s prehodom 52 % bolnikov iz opazovane skupine na trastuzumab).
*** Obstaja neskladje v celotni velikosti vzorca zaradi majhnega števila bolnikov, ki so jih randomizirali po datumu zaključka zbiranja podatkov za analizo medianega 12-mesečnega spremljanja.
Rezultati učinkovitosti iz vmesne analize učinkovitosti so presegli s protokolom vnaprej določeno statistično mejo za primerjavo enoletnega zdravljenja s trastuzumabom z opazovanjem. Po medianem spremljanju 12 mesecev je bilo razmerje tveganja (hazard ratio - HR) za preživetje brez bolezni (disease-free survival - DFS) 0,54 (95 % IZ 0,44, 0,67). To se izraža kot absolutna korist skupine, ki je prejemala trastuzumab, v smislu 2-letnega preživetja brez bolezni, za 7,6 odstotne točke (85,8 % proti 78,2 %).
Končna analiza, ki so jo opravili po medianem spremljanju 8 let, je pokazala, da je enoletno zdravljenje s trastuzumabom povezano s 24-odstotnim zmanjšanjem tveganja v primerjavi samo z opazovanjem (HR = 0,76, 95 % IZ 0,67, 0,86). To se izraža kot absolutna korist enoletnega zdravljenja s trastuzumabom v smislu 8-letnega preživetja brez bolezni za 6,4 odstotne točke.
Ta končna analiza podaljšanja zdravljenja s trastuzumabom ni pokazala dodatne koristi podaljšanja zdravljenja s trastuzumabom na dve leti v primerjavi z enoletnim zdravljenjem [DFS HR v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti (ITT) pri dvoletnem zdravljenju v primerjavi z enoletnim
zdravljenjem = 0,99 (95 % IZ: 0,87, 1,13), vrednost p = 0,90 in OS HR = 0,98 (0,83, 1,15); vrednost p = 0,78]. Pogostnost asimptomatskih motenj v delovanju srca je bila večja v skupini z dveletnim zdravljenjem (8,1 % proti 4,6 % v skupini z enoletnim zdravljenjem). V skupini z dveletnim zdravljenjem je več bolnikov opazilo vsaj en neželeni učinek stopnje 3 ali 4 (20,4 %) kot v skupini z enoletnim zdravljenjem (16,3 %).
V študijah NSABP B-31 in NCCTG N9831 so dajali trastuzumab v kombinaciji s paklitakselom po kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom (kemoterapiji AC).
Odmerjanje doksorubicina in ciklofosfamida, ki so ju dajali sočasno, je bilo naslednje:
-
doksorubicin v obliki intravenskega bolusa – 60 mg/m2, vsake 3 tedne, 4 cikle;
-
ciklofosfamid intravensko – 600 mg/m2 v 30 minutah, vsake 3 tedne, 4 cikle. Odmerjanje paklitaksela v kombinaciji s trastuzumabom je bilo naslednje:
ali
-
-
paklitaksel intravensko – 80 mg/m2 v obliki kontinuirane intravenske infuzije, vsak teden, skupaj 12 tednov
-
paklitaksel intravensko – 175 mg/m2 v obliki kontinuirane intravenske infuzije, vsake 3 tedne, skupaj 4 cikle (na 1. dan vsakega cikla).
Rezultati učinkovitosti iz združene analize preskušanj NSABP B-31 in NCCTG 9831 v času končne analize DFS* so povzeti v preglednici 7. Mediano trajanje spremljanja je bilo 1,8 leta za bolnike v skupini AC→P in 2,0 leti za bolnike v skupini AC→PH (P: paklitaksel; H: trastuzumab).
Preglednica 7. Povzetek analize učinkovitosti iz združene analize preskušanj NSABP B-31 in NCCTG N9831 v času končne analize DFS*
Parameter AC→P (n = 1679) AC→PH (n = 1672) Razmerje tveganja proti AC→P(95 % IZ)vrednost p Preživetje brez bolezništevilo bolnikov z dogodkom (%) 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39, 0,59)p < 0,0001 Pojav oddaljenih metastaz število bolnikov z dogodkom 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37, 0,60)p < 0,0001 Smrt (dogodek OS):število bolnikov z dogodkom 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48, 0,92)p = 0,014** A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab.
* Pri medianem trajanju spremljanja 1,8 leta za bolnike v skupini AC→P in 2,0 leti za bolnike v skupini AC→PH.
** Vrednost p za OS ni presegla vnaprej določene statistične meje za primerjavo AC→PH proti AC→P.
Kar se tiče glavnega cilja, DFS, je dodatek trastuzumaba kemoterapiji s paklitakselom zmanjšal tveganje za ponovitev bolezni za 52 %. Razmerje tveganja se izraža kot absolutna korist skupine, ki je prejemala AC→PH (trastuzumab), v smislu 3-letnega preživetja brez bolezni za 11,8 odstotne točke (87,2 % proti 75,4 %).
Ob posodobitvi varnosti po medianem spremljanju 3,5-3,8 leta je analiza DFS spet potrdila velikost koristi, prikazane v končni analizi DFS. Kljub prehodu na trastuzumab v kontrolni skupini je dodatek trastuzumaba kemoterapiji s paklitakselom zmanjšal tveganje recidiva bolezni za 52 %. Dodatek trastuzumaba kemoterapiji s paklitakselom je povzročil tudi 37-odstotno zmanjšanje tveganja smrti.
Vnaprej načrtovana končna analiza OS iz združene analize študij NSABP B-31 in NCCTG N9831 je bila opravljena, ko je nastopilo 707 smrti (mediano spremljanje 8,3 leta v skupini AC→PH).
Zdravljenje z AC→PH je statistično značilno izboljšalo OS v primerjavi z AC→P (stratificirano HR = 0,64; 95 % IZ [0,55, 0,74]; vrednost p log-rank < 0,0001). Po 8 letih je bila stopnja preživetja ocenjena kot 86,9 % v skupini AC→PH in 79,4 % v skupini AC→P, kar je absolutna korist 7,4 % (95 % IZ 4,9 %, 10,0 %).
Končni rezultati OS iz združene analize študij NSABP B-31 in NCCTG N9831 so povzeti v preglednici 8 v nadaljevanju:
Preglednica 8. Končna analiza celotnega preživetja iz združene analize preskušanj NSABP B-31 in NCCTG N9831
Parameter AC→P (N = 2032) AC→PH (N = 2031) Vrednost p proti AC→P Razmerje tveganja proti AC→P(95 % IZ) Smrt (dogodek OS): število bolnikov z dogodkom 418 (20,6 %) 289 (14,2 %) < 0,0001 0,64 (%) (0,55, 0,74) A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab.
Ob končni analizi OS iz združene analize študij NSABP B-31 in NCCTG N9831 so opravili tudi analizo DFS. Posodobljeni rezultati analize DFS (stratificirano HR = 0,61; 95 % IZ [0,54, 0,69]) so
pokazali podobno korist za DFS kot končna primarna analiza DFS, kljub 24,8 % bolnikov v skupini AC→P, ki so prešli na prejemanje trastuzumaba. Po 8 letih so ocenili, da je bila v skupini AC→PH pogostnost preživetja brez bolezni 77,2 % (95 % IZ: 75,4, 79,1), kar je absolutna korist 11,8 % v primerjavi s skupino AC→P.
V študiji BCIRG 006 so dajali trastuzumab bodisi v kombinaciji z docetakselom po AC kemoterapiji (AC→DH) bodisi v kombinaciji z docetakselom in karboplatinom (DCarbH).
Odmerjanje docetaksela je bilo naslednje:
-
docetaksel intravensko – 100 mg/m2 v obliki intravenske infuzije v 1 uri, vsake 3 tedne, skupaj 4 cikle (na 2. dan prvega cikla, potem pa na 1. dan vsakega nadaljnjega cikla)
ali
-
docetaksel intravensko – 75 mg/m2 v obliki intravenske infuzije v 1 uri, vsake 3 tedne, skupaj 6 ciklov (na 2. dan prvega cikla z docetakselom, nato na 1. dan vsakega nadaljnjega cikla).
Temu je sledil:
-
karboplatin (pri tarčni AUC 6 mg/ml/min) v obliki intravenske infuzije v 30 do 60 minutah, vsake 3 tedne, skupaj 6 ciklov.
Trastuzumab so dajali enkrat na teden s kemoterapijo, potem pa enkrat na 3 tedne, skupaj 52 tednov.
Rezultati učinkovitosti iz študije BCIRG 006 so povzeti v preglednicah 9 in 10. Mediano trajanje spremljanja je bilo 2,9 leta v skupini AC→D in 3,0 leta v vsaki od skupin AC→DH in DCarbH.
Preglednica 9. Pregled analiz učinkovitosti BCIRG 006 AC→D proti AC→DH
| Parameter | AC→D (n = 1073) | AC→DH (n = 1074) | Razmerje tveganja proti AC→D(95 % IZ)vrednost p |
| Preživetje brez bolezni število bolnikov z dogodkom | 195 | 134 | 0,61 (0,49, 0,77)p < 0,0001 |
| Pojav oddaljenih metastaz število bolnikov z dogodkom | 144 | 95 | 0,59 (0,46, 0,77)p < 0,0001 |
| Smrt (dogodek OS)število bolnikov z dogodkom | 80 | 49 | 0,58 (0,40, 0,83)p = 0,0024 |
AC→D = doksorubicin in ciklofosfamid, ki jima je sledil docetaksel; AC→DH = doksorubicin in ciklofosfamid, ki sta jima sledila docetaksel in trastuzumab; IZ = interval zaupanja.
Preglednica 10. Pregled analiz učinkovitosti BCIRG 006 AC→D proti DcarbH
| Parameter | AC→D (n = 1073) | DCarbH (n = 1074) | Razmerje tveganja proti AC→D(95 % IZ) |
| Preživetje brez bolezni število bolnikov z dogodkom | 195 | 145 | 0,67 (0,54, 0,83)p = 0,0003 |
| Pojav oddaljenih metastaz število bolnikov z dogodkom | 144 | 103 | 0,65 (0,50, 0,84)p = 0,0008 |
| Smrt (dogodek OS)število bolnikov z dogodkom | 80 | 56 | 0,66 (0,47, 0,93)p = 0,0182 |
AC→D = doksorubicin in ciklofosfamid, ki jima je sledil docetaksel; DcarbH = docetaksel, karboplatin in trastuzumab; IZ = interval zaupanja.
V študiji BCIRG 006 se razmerje tveganja za glavni cilj, DFS, izraža kot absolutna korist skupine AC→DH (trastuzumab) v smislu 3 letnega preživetja brez bolezni za 5,8 odstotne točke (86,7 % v primerjavi z 80,9 %), korist skupine DCarbH (trastuzumab) pa za 4,6 odstotne točke v primerjavi s skupino AC→D (85,5 % v primerjavi z 80,9 %).
V študiji BCIRG 006 je imelo 213/1075 bolnikov v skupini DCarbH (TCH), 221/1074 bolnikov v skupini AC→DH (AC→TH) in 217/1073 bolnikov v skupini AC→D (AC→T) stanje zmogljivosti po Karnofskem ≤ 90 (bodisi 80 ali 90). V tej podskupini bolnikov niso opazili nikakršne koristi za preživetje brez bolezni (DFS) (razmerje tveganja = 1,16, 95 % IZ [0,73, 1,83] za DCarbH (TCH) proti AC→D (AC→T); razmerje tveganja 0,97, 95 % IZ [0,60, 1,55] za AC→DH (AC→TH) proti AC→D).
Poleg tega so opravili post-hoc eksplorativno analizo skupin podatkov iz združene analize (JA) kliničnih študij NSABP B-31/NCCTG N9831* in BCIRG006, v kateri so združili dogodke DFS in simptomatske srčne dogodke, rezultati so povzeti v preglednici 11:
Preglednica 11. Rezultati post-hoc eksplorativne analize iz združene analize kliničnih študij NSABP B-31/NCCTG N9831* in BCIRG006, v kateri so združili dogodke DFS in simptomatske srčne dogodke
| AC→PH(proti AC→P) (NSABP B-31 inNCCTG N9831)* | AC→DH(proti AC→D) (BCIRG 006) | DCarbH (proti AC→D) (BCIRG 006) | |
| Primarna analiza učinkovitostiRazmerja tveganja DFS (95 % IZ)Vrednost p | 0,48(0,39, 0,59)p < 0,0001 | 0,61(0,49, 0,77)p < 0,0001 | 0,67(0,54, 0,83)p = 0,0003 |
| Analiza dolgoročnega spremljanja učinkovitosti** Razmerja tveganja DFS(95 % IZ)Vrednost p | 0,61(0,54, 0,69)p < 0,0001 | 0,72(0,61, 0,85)p < 0,0001 | 0,77(0,65, 0,90)p = 0,0011 |
| Post-hoc eksplorativna analiza z DFS in simptomatskimi kardialnimi dogodki Dolgoročno spremljanje** razmerij tveganja(95 % IZ) | 0,67(0,60, 0,75) | 0,77(0,66, 0,90) | 0,77(0,66, 0,90) |
A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb: karboplatin; H: trastuzumab. IZ = interval zaupanja.
* V času končne analize DFS. Mediano trajanje spremljanja je bilo 1,8 leta v skupini AC→P in 2,0 leti v skupini AC→PH.
** Mediano trajanje dolgoročnega spremljanja za združeno analizo kliničnih študij je bilo 8,3 leta (razpon: 0,1 do 12,1) za skupino AC→PH in 7,9 let (razpon: 0,0 do 12,2) za skupino AC→P; mediano trajanje dolgoročnega spremljanja za študijo BCIRG 006 je bilo 10,3 leta tako v skupini AC→D (razpon: 0,0 do 12,6) kot v skupini DCarbH (razpon: 0,0 do 13,1), v skupini AC→DH pa je bilo 10,4 leta (razpon: 0,0 do 12,7).
Zgodnji rak dojke (neoadjuvantno-adjuvantno zdravljenje)
Rezultatov, ki bi primerjali učinkovitost trastuzumaba, danega skupaj s kemoterapijo pri adjuvantnem zdravljenju, z učinkovitostjo trastuzumaba pri neoadjuvantno-adjuvantnem zdravljenju, doslej ni na voljo.
Študija MO16432 je bila multicentrično randomizirano preskušanje na področju neoadjuvantno-adjuvantnega zdravljenja, zasnovana za raziskovanje klinične učinkovitosti sočasnega dajanja trastuzumaba in neoadjuvantne kemoterapije, ki je vključevala tako antraciklin kot taksan, temu pa je sledilo adjuvantno dajanje trastuzumaba do skupno enega leta zdravljenja. V študijo so vključili bolnike z na novo diagnosticiranim lokalno napredovalim (stadij III) ali vnetnim zgodnjim rakom
dojk. Bolnike s HER2+ tumorji so randomizirali na prejemanje bodisi neoadjuvantne kemoterapije sočasno z neoadjuvantno-adjuvantnim trastuzumabom, bodisi samo na prejemanje neoadjuvantne kemoterapije.
V študiji MO16432 so dajali trastuzumab (polnilni odmerek 8 mg/kg, ki mu je sledil vzdrževalni odmerek po 6 mg/kg vsake 3 tedne) sočasno z 10 cikli neoadjuvantne kemoterapije,
in sicer takole:
-
doksorubicin 60 mg/m2 in paklitaksel 150 mg/m2,vsake 3 tedne, 3 cikle, temu je sledil
-
paklitaksel 175 mg/m2, vsake 3 tedne, 4 cikle,
sledili so
-
-
CMF (ciklofosfamid, metotreksat in 5-fluorouracil) 1. in 8. dne, vsake 4 tedne, 3 cikle,
temu pa so po operaciji sledili
-
dodatni cikli trastuzumaba, danega adjuvantno (do dopolnjenega 1 leta zdravljenja).
Rezultati učinkovitosti iz študije MO16432 so povzeti v preglednici 12. Mediano trajanje spremljanja v skupini s trastuzumabom je bilo 3,8 leta.
Preglednica 12. Rezultati učinkovitosti iz študije MO16432
| Parameter | Kemoterapija + trastuzumab(n = 115) | Samo kemoterapija(n = 116) | |
| Preživetje brez dogodkov | razmerje tveganja | ||
| (95 % IZ) | |||
| število bolnikov z dogodkom | 46 | 59 | 0,65 (0,44, 0,96) |
| p = 0,0275 | |||
| Popoln patološki celoten odziv* (95 % IZ) | 40 %(31,0, 49,6) | 20,7 %(13,7, 29,2) | p = 0,0014 |
| Celotno preživetje | razmerje tveganja | ||
| (95 % IZ) | |||
| število bolnikov z dogodkom | 22 | 33 | 0,59 (0,35, 1,02)p = 0,0555 |
* opredeljen kot odsotnost kakršnega koli invazivnega raka tako v dojkah kot v aksilarnih bezgavkah.
Absolutna korist 13 odstotnih točk v prid skupini, ki je prejemala trastuzumab, je bila ocenjena v smislu 3-letnega preživetja brez bolezni (65 % proti 52 %).
Metastatski rak želodca
Trastuzumab so raziskovali v randomiziranem, odprtem preskušanju 3. faze ToGA (BO18255) v kombinaciji s kemoterapijo v primerjavi s samo kemoterapijo.
Kemoterapijo so dajali takole:
-
kapecitabin – 1000 mg/m2 peroralno dvakrat na dan 14 dni vsake 3 tedne, skupaj 6 ciklov (od večera 1. dne do jutra 15. dne vsakega cikla)
ali
-
5-fluorouracil intravensko – 800 mg/m2/dan v obliki kontinuirane intravenske infuzije 5 dni, dane vsake 3 tedne, skupaj 6 ciklov (1.do 5. dan vsakega cikla).
Tako kapecitabin kot 5-fluorouracil so dajali skupaj s:
-
cisplatinom – 80 mg/m2 vsake 3 tedne 6 ciklov, in sicer 1. dne vsakega cikla.
Rezultati učinkovitosti iz študije BO18225 so povzeti v preglednici 13:
Preglednica 13. Rezultati učinkovitosti iz študije BO18225
| Parameter | FPN = 290 | FP +H N = 294 | HR (95 % IZ) | vrednost p |
| Celotno preživetje, mediano številomesecev | 11,1 | 13,8 | 0,74 (0,60-0,91) | 0,0046 |
| Preživetje brez napredovanja bolezni,mediano število mesecev | 5,5 | 6,7 | 0,71 (0,59-0,85) | 0,0002 |
| Čas do napredovanja bolezni, mediano število mesecev | 5,6 | 7,1 | 0,70 (0,58-0,85) | 0,0003 |
| Celotna odzivnost, % | 34,5% | 47,3% | 1,70a (1,22, 2,38) | 0,0017 |
| Trajanje odziva, mediano število mesecev | 4,8 | 6,9 | 0,54 (0,40-0,73) | < 0,0001 |
FP + H: fluoropirimidin/cisplatin + trastuzumab FP: fluoropirimidin/cisplatin
a kvocient verjetnosti
V preskušanje so vključili bolnike, ki predhodno za HER2-pozitiven inoperabilen lokalno napredovali ali ponavljajoči se in/ali metastatski adenokarcinom želodca ali gastro-ezofagealnega prehoda niso bili zdravljeni ali primerni za zdravljenje. Primarni končni cilj preskušanja je bilo celotno preživetje, ki je bilo definirano kot čas od datuma randomizacije do datuma smrti ne glede na vzrok. Do časa analize je umrlo skupaj 349 randomiziranih bolnikov: 182 bolnikov (62,8 %) v kontrolni skupini in 167 bolnikov (56,8 %) v zdravljeni skupini. Večina smrti je bila posledica dogodkov, povezanih z obstoječim rakom.
Rezultati post-hoc analiz podskupin kažejo, da zdravljenje tumorjev z višjimi koncentracijami HER2 proteina (IHC2+/FISH+ ali IHC3+) daje boljše rezultate. Mediano celotno preživetje v skupini z visokim izraženim HER2 je bilo 11,8 meseca za skupino, ki ni prejemala trastuzumaba, v primerjavi s 16 meseci za skupino, ki je prejemala tudi trastuzumab - HR 0,65 (95 % IZ 0,51-0,83). Mediano preživetje brez napredovanja bolezni je bilo 5,5 meseca v skupini, ki ni prejemala trastuzumaba, v primerjavi s 7,6 meseca v skupini, ki je prejemala trastuzumab - HR 0,64 (95 % IZ 0,51-0,79) pri FP oziroma FP + H. HR za celotno preživetje je bilo 0,75 (95 % IZ 0,51-1,11) v skupini IHC2+/FISH+, v skupini IHC3+/FISH+ pa je bilo HR 0,58 (95 % IZ 0,41-0,81).
V eksplorativni analizi podskupin, ki so jo opravili v preskušanju ToGA (BO18255), ni bilo opazne koristi za celotno preživetje, če so dodali trastuzumab pri bolnikih z oceno splošnega stanja zmogljivosti po ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 2 pred začetkom zdravljenja [HR 0,96 (95 % IZ 0,51-1,79)], bolnikih z nemerljivo boleznijo [HR 1,78 (95 % IZ 0,87-3,66)] in lokalno napredovalo boleznijo [HR 1,20 (95 % IZ 0,29-4,97)].
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij s trastuzumabom za vse podskupine pediatrične populacije za raka dojk in želodca (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetiko trastuzumaba so ocenjevali z analizo populacijskega farmakokinetičnega modela, uporabili so združene podatke 1.582 preiskovancev, vključno z bolniki s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojk (metastatic breast cancer – MBC), zgodnjim rakom dojk (early breast cancer – EBC), napredovalim rakom želodca (advanced gastric cancer – AGC) in drugimi vrstami tumorjev, in zdravimi preiskovanci, ki so v 18 preskušanjih 1., 2. in 3. faze prejemali trastuzumab v intravenskih infuzijah. Profil koncentracija-čas trastuzumaba je opisoval dvoprostorski model z vzporednim linearnim in nelinearnim odstranjevanjem iz centralnega prostora. Zaradi nelinearnega odstranjevanja je celotni očistek rastel ob padajoči koncentraciji. Zato ni bilo mogoče določiti konstantne vrednosti za razpolovno dobo trastuzumaba. t1/2 se zmanjšuje z zmanjševanjem koncentracij znotraj intervala
odmerkov (glejte preglednico 16). Bolniki z MBC in EBC so imeli podobne farmakokinetične parametre (npr. očistek (CL), volumen centralnega prostora (Vc)) in izpostavljenosti v stanju dinamičnega ravnovesja (Cmin, Cmax in AUC), predvidene za populacijo. Linearni očistek je bil 0,136 l/dan pri bolnikih z MBC, 0,112 l/dan pri bolnikih z EBC in 0,176 l/dan pri bolnikih z AGC. Vrednosti parametrov nelinearnega odstranjevanja pri bolnikih z MBC, EBC in AGC so bile
8,81 mg/dan za največjo hitrost odstranjevanja (Vmax) in 8,92 µg/ml za Michaelis-Mentenovo konstanto (Km). Volumen centralnega prostora je bil 2,62 l pri bolnikih z MBC in EBC in 3,63 l pri bolnikih z AGC. V končnem populacijskem farmakokinetičnem modelu so bile kot statistično pomembne sospremenljivke, ki vplivajo na izpostavljenost trastuzumabu, poleg vrste primarnega tumorja še telesna masa, serumska aspartat-aminotransferaza in albumini. Vendar velikost učinka teh sospremenljivk na izpostavljenost trastuzumabu kaže, da je malo verjetno, da bi te sospremenljivke klinično pomembno vplivale na koncentracije trastuzumaba.
Farmakokinetične vrednosti izpostavljenosti, predvidene za populacijo (mediana s 5. – 95. percentilom), in vrednosti farmakokinetičnih parametrov pri klinično pomembnih koncentracijah (Cmax in Cmin) pri bolnikih z MBC, EBC in AGC, zdravljenih z odobrenima
shemama odmerjanja enkrat na teden in enkrat na tri tedne, kažejo preglednica 14 (1. cikel), preglednica 15 (stanje mirovanja) in preglednica 16 (farmakokinetični parametri).
Preglednica 14. Farmakokinetične vrednosti izpostavljenosti, predvidene za populacijo, v 1. ciklu (mediana s 5. - 95. percentilom) za shemi odmerjanja trastuzumaba v intravenski infuziji pri bolnikih z MBC, EBC in AGC
| Shema | Vrsta primarnegatumorja | N | Cmin (µg/ml) | Cmax (µg/ml) | AUC0-21 dni(µg.dan/ml) |
| 8 mg/kg +6 mg/kg enkrat na 3 tedne | MBC | 805 | 28,7(2,9-46,3) | 182 (134-280) | 1376 (728-1998) |
| EBC | 390 | 30,9(18,7-45,5) | 176 (127-227) | 1390 (1039-1895) | |
| AGC | 274 | 23,1(6,1-50,3) | 132 (84,2-225) | 1109 (588-1938) | |
| 4 mg/kg +2 mg/kg enkrat nateden | MBC | 805 | 37,4(8,7-58,9) | 76,5 (49,4-114) | 1073 (597-1584) |
| EBC | 390 | 38,9(25,3-58,8) | 76,0 (54,7-104) | 1074 (783-1502) |
Preglednica 15. Farmakokinetične vrednosti izpostavljenosti, predvidene za populacijo, v stanju dinamičnega ravnovesja (mediana s 5. - 95. percentilom) za shemi odmerjanja trastuzumaba v intravenski infuziji pri bolnikih z MBC, EBC in AGC
| Shema | Vrsta primarnega tumorja | N | Cmin,ss* (µg/ml) | Cmax,ss** (µg/ml) | AUCss, 0-21 dni(µg.dan/ml) | Čas do stanja ravnovesja*** (tedni) |
| 8 mg/kg + | MBC | 805 | 44,2(1,8-85,4) | 179(123-266) | 1736(618-2756) | 12 |
| 6 mg/kg | EBC | 390 | 53,8 | 184 | 1927 | 15 |
| enkrat na | (28,7-85,8) | (134-247) | (1332-2771) | |||
| AGC | 274 | 9 | ||||
| 3 tedne | 32,9(6,1-88,9) | 131(72,5-251) | 1338(557-2875) | |||
| 4 mg/kg + | MBC | 805 | 63,1 | 107 | 1710 | 12 |
| 2 mg/kg | (11,7-107) | (54,2-164) | (581-2715) | |||
| EBC | 390 | 14 | ||||
| enkrat na | 72,6 | 115 | 1893 | |||
| teden | (46-109) | (82,6-160) | (1309-2734) |
*Cmin,ss – Cmin v stanju dinamičnega ravnovesja
**Cmax,ss = Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja
*** čas do 90 % stanja dinamičnega ravnovesja
Preglednica 16. Farmakokinetične vrednosti izpostavljenosti, predvidene za populacijo, v stanju dinamičnega ravnovesja za shemi odmerjanja trastuzumaba v intravenski infuziji pri bolnikih z MBC, EBC in AGC
| Shema | Vrsta primarnegatumorja | N | Celotni razpon CLod Cmax,ss do Cmin,ss (l/dan) | Razpon t1/2 od Cmax,ss do Cmin,ss(dni) |
| 8 mg/kg +6 mg/kg enkrat na 3 tedne | MBC | 805 | 0,183-0,302 | 15,1-23,3 |
| EBC | 390 | 0,158-0,253 | 17,5-26,6 | |
| AGC | 274 | 0,189-0,337 | 12,6-20,6 | |
| 4 mg/kg +2 mg/kg enkrat na teden | MBC | 805 | 0,213-0,259 | 17,2-20,4 |
| EBC | 390 | 0,184-0,221 | 19,7-23,2 |
Spiranje trastuzumaba
Obdobje spiranja trastuzumaba so ocenili po intravenskem dajanju zdravila enkrat na teden ali enkrat na 3 tedne s pomočjo populacijskega farmakokinetičnega modela. Rezultati teh simulacij kažejo, da bo vsaj 95 % bolnikov po 7 mesecih doseglo koncentracije < 1 µg/ml (približno 3 % Cmin,ss, predvidene za populacijo, ali okrog 97-odstotno spiranje).
HER2 ECD odcepljeni (krožeči) antigen v krvnem obtoku
Eksplorativne analize sospremenljivk, opravljene samo s podatki za podskupino bolnikov, kažejo, da so imeli bolniki z večjimi vrednostmi odcepljenega antigena HER2-ECD hitrejši nelinearni očistek (nižjo Km) (p < 0,001). Obstajala je korelacija med odcepljenim antigenom in vrednostmi SGOT/AST. Del vpliva odcepljenega antigena na očistek bi bilo mogoče pojasniti z vrednostmi SGOT/AST.
Izhodiščne ravni HER2-ECD v krvi, ki so jih ugotovili pri bolnikih z MGC, so bile primerljive s tistimi pri bolnikih z MBC in EBC, očitnega vpliva na očistek trastuzumaba niso ugotovili.
Farmacevtski podatki - Ontruzant 150 mg
histidinijev klorid monohidrat histidin
α,α-trehaloza dihidrat polisorbat 20 (E432)
Zdravila ne smemo mešati ali redčiti z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Ne redčite z raztopinami glukoze, ker povzročajo agregacijo beljakovin.
Neodprte viale
4 leta
Po rekonstituciji in redčenju
Po aseptični rekonstituciji s sterilno vodo za injekcije je kemijska in fizikalna stabilnost rekonstituirane raztopine dokazana za 7 dni pri temperaturi od 2 °C-8 °C.
Po aseptičnem redčenju v polivinilkloridnih, polietilenskih ali polipropilenskih vrečkah, ki vsebujejo raztopino 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida za injiciranje, je kemijska in fizikalna stabilnost zdravila Ontruzant dokazana do 30 dni pri temperaturi 2 °C-8 °C in 24 ur pri temperaturah, ki ne presežejo 30 °C.
Z mikrobiološkega stališča je treba rekonstituirano raztopino in raztopino zdravila Ontruzant za infundiranje uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj, je za čas in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik; običajno ne presegajo 24 ur pri temperaturi od 2 °C-8 °C, razen če sta rekonstitucija in redčenje potekala v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih.
Shranjujte v hladilniku (2 °C-8 °C). Rekonstituirane raztopine na zamrzujte.
Za pogoje shranjevanja rekonstituiranega in razredčenega zdravila glejte poglavji 6.3 in 6.6.
Ontruzant 150 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Ena 15 ml viala iz prozornega stekla tipa I z zamaškom iz butilne gume, laminiranim s prevleko iz fluorove smole, ki vsebuje 150 mg trastuzumaba.
Ena škatla vsebuje eno vialo.
Ontruzant 420 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Ena 40 ml viala iz prozornega stekla tipa I z zamaškom iz butilne gume, laminiranim s prevleko iz fluorove smole, ki vsebuje 420 mg trastuzumaba.
Ena škatla vsebuje eno vialo.
Zdravilo Ontruzant je na voljo v sterilnih, apirogenih vialah za enkratno uporabo, ki so brez konzervansa.
Za postopek rekonstitucije in redčenja je treba uporabiti ustrezno aseptično tehniko. Paziti je treba, da zagotovimo sterilnost pripravljenih raztopin. Ker zdravilo ne vsebuje protimikrobnih konzervansov ali bakteriostatikov, je treba upoštevati aseptično tehniko.
Aseptična priprava, ravnanje in shranjevanje
Pri pripravi infuzije je treba zagotoviti aseptično ravnanje.
-
Pripravo mora izvesti usposobljeno osebje v aseptičnih pogojih v skladu s pravili dobre prakse, zlasti glede aseptične priprave parenteralnih zdravil.
-
Priprava mora potekati v komori z laminarnim pretokom zraka ali v varnostni komori za pripravo bioloških zdravil; upoštevati je treba standardne previdnostne ukrepe za varno ravnanje z intravenskimi zdravili.
-
Po pripravi je treba pripravljeno raztopino za intravensko infundiranje ustrezno shraniti, da je zagotovljeno vzdrževanje aseptičnih pogojev.
Z zdravilom Ontruzant je treba med rekonstitucijo previdno ravnati. Če med rekonstitucijo povzročite čezmerno penjenje ali stresate rekonstituirano raztopino, lahko nastanejo težave s količino zdravila Ontruzant, ki ga lahko odvzamete iz viale.
Rekonstituirane raztopine ne zamrzujte.
Ontruzant 150 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Eno 150 mg vialo zdravila Ontruzant rekonstituirajte s 7,2 ml sterilne vode za injekcije (ni priložena). Uporaba drugih vehiklov za rekonstitucijo ni dovoljena.
Rekonstitucija da 7,4 ml raztopine za enkratno uporabo, ki vsebuje približno 21 mg/ml trastuzumaba s pH približno 6,0. Volumski presežek 4 % zagotavlja, da lahko iz vsake viale odvzamete označeni odmerek 150 mg.
Ontruzant 420 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Eno 420 mg vialo zdravila Ontruzant rekonstituirajte s 20 ml sterilne vode za injekcije (ni priložena). Uporaba drugih vehiklov za rekonstitucijo ni dovoljena.
Rekonstitucija da 21 ml raztopine za enkratno uporabo, ki vsebuje približno 21 mg/ml trastuzumaba s pH približno 6,0. Volumski presežek 5 % zagotavlja, da lahko iz vsake viale odvzamete označeni odmerek 420 mg.
Viala zdravila Ontruzant Količina sterilne vode za injekcije Končna koncentracija 150 mg viala + 7,2 ml = 21 mg/ml 420 mg viala + 20 ml = 21 mg/ml Navodila za aseptično rekonstitucijo
-
Uporabite sterilno injekcijsko brizgo, počasi injicirajte primerno količino (kot navedeno zgoraj) sterilne vode za injekcije v vialo, ki vsebuje liofilizirano zdravilo Ontruzant, usmerite curek na liofiliziran prašek.
-
Nežno vrtite vialo, da pospešite rekonstitucijo. NE STRESAJTE!
Lahno penjenje zdravila ob rekonstituciji ni nenavadno. Viala naj stoji pri miru približno 5 minut. Rekonstituirano zdravilo Ontruzant je brezbarvna do rahlo rumena prozorna tekočina in mora biti praviloma brez vidnih delcev.
Navodila za aseptično redčenje rekonstituirane raztopine
Volumen raztopine, ki jo potrebujete, izračunate:
-
-
pri polnilnem odmerku 4 mg trastuzumaba/kg telesne mase ali pri nadaljnjih tedenskih odmerkih 2 mg trastuzumaba/kg telesne mase uporabite naslednjo formulo:
Volumen
(ml) =
telesna masa (kg) x odmerek (4 mg/kg za polnilni ali 2 mg/kg za vzdrževalni odmerek)
21 (mg/ml, koncentracija rekonstituirane raztopine)
-
pri polnilnem odmerku 8 mg trastuzumaba/kg telesne mase ali pri nadaljnjih odmerkih 6 mg trastuzumaba/kg telesne mase enkrat na 3 tedne uporabite naslednjo formulo:
Volumen
(ml) =
telesna masa (kg) x odmerek (8 mg/kg za polnilni ali 6 mg/kg za vzdrževalni odmerek)
21 (mg/ml, koncentracija rekonstituirane raztopine)
Primerno količino raztopine je treba odvzeti iz viale z uporabo sterilne injekcijske igle in brizge ter jo dodati v infuzijski vrečki, ki vsebuje 250 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida. Ne uporabljajte raztopin, ki vsebujejo glukozo (glejte poglavje 6.2). Vrečko je treba nežno obračati in zmešati raztopino tako, da se izognete penjenju.
Zdravila za parenteralno dajanje je treba pred uporabo vizualno pregledati, saj ne smejo vsebovati delcev ali biti obarvana.
Inkompatibilnosti med zdravilom Ontruzant in vrečkami iz polivinilklorida, polietilena ali propilena niso ugotovili.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.