Farmakoterapevtska skupina: endokrino zdravljenje, antiestrogeni, oznaka ATC: L02BA03

Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki

Fulvestrant je kompetitivni antagonist estrogenskih receptorjev (ER) z afiniteto, primerljivo z afiniteto estradiola. Zavira trofično delovanje estrogenov brez kakršnekoli delno agonistične (estrogenu podobne) aktivnosti. Mehanizem delovanja je povezan z zmanjšanjem ravni estrogenskega receptorskega proteina.

Klinične študije pri ženskah po menopavzi s primarnim rakom dojke so pokazala, da fulvestrant v primerjavi s placebom značilno bolj zmanjšuje količino proteina ER pri ER pozitivnih tumorjih. Prišlo je tudi do pomembnega zmanjšanja izraženosti progesteronskih receptorjev, kar je v skladu s

pomanjkanjem intrinzičnih učinkov agonistov estrogena. Dokazano je tudi, da 500 mg fulvestranta pri tumorjih dojke med neoadjuvantno uporabo po menopavzi zmanjša število ER in proliferacijo označevalca Ki67 v večji meri kot 250 mg fulvestranta.

Klinična varnost in učinkovitost pri napredovalem raku dojke

Samostojno zdravljenje

Opravljena je bila klinična študija III. faze pri 736 ženskah po menopavzi z napredovalim rakom dojke, ki se jim je bolezen ponovila med ali po adjuvantnem endokrinološkem zdravljenju, ali je napredovala po endokrinološkem zdravljenju napredovale bolezni. V študijo je bilo vključenih 423 bolnic pri katerih je do napredovanja ali ponovitve bolezni prišlo med antiestrogenskim zdravljenjem (AE podskupina) in 313 bolnic, pri katerih je prišlo do napredovanja ali ponovitve med zdravljenjem z zaviralcem aromataze (AI podskupina). Ta študija je primerjala učinkovitost in varnost fulvestranta 500 mg (n = 362) in fulvestranta 250 mg (n = 374). Glavni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (Progression-free survival - PFS), ključni sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so vključevali objektivni delež odziva (Objective response rate - ORR), delež klinične dobrobiti (Clinical benefit rate - CBR) in celotno preživetje (Overall survival - OS).

Rezultati študije CONFIRM so predstavljeni v preglednici 3.

Preglednica 3 Povzetek rezultatov glavnega opazovanega dogodka (PFS) in ključnih sekundarnih opazovanih dogodkov študije CONFIRM

1. Fulvestrant je indiciran pri bolnikih, katerih bolezen se je ponovila ali napredovala med zdravljenjem z antiestrogeni. Na podlagi rezultatov pri AI podskupini ni možno narediti zaključkov.

2. Celotno preživetje (OS) je predstavljeno za končne analize preživetja ob 75 % zrelosti

3. Nominalna p-vrednost brez korekcije za večkratne primerjave med uvodnimi analizami celokupnega preživetja ob 50 % zrelosti in posodobljenimi analizami preživetja pri 75 % zrelosti.

4. ORR je bila ocenjena pri bolnikih, katerih odgovor je bil ovrednoten na izhodišču (tj. tisti z merljivo boleznijo na začetku raziskave: 240 bolnikov v skupini fulvestrant 500 mg in 261 bolnikov v skupini fulvestrant 250 mg).

5. Bolniki z najboljšim objektivnim odzivom celotnega odziva, delni odziv ali stabilna bolezen ≥

   24 tednov.

   PFS: preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – Progression Free Survival); ORR: objektivni delež odziva (ORR – Objective Response Rate); OR: objektivni odziv (OR – Objective Response); CBR: delež klinične dobrobiti (CBR – Clinical Benefit Rate); CB: klinična korist (CB – Clinical Benefit); OS: celotno preživetje (OS - Overall Survival); K-M: Kaplan-Meier; IZ: interval zaupanja; AI: zaviralec aromataze (AI – Aromatase Inhibitor); AE: antiestrogen.

   Izvedena je bila randomizirana, dvojno slepa, dvojno s placebom primerjana, multicentrična študija 3. faze, ki je primerjala fulvestrant 500 mg z 1 mg anastrozola, pri ženskah po menopavzi z ER- pozitivnim in/ali PgR-pozitivnim lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, ki predhodno niso bile zdravljene z nobenim hormonskim zdravljenjem. Skupno 462 bolnic so v razmerju 1:1 zaporedno randomizirali na prejemanje 500 mg fulvestranta ali 1 mg anastrozola.

   Randomizacija je bila stratificirana po obsegu bolezni (lokalno napredovala ali metastatska), predhodni kemoterapiji za napredovalo bolezen in merljivosti bolezni.

   Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v študiji je bilo preživetje brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca na podlagi meril RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so vključevali celokupno preživetje in objektivni delež odziva.

   Bolnice, vključene v to študijo, so bile mediano stare 63 let (razpon: od 36 do 90 let). Večina bolnic (87,0 %) je imela metastatsko bolezen ob izhodišču. Petinpetdeset odstotkov (55 %) bolnic je imelo visceralne metastaze ob izhodišču. Skupno 17,1 % bolnic je predhodno prejemalo kemoterapijo za zdravljenje napredovale bolezni; 84,2 % bolnic je imelo merljivo bolezen.

   Pri večini vnaprej določenih podskupin bolnic so opažali konsistentne rezultate. V podskupini bolnic z boleznijo, omejeno na nevisceralne metastaze (n = 208), je bilo razmerje ogroženosti (HR) v skupini s fulvestrantom v primerjavi s skupino z anastrozolom 0,592 (95 % IZ: 0,419; 0,837). V podskupini bolnic z visceralnimi metastazami (n = 254) je bilo HR v skupini s fulvestrantom v primerjavi s skupino z anastrozolom 0,993 (95 % IZ: 0,740; 1,331). Rezultati učinkovitosti iz študije FALCON so prikazani v preglednici 4 in na sliki 1.

   Preglednica 4. Povzetek rezultatov o primarnem opazovanem dogodku učinkovitosti (PFS) in ključnih sekundarnih opazovanih dogodkih učinkovitosti (po oceni raziskovalca, vključeni bolniki) ─ študija FALCON

   	fulvestrant 500 mg (N=230)	anastrozol 1 mg (N=232)
   Preživetje brez napredovanja bolezni
   Število dogodkov PFS (%)	143 (62,2%)	166 (71,6%)
   Razmerje ogroženosti za PFS (95% IZ) in vrednost p	HR 0,797 (0,637 – 0,999)
   	p = 0,0486
   Mediana PFS [meseci (95%IZ)]	16,6 (13,8, 21,0)	13,8 (12,0, 16,6)
   Število dogodkov OS*	67 (29,1%)	75 (32,3%)
   Razmerje ogroženosti za OS (95 % IZ) in vrednost p	HR 0,875 (0,629 – 1,217)
   	p = 0,4277
   ORR**	89 (46,1%)	88 (44,9%)
   Razmerje obetov za ORR (95% IZ) in vrednost p	OR 1,074 (0,716 – 1,614)
   	p = 0,7290
   Mediana DoR (meseci)	20,0	13,2

   CBR	180 (78,3%)	172 (74,1%)
   Razmerje obetov za CBR (95% IZ) in vrednost p	OR 1,253 (0,815 – 1,932)
   	p = 0,3045

   *(31-odstotna zrelost) – ni končna analiza celokupnega preživetja

   **za bolnice z merljivo boleznijo

   DoR: trajanje odziva (Duration of Response)

   Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni

   Slika 1. Kaplan-Meierjev prikaz preživetja brez napredovanja bolezni (po oceni raziskovalca, vključeni bolniki) ─ študija FALCON

   Čas od randomizacije (meseci)

   Zdravljenje Fulvestrant 500 mg (N=230) Anastrozol 1 mg (N=232)

   Število bolnikov izpostavljenih tveganju

   FUL500	230	187	171	150	124	110	96	81	63	44	24	11	2	0
   ANAS1	232	194	162	139	120	102	84	60	45	31	22	10	0	0

   Zaključeni sta bili dve klinični preskušanji III. faze pri skupno 851 ženskah v pomenopavzi z napredovalim rakom dojke, pri katerih se je bolezen ponovila med ali po adjuvantnem endokrinem zdravljenju ali pa je prišlo do poslabšanja bolezni po endokrinem zdravljenju napredovale bolezni. V skupini bolnic, ki so sodelovale v študiji, jih je 77 % imelo rak dojke s pozitivnimi estrogenskimi receptorji. V preskušanjih so primerjali varnost in učinkovitost uporabe fulvestranta 250 mg enkrat mesečno v primerjavi z enkrat dnevnim odmerkom, 1 mg anastrozola (zaviralcem aromataze). V celoti je bil fulvestrant v mesečnem odmerku 250 mg vsaj tako učinkovit kot anastrozol v smislu preživetja brez napredovanja bolezni, objektivnega odgovora in časa do nastopa smrti. Med obema zdravljenima skupinama ni bilo statistično značilnih razlik v nobenem od omenjenih končnih ciljev. Primarni

   končni cilj je bilo preživetje brez napredovanja bolezni. Kombinirane analize obeh preskušanj so pokazale, da je do napredovanja bolezni prišlo pri 83 % bolnic, ki so prejemale fulvestrant, v primerjavi s 85 % bolnic, ki so prejemale anastrozol. Kombinirana analiza obeh preskušanj je pokazala razmerje ogroženosti za preživetje brez napredovanja bolezni med fulvestrantom 250 mg in anastrozolom 0,95 (95 % IZ 0,82 do 1,10). Objektivni delež odgovorov je bil za fulvestrant 250 mg 19,2 % v primerjavi s 16,5 % pri anastrozolu. Mediana časa do nastopa smrti je bila 27,4 mesecev pri bolnicah, ki so se zdravile s fulvestrantom, in 27,6 mesecev pri bolnicah, ki so se zdravile z anastrozolom. Razmerje ogroženosti med fulvestrantom 250 mg in anastrozolom glede časa do nastopa smrti je bilo 1,01 (95 % IZ 0,86 do 1,19).

   Kombinirano zdravljenje s palbociklibom

   Opravljena je bila mednarodna, randomizirana, dvojno slepa, multicentrična študija III. faze z vzporednimi skupinami, ki je primerjala kombinacijo 500 mg fulvestranta in 125 mg palbocikliba s kombinacijo 500 mg fulvestranta in placebom. Študija je zajela ženske, ki so imele HR-pozitivnega, HER2-negativnega lokalno napredovalega raka dojke, neprimernega za resekcijo ali radioterapijo s kurativnim namenom, ali metastatskega raka dojke, ne glede na menopavzalni status, pri katerih je bolezen napredovala med predhodnim endokrinim zdravljenjem v okviru (neo)adjuvantnega ali metastatskega zdravljenja bolezni.

   Skupno 521 žensk pred menopavzo, v perimenopavzi ali po menopavzi, pri katerih je bolezen napredovala med ali v 12 mesecih po dokončanem adjuvantnem endokrinem zdravljenju ali med oziroma v 1 mesecu od predhodnega endokrinega zdravljenja za napredovalo bolezen, so v razmerju 2:1 randomizirali na kombinacijo fulvestranta in palbocikliba ali na kombinacijo fulvestranta in placeba. Stratificirali so jih glede na dokumentirano občutljivost na predhodno hormonsko zdravljenje, menopavzalni status ob vstopu v študijo (pred menopavzo ali v perimenopavzi v primerjavi s tistimi v pomenopavzi) in prisotnosti visceralnih metastaz. Bolnice pred menopavzo in bolnice v perimenopavzi so dobile agonist LHRH goserelin. Za vključitev v študijo niso bile primerne bolnice z napredovalo/metastatsko, simptomatsko, visceralno razširjeno boleznijo, ki so imele tveganje za smrtno nevarne zaplete kratkoročno (vključno z bolnicami z masivnimi, neobvladanimi izlivi [plevralni, perikardialni, peritonealni], pljučnim limfangitisom in več kot 50-odstotno zajetostjo jeter).

   Bolnice so dodeljeno zdravljenje prejemale do objektivnega napredovanja bolezni, simptomatskega poslabšanja, nesprejemljivih toksičnih učinkov, smrti ali umika privolitve za sodelovanje, kar od tega se je zgodilo prej. Prehajanje med zdravljenima skupinama ni bilo dovoljeno.

   Bolnice v skupini, ki je prejemala fulvestrant in palbociklib, so bile po izhodiščnih demografskih značilnosti in značilnostih prognoze bolezni dobro usklajene z bolnicami v skupini, ki je prejemala fulvestrant in placebo. Mediana starost bolnic, vključenih v to študijo, je bila 57 let (razpon: od 29 do 88). V obeh zdravljenih skupinah je bila večina bolnic belk, imele so dokumentirano občutljivost na predhodno hormonsko zdravljenje in so bile v pomenopavzi.

   Približno 20 % bolnic je bilo pred menopavzo/v perimenopavzi. Vse bolnice so predhodno prejemale sistemsko zdravljenje in večina bolnic v eni in drugi zdravljeni skupini je zaradi primarne diagnoze prejemala predhodno shemo kemoterapije. Več kot polovica bolnic (62 %) je imela stanje zmogljivosti po ECOG 0, 60 % bolnic je imelo visceralne metastaze in 60 % bolnic je zaradi primarne diagnoze prejemalo več kot 1 predhodno hormonsko shemo.

   Primarni cilj študije je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – Progression-Free Survival) po oceni raziskovalca, ocenjeno po merilih RECIST 1.1. Podporne analize PFS so temeljile na neodvisnem centralnem radiološkem pregledu. Med sekundarnimi cilji študije so bili OR, CBR,

   celokupno preživetje (OS - overall survival ), varnost in čas do poslabšanja (TTD – Time-to- Deterioration) bolečin.

   Študija je ob vmesni analizi (opravljeni po 82 % načrtovanih dogodkov PFS) dosegla svoj primarni cilj podaljšanja PFS po oceni raziskovalca; rezultati so presegli vnaprej določeno Haybittle-Petovo mejo učinkovitosti (α = 0,00135) ter so dokazali statistično značilno podaljšanje PFS in klinično pomemben terapevtski učinek. Bolj zrela posodobitev podatkov o učinkovitosti je prikazana v preglednici 5.

   Po spremljanju, ki je mediano trajalo 45 mesecev, je bila končna analiza OS opravljena na podlagi 310 dogodkov (60 % randomiziranih bolnic). Med skupino s palbociklibom in fulvestrantom ter skupino s placebom in fulvestrantom so ugotovili 6,9-mesečno razliko v medianem OS; ta rezultat ni bil statistično značilen ob vnaprej opredeljeni ravni značilnosti 0,0235 (1-stransko). V skupini s placebom in fulvestrantom je 15,5 % randomiziranih bolnic kot nadaljnje zdravljenje po napredovanju prejemalo palbociklib in druge zaviralce CDK.

   Rezultati PFS po oceni raziskovalcev in končni podatki o OS v študiji PALOMA3 so prikazani v

   preglednici 5. Ustrezna Kaplan-Meierjeva prikaza sta predstavljena na slikah 2 in 3.

   Preglednica 5. Rezultati učinkovitosti – študija PALOMA3 (po oceni raziskovalca, vključeni bolniki)

   	Posodobljena analiza(presečni datum 23. oktober 2015)
   	fulvestrant in palbociklib (N=347)	fulvestrant in placebo (N=174)
   Preživetje brez napredovanja bolezni
   Mediana [meseci (95% IZ)]	11.2 (9,5, 12,9)	4,6 (3,5, 5,6)
   Razmerje ogroženosti (95% IZ) in vrednost p	0,497 (0,398, 0,620), p <0,000001
   Sekundarni cilji študije*
   OR [% (95% IZ)]	26.2 (21,7, 31,2)	13,8 (9,0, 19,8)
   OR (merljiva bolezen) [% (95% IZ)]	33.7 (28,1, 39,7)	17,4 (11,5, 24,8)
   CBR [% (95% IZ)]	68,0 (62,8, 72,9)	39,7 (32,3, 47,3)
   Končno celokupno preživetje (OS) (presečni datum 13. april 2018)
   Število dogodkov (%)	201 (57,9)	109 (62,6)
   Mediana [meseci (95 % IZ)]	34,9 (28,8, 40,0)	28,0 (23,6, 34,6)
   Razmerje tveganj (95 % IZ)in p- vrednost†	0,814 (0,644, 1,029)p=0,0429†*

   CBR= odziv klinične koristi (CBR - clinical benefit rate), IZ = interval zaupanja (CI - confidence interval), N = število bolnikov, OR = objektivni odziv (OR – Objective Response),

   Rezultati sekundarnih opazovanih dogodkov temeljijo na potrjenih in nepotrjenih odzivih upoštevaje

   merila RECIST 1.1.

   * Ni statistično značilno.

   †1- stranska vrednost p iz testa log-rang, stratificiranega glede na prisotnost visceralnih metastaz in

   občutljivosti na predhodno endokrino zdravljenje ob randomizaciji.

   Slika 2. Kaplan-Meierjev prikaz preživetja brez napredovanja bolezni (po oceni raziskovalca, vključeni bolniki) – študija PALOMA3 (presečni datum 23. oktober 2015)

   FUL=fulvestrant, PAL=palbociklib, PCB=placebo

   Zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt so v skupini s kombinacijo fulvestranta in palbocikliba opažali v vseh podskupinah bolnic, opredeljenih po stratifikacijskih faktorjih in izhodiščnih značilnostih. To je bilo opazno pri ženskah pred menopavzo ali v perimenopavzi (HR 0,46 [95 % IZ: 0,28; 0,75]) ter pri ženskah po menopavzi HR 0,52 [95 % IZ: 0,40; 0,66]), prav tako tudi pri bolnicah z visceralno metastatsko boleznijo (HR 0,50 [95 % IZ: 0,38; 0,65]) ali z nevisceralno metastatsko boleznijo (HR 0,48 [95 % IZ: 0,33; 0,71]). Korist so opažali tudi ne glede na število linij predhodnega zdravljenja metastatske bolezni, naj je bilo to 0 (HR 0,59 [95 % IZ: 0,37; 0,93]), 1 (HR

   0,46 [95 % IZ: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95 % IZ: 0,30; 0,76]) ali ≥ 3 linije (HR 0,59 [95 % IZ: 0,28;

   1,22]).

   Slika 3. Kaplan-Meierjev prikaz celokupnega preživetja, vključeni bolniki – študija PALOMA3 (presečni datum 13. april 2018)

   palbociklib+fulvestrant placebo+fulvestrant Verjetnost preživetja bolnikov brez napredovanja bolezni(%)

   100

   90

   80

   70

   60

   50

   40

   30

   20

   10

   0

   0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

   čas (meseci)število bolnikov izpostavljenih tveganju
   PAL+FUL	347	321	286	247	209	165	148	126	17
   PCB+FUL	174	155	135	115	86	68	57	43	7

   FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

   Dodatni merili učinkovitosti (OR in TTR), ocenjeni v podskupinah bolnic z visceralno boleznijo ali brez nje, sta prikazani v preglednici 6.

   Preglednica 6. Rezultati učinkovitosti pri visceralni in nevisceralni bolezni v študiji PALOMA3 (vključeni bolniki)

   	Visceralna bolezen		Nevisceralna bolezen
   	Fulvestrant in palbociklib (N=206)	Fulvestrant in placebo (N=105)	Fulvestrant in palbociklib (N=141)	Fulvestrant in placebo (N=69)
   OR [% (95% IZ)]	35,0	13,3	13,5	14,5
   	(28,5, 41,9)	(7,5, 21,4)	(8,3, 20,2)	(7,2, 25,0)
   TTR*, mediana	3,8	5,4	3,7	3,6
   [meseci (razpon)]	(3,5, 16,7)	(3,5, 16,7)	(1,9, 13,7)	(3,4, 3,7)

   *Rezultati odziva na podlagi potrjenih in nepotrjenih odzivov.

   N = število bolnikov, IZ = interval zaupanja, OR = objektivni odziv (OR - Objective Response), TTR

   = čas do prvega odziva tumorja (TTR – Time to first Tumor Response).

   Simptome po navedbi bolnic so ocenjevali z vprašalnikom o kakovosti življenja EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer) in njegovim modulom za raka dojke (EORTC QLQ-BR23). Vprašalnik je ob izhodišču in vsaj 1 obisku po izhodišču izpolnilo skupno 335 bolnic iz skupine s fulvestrantom in palbociklibom ter 166 bolnic iz skupine fulvestranta in placeba.

   Čas do poslabšanja je bil vnaprej določen kot čas od izhodišča do prvega pojava povečanja ocene simptomov bolečine za ≥ 10 točk v primerjavi z izhodiščem. Dodatek palbocikliba fulvestrantu je povzročil izboljšanje simptomov z značilnim podaljšanjem časa do poslabšanja simptomov bolečine v primerjavi s kombinacijo fulvestranta in placeba (mediano 8,0 mesecev v primerjavi z 2,8 meseca; HR 0,64 [95 % IZ: 0,49; 0,85], p < 0,001).

   Učinki na endometrij v pomenopavzi

   Predklinični podatki ne kažejo na stimulatorni učinek fulvestranta na endometrij v pomenopavzi (glejte poglavje 5.3). V 2-tedenski študiji na zdravih prostovoljkah v pomenopavzi, ki so prejemale 20 mikrogramov etinilestradiola dnevno, so ugotovili, da je predhodno zdravljenje s fulvestrantom 250 mg vodilo k pomembnemu zmanjšanju stimulacije endometrija v pomenopavzi, v primerjavi s predhodnim zdravljenjem s placebom, kar je bilo ocenjeno z ultrazvočnim merjenjem debeline endometrija.

   Do 16 tednov trajajoče neoadjuvantno zdravljenje s 500 mg ali z 250 mg fulvestranta pri bolnicah z rakom dojke ni klinično pomembno spremenilo debeline endometrija, kar kaže na odsotnost agonističnega učinka. Pri preučenih bolnicah z rakom dojke ni znakov neželenih endometrijskih učinkov. Na voljo ni podatkov o morfologiji endometrija.

   V dveh kratkotrajnih študijah (1 in 12 tednov) pri bolnicah pred menopavzo z benignimi ginekološkimi obolenji niso opazili značilne razlike v debelini endometrija (z ultrazvočnim merjenjem) med tistimi, ki so jemale fulvestrant, in tistimi, ki so prejemale placebo.

   Učinki na kosti

   Dolgoročnih podatkov o učinku fulvestranta na kosti ni na voljo. Do 16 tednov trajajoče neoadjuvantno zdravljenje s 500 mg ali z 250 mg fulvestranta pri bolnicah z rakom dojke ni klinično pomembno spremenilo označevalcev kostne premene v serumu.

   Pediatrična populacija

   Fulvestrant ni indiciran za uporabo pri otrocih. Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij s fulvestrantom za vse skupine pediatrične populacije pri raku dojke (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

   V odprti študiji II. faze so raziskovali varnost, učinkovitost in farmakokinetiko fulvestranta pri 30 deklicah, starih od 1 do 8 let, s progresivno prezgodnjo puberteto, povezano z MacCune-Albrightovim sindromom (MAS). Pediatrične bolnice so mesečno prejemale fulvestrant v intramuskularnem odmerku 4 mg/kg. Ta 12-mesečna študija, pri kateri so proučevali vrsto ciljev študije v povezavi z MAS, je pokazala manjšo pogostnost vaginalnih krvavitev in počasnejše napredovanje staranja kosti. Najnižje koncentracije fulvestranta, v stanju dinamičnega ravnovesja pri otrocih v tej študiji, so bile podobne koncentracijam pri odraslih (glejte poglavje 5.2). Ta majhna študija ni sprožila novih pomislekov glede varnosti, vendar 5-letni podatki še niso na voljo.

Absorpcija

Po aplikaciji dolgodelujoče intramuskularne injekcije fulvestranta se fulvestrant počasi absorbira in doseže največje plazemske koncentracije (Cmax) po okoli 5 dneh. Uporaba sheme s fulvestrantom 500 mg doseže raven izpostavljenosti, ki je v ali blizu stanja dinamičnega ravnovesja, v prvem mesecu dajanja (povprečje [KV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dan/ml, Cmax 25,1 [35,1 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %]

ng/ml). V stanju dinamičnega ravnovesja se plazemske koncentracije fulvestranta ohranjajo v relativno ozkem območju z do približno 3-kratno razliko med najvišjimi in najnižjimi koncentracijami. Po intramuskularni aplikaciji je izpostavljenost približno sorazmerna z odmerkom v območju odmerkov od 50 do 500 mg.

Porazdelitev

Fulvestrant se obsežno in hitro porazdeli. Velik navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega

ravnovesja (Vdss) (približno 3 do 5 l/kg) kaže, da je porazdelitev predvsem ekstravaskularna. Fulvestrant se v velikem obsegu (99 %) veže na plazemske proteine. Frakcije lipoproteinov zelo nizke gostote (VLDL), lipoproteinov nizke gostote (LDL) in lipoproteinov visoke gostote (HDL) so glavne komponente za vezavo. Študije medsebojnega delovanja z zdravili v zvezi s kompetitivno vezavo na proteine niso bile izvedene. Vloga globulina, ki veže spolne hormone (SHBG), ni bila ugotovljena.

Biotransformacija

Presnova fulvestranta še ni popolnoma poznana, vendar pa vključuje kombinacije številnih možnih poti biotransformacije, analognih tistim za endogene steroide. Znani presnovki (vključno s 17-ketoni, sulfoni, 3-sulfati, 3- in 17-glukuronidnimi presnovki) so lahko manj aktivni ali pa v modelih z antiestrogeni izkazujejo podobno aktivnost kot fulvestrant. V študijah so z uporabo preparatov jeter človeka in rekombinantnih humanih encimov pokazali, da je CYP 3A4 edini izoencim P-450, ki sodeluje pri oksidaciji fulvestranta, čeprav se zdi, da in vivo prevladujejo poti, ki ne vključujejo P-450. In vitro podatki kažejo, da fulvestrant ne zavira CYP450 izoencimov.

Izločanje

Fulvestrant se izloča predvsem v presnovljeni obliki. Glavna pot izločanja je z blatom, z urinom se ga izloči manj kot 1 %. Fulvestrant ima visok očistek 11 ± 1,7 ml/min/kg, kar kaže na visoko jetrno ekstrakcijsko razmerje. Končen razpolovni čas (t1/2) po intramuskularnem odmerku določa hitrost absorpcije, in je bil ocenjen na 50 dni.

Posebne skupine

V populacijskih farmakokinetičnih analizah podatkov iz študij III. faze niso ugotovili nobenih razlik v farmakokinetičnih profilih fulvestranta glede na starost (območje od 33 do 89 let), maso (40-127 kg) ali raso.

Ledvična okvara

Blago do zmerno poslabšanje ledvične funkcije ni vplivalo na farmakokinetiko fulvestranta v klinično

pomembnem obsegu.

Jetrna okvara

Farmakokinetika fulvestranta je bila vrednotena v klinični študiji z enkratnim odmerkom pri ženskah z blago do zmerno jetrno okvaro (A in B stopnjo po Child – Pughovi klasifikaciji). Uporabljen je bil visok odmerek intramuskularne injekcije s krajšim delovanjem. Pri ženskah z jetrno okvaro se je povečal AUC za približno 2,5-krat v primerjavi z zdravimi ženskami. Pri bolnicah, ki so prejemale fulvestrant, je pričakovana dobra sposobnost prenašanja pri povečanju izpostavljenosti v tem obsegu. Ženske s hudo jetrno okvaro (stopnjo C po Child – Pughovi klasifikaciji) niso bili ovrednotene.

Pediatrična populacija

Farmakokinetika fulvestranta je bila vrednotena v klinični študiji pri 30 deklicah s progresivno prezgodnjo puberteto, povezano z McCune-Albrightovim sindromom (glejte poglavje 5.1). Pediatrične bolnice so bile stare od 1 do 8 let in so mesečno prejemale fulvestrant v intramuskularnem odmerku 4 mg/kg. Geometrijska srednja vrednost (standardna deviacija) najnižje koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja (Cmin,ss ) in AUCss je bila 4,2 (0,9) ng/ml oziroma 3680 (1020) ng* hr/ml.

Čeprav so bili zbrani podatki omejeni, so bile najnižje koncentracije fulvestranta v stanju dinamičnega

ravnovesja pri otrocih podobne koncentracijam pri odraslih.

etanol (96 odstotni) benzilalkohol benzilbenzoat ricinusovo olje

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

2 leti

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Zdravilo Fulvestrant Lek je na voljo v pakiranju z eno ali dvema napolnjenima injekcijskima brizgama za enkratno uporabo iz silikonskega stekla tipa I, opremljenima z:

zapornim nastavkom, ki ščiti pred posegom, silikoniziranim batnim zamaškom iz brombutilne gume, pokrovčkom konice iz brombutilne/sintetične izoprenske gume, polistirenskim potisnim batom, polipropilenski varnostni mehanizem.

Vsakemu pakiranju napolnjene brizge je priložena sterilna igla. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Navodila za uporabo

Injiciranje je treba opraviti v skladu z lokalnimi smernicami za intramuskularno injiciranje velikih volumnov.

OPOMBA: Zaradi bližine spodaj potekajočega ishiadičnega živca je v primeru injiciranja zdravila

Fulvestrant Lek v dorzoglutealni predel potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Opozorilo - Varnostne igle pred uporabo ne avtoklavirajte. Roke morajo ves čas – med uporabo in odlaganjem – ostati za iglo.

Brizge so opremljene z varnostno iglo BD SafetyGlide® ali Terumo SurGuard®.

Navodila za varnostno iglo BD SafetyGlide^®

• Previdno odstranite iglo in brizgo iz ovojnine.

• Odstranite zaščitni pokrovček s konice

• S potegom odprite zunanjo ovojnino varnostne igle (BD SafetyGlide). Namestite varnostno iglo na Luer-Lock.

• Zasučite jo tako, da trdno sede na nastavek Luer. Zasučite, da se trdno pričvrsti.

• Potegnite ščitnik naravnost z igle, da ne

• Odstranite ovojnico igle.

• Držite brizgo tako, da je igla obrnjena navzgor in nežno potiskajte bat, dokler zdravilo ne doseže vrha brizge. Iztisnite odvečni zrak iz brizge.

• Počasi (1-2 minuti/injekcijo) injicirajte intramuskularno v glutealni predel. Zaradi praktičnosti pri uporabi je prirezani del igle na strani ročice.

• Takoj po injiciranju z enim prstom sprožite vzvodno ročico, da boste aktivirali mehanizem za zaščito.

obrnjena proč od vas in drugih. Poslušajte, ali zaslišite klik in vizualno preverite, ali je konica igle popolnoma pokrita.

Navodila za varnostno iglo Terumo SurGuard^®

• Previdno odstranite iglo in brizgo iz ovojnine.

• Odstranite zaščitni pokrovček s konice

• Z aseptično tehniko pričvrstite brizgo na iglo. Držite dno igle, ne ščitnika, in zavrtite brizgo v smeri urnega kazalca.

• Potegnite ščitnik proč od igle in proti brizgi pod kotom, kot je prikazan na sliki. Nato odstranite pokrovček igle.

• Držite brizgo tako, da je igla obrnjena navzgor in nežno potiskajte bat, dokler zdravilo ne doseže vrha brizge. Iztisnite odvečni zrak iz brizge.

• Počasi (1-2 minuti/injekcijo) injicirajte intramuskularno v glutealni predel.

• Po končanem injiciranju izvlecite iglo iz kože in z enoročno tehniko aktivirajte varnostni mehanizem z uporabo ene od naslednjih treh metod:

Odstranjevanje

Napolnjene injekcijske brizge so samo za enkratno uporabo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.