Eydenzelt 40 mg/ml raztopina za injiciranje v viali

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za očesne bolezni/učinkovine za preprečevanje

neovaskularizacije, oznaka ATC: S01LA05

Zdravilo Eydenzelt je podobno biološko zdravilo. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila https://www.ema.europa.eu.

Aflibercept je rekombinantni fuzijski protein, sestavljen iz delov ekstracelularnih domen receptorjev 1 in 2 humanega VEGF, vezanega na Fc del humanega IgG1.

Aflibercept je pridobljen z rekombinantno DNK tehnologijo v K1 celicah jajčnika kitajskega hrčka.

Aflibercept deluje kot topen vabni receptor, ki veže VEGF-A in PlGF z večjo afiniteto kot njihovi

naravni receptorji, zato lahko zavira vezavo in aktivacijo sorodnih receptorjev VEGF.

Mehanizem delovanja

Žilni endotelijski rastni dejavnik-A (VEGF-A) in placentni rastni dejavnik (PlGF) spadata v skupino VEGF angiogenih dejavnikov, ki lahko delujejo kot močni dejavniki mitogene, kemotaktične in žilne prepustnosti za endotelijske celice. VEGF deluje preko dveh tirozinkinaznih receptorjev, VEGFR-1 in VEGFR-2, ki sta prisotna na površini endotelijskih celic. PlGF se veže samo na VEGFR-1, ki je prisoten tudi na površini levkocitov. Prekomerna aktivacija teh receptorjev z VEGF-A lahko povzroči patološko neovaskularizacijo in prekomerno žilno prepustnost. PlGF lahko v teh procesih deluje sinergično z VEGF-A, znano pa je tudi, da pospešuje infiltracijo levkocitov in vnetje žil.

Farmakodinamični učinki

Vlažna starostna degeneracija makule

Za vlažno AMD je značilna patološka horoidalna neovaskularizacija (CNV). Iztekanje krvi in tekočin iz CNV lahko povzroči zadebelitev ali edem mrežnice in/ali sub-/intraretinalno krvavitev ter posledično izgubo ostrine vida.

Pri bolnikih, zdravljenih z afliberceptom (ena injekcija na mesec, tri zaporedne mesece, nato pa ena injekcija vsaka dva meseca), se je centralna debelina mrežnice (CRT – Central Retinal Tickness) zmanjšala kmalu po uvedbi zdravljenja in tudi povprečna velikost CNV lezije se je zmanjšala, kar je bilo v skladu z izsledki, vidnimi pri bolnikih, ki so prejemali ranibizumab 0,5 mg vsak mesec.

V študiji VIEW1 je bila CRT, merjena z optično koherenčno tomografijo (OCT – Optical Coherence Tomography), v 52. tednu v povprečju zmanjšana (–130 mikronov v skupini, ki je prejemala aflibercept 2 mg vsaka dva meseca, oziroma –129 mikronov v skupini, ki je prejemala ranibizumab 0,5 mg vsak mesec). Tudi v študiji VIEW2 je bila v 52. tednu CRT, merjena z OCT, v povprečju zmanjšana (–149 mikronov v skupini, ki je prejemala aflibercept 2 mg vsaka dva meseca, oziroma – 139 mikronov v skupini, ki je prejemala ranibizumab 0,5 mg vsak mesec).

Zmanjšana CNV in zmanjšana CRT sta bili običajno ohranjeni tudi v drugem letu študij.

Študijo ALTAIR so izvedli pri japonskih bolnikih, ki niso bili predhodno zdravljeni za vlažno AMD. Izsledki študije so bili podobni izsledkom v študijah VIEW, in sicer ena injekcija aflibercepta na mesec, tri zaporedne mesece, nato ena injekcija po dveh mesecih, nato pa so nadaljevali z režimom

»zdravi in podaljšaj«, tj. s spremenljivimi intervali med injekcijami (intervale so podaljševali za 2- ali 4-tedne) do največ 16 tedenskega intervala, ki je bil v skladu z vnaprej določenimi kriteriji. V 52. tednu je bila CRT, merjena z OCT, v povprečju zmanjšana (–134,4 mikronov v skupini, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 2 tedna oziroma –126,1 mikronov v skupini, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 4 tedne. Delež bolnikov brez tekočine na OCT v 52. tednu je bil

68,3 % v skupini, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 2 tedna oziroma 69,1 % v skupini, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 4 tedne. V drugem letu študije ALTAIR se je zmanjšanje CRT na splošno ohranilo v obeh skupinah zdravljenja.

Študija ARIES je bila zasnovana za raziskovanje neinferiornosti režima odmerjanja »zdravi in podaljšaj« aflibercepta 2 mg, ki se začne takoj po prejemu ene injekcije na mesec, tri zaporedne mesece, in nato še ene injekcije po dveh mesecih, v primerjavi z uvedbo režima odmerjanja »zdravi in podaljšaj«, ki se začne po enem letu zdravljenja. Pri bolnikih, ki so vsaj enkrat v času študije potrebovali pogostejše odmerjanje kot je vsakih 8 tednov (Q8), je CRT ostala višja, povprečno zmanjšanje CRT od izhodišča do 104. tedna pa je bilo –160,4 mikronov, podobno kot pri bolnikih, zdravljenih vsakih 8 tednov (Q8) ali manj pogostih intervalih.

Makularni edem, ki nastane kot posledica zapore centralne mrežnične vene ali zapore veje mrežnične vene

Pri CRVO in BRVO se pojavi ishemija mrežnice in spodbuja sproščanje VEGF, ki nato destabilizira tesne stike med endotelijskimi celicami in spodbuja njihovo proliferacijo. Povečano sproščanje VEGF je povezano z razpadanjem krvno-mrežnične pregrade, povečanjem prepustnosti žil, edemom mrežnice in zapleti neovaskularizacije.

Pri bolnikih, zdravljenih s 6 zaporednimi mesečnimi injekcijami aflibercepta 2 mg, je bil opažen dosleden, hiter in robusten morfološki odgovor (na podlagi meritev izboljšanj povprečne CRT). V 24. tednu je bilo zmanjšanje CRT superiorno v primerjavi s kontrolno skupino v vseh treh študijah (COPERNICUS pri CRVO: –457 oziroma –145 mikronov; GALILEO pri CRVO: –449 oziroma – 169 mikronov; VIBRANT pri BRVO: –280 oziroma –128 mikronov). Zmanjšanje CRT glede na izhodiščne vrednosti se je ohranilo do konca vsake študije, do 100. tedna v študiji COPERNICUS, 76. tedna v študiji GALILEO in 52. tedna v študiji VIBRANT.

Diabetični makularni edem

Diabetični makularni edem je posledica diabetične retinopatije in zanj sta značilna povečana žilna prepustnost in poškodbe mrežničnih kapilar, kar lahko povzroči izgubo ostrine vida.

Pri bolnikih, zdravljenih z afliberceptom, od katerih jih je bila večina razvrščenih med bolnike s

sladkorno boleznijo tipa II, je bil opažen hiter in robusten morfološki odgovor (CRT, DRSS nivo).

V študijah VIVID^DME in VISTA^DME so opazili statistično značilno večje povprečno zmanjšanje CRT glede na izhodiščne vrednosti do 52. tedna v skupinah, ki so prejemale aflibercept , kot v kontrolnih skupinah z laserskim zdravljenjem (–192,4 oziroma –183,1 mikronov v skupinah, ki so prejemale aflibercept 2Q8, ter –66,2 oziroma –73,3 mikronov v kontrolnih skupinah). V študijah VIVID^DME in VISTA^DME se je zmanjšanje v 100. tednu ohranilo pri –195,8 mikronov oziroma –191,1 mikronov v skupinah, ki so prejemale aflibercept 2Q8, ter –85,7 mikronov oziroma –83,9 mikronov v kontrolnih skupinah.

V študijah VIVID^DME in VISTA^DME je bilo na vnaprej določen način ocenjeno izboljšanje za

≥ 2 stopnji po lestvici resnosti diabetične retinopatije. Ocena po lestvici resnosti diabetične retinopatije

je bila možna pri 73,7 % bolnikov v študiji VIVID^DME in 98,3 % bolnikov v študiji VISTA^DME. V

52. tednu je prišlo do izboljšanja za ≥ 2 stopnji po lestvici resnosti diabetične retinopatije pri 27,7 % oziroma 29,1 % bolnikov v skupinah, ki sta prejemali aflibercept 2Q8, ter pri 7,5 % oziroma 14,3 % bolnikov v kontrolnih skupinah. V 100. tednu je bil odstotek 32,6 % oziroma 37,1 % v skupinah, ki sta prejemali aflibercept 2Q8, ter 8,2 % oziroma 15,6 % v kontrolnih skupinah.

V študiji VIOLET so primerjali tri različne režime odmerjanja aflibercepta 2 mg za zdravljenje DME po vsaj enem letu zdravljenja v fiksnih intervalih, kjer se je zdravljenje začelo z eno injekcijo na mesec, pet zaporednih mesecev; nato pa so nadaljevali z eno injekcijo vsaka dva meseca. V 52. in

100. tednu študije, tj. v drugem in tretjem letu zdravljenja, so bile povprečne spremembe CRT klinično podobne pri režimih odmerjanja »zdravi in podaljšaj« (ZIP), pro re nata (2PRN) in 2Q8, –2,1, 2,2 oziroma –18,8 mikronov v 52. tednu in 2,3, –13,9 oziroma –15,5 mikronov v 100. tednu.

Miopična horoidalna neovaskularizacija

Miopična horoidalna neovaskularizacija (miopična CNV) je pogost vzrok izgube vida pri odraslih s patološko kratkovidnostjo. Razvije se kot mehanizem za celjenje ran, ki so posledice ruptur Bruchove membrane in najbolj ogrožajo vid pri patološki kratkovidnosti.

Pri bolnikih, zdravljenih z afliberceptom, v študiji MYRROR (ena injekcija na začetku zdravljenja, dodatne injekcije pa v primeru vztrajanja bolezni ali ponovitvi), se je kmalu po začetku zmanjšala CRT, v korist zdravljenja z afliberceptom v 24. tednu (–79 mikronov v skupini, zdravljeni z afliberceptom 2 mg, oziroma –4 mikrone v kontrolni skupini), ki se je ohranila do 48. tedna.

Dodatno se je zmanjšala povprečna velikost CNV lezije. Klinična učinkovitost in varnost

Vlažna starostna degeneracija makule

Varnost in učinkovitost aflibercepta so ocenili v dveh randomiziranih, multicentričnih, dvojno slepih, aktivno nadzorovanih študijah pri bolnikih z vlažno AMD (VIEW1 in VIEW2), v katerih je bilo zdravljenih skupno 2412 bolnikov in pri njih je bila ocenjena učinkovitost (1817 bolnikov je bilo zdravljenih z afliberceptom). Bolniki so bili stari od 49 do 99 let, v povprečju 76 let. V teh kliničnih študijah je bilo približno 89 % (1616/1817) bolnikov, randomiziranih v skupino, ki je prejemala aflibercept, starih 65 let ali več, približno 63 % (1139/1817) jih je bilo starih 75 let ali več.

V vseh študijah so bolnike naključno razporedili v enega od štirih režimov odmerjanja v razmerju

1:1:1:1:

1. aflibercept 2 mg vsakih 8 tednov po 3 začetnih mesečnih odmerkih (aflibercept 2Q8),

2. aflibercept 2 mg vsake 4 tedne (aflibercept 2Q4),

3. aflibercept 0,5 mg vsake 4 tedne (aflibercept 0,5Q4) in

4. ranibizumab 0,5 mg vsake 4 tedne (ranibizumab 0,5Q4).

V drugem letu študij so bolniki še naprej prejemali odmerke v jakostih, v katere so bili randomizirani na začetku, vendar s spremenjenim režimom odmerjanja, glede na oceno ostrine vida in anatomski izgled rumene pege, z največjim intervalom odmerjanja 12 tednov, kar je bilo opredeljeno v protokolu.

V obeh študijah je bil primarni cilj učinkovitosti delež bolnikov, ki so ohranili vid, tj. izguba manj kot 15 črk ostrine vida v 52. tednu v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi.

V študiji VIEW1 je v 52. tednu v skupini bolnikov, zdravljenih z afliberceptom 2Q8, vid ohranilo 95,1 % bolnikov v primerjavi s 94,4 % bolnikov v skupini, ki so prejemali ranibizumab 0,5Q4.

V študiji VIEW2 je v 52. tednu v skupini bolnikov, zdravljenih z afliberceptom 2Q8, vid ohranilo 95,6 % bolnikov v primerjavi s 94,4 % bolnikov v skupini, ki je prejemala ranibizumab 0,5Q4. V obeh študijah se je pokazalo, da je zdravljenje z afliberceptom neinferiorno in klinično enakovredno zdravljenju z ranibizumabom 0,5Q4.

Podrobnejši izsledki analiz združenih podatkov iz obeh študij so prikazani v preglednici 2 in sliki 1.

Preglednica 2: Izidi učinkovitosti v 52. (primarna analiza) in 96. tednu; združeni podatki iz

študij VIEW1 in VIEW2^B

A) BCVA: najboljša korigirana ostrina vida (Best Corrected Visual Acuity)

ETDRS: študija zgodnjega zdravljenja diabetične retinopatije (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

LS: povprečje najmanjših kvadratov, izpeljano z analizo kovariance ANCOVA PPS: po protokolu (Per Protocol Set)

B) Celotna analiza (FAS – Full Analysis Set), zadnje opazovanje preneseno naprej (LOCF – Last Observation Carried Forward) za vse analize, razen za delež bolnikov z ohranjeno ostrino vida v 52. tednu, kar je po protokolu

C) Razlika je vrednost skupine, ki je prejemala aflibercept, minus vrednost skupine, ki je prejemala ranibizumab. Pozitivna vrednost je v korist aflibercepta.

D) Interval zaupanja (IZ), izračunan z normalnim približevanjem

E) Po uvedbi zdravljenja s tremi mesečnimi odmerki

F) Interval zaupanja, ki je v celoti nad –10 %, kaže na neinferiornost aflibercepta v primerjavi z ranibizumabom

Slika 1. Povprečna sprememba ostrine vida glede na izhodiščne vrednosti do 96. tedna za

aflibercept 2 mg vsakih 8 tednov

ranibizumab 0,5 mg vsake 4 tedne

Povprečna sprememba ostrine vida (črke)

združene podatke iz študij VIEW1 in VIEW2

V analizi združenih podatkov iz študij VIEW1 in VIEW2 je pri zdravljenju z afliberceptom prišlo do klinično značilnih sprememb vnaprej določenega sekundarnega cilja učinkovitosti po vprašalniku National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) glede na izhodiščne vrednosti, brez klinično pomembnih razlik v primerjavi z ranibizumabom. Obseg teh sprememb je bil podoben kot v objavljenih študijah in ustreza pridobitvi 15 črk BCVA (najboljša korigirana ostrina vida).

V drugem letu študij se je učinkovitost v splošnem ohranila do zadnjega ocenjevanja v 96. tednu; pri 2–4 % bolnikov so bile potrebne vse injekcije v intervalu enega meseca; pri tretjini bolnikov pa je bila po enem mesecu potrebna vsaj ena injekcija.

Zmanjšanje povprečne velikosti CNV lezije je bilo očitno pri vseh skupinah odmerkov v obeh

študijah.

Izsledki glede učinkovitosti v vseh ocenjenih podskupinah (npr. glede na starost, spol, raso, ostrino vida ob izhodišču, vrsto lezije, velikost lezije) v vsaki študiji in v analizi združenih podatkov so bili v skladu z izsledki za celotno populacijo.

Študija ALTAIR je trajala 96 tednov in je bila multicentrična, randomizirana, odprta študija, v katero je bilo vključenih 247 japonskih bolnikov, ki predhodno niso bili zdravljeni za vlažno AMD. Namen študije je bil oceniti, učinkovitost in varnost aflibercepta po dveh različnih režimih podaljševanja intervalov med injekcijami (po 2 oziroma 4 tedne) z režimom odmerjanja »zdravi in podaljšaj«.

Vsi bolniki so prejemali eno injekcijo aflibercepta 2 mg na mesec, tri zaporedne mesece, nato pa še eno injekcijo po dveh mesecih. V 16. tednu so bili bolniki randomizirani (v razmerju 1:1) v dve skupini zdravljenja: 1) skupina zdravljena z afliberceptom, ki so ji interval med injekcijami spreminjali po 2-tedna in 2) skupina zdravljena z afliberceptom, ki so ji interval med injekcijami spreminjali po 4-tedne. Podaljšanje ali skrajšanje intervala med injekcijami je bilo določeno glede na oceno ostrine vida in/ali anatomski izgled rumene pege, določenem po protokolu; največji interval med injekcijami je bil 16 tednov za obe skupini.

Primarni cilj učinkovitosti je bila povprečna sprememba BCVA od izhodiščne vrednosti do 52. tedna. Sekundarni cilj učinkovitosti je bil delež bolnikov, ki niso izgubili ≥15 črk oziroma delež bolnikov, ki so pridobili vsaj 15 črk BCVA, od izhodiščne vrednosti do 52. tedna.

V 52. tednu so bolniki v skupini zdravljeni z režimom »zdravi in podaljšaj« pridobili v povprečju 9,0 črk od izhodiščne vrednosti v skupini, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 2 tedna

oziroma 8,4 črk v skupini, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 4 tedne [razlika v povprečni vrednosti LS v črkah (95 % IZ): –0,4 (–3,8; 3,0), ANCOVA]. Delež bolnikov, ki niso izgubili ≥15 črk je bil podoben v obeh skupinah (96,7 % v skupini, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 2 tedna oziroma 95,9 % v skupini, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 4 tedne). V 52. tednu je bil delež bolnikov, ki so pridobili ≥15 črk, 32,5 % v skupini, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 2 tedna oziroma 30,9 % v skupini, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 4 tedne. Delež bolnikov, ki so jim podaljšali interval odmerjanja na 12 tednov ali več, je bil 42,3 % v skupini, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 2 tedna in 49,6 % v skupini, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 4 tedne. Pri 40,7 % bolnikov je bil v skupini, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 4 tedne, interval podaljšan na 16 tednov. Na zadnjem obisku, pred 52. tednom je 56,8 % bolnikov v skupini, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 2 tedna in 57,8 % bolnikov, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 4 tedne prejelo naslednjo injekcijo po 12 tednih ali kasneje.

V drugem letu študije se je učinkovitost v splošnem ohranila do vključno zadnjega ocenjevanja v 96. tednu, pri čemer so v skupini, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 2 tedna pridobili povprečno 7,6 črk glede na izhodiščne vrednosti, v skupini, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 4 tedne, pa za 6,1 črk. Delež bolnikov, ki so jim podaljšali interval odmerjanja na 12 tednov ali več, je bil 56,9 % v skupini, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 2 tedna in 60,2 % v skupini, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 4 tedne. Na zadnjem obisku pred

96. tednom je 64,9 % bolnikov v skupini, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 2 tedna, in 61,2 % bolnikov, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 4 tedne, prejelo naslednjo injekcijo po 12 tednih ali kasneje. V drugem letu zdravljenja so bolniki v skupini, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 2 tedna, prejeli povprečno 3,6 injekcij, v skupini, ki so ji interval med injekcijami podaljševali po 4 tedne, pa 3,7 injekcij. V 2-letnem obdobju zdravljenja so bolniki prejeli povprečno 10,4 injekcij.

Okularni in sistemski profil varnosti sta bila podobna varnostnemu profilu, ugotovljenem v ključnih

študijah VIEW1 in VIEW2.

Študija ARIES je trajala 104 tedne in je bila multicentrična, randomizirana, odprta, z učinkovino nadzorovana študija, v katero je bilo vključenih 269 bolnikov, ki predhodno niso bili zdravljeni zaradi vlažne AMD, namenjena za oceno neinferiornosti, tako glede učinkovitosti kot tudi varnosti režima odmerjanja »zdravi in podaljšaj«, ki se začne takoj po prejemu ene injekcije na mesec, tri zaporedne mesece, in nato še ene injekcije po dveh mesecih, v primerjavi z uvedbo režima odmerjanja »zdravi in podaljšaj«, ki se začne po prvem letu zdravljenja.

V študiji ARIES so raziskovali tudi odstotek bolnikov, ki so po presoji raziskovalca potrebovali pogostejše zdravljenje kot vsakih 8 tednov. Izmed 269 bolnikov jih je 62 v času študije vsaj enkrat prejelo pogostejše odmerjanje. Ti bolniki so ostali v študiji in prejemali zdravljenje po klinični presoji raziskovalca, vendar ne pogosteje kot vsake 4 tedne, nato pa so se lahko pri njih intervali zdravljenja ponovno podaljšali. Po odločitvi za pogostejše zdravljenje je bil povprečni interval zdravljenja 6,1 tedna. V 104. tednu je bila BCVA nižja pri bolnikih, ki so potrebovali bolj intenzivno zdravljenje vsaj enkrat med študijo, kot pri bolnikih, ki tega niso potrebovali, povprečna sprememba BCVA od izhodiščne vrednosti do konca študije pa je bila +2,3 ± 15,6 črk. Med bolniki, ki so bili pogosteje zdravljeni, je 85,5 % ohranilo vid, tj. izgubili so manj kot 15 črk, 19,4 % bolnikov pa je pridobilo 15 črk ali več. Varnostni profil bolnikov, zdravljenih pogosteje kot vsakih 8 tednov, je bil primerljiv z varnostnimi podatki ugotovljenimi v študijah VIEW1 in VIEW2.

Makularni edem, ki nastane kot posledica zapore centralne mrežnične vene

Varnost in učinkovitost aflibercepta so ocenili v dveh randomiziranih, multicentričnih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah pri bolnikih z makularnim edemom, ki nastane kot posledica CRVO (COPERNICUS in GALILEO), v katerih je bilo zdravljenih skupno 358 bolnikov in pri njih je bila ocenjena učinkovitost (217 bolnikov je bilo zdravljenih z afliberceptom). Bolniki so bili stari od 22 do 89 let, v povprečju 64 let. V študijah CRVO je bilo približno 52 % (112/217) bolnikov randomiziranih v skupino, ki je prejemala aflibercept, starih 65 ali več, približno 18 % (38/217) jih je bilo starih 75 let

ali več. V obeh študijah so bolnike naključno razporedili v razmerju 3:2 v skupino, ki je vsake 4 tedne prejemala 2 mg aflibercepta (2Q4) ali v kontrolno skupino, ki je vsake 4 tedne prejemala injekcije placeba, skupno 6 injekcij.

Po šestih zaporednih mesečnih injekcijah so bolniki prejeli zdravilo le, če so izpolnjevali vnaprej določene kriterije za ponovno zdravljenje, razen bolniki v kontrolni skupini v študiji GALILEO, ki so še naprej prejemali placebo (kontrola kontrolne skupine) do 52. tedna. Od tedaj so zdravili vse bolnike, ki so izpolnjevali vnaprej določene kriterije.

V obeh študijah je bil primarni cilj učinkovitosti delež bolnikov, ki so pridobili vsaj 15 črk BCVA v

24. tednu v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi. Spremenljivka sekundarne učinkovitosti je bila sprememba v ostrini vida v 24. tednu v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi.

Razlika med zdravljenima skupinama je bila v obeh študijah statistično značilna v korist aflibercepta. V obeh ključnih študijah je bilo največje izboljšanje ostrine vida doseženo v tretjem mesecu, ki mu je sledila stabilizacija ostrine vida in CRT do šestega meseca. Statistično značilna razlika se je ohranila do 52. tedna.

Podrobnejši izsledki analiz podatkov iz obeh študij so prikazani v preglednici 3 in sliki 2.

Preglednica 3: Izidi učinkovitosti v 24. tednu, 52. tednu in 76. tednu/100 (celotna analiza z LOCFC) v študijah COPERNICUS in GALILEO

A) Razlika med skupino, ki je prejemala aflibercept 2 mg vsake 4 tedne, in kontrolno skupino

B) Razlika in interval zaupanja (IZ) se izračunata s pomočjo Cochran-Mantel-Haenszelovega (CMH) testa, prilagojenega za regijo (Amerika v primerjavi s preostalim svetom za študijo COPERNICUS in Evropa v primerjavi z Azijo/Pacifikom za študijo GALILEO) in izhodiščno vrednostjo BCVA (> 20/200 in ≤ 20/200)

C) BCVA: najboljša korigirana ostrina vida (Best Corrected Visual Acuity)

ETDRS: študija zgodnjega zdravljenja diabetične retinopatije (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LOCF: zadnje opazovanje preneseno naprej (Last Observation Carried Forward) SD: standardna deviacija (Standard deviation)

LS: povprečje najmanjših kvadratov, izpeljano z analizo kovariance ANCOVA (Least square means derived from ANCOVA)

D) Povprečna razlika najmanjših kvadratov (LS) in interval zaupanja (IZ) na podlagi modela ANCOVA z dejavniki kot so zdravljena skupina, regija (Amerika v primerjavi s preostalim svetom za študijo COPERNICUS in Evropa v primerjavi z Azijo/Pacifikom za študijo GALILEO) in izhodiščna vrednost BCVA (> 20/200 in ≤ 20/200)

E) V študiji COPERNICUS so bolniki v kontrolni skupini lahko med 24. do 52. tednom prejemali aflibercept glede na potrebe vsake 4 tedne; bolniki so na pregled prihajali vsake 4 tedne

F) V študiji COPERNICUS so bolniki v kontrolni skupini in bolniki zdravljeni z afliberceptom 2 mg, od 52. do 96. tedna, prejemali aflibercept 2 mg glede na potrebe vsake 4 tedne; bolniki so imeli

obvezne preglede vsake tri mesece oziroma so na preglede prihajali pogosteje, tudi vsake 4 tedne, če je bilo potrebno.

G) V študiji GALILEO so bolniki v kontrolni skupini in bolniki zdravljeni z afliberceptom 2 mg, od 52. do 68. tedna, prejemali aflibercept 2 mg glede na potrebe vsakih 8 tednov; bolniki so imeli obvezne preglede vsakih 8 tednov.

Slika 2: Povprečna sprememba ostrine vida glede na izhodiščne vrednosti do 76/100 tedna v

Tedni

aflibercept 2 mg

kontrolna skupina

× predstavlja prehod kontrolne skupine na zdravljenje z afliberceptom 2 mg po potrebi

Povprečna sprememba ostrine vida (črke)

študijah COPERNICUS in GALILEO (celotna analiza)

Povprečna sprememba ostrine vida (črke)

V študiji GALILEO je bil na začetku delež perfundiranih bolnikov s CRVO v skupini, ki je prejemala aflibercept 86,4 % (N = 89) in 79,4 % (N = 54) v skupini, ki je prejemala placebo. V 24. tednu je bil ta delež 91,8 % (N = 89) v skupini, ki je prejemala aflibercept in 85,5 % (N = 47) v skupini, ki je prejemala placebo. Ta delež se je ohranil do 76. tedna s 84,3 % (N = 75) v skupini, ki je prejemala aflibercept in 84,0 % (N = 42) v skupini, ki je prejemala placebo.

V študiji COPERNICUS je bil na začetku delež perfundiranih bolnikov s CRVO v skupini, ki je prejemala aflibercept, 67,5 % (N = 77) in 68,5 % (N = 50) v skupini, ki je prejemala placebo. V 24. tednu je bil ta delež 87,4 % (N = 90) v skupini, ki je prejemala aflibercept, in 58,6 % (N = 34) v skupini, ki je prejemala placebo. Ta delež se je ohranil do 100. tedna s 76,8 % (N = 76) v skupini, ki je prejemala aflibercept, in 78 % (N = 39) v skupini, ki je prejemala placebo. Bolniki v skupini, ki je prejemala placebo, so bili primerni za aplikacijo zdravila od 24. tedna dalje.

Koristni učinki zdravljenja z afliberceptom na vid so bili na začetku podobni v podskupinah perfundiranih in neperfundiranih bolnikov. Učinki zdravljenja v vseh podskupinah, ki jih je bilo možno oceniti (npr. glede na starost, spol, raso, ostrino vida ob izhodišču, trajanje zapore centralne mrežnične vene) v vsaki študiji, so bili v skladu z izsledki za celotno populacijo.

V analizi združenih podatkov iz študij GALILEO in COPERNICUS, je aflibercept pokazal klinično pomembne spremembe glede na izhodiščno stanje pri predhodno določenih sekundarnih ciljih učinkovitosti po National Eye institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). Velikost teh sprememb je bila podobna tistim, o katerih so poročali v objavljenih študijah, kar ustreza pridobitvi 15 črk BCVA (Best Corrected Visual Acuity).

Makularni edem, ki nastane kot posledica zapore veje mrežnične vene

Varnost in učinkovitost aflibercepta so ocenili v randomizirani, multicentrični, dvojno slepi, aktivno nadzorovani študiji pri bolnikih z makularnim edemom, ki nastane kot posledica BRVO (VIBRANT), vključno z delno zaporo veje mrežnične vene. V študiji so zdravili skupno 181 bolnikov in pri njih je bila ocenjena učinkovitost (91 bolnikov je bilo zdravljenih z afliberceptom). Bolniki so bili stari od 42 do 94 let, v povprečju 65 let. V študiji BRVO je bilo približno 58 % (53/91) bolnikov, randomiziranih v skupino, ki je prejemala aflibercept, starih 65 ali več, približno 23 % (21/91) jih je bilo starih 75 let ali več. V študiji so bolnike naključno razporedili v razmerju 1:1 v skupino, ki je po 6 začetnih zaporednih mesečnih injekcij ali začetnem zdravljenju z lasersko fotokoagulacijo (kontrolna skupina z laserskim zdravljenjem), vsakih 8 tednov prejemala 2 mg aflibercepta. Bolniki v kontrolni skupini z laserskim zdravljenjem so bili lahko dodatno zdravljeni z lasersko fotokoagulacijo (imenovano

»rešilno lasersko zdravljenje«), ki se je začelo v 12. tednu, z najkrajšim intervalom 12 tednov. Glede na vnaprej določene kriterije so bolniki v kontrolni skupini z laserskim zdravljenjem, lahko od 24. tedna prejeli rešilno zdravljenje z afliberceptom v odmerku 2 mg, vsake 4 tedne, tri zaporedne mesece, nato pa so nadaljevali z injekcijami vsakih 8 tednov.

V študiji VIBRANT je bil primarni cilj učinkovitosti delež bolnikov, ki so pridobili vsaj 15 črk BCVA v 24. tednu v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi in zdravljenje z afliberceptom je bilo superiorno v primerjavi s kontrolno skupino z laserskim zdravljenjem.

Spremenljivka sekundarne učinkovitosti je bila sprememba v ostrini vida v 24. tednu v primerjavi z izhodiščnim stanjem in je bila statistično značilna v korist aflibercepta v študiji VIBRANT. Izboljšanje ostrine vida je bilo doseženo hitro, največje izboljšanje je bilo doseženo v tretjem mesecu. Učinek se je ohranil do 12. meseca.

V kontrolni skupini z laserskim zdravljenjem je 67 bolnikov v začetku 24. tedna prejelo rešilno zdravljenje z afliberceptom (aktivna kontrola/aflibercept 2 mg), kar se je kazalo v izboljšanju ostrine vida za 5 črk od 24. do 52. tedna.

Podrobnejši izsledki analiz podatkov iz študije VIBRANT so prikazani v preglednici 4 in sliki 3.

Preglednica 4: Izidi učinkovitosti v 24. tednu in 52. tednu (celotna analiza z LOCF) v študiji

VIBRANT

A) Razlika med skupino, ki je prejemala aflibercept 2 mg vsake 4 tedne, in kontrolno skupino z laserskim zdravljenjem

B) Razlika in 95 % interval zaupanja (IZ) se izračunata s pomočjo Mantel-Haenszelove prilagojene sheme, prilagojene za

regijo (Severna Amerika vs. Japonska) in izhodiščno vrednostjo BCVA (> 20/200 in ≤ 20/200)

C) Povprečna razlika najmanjših kvadratov (LS) in 95 % intervala zaupanja (IZ) na podlagi modela ANCOVA z dejavniki kot so zdravljena skupina, izhodiščna vrednost BCVA (> 20/200 in ≤ 20/200) in regija (Severna Amerika vs. Japonska) kot fiksen učinek, in izhodiščna vrednost BCVA kot kovariance

D) Od 24. tedna je bil interval med injekcijami v skupini, ki je prejemala aflibercept, podaljšan za vse bolnike od 4 tednov na 8 tednov (do 48. tedna)

E) V začetku 24. tedna so bolniki v kontrolni skupini z laserskim zdravljenjem lahko prejeli rešilno zdravljenje z afliberceptom, če je bil izpolnjen vsaj en vnaprej določen kriterij ustreznosti. Skupno 67 bolnikov v tej skupini je prejelo rešilno zdravljenje z afliberceptom. Fiksen režim za rešilno zdravljenje z afliberceptom je bil trikrat aflibercept 2 mg vsake 4 tedne, nato pa vsakih 8 tednov.

F) Nominalna vrednost p

Slika 3: Povprečna sprememba BCVA, ocenjena z ETDRS tablicami, glede na izhodiščne

Tedni

aflibercept 2 mg

kontrolna skupina z laserskim zdravljenjem

Povprečna sprememba ostrine vida (črke)

vrednosti do 52. tedna v študiji VIBRANT

Na začetku je bil delež perfundiranih bolnikov v skupini, ki je prejemala aflibercept, in v kontrolni skupini z laserskim zdravljenjem, 60 % oziroma 68 %. V 24. tednu je bil ta delež 80 % oziroma 67 %. V skupini, ki je prejemala aflibercept, se je delež perfundiranih bolnikov ohranil do 52. tedna. V kontrolni skupini z laserskim zdravljenjem, kjer so bili od 24. tedna bolniki primerni za rešilno zdravljenje z afliberceptom, se je delež perfundiranih bolnikov do 52. tedna povečal na 78 %.

Diabetični makularni edem

Varnost in učinkovitost aflibercepta so ocenili v dveh randomiziranih, multicentričnih, dvojno slepih, aktivno nadzorovanih študijah pri bolnikih z DME (VIVID^DME in VISTA^DME), v katerih je bilo zdravljenih skupno 862 bolnikov, učinkovitost je bila ocenjena pri 576 bolnikih, ki so bili zdravljeni z afliberceptom. Bolniki so bili stari od 23 do 87 let, v povprečju 63 let. V študijah DME je bilo približno 47 % (268/576) bolnikov, randomiziranih v skupino, ki je prejemala aflibercept, starih 65 ali več, približno 9 % (52/576) jih je bilo starih 75 let ali več. V obeh študijah je imela večina bolnikov sladkorno bolezen tipa II. V obeh študijah so bolnike naključno razporedili v enega od treh režimov odmerjanja v razmerju 1:1:1:

1. aflibercept 2 mg vsakih 8 tednov po 5 začetnih mesečnih odmerkih (aflibercept 2Q8),

2. aflibercept 2 mg vsake 4 tedne (aflibercept 2Q4) in

3. laserska fotokoagulacija makularnih sprememb (aktivna kontrola).

V 24. tednu so začeli bolniki, ki so dosegli vnaprej določen prag izgube vida, prejemati dodatno zdravljenje: bolniki v skupini, ki je prejemala aflibercept, so se lahko zdravili lasersko in bolniki v kontrolni skupini so lahko prejeli aflibercept.

V obeh študijah je bil primarni cilj učinkovitosti povprečna sprememba BCVA v 52. tednu glede na izhodiščne vrednosti. Učinkovitost je bila značilno boljša in superiorna v obeh skupinah, ki sta prejemali aflibercept 2Q8 in aflibercept 2Q4, kot v kontrolni skupini. Koristi so se ohranile do

100. tedna.

Podrobnejši izsledki analiz podatkov iz študij VIVID^DME in VISTA^DME so prikazani v preglednici 5 in sliki 4.

Preglednica 5: Izidi učinkovitosti v 52. tednu in 100. tednu (celotna analiza z LOCF) v študijah VIVID^DME in VISTA^DME

A) Po 5 začetnih mesečnih injekcijah

B) Povprečje najmanjših kvadratov (LS) in interval zaupanja (IZ) temeljita na podlagi modela ANCOVA z izhodiščnimi vrednostmi BCVA kot kovariance in dejavnikom za skupino zdravljenja.

Dodatno je bila vključena regija (Evropa/Avstralija v primerjavi z Japonsko) kot dejavnik za študijo VIVID^DME in anamneza MI in/ali CVA kot dejavnik za študijo VISTA^DME.

C) Razlika je vrednost skupine, ki je prejemala aflibercept, minus vrednost aktivne kontrolne skupine (lasersko zdravljenje)

^D) Razlika intervala zaupanja (IZ) in statističnega testa se izračunata s pomočjo Mantel-Haenszelovega testa, prilagojenega za regijo (Evropa/Avstralija v primerjavi z Japonsko) za študijo VIVID^DME in anamneza MI ali CVA za študijo VISTA^DME

E) BCVA: najboljša korigirana ostrina vida (Best Corrected Visual Acuity)

ETDRS: študija zgodnjega zdravljenja diabetične retinopatije (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LOCF: zadnje opazovanje preneseno naprej (Last Observation Carried Forward)

LS: povprečje najmanjših kvadratov, izpeljano z analizo kovariance ANCOVA (Least square means derived from ANCOVA) IZ: interval zaupanja

Slika 4: Povprečna sprememba BCVA, ocenjena z ETDRS tablicami, glede na izhodiščne

aflibercept 2 mg vsakih 8 tednov

aflibercept 2 mg vsake 4 tedne

aktivna kontrola (laser)

Povprečna sprememba ostrine vida (črke)

Povprečna sprememba ostrine vida (črke)

vrednosti do 100. tedna v študijah VIVID^DME in VISTA^DME

Učinkovitost zdravljenja v vseh ocenjenih podskupinah (npr. glede na starost, spol, raso, izhodiščni HbA1c, ostrino vida ob izhodišču, predhodno zdravljenje z zaviralci VEGF) v vsaki študiji in v analizi združenih podatkov je bila običajno v skladu z izsledki za celotno populacijo.

V študijah VIVID^DME in VISTA^DME je 36 (9 %) oziroma 197 (43 %) bolnikov prejemalo predhodno zdravljenje z zaviralci VEGF s 3-mesečnim ali daljšim obdobjem izpiranja. Učinki zdravljenja v podskupini bolnikov, ki so se zdravili z zaviralci VEGF, so bili podobni kot pri bolnikih, ki se še niso zdravili z zaviralci VEGF.

Bolnike, pri katerih sta bili prizadeti obe očesi, so na drugem očesu zdravili z zaviralci VEGF, če je zdravnik presodil, da je to potrebno. V študiji VISTA^DME je 217 (70,7 %) bolnikov v skupini, zdravljeni z afliberceptom, prejemalo injekcije aflibercepta v obe očesi do 100. tedna; v študiji VIVID^DME pa je 97 (35,8 %) bolnikov v skupini, zdravljeni z afliberceptom, v drugo oko prejemalo drug zaviralec VEGF.

V neodvisnem primerjalnem preskušanju (DRCR.net Protocol T) so uporabljali prilagodljiv režim odmerjanja na osnovi natančne OCT in kriterijev za ponovno zdravljenje vida. V skupini, ki je bila zdravljena z afliberceptom (N = 224) v 52. tednu, so bolniki po tem režimu zdravljenja prejeli

povprečno 9,2 injekciji, kar je bilo podobno prejetemu številu odmerkov v skupini aflibercept v VIVID^DME in VISTA^DME, medtem ko je bila učinkovitost v skupini, zdravljeni z afliberceptom v protokolu T primerljiva s skupino aflibercept 2Q8 v VIVID^DME in VISTA^DME. Po protokolu T je bilo v povprečju pridobljenih 13,3 črke, od tega je 42 % bolnikov pridobilo najmanj 15 črk v ostrini vida glede na izhodiščno stanje. Rezultati glede varnosti so pokazali, da je bila splošna incidenca očesnih in ne-očesnih neželenih učinkov (vključno z ATE) primerljiva v vseh zdravljenih skupinah v vsaki od študij in med študijami.

V študiji VIOLET, ki je trajala 100 tednov in je bila multicentrična, randomizirana, odprta, aktivno nadzorovana študija, v katero so bili vključeni bolniki z DME, so primerjali tri različne režime odmerjanja aflibercepta 2 mg za zdravljenje DME po vsaj enem letu zdravljenja v fiksnih intervalih, kjer se je zdravljenje začelo z eno injekcijo na mesec, pet zaporednih mesecev; nato pa so nadaljevali z eno injekcijo vsaka dva meseca. V študiji so ocenjevali neinferiornost režimov odmerjanja »zdravi in podaljšaj« aflibercepta 2 mg (ZIP; pri čemer so bili intervali med injekcijami vsaj 8 tednov in so jih postopoma podaljševali glede na klinično stanje in anatomski izgled rumene pege) in odmerjanja po potrebi aflibercepta 2 mg (2PRN; pri čemer so bolnike opazovali vsake 4 tedne in jim zdravilo injicirali po potrebi glede na klinično stanje in anatomski izgled rumene pege), v primerjavi z odmerjanjem aflibercepta 2 mg vsakih 8 tednov (2Q8) v drugem in tretjem letu zdravljenja.

Primarni cilj učinkovitosti (sprememba BCVA od izhodiščne vrednosti do 52. tedna) je bil 0,5±6,7 črk v skupini ZIP in 1,7±6,8 črk v skupini 2PRN v primerjavi z 0,4±6,7 črk v skupini 2Q8, kar je pokazalo statistično neinferiornost (p < 0,0001 za obe primerjavi; meja za dokaz neinferiornosti je bila 4 črke). Spremembe BCVA od izhodiščne vrednosti do 100. tedna so bile skladne z rezultati v 52. tednu: – 0,1±9,1 črk v skupini ZIP in 1,8±9,0 črk v skupini 2PRN v primerjavi z 0,1±7,2 črki v skupini 2Q8.

Povprečno število injekcij v 100 tednih je bilo 12,3, 10,0 oziroma 11,5 za 2Q8fix, ZIP oziroma 2PRN.

Okularni in sistemski profil varnosti v vseh treh skupinah zdravljenja sta bila podobna varnostnemu

profilu, ugotovljenem v ključnih študijah VIVID in VISTA.

V skupini ZIP je bilo podaljševanje in krajšanje intervalov med injekcijami po presoji preiskovalca; v

študiji je bilo priporočeno podaljševanje intervalov med injekcijami za 2 tedna.

Miopična horoidalna neovaskularizacija

Varnost in učinkovitost aflibercepta so ocenili v randomizirani, multicentrični, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri še nezdravljenih, azijskih bolnikih z miopično CNV. Zdravili so skupno 121 bolnikov in pri njih je bila ocenjena učinkovitost (90 bolnikov je bilo zdravljenih z afliberceptom). Bolniki so bili stari od 27 do 83 let, v povprečju 58 let. V študiji miopične CNV je bilo približno 36 % (33/91) bolnikov randomiziranih v skupino, ki je prejemala aflibercept, starih 65 let ali več, približno 10 % (9/91) jih je bilo starih 75 let ali več.

Bolnike so naključno razporedili v razmerju 3:1 v skupino, ki je prejela intravitrealno injekcijo 2 mg aflibercepta ali injekcijo placeba na začetku študije, dodatne injekcije pa so prejeli enkrat mesečno do

24. tedna v primeru, da je bolezen vztrajala ali se ponovila. V 24. tednu so ocenili primarni cilj učinkovitosti in bolniki, ki so bili na začetku študije razporejeni v skupino, ki je prejemala placebo, so lahko prejeli prvi odmerek aflibercepta. Nato so bolniki v obeh skupinah prejeli dodatne injekcije, če je bolezen vztrajala ali se ponovila.

Razlika med zdravljenima skupinama je bila statistično značilna v korist zdravljenja z afliberceptom za primarni cilj učinkovitosti (sprememba BCVA) in potrjena s sekundarnim ciljem učinkovitosti (delež bolnikov, ki so do 24. tedna pridobili 15 črk BCVA glede na izhodiščne vrednosti). Razlika za oba končna cilja se je ohranila do 48. tedna.

Podrobnejši izsledki analiz podatkov iz študije MYRROR so prikazani v preglednici 6 in sliki 5.

Preglednica 6: Izidi učinkovitosti v 24. tednu (primarna analiza) in 48. tednu študije

MYRROR (celotna analiza z LOCF^A)

A) LOCF: zadnje opazovanje preneseno naprej (Last Observation Carried Forward)

B) BCVA: najboljša korigirana ostrina vida (Best Corrected Visual Acuity)

ETDRS: študija zgodnjega zdravljenja diabetične retinopatije (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

SD: standardna deviacija (Standard deviation)

C) LS: povprečje najmanjših kvadratov, izpeljano z analizo kovariance ANCOVA (Least square means derived from

ANCOVA)

D) IZ: interval zaupanja

E) Povprečje najmanjših kvadratov (LS) in 95 % intervala zaupanja (IZ) temeljita na podlagi modela ANCOVA z dejavniki kot so zdravljena skupina in država (country designation) kot fiksen učinek, in izhodiščna vrednost BCVA kot kovariance

F) Razlika in 95 % interval zaupanja (IZ) se izračunata s pomočjo Cochran-Mantel-Haenszelovega (CMH) testa, prilagojenega za državo (country designations).

Slika 5: Povprečna sprememba ostrine vida glede na izhodiščne vrednosti do 48. tedna

aflibercept 2 mg

kontrolna skupina

Povprečna sprememba ostrine vida (črke)

študije MYRROR (celotna analiza z LOCF)

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje aflibercept, za vse podskupine pediatrične populacije z vlažno AMD, CRVO, BRVO, DME in miopično CNV (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Zdravilo Eydenzelt se daje neposredno v steklovino, da lokalno učinkuje v očesu.

Absorpcija/porazdelitev

Po intravitrealni aplikaciji se aflibercept počasi absorbira iz očesa v sistemski krvni obtok. V sistemskem obtoku je na voljo predvsem kot neaktiven, stabilen kompleks z VEGF; na endogeni VEGF se lahko veže le "prosti aflibercept".

V farmakokinetični podštudiji pri 6 bolnikih z neovaskularno vlažno AMD, ki so jim pogosto jemali vzorce krvi, so bile največje plazemske koncentracije prostega aflibercepta (sistemski Cmax) majhne, v povprečju približno 0,02 mikrograma/ml (v razponu od 0 do 0,054) v 1 do 3 dneh po intravitrealnem odmerku 2 mg. Dva tedna po odmerjanju pa jih ni bilo mogoče zaznati pri skoraj nobenem bolniku.

Aflibercept se v plazmi ne kopiči, če se aplicira intravitrealno vsake 4 tedne.

Povprečna največja koncentracija prostega aflibercepta v plazmi je približno 50- do 500-krat manjša od tiste koncentracije aflibercepta, ki je potrebna za 50-odstotno zaviranje biološke aktivnosti sistemskega VEGF v živalskih modelih; pri njih so opazili spremembe krvnega tlaka, ko so vrednosti prostega aflibercepta v krvnem obtoku dosegle približno 10 mikrogramov/ml. Krvni tlak se je vrnil na izhodiščne vrednosti, ko so vrednosti prostega aflibercepta v krvnem obtoku padle pod približno 1 mikrogram/ml. V študiji z zdravimi prostovoljci so ocenili, da je po intravitrealnem odmerku 2 mg aflibercepta povprečna največja koncentracija prostega aflibercepta v plazmi več kot 100-krat nižja kot koncentracija aflibercepta, potrebna za vezavo polovice sistemskega VEGF (2,91 mikrogramov/ml).

Zato sistemski farmakodinamični učinki, kot so spremembe krvnega tlaka, niso verjetni.

V farmakokinetični podštudiji pri bolnikih s CRVO, BRVO, DME ali miopično CNV je bila povprečna vrednost Cmax prostega aflibercepta v plazmi podobna, v razponu od 0,03 do 0,05 mikrogramov/ml in posamezne vrednosti niso presegle 0,14 mikrogramov/ml. Plazemske koncentracije prostega aflibercepta so se znižale do vrednosti pod ali blizu spodnje meje običajno v enem tednu; pred naslednjim injiciranjem po 4 tednih so bile koncentracije pri vseh bolnikih nezaznavne.

Izločanje

Ker je aflibercept terapevtski protein, študij presnove niso izvedli.

Prosti aflibercept se z VEGF veže v stabilni inertni kompleks. Kot pri drugih velikih proteinih je

pričakovati, da se prosti in vezani aflibercept izločita s proteolitičnim katabolizmom.

Okvara ledvic

Specifičnih študij z afliberceptom pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli.

Farmakokinetične analize bolnikov v študiji VIEW2, v kateri je imelo 40 % bolnikov ledvično okvaro (24 % blago, 15 % zmerno in 1 % hudo), po intravitrealni aplikaciji vsake 4 ali vsakih 8 tednov, niso pokazale razlik v koncentracijah učinkovine v plazmi.

Podobne izsledke so opazili pri bolnikih s CRVO v študiji GALILEO, bolnikih z DME v študiji VIVID^DME in bolnikih z miopično CNV v študiji MYRROR.

polisorbat 20 (E 432) histidin (za uravnavanje pH)

histidinijev klorid monohidrat (za uravnavanje pH) natrijev klorid

trehaloza

voda za injekcije

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

3 leta

Shranjujte v hladilniku (2 ºC–8 ºC). Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Po potrebi se lahko neodprto vialo v originalni ovojnini shranjuje zunaj hladilnika pri temperaturi do 25 °C do 31 dni. Po odprtju viale je treba upoštevati aseptične pogoje za rokovanje z zdravilom.

Raztopina v viali (steklo tipa I) z zamaškom (elastomerna guma) in filtrirno iglo 18 G. Ena viala vsebuje volumen 0,283 ml. Velikost pakiranja: 1 viala + 1 filtrirna igla

Ena viala je samo za enkratno uporabo v enem očesu.

Viala vsebuje več kot 2 mg aflibercepta, kar je priporočeni odmerek (to ustreza 0,05 ml raztopine za injiciranje). Presežni volumen je treba odstraniti pred injiciranjem priporočenega odmerka.

Pred uporabo je treba raztopino vizualno pregledati, če so prisotni tuji delci in/ali ima spremenjeno barvo ali je kakor koli fizikalno spremenjena. Če opazite kar koli od naštetega, je treba zdravilo zavreči.

Filtrirna igla

Filtrirna igla BD Blunt Filter (Fill) Needle, ni primerna za injiciranje v kožo. Filtrirne igle BD Blunt Filter (Fill) Needle se ne sme sterilizirat v avtoklavu.

Filtrirna igla ni pirogena. Ne uporabljate je, če je ovojnina posamezne filtrirne igle poškodovana.

Uporabljeno filtrirno iglo BD Blunt Filter (Fill) Needle odvrzite v zbiralnik za ostre predmete.

Opozorilo: Ponovna uporaba filtrirne igle lahko povzroči okužbo ali druge bolezni/poškodbe.

Za intravitrealno injekcijo je treba uporabiti injekcijsko iglo 30 G x 12,7 mm.

Navodilo za uporabo viale

Dodatki:

Komplet viale zdravila Eydenzelt vsebuje naslednje materiale za enkratno uporabo (glejte sliko A).

• 5-mikronsko sterilno filtrirno iglo velikosti 18 G x 38,1 mm

  raztopina

  filtrirna igla

  viala

• vialo

  Slika A

  Dodatki, ki niso priloženi kompletu:

• injekcijska igla velikosti 30 G x 12,7 mm

• 1 ml brizga Luer lock

1. Pripravite dodatke.

   Z aseptično tehniko pripravite dodatke in jih položite na čisto, ravno površino.

   datum izteka

   roka uporabnosti

   raztopina

1. Preglejte zdravilo Eydenzelt.

   Preverite vialo in se prepričajte, da imate pravilno zdravilo

   (Eydenzelt) in odmerek.

   Na nalepki preverite datum izteka roka uporabnosti (glejte

   MM LLLL

   sliko B) in se prepričajte, da ni potekel.

   • Ne uporabite zdravila Eydenzelt, če vidite delce, motnost

     ali obarvanje.

   • Ne uporabite, če je datum izteka roka uporabnosti potekel.

     Slika B

2. Z viale odstranite zaščitno plastično zaporko (glejte sliko C).

   Slika C

3. Zunanji del gumijastega zamaška viale razkužite z alkoholnim zložencem. (glejte sliko D)

   Slika D

   v smeri urnega kazalca

1. Na brizgo pritrdite filtrirno iglo.

   Iz pakiranja vzemite 5-mikronsko filtrirno iglo velikosti 18 G × 38,1 mm, ki je priložena v škatli, in 1 ml brizgo Luer lock, ki ni priložena v škatli.

   Filtrirno iglo pritrdite na brizgo z obračanjem na konico brizge

   Luer lock (glejte sliko E)

   Slika E

   poševnina igle gleda navzdol

1. Filtrirno iglo vstavite v vialo

   6a. Z aseptično tehniko potisnite filtrirno iglo v sredino zamaška viale, dokler ni igla do konca v viali, konica pa se dotika dna ali roba dna viale.

   6b. Med odvzemom vialo nagnite in ohranjajte poševnino filtrirne igle potopljeno v tekočino (glejte sliko F), da preprečite vnos zraka.

   6c. Vso količino viale z zdravilom Eydenzelt povlecite v brizgo.

   Opomba: Prepričajte se, da je batnica povlečena dovolj nazaj, ko

   praznite vialo, da filtrirno iglo do konca izpraznite.

   Slika F

2. Filtrirno iglo odstranite. Filtrirno iglo odstranite z brizge. Filtrirno iglo pravilno zavrzite.

   • Ne uporabite filtrirne igle za intravitrealno injiciranje.

   • Filtrirne igle ne zaprite s pokrovčkom, da preprečite vbod z iglo pred injiciranjem.

     v smeri urnega kazalca

1. Injekcijsko iglo pritrdite na brizgo (to storite takoj po odvzemu vsebine viale).

   Injekcijsko iglo velikosti 30 G × 12,7 mm, ki ni priložena v škatli, vzemite iz pakiranja.

   Injekcijsko iglo z aseptično tehniko pritrdite na brizgo tako, da injekcijsko iglo močno privijete na konico brizge Luer lock (glejte sliko G).

   Slika G

2. Prepričajte se, da ni zračnih mehurčkov.

   Injekcijsko iglo držite usmerjeno navzgor in preverite, ali so v

   injekcijski brizgi mehurčki.

   Če vidite mehurčke, s prstom nežno tapkajte po brizgi, da se

   mehurčki dvignejo na vrh (glejte sliko H).

   Slika H

   raztopina 0,05 ml

   ploski rob bata

1. Odstranite zračne mehurčke in se prepričajte, da je odmerek

   pravilen.

   Da odstranite vse mehurčke in iztisnete odvečno zdravilo, POČASI pritiskajte bat tako, da se rob bata poravna s črto, ki na brizgi označuje 0,05 ml (glejte sliko I)

   Slika I

2. Ko ste pripravljeni na dajanje zdravila Eydenzelt, z igle

   odstranite plastični ščitnik igle (glejte sliko J).

   Slika J

3. Ko ste pripravljeni, dokončajte intravitrealno injiciranje.

   Postopek intravitrealnega injiciranja mora potekati v nadzorovanih aseptičnih pogojih, ki vključujejo kirurško razkuževanje rok, uporabo sterilnih rokavic, sterilnega pokritja in sterilnega očesnega spekuluma (ali drugega ustreznega instrumenta). Pred injiciranjem je treba dati ustrezno anestezijo in lokalni širokospektralni mikrobicid.

   Eno vialo lahko uporabite le za zdravljenje enega očesa. Če je treba zdraviti še drugo oko, je treba uporabiti novo vialo in zamenjati sterilno polje, brizgo, rokavice, pokritje, očesni spekulum, filter in injekcijske igle, preden se zdravilo Eydenzelt uporabi v drugem očesu.

4. Viala je samo za enkratno uporabo.

   Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Z izvlečenjem več odmerkov ene viale lahko povečate tveganje za kontaminacijo in naknadno okužbo.

5. Po injiciranju bolnika spremljajte.

Takoj po intravitrealnem injiciranju je treba pri bolnikih spremljati, ali ni prišlo do zvišanja intraokularnega tlaka. Ustrezno spremljanje lahko vključuje preverjanje perfuzije glave optičnega živca ali tonometrijo. Po potrebi mora biti na voljo sterilna igla za paracentezo.

Po intravitrealnem injiciranju je treba bolnike in/ali skrbnike poučiti, da nemudoma poročajo o vseh znakih in/ali simptomih, ki kažejo na endoftalmitis ali odstop mrežnice (npr. bolečina v očesu, rdečina v očesu, fotofobija, zamegljen vid).