Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat STADA 200 mg/245 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
emtricitabin 200 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat 200 mg/245 mg
Zdravilo Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat STADA je fiksna kombinacija odmerkov emtricitabina in dizoproksiltenofovirijevega sukcinata. Indicirano je za kombinirano protiretrovirusno zdravljenje odraslih, starih 18 let in več, okuženih z virusom HIV-1.
Dokaz uspešnosti kombinacije emtricitabina in dizoproksiltenofovirata v protiretrovirusnem zdravljenju temelji izključno na študijah, opravljenih na bolnikih, ki še niso bili zdravljeni (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje mora začeti zdravnik, ki ima že izkušnje z zdravljenjem okužbe z virusom HIV. Odmerjanje
Odrasli: Priporočeni odmerek zdravila Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat STADA je ena tableta,
peroralno, enkrat dnevno. Za optimalno absorpcijo tenofovirja se priporoča jemanje zdravila Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat STADA s hrano. Celo lahek obrok izboljša absorpcijo tenofovirja iz tablete s kombinacijo učinkovin (glejte poglavje 5.2).
Če se izkaže, da je potrebno prekiniti zdravljenje z eno od učinkovin zdravila Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat STADA, ali če je potrebno prilagoditi odmerek, so na voljo posamezni pripravki emtricitabina in dizoproksiltenofovirata. Upoštevajte povzetek glavnih značilnosti teh zdravil.
Če bolnik izpusti odmerek zdravila Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat STADA v roku 12 ur od časa, ko ga običajno vzame, naj bolnik vzame zdravilo Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat STADA s hrano takoj, ko je mogoče, nato pa naj nadaljuje s svojim običajnim režimom odmerjanja. Če bolnik izpusti odmerek zdravila Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat STADA za več kot 12 ur in je že skoraj čas za naslednji odmerek, naj bolnik ne nadomesti izpuščenega odmerka in naj nadaljuje z jemanjem po običajnem režimu odmerjanja.
Če bolnik v roku 1 ure od jemanja zdravila Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat STADA bruha, naj vzame drugo tableto. Če bolnik bruha več kot 1 uro po jemanju zdravila Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat STADA, mu ni treba vzeti drugega odmerka.
Posebne populacije
Starejši bolniki: Podatkov, na osnovi katerih bi lahko priporočili odmerke za bolnike, starejše od 65 let, ni na voljo. Vendar za odrasle ni potrebno prilagajanje priporočenega dnevnega odmerka, razen v primeru ledvične insuficience.
Ledvična okvara: Emtricitabin in tenofovir se izločata preko ledvic in pri bolnikih z motnjo delovanja ledvic izpostavljenost emtricitabinu in tenofovirju naraste. Podatkov o varnosti in učinkovitosti emtricitabina in dizoproksiltenofovirata pri bolnikih z zmerno in hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 50 ml/min) je malo, dolgoročno pridobljeni podatki o varnosti pri bolnikih z blago ledvično okvaro (očistek kreatinina 50–80 ml/min) niso bili ovrednoteni. Zato se lahko pri vseh bolnikih z ledvično okvaro emtricitabin in dizoproksiltenofovirat uporabljata samo, če se oceni, da morebitne koristi zdravljenja odtehtajo morebitna tveganja. Pri bolnikih z ledvično okvaro je treba skrbno nadzorovati delovanje ledvic (glejte poglavje 4.4). Intervale med odmerki je priporočljivo prilagoditi pri bolnikih, ki imajo očistek kreatinina med 30 in 49 ml/min. Prilagoditve odmerkov niso bile potrjene s kliničnimi študijami. Pri teh bolnikih je treba skrbno nadzorovati klinični odziv na zdravljenje (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Blaga ledvična okvara (očistek kreatinina 50–80 ml/min): Majhno število podatkov iz kliničnih študij podpira odmerjanje emtricitabina in dizoproksiltenofovirata enkrat dnevno pri bolnikih z blago ledvično okvaro (glejte poglavje 4.4).
Zmerna ledvična okvara (očistek kreatinina 30–49 ml/min): Priporočljivo je jemanje emtricitabina in dizoproksiltenofovirata vsakih 48 ur, ki temelji na podatkih o farmakokinetiki enkratnih odmerkov za emtricitabin in dizoproksiltenofovirat pri bolnikih, ki niso okuženi z virusom HIV, z različnimi stopnjami ledvične okvare (glejte poglavje 4.4).
Huda ledvična okvara (očistek kreatinina < 30 ml/min) in bolniki na hemodializi: Emtricitabina in dizoproksiltenofovirata se ne priporoča dajati bolnikom s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) in bolnikom, ki potrebujejo hemodializo, ker ustreznih zmanjšanj odmerka ni mogoče doseči s tableto s kombinacijo učinkovin.
Jetrna okvara: Farmakokinetike dizoproksiltenofovirata in emtricitabina niso proučevali pri bolnikih z jetrno okvaro. Farmakokinetiko tenofovirja so proučevali pri bolnikih z jetrno okvaro in pri teh bolnikih ni potrebno prilagoditi odmerka dizoproksiltenofovirata. Glede na minimalno jetrno presnovo in izločanja emtricitabina preko ledvic, je malo verjetno, da bi bila pri bolnikih z jetrno okvaro potrebna prilagoditev odmerka emtricitabina in dizoproksiltenofovirata (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Če se jemanje emtricitabina in dizoproksiltenofovirata prekine pri bolnikih s sočasno okužbo z virusom HIV in virusom hepatitisa B (HBV), je treba pri teh bolnikih skrbno nadzorovati znake poslabšanja hepatitisa (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost emtricitabina in dizoproksiltenofovirata pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani (glejte poglavje 5.2).
Način uporabe
Zdravilo Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat STADA je treba jemati enkrat dnevno, peroralno s hrano.
Če ima bolnik težave s požiranjem, lahko zdravilo Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat STADA razdrobi in nato zmeša v približno 100 ml vode, pomarančnega ali grozdnega soka in takoj popije.
Preobčutljivost na zdravilni učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sočasna uporaba drugih zdravil
Zdravila Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat STADA se ne sme dajati skupaj z drugimi zdravili, ki vsebujejo emtricitabin, dizoproksiltenofovirat ali druge analoge citidina, kot je lamivudin (glejte poglavje 4.5). Zdravila Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat STADA se ne sme jemati sočasno z dipivoksiladefoviratom.
Sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata in didanozina: Ni priporočljiva. Sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata in didanozina povzroča povečanje sistemske izpostavljenosti didanozinu za 40–60 %, kar lahko poveča tveganje za pojav neželenih učinkov, povezanih z didanozinom (glejte poglavje 4.5). Redko so poročali o pankreatitisu in laktacidozi, ki sta bila včasih smrtna.
Sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata in didanozina pri odmerku 400 mg dnevno je bila povezana s pomembnim zmanjšanjem števila celic CD4, morda zaradi znotrajceličnih interakcij, ki so povečale količino fosforiliranega (to je aktivnega) didanozina. Sočasna uporaba zmanjšanega odmerka didanozina (250 mg) in zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom je bilo v več preizkušenih kombinacijah povezano s poročili o visoki stopnji virološkega neuspeha.
Trotirno zdravljenje z nukleozidom
Obstajajo poročila o visoki stopnji virološkega neuspeha in pojavu rezistence v zgodnji fazi, kadar se je dizoproksiltenofovirat kombiniral z lamivudinom in abakavirjem kakor tudi z lamivudinom in didanozinom z režimom zdravljenja enkrat na dan. Med lamivudinom in emtricitabinom obstaja velika strukturna podobnost, prav tako so tudi podobnosti v farmakokinetiki in farmakodinamiki teh dveh učinkovin. Zato je možno opaziti enake težave pri jemanju emtricitabina in dizoproksiltenofovirata s tretjim nukleozidnim analogom.
Oportunistične okužbe
Pri bolnikih, ki se zdravijo z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom ali s katero koli drugo obliko protiretrovirusnega zdravljenja, se lahko še naprej razvijajo oportunistične okužbe in drugi zapleti okužbe z virusom HIV. Zato mora biti bolnik pod skrbnim kliničnim nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov z boleznimi povezanimi z virusom HIV.
Prenos virusa HIV
Čeprav se je izkazalo, da učinkovita virusna supresija s protiretrovirusnim zdravljenjem bistveno zmanjša tveganje spolnega prenosa, preostalega tveganja ni mogoče izključiti. V skladu z nacionalnimi smernicami je treba sprejeti previdnostne ukrepe za preprečevanje prenosa.
Ledvična okvara
Emtricitabin in tenofovir se primarno izločata preko ledvic s kombinacijo glomerulne filtracije in aktivne tubulne sekrecije. Pri klinični uporabi dizoproksiltenofovirata so poročali o ledvični odpovedi, ledvični okvari, zvišani ravni kreatinina, hipofosfatemiji in proksimalni tubulopatiji (vključno s Fanconijevim sindromom) (glejte poglavje 4.8).
Pred začetkom zdravljenja z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom se priporoča izračun očistka kreatinina pri vseh bolnikih in nadzor delovanja ledvic (očistek kreatinina in vrednost serumskega fosfata) po dveh do štirih tednih zdravljenja, po treh mesecih zdravljenja in nato vsake tri do šest mesecev pri bolnikih brez dejavnikov tveganja za ledvice. Pri bolnikih s tveganjem za ledvično okvaro je treba delovanje ledvic nadzirati pogosteje.
Bolniki z ledvično okvaro (očistek kreatinina < 80 ml/min), vključno z bolniki na hemodializi: Varnost uporabe emtricitabina in dizoproksiltenofovirata za ledvice je bila pri bolnikih z oslabljenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina < 80 ml/min) proučevana le v zelo omejenem obsegu. Intervale med odmerki je priporočljivo prilagoditi pri bolnikih, ki imajo očistek kreatinina 30–49 ml/min (glejte poglavje 4.2). Majhno število podatkov iz kliničnih študij nakazuje, da podaljšani interval med odmerki ni optimalen in lahko vodi v povečano toksičnost in možnost nezadostnega odziva. Nadalje je imela v majhni klinični študiji podskupina bolnikov z očistkom kreatinina med 50 in 60 ml/min, ki je prejemala dizoproksiltenofovirat v kombinaciji z emtricitabinom vsakih 24 ur dva- do štirikrat večjo izpostavljenost tenofovirju in poslabšanje delovanja ledvic (glejte poglavje 5.2). Zato je treba skrbno oceniti razmerje med koristmi in tveganjem pri uporabi emtricitabina in dizoproksiltenofovirata pri bolnikih z očistkom kreatinina < 60 ml/min in je treba skrbno nadzorovati delovanje ledvic. Poleg tega je treba skrbno nadzorovati klinični odziv na zdravljenje pri bolnikih, ki prejemajo emtricitabin in dizoproksiltenofovirat s podaljšanim intervalom med odmerki. Uporabe emtricitabina in dizoproksiltenofovirata se ne priporoča pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) in bolnikih, ki potrebujejo hemodializo, ker ustreznih zmanjšanj odmerka ni mogoče doseči s tableto s kombinacijo učinkovin (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Če je vrednost serumskega fosfata < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ali se očistek kreatinina zmanjša na < 50 ml/min je pri vsakem bolniku, ki prejema emtricitabin in dizoproksiltenofovirat, treba ponovno ovrednotiti ledvično funkcijo v roku enega tedna, vključno z merjenjem koncentracije glukoze in kalija v krvi ter glukoze v urinu (glejte poglavje 4.8 proksimalna tubulopatija). Pri bolnikih z zmanjšanjem očistka kreatinina na < 50 ml/min ali z znižanjem ravni serumskega fosfata na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) je treba presoditi tudi o prekinitvi zdravljenja z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom. O prekinitvi zdravljenja z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom je treba razmisliti tudi v primeru progresivnega upada ledvične funkcije, če ni bil ugotovljen noben drug razlog.
Emtricitabina in dizoproksiltenofovirata naj ne bi uporabljali sočasno oziroma neposredno po uporabi nefrotoksičnih zdravil (glejte poglavje 4.5). Če je sočasna uporaba emtricitabina in dizoproksiltenofovirata in nefrotoksične učinkovine neizogibna, je treba tedensko nadzorovati ledvično funkcijo.
Pri bolnikih, ki so prejemali dizoproksiltenofovirat, in z dejavniki tveganja za motnjo delovanja ledvic, so po uvedbi velikih odmerkov ali več nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAR) poročali o primerih akutne ledvične odpovedi. Pri sočasnem jemanju emtricitabina in dizoproksiltenofovirata z NSAR-jem je treba ustrezno nadzorovati ledvično funkcijo.
Pri bolnikih, ki so dizoproksiltenofovirat prejemali v kombinaciji z zaviralcem proteaze okrepljenim z ritonavirjem ali kobicistatom, so poročali o večjem tveganju za ledvično okvaro. Pri teh bolnikih je treba ledvično funkcijo skrbno nadzorovati (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih z dejavniki tveganja za ledvice je treba sočasno dajanje dizoproksiltenofovirata z okrepljenimi zaviralci proteaze skrbno oceniti.
Bolniki, okuženi s HIV-1, ki so nosilci mutacij
Uporabi emtricitabina in dizoproksiltenofovirata se je treba izogniti pri bolnikih, okuženih z virusom HIV-1, ki so že bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili in so nosilci mutacije K65R (glejte poglavje 5.1).
Učinki na kosti
V 144 tednov trajajoči nadzorovani klinični študiji, v kateri sta bila primerjana dizoproksiltenofovirat in stavudin v kombinaciji z lamivudinom in efavirenzom pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, so pri obeh zdravljenih skupinah opazili manjše zmanjšanje mineralne kostne gostote kolka in hrbtenice. Zmanjšanje mineralne kostne gostote hrbtenice in spremembe kostnih biomarkerjev od začetne vrednosti so bile v 144 tednih pomembno večje v skupini, ki se je zdravila z dizoproksiltenofoviratom. Zmanjšanje mineralne kostne gostote v kolku je bilo do 96 tednov značilno večje v tej skupini. Vendar pa v 144 tednih ni bilo povečanega tveganja za zlome ali znakov klinično pomembnih kostnih anomalij.
V drugih študijah (prospektivnih in presečnih) so najbolj izrazito zmanjšanje mineralne kostne gostote opazili pri bolnikih, zdravljenih z dizoproksiltenofoviratom kot del režima, ki je vseboval okrepljenega zaviralca proteaze. Pri bolnikih z osteoporozo, pri katerih je tveganje za zlome veliko, je treba razmisliti o alternativnih režimih zdravljenja.
Kostne anomalije (redko prispevajo k zlomom) so lahko povezane s proksimalno ledvično tubulopatijo (glejte poglavje 4.8). Pri sumu na pojav kostnih anomalij je potrebno ustrezno posvetovanje.
Bolniki, hkrati okuženi z virusom HIV in virusom hepatitisa B ali C
Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B ali C, ki se zdravijo s protiretrovirusnim zdravljenjem, obstaja povečano tveganje za hude in potencialno usodne neželene učinke na jetrih.
Za optimalno zdravljenje okužbe z virusom HIV pri bolnikih, ki so hkrati okuženi z virusom HBV, naj zdravniki upoštevajo trenutno veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV.
V primeru sočasnega protivirusnega zdravljenja hepatitisa B ali C upoštevajte tudi ustrezne povzetke glavnih značilnosti teh zdravil.
Varnost in učinkovitost emtricitabina in dizoproksiltenofovirata pri zdravljenju kronične okužbe z virusom HBV nista bili ugotovljeni. Emtricitabin in tenofovir sta posamično in v kombinaciji v študijah farmakodinamike pokazala aktivnost proti virusu HBV (glejte poglavje 5.1). Majhno število kliničnih izkušenj kaže, da imata emtricitabin in dizoproksiltenofovirat aktivnost proti HBV, če se ju uporabi v kombiniranem protiretrovirusnem zdravljenju za nadzor okužbe z virusom HIV.
Prekinitev zdravljenja z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom pri bolnikih s hkratno okužbo z virusom HIV in HBV je lahko povezana s hudimi akutnimi poslabšanji hepatitisa. Bolnike s hkratno okužbo z virusom HIV in HBV, ki prekinejo zdravljenje z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom, je treba pozorneje opazovati in opraviti potrebne klinične in laboratorijske preiskave še vsaj nekaj mesecev po prenehanju zdravljenja. Če je ustrezno, se lahko ponovno uvede zdravljenje hepatitisa B. Pri bolnikih z napredovalo boleznijo jeter ali cirozo, prekinitev zdravljenja ni priporočena, saj poslabšanja hepatitisa po zdravljenju lahko povzročijo jetrno dekompenzacijo.
Uporaba z nekaterimi protivirusnimi zdravili za hepatitis C
Sočasno dajanje dizoproksiltenofovirata in ledipasvirja/sofosbuvirja zviša plazemske koncentracije tenofovirja, še posebej, če se uporablja skupaj z zdravljenjem okužbe z virusom HIV, ki vključuje dizoproksiltenofovirat in farmakokinetični ojačevalec (ritonavir ali kobicistat). Varnost dizoproksiltenofovirata skupaj z ledipasvirjem/sofosbuvirjem in farmakokinetičnim ojačevalcem ni bila ugotovljena. Upoštevati je treba možna tveganja in koristi, povezane s sočasnim dajanjem ledipasvirja/sofosbuvirja in dizoproksiltenofovirata z okrepljenim zaviralcem proteaze HIV (npr. atazanavirjem ali darunavirjem), še posebej pri bolnikih s povečanim tveganjem za motnjo delovanja ledvic. Bolnike, ki prejemajo ledipasvir/sofosbuvir sočasno z dizoproksiltenofoviratom in okrepljenim zaviralcem proteaze HIV, je treba spremljati glede neželenih učinkov, ki so povezani z dizoproksiltenofoviratom.
Bolezni jeter
Varnost in učinkovitost emtricitabina in dizoproksiltenofovirata pri bolnikih s pomembnejšimi spremljevalnimi jetrnimi motnjami nista bili ugotovljeni. Farmakokinetike emtricitabina in dizoproksiltenofovirata in emtricitabina niso proučevali pri bolnikih z jetrno okvaro. Farmakokinetiko tenofovirja so proučevali pri bolnikih z jetrno okvaro in ugotovili, da pri teh bolnikih prilagoditev odmerka ni potrebna. Na osnovi minimalne jetrne presnove in izločanja emtricitabina preko ledvic je malo verjetno, da bi bila pri bolnikih z jetrno okvaro potrebna prilagoditev odmerka emtricitabina in dizoproksiltenofovirata (glejte poglavje 5.2).
Bolniki z že obstoječo motnjo delovanja jeter, vključno s kroničnim aktivnim hepatitisom, imajo v času kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART – Combination Antiretroviral Therapy) več anomalij jetrne funkcije in jih je treba nadzirati v skladu s standardno prakso. Če pri teh bolnikih pride do znakov poslabšanja jetrne bolezni, je treba razmisliti o začasni ali trajni prekinitvi zdravljenja.
Telesna masa in presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zvišajo ravni lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.
Mitohondrijska disfunkcija po izpostavljenosti in utero
Nukleozidni in nukleotidni analogi lahko v različnih stopnjah vplivajo na mitohondrijsko funkcijo, kar je najbolj izrazito pri stavudinu, didanozinu in zidovudinu. Obstajajo poročila o mitohondrijski disfunkciji pri dojenčkih, ki niso okuženi z virusom HIV in ki so bili in utero in/ali postnatalno izpostavljeni nukleozidnim analogom; ta so pretežno zadevala zdravljenje z režimi, ki vsebujejo zidovudin. Glavni opisani neželeni učinki so hematološke motnje (anemija, nevtropenija) in presnovne motnje (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti učinki so bili pogosto prehodni. Redko so poročali o nekaterih primerih nevroloških motenj, ki nastopijo kasneje (hipertonija, konvulzije, nenormalno obnašanje). Trenutno ni znano, ali so takšne nevrološke motnje prehodne ali trajne. Te ugotovitve je treba upoštevati pri vseh otrocih, ki so bili in utero izpostavljeni nukleozidnim in nukleotidnim analogom, pri katerih se pojavijo resne klinične ugotovitve neznanega vzroka, še zlasti nevrološke. Te ugotovitve ne vplivajo na trenutna nacionalna priporočila o uporabi protiretrovirusnega zdravljenja pri nosečnicah za preprečitev vertikalnega prenosa okužbe z virusom HIV.
Sindrom imunske reaktivacije
Pri z virusom HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi CART nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z mikobakterijami in s Pneumocystis jirovecii povzročena pljučnica.
Kakršne koli vnetne simptome je treba obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno.
Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot je Gravesova bolezen); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja.
Pri z virusom HIV okuženih bolnikih, ki so hkrati okuženi z virusom hepatitisa B, se lahko pojavijo akutna poslabšanja hepatitisa, povezana s sindromom imunske reaktivacije po uvedbi protiretrovirusnega zdravljenja.
Osteonekroza
Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo okužbo z virusom HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo CART ali obojim. Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.
Starejši bolniki
Emtricitabina in dizoproksiltenofovirata niso proučevali pri bolnikih, starejših od 65 let. Verjetnost, da je ledvična funkcija pri starejših bolnikih zmanjšana, je večja, zato je pri zdravljenju starejših bolnikov z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom potrebna previdnost.
Zdravilo Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat STADA vsebuje laktozo monohidrat. Zato bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Zdravilo vsebuje emtricitabin in dizoproksiltenofovirat, zato se pri njegovi uporabi lahko pojavijo katere koli interakcije, ki so jih opazili pri uporabi posameznih učinkovin. Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Farmakokinetika emtricitabina in tenofovirja se v stanju dinamičnega ravnovesja ni spremenila, če sta bila emtricitabin in dizoproksiltenofovirat vzeta sočasno ali vsak posamezno.
In vitro in klinične študije farmakokinetičnih interakcij so pokazale, da je možnost za s CYP450 posredovane interakcije emtricitabina in dizoproksiltenofovirata z drugimi zdravili majhna.
Sočasna uporaba z drugimi zdravili ni priporočljiva
Zaradi podobnosti z emtricitabinom se emtricitabina in dizoproksiltenofovirata ne sme uporabljati sočasno z drugimi analogi citidina, kot je lamivudin (glejte poglavje 4.4).
Fiksne kombinacije emtricitabina in dizoproksiltenofovirata se ne sme sočasno uporabljati z drugimi zdravili, ki vsebujejo katero od učinkovin emtricitabin ali dizoproksiltenofovirat.
Emtricitabina ali dizoproksiltenofovirata se ne sme sočasno uporabljati z dipivoksiladefoviratom.
Didanozin: Sočasna uporaba emtricitabina ali dizoproksiltenofovirata in didanozina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4 in preglednico 1).
Zdravila, ki se izločajo skozi ledvice: Ker se emtricitabin in tenofovir izločata predvsem skozi ledvice, lahko sočasna uporaba emtricitabina in dizoproksiltenofovirata in zdravil, ki zmanjšujejo delovanje ledvic ali tekmujejo za aktivno tubulno sekrecijo (npr. cidofovir), poveča serumske koncentracije emtricitabina, tenofovirja in/ali sočasno uporabljenih zdravil.
Emtricitabina in dizoproksiltenofovirata naj ne bi uporabljali sočasno oziroma neposredno po uporabi nefrotoksičnih zdravil. Nekateri primeri vključujejo (vendar pa niso omejeni nanje) aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ali interlevkin-2 (glejte poglavje 4.4).
Druge interakcije
Interakcije med emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom in drugimi zdravili so navedene v preglednici 1 (povečanje je označeno z znakom “↑”, zmanjšanje z “↓”, brez spremembe z “↔”,
dvakrat na dan z “b.i.d.” in enkrat na dan s “q.d.”). 90-odstotni intervali zaupanja (IZ) so prikazani v oklepajih, če so na voljo.
Preglednica 1: Interakcije med emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom in drugimi zdravili
| Zdravilne učinkovine po terapevtskih področjih | Učinki na koncentracije učinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin v odstotkih z 90- odstotnim IZ, če je na voljo(mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z 200 mg emtricitabina in 245 mg dizoproksiltenofovirata |
| PROTIMIKROBNA ZDRAVILA | ||
| Protiretrovirusne učinkovine | ||
| Zaviralci proteaz | ||
| atazanavir/ritonavir/ dizoproksiltenofovirat(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) | atazanavir:AUC: ↓ 25 % (↓ 42 do ↓ 3)Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 do ↑ 5)Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 do ↑ 10)tenofovir: AUC: ↑ 37 %Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 % | Prilagoditev odmerka ni potrebna. Večja izpostavljenost tenofovirju bi lahko okrepila neželene učinke, povezane s tenofovirjem, vključno z ledvičnimi boleznimi.Delovanje ledvic je treba skrbno nadzorovati (glejte poglavje 4.4). |
| atazanavir/ritonavir/emtricitabin | Interakcij niso preučevali. | |
| darunavir/ritonavir/ dizoproksiltenofovirat(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) | darunavir: AUC: ↔Cmin: ↔tenofovir: AUC: ↑ 22 %Cmin: ↑ 37 % | Prilagoditev odmerka ni potrebna. Večja izpostavljenost tenofovirju bi lahko okrepila neželene učinke, povezane s tenofovirjem, vključno z ledvičnimi boleznimi.Delovanje ledvic je treba skrbno nadzorovati (glejte poglavje 4.4). |
| darunavir/ritonavir/emtricitabin | Interakcij niso preučevali. | |
| lopinavir/ritonavir/ dizoproksiltenofovirat(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d/245 mg q.d.) | lopinavir/ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔tenofovir:AUC: ↑ 32 % (↑ 25 do ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 do ↑ 66) | Prilagoditev odmerka ni potrebna. Večja izpostavljenost tenofovirju bi lahko okrepila neželene učinke, povezane s tenofovirjem, vključno z ledvičnimi boleznimi.Delovanje ledvic je treba skrbno nadzorovati (glejte poglavje 4.4). |
| lopinavir/ritonavir/emtricitabin | Interakcij niso preučevali. | |
| Nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze | ||
| didanozin/dizoproksiltenofovirat | Sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata in didanozina povzroča povečanje sistemske izpostavljenosti didanozinu za 40–60 %, kar lahko povečatveganje za pojav neželenih | Sočasna uporaba emtricitabina/ dizoproksiltenofovirata in didanozina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). |
| učinkov, povezanih z didanozinom. Redko so poročali o pankreatitisu in laktacidozi, ki sta bila včasih smrtna. Sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata in didanozina pri odmerku 400 mg dnevno je bila povezana s pomembnim zmanjšanjem števila celic CD4, morda zaradi znotrajceličnih interakcij, ki so povečale količino fosforiliranega (to je aktivnega) didanozina.Sočasna uporaba zmanjšanega odmerka didanozina (250 mg) in zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom je bilo v več preizkušenih kombinacijah za zdravljenje okužbe z virusom HIV-1povezano s poročili o visoki stopnji virološkega neuspeha. | ||
| didanozin/emtricitabin | Interakcij niso preučevali. | |
| PROTIMIKROBNA ZDRAVILA | ||
| Protivirusna zdravila za zdravljenje hepatitisa C (HCV) | ||
| ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/dizoproksiltenofovirat (200 mg/245 mg q.d.)1 | ledipasvir:AUC: ↑ 96 % (↑ 74 do ↑ 121)Cmax: ↑ 68 % (↑ 54 do ↑ 84)Cmin: ↑ 118 % (↑ 91 do ↑ 150)sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-331007 2:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42 % (↑ 34 do ↑ 49)atazanavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 63 % (↑ 45 do ↑ 84)ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45 % (↑ 27 do ↑ 64)emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Zvišane plazemske koncentracije tenofovirja zaradi sočasne uporabe dizoproksiltenofovirata, ledipasvirja/sofosbuvirja in atazanavirja/ritonavirja lahko povečajo neželene učinke, povezane z dizoproksiltenofoviratom, vključno z ledvičnimi boleznimi. Varnost dizoproksiltenofovirata ob sočasni uporabi z ledipasvirjem/sofosbuvirjem in farmakokinetičnim ojačevalcem (npr. ritonavirjem ali kobicistatom) ni bila ugotovljena.To kombinacijo je treba uporabljati pazljivo s pogostim spremljanjem delovanja ledvic, če druge možnosti niso na voljo (glejte poglavje 4.4). |
| tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 47 % (↑ 37 do ↑ 58)Cmin: ↑ 47 % (↑ 38 do ↑ 57) | ||
| ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + darunavir/ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/dizoproksiltenofovirat (200 mg/245 mg q.d.)1 | ledipasvir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔sofosbuvir:AUC: ↓ 27 % (↓ 35 do ↓ 18)Cmax: ↓ 37 % (↓ 48 do ↓ 25) | Zvišane plazemske koncentracije tenofovirja zaradi sočasne uporabe dizoproksiltenofovirata, ledipasvirja/sofosbuvirja in darunavirja/ritonavirja lahko povečajo neželene učinke, povezane z dizoproksiltenofoviratom, vključno z ledvičnimi boleznimi. Varnost dizoproksiltenofovirata ob sočasni uporabi z ledipasvirjem/sofosbuvirjem in farmakokinetičnim ojačevalcem (npr. ritonavirjem ali kobicistatom) ni bila ugotovljena.To kombinacijo je treba uporabljati pazljivo s pogostim spremljanjem delovanja ledvic, če druge možnosti niso na voljo (glejte poglavje 4.4). |
| GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48 % (↑ 34 do ↑ 63) | ||
| emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| tenofovir:AUC: ↑ 50 % (↑ 42 do ↑ 59)Cmax: ↑ 64 % (↑ 54 do ↑ 74)Cmin: ↑ 59 % (↑ 49 do ↑ 70) | ||
| ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/ dizoproksiltenofovirat(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | ledipasvir:AUC: ↓ 34 % (↓ 41 do ↓ 25)Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 do ↑ 25)Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 do ↑ 24)sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Prilagoditev odmerka ni potrebna. Povečana izpostavljenost tenofovirja lahko okrepi neželene učinke, povezane z dizoproksiltenofoviratom, vključno z ledvičnimi boleznimi. Delovanje ledvic je treba skrbno spremljati (glejte poglavje 4.4). |
| efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ |
| emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔tenofovir:AUC: ↑ 98 % (↑ 77 do ↑ 123)Cmax: ↑ 79 % (↑ 56 do ↑ 104)Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 do ↑ 197) | ||
| ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + emtricitabin/rilpivirin/ dizoproksiltenofovirat(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | ledipasvir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Prilagoditev odmerka ni potrebna. Povečana izpostavljenost tenofovirja lahko okrepi neželene učinke, povezane z dizoproksiltenofoviratom, vključno z ledvičnimi boleznimi. Delovanje ledvic je treba skrbno spremljati (glejte poglavje 4.4). |
| emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| rilpivirin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| tenofovir:AUC: ↑ 40 % (↑ 31 do ↑ 50)Cmax: ↔Cmin: ↑ 91 % (↑ 74 do ↑ 110) | ||
| sofosbuvir (400 mg q.d.) +efavirenz/emtricitabin/ dizoproksiltenofovirat(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 do ↑ 10)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 do ↑ 16) | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ |
| Cmin: ↔tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 do ↑ 45) Cmin: ↔ |
1Podatki na podlagi sočasnega odmerjanja ledipasvirja/sofosbuvirja. Odmerjanje z zamikom (12 ur narazen) je dalo podobne rezultate.
2Prevladujoči presnovek sofosbuvirja v obtoku.
Študije, opravljene z drugimi zdravili
Emtricitabin: In vitro emtricitabin ni zaviral presnovnih reakcij katerega koli od naslednjih vpletenih izooblik humanih CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 in 3A4. Emtricitabin ni zaviral delovanja encima za glukuronidacijo.
Ni klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij, ko se emtricitabin uporablja skupaj z indinavirjem, zidovudinom, stavudinom ali famciklovirjem.
Dizoproksiltenofovirat: Sočasno jemanje lamivudina, indinavirja, efavirenza, nelfinavirja ali sakvinavirja (okrepljenega z učinkom ritonavirja), metadona, ribavirina, rifampicina, dipivoksiladefovirata oziroma hormonskega kontraceptiva norgestimat/etinilestradiola z dizoproksiltenofoviratom ni privedlo do klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.
Emtricitabin in dizoproksiltenofovirat: Sočasno jemanje takrolimusa z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom ni privedlo do klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.
Nosečnost
Manjše število podatkov pri nosečnicah (med 300 in 1.000 izpostavljenih nosečnosti) ne kaže na malformacije ali feto/neonatalno toksičnost povezane z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom. Študije emtricitabina in dizoproksiltenofovirata na živalih ne kažejo škodljivega vpliva na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zato se, če je potrebno, lahko pretehta možnost uporabe emtricitabina in dizoproksiltenofovirata med nosečnostjo.
Dojenje
Pokazalo se je, da se emtricitabin in tenofovir izločata v materino mleko. Podatkov o učinku emtricitabina in tenofovirja na novorojenčke/otroke ni zadosti. Zato se zdravila Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat STADA med dojenjem ne sme uporabljati.
Splošno priporočljivo je, da z virusom HIV okužene ženske v nobenem primeru ne dojijo, da se prepreči prenos virusa HIV na dojenčka.
Plodnost
Ni podatkov o učinkih emtricitabina in dizoproksiltenofovirata za ljudi. Študije na živalih ne kažejo škodljivih učinkov emtricitabina ali dizoproksiltenofovirata na plodnost.
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Vendar je treba bolnike opozoriti, da se lahko v času zdravljenja z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom pojavi omotičnost.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejša neželena učinka, o katerih so poročali iz odprtega, randomiziranega kliničnega preskušanja (GS-01-934, glejte poglavje 5.1), in ki sta bila verjetno oziroma morda povezana z emtricitabinom in/ali dizoproksiltenofoviratom, sta bila navzea (12 %) in driska (7 %). Varnostni profil emtricitabina in dizoproksiltenofovirata v tej študiji je bil skladen s predhodnimi izkušnjami s tema učinkovinama, ko so bolniki vsako od njiju prejemali z drugimi protiretrovirusnimi zdravili.
Pri bolnikih, ki so prejemali dizoproksiltenofovirat, so poročali o redkih dogodkih ledvične okvare, ledvične odpovedi in proksimalne ledvične tubulopatije (vključno s Fanconijevim sindromom), ki včasih vodijo h kostnim anomalijam (redko prispevajo k zlomom). Pri bolnikih, ki prejemajo emtricitabin in dizoproksiltenofovirat je priporočljivo spremljati delovanje ledvic (glejte poglavje 4.4).
Sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata in didanozina ni priporočljiva, saj lahko poveča tveganje za pojav neželenih učinkov (glejte poglavje 4.5). Redko so poročali o pankreatitisu in laktacidozi, včasih s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.4).
Prekinitev zdravljenja z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom pri bolnikih s hkratno okužbo z virusom HIV in HBV je lahko povezana s hudimi akutnimi poslabšanji hepatitisa (glejte poglavje 4.4).
Povzetek neželenih učinkov, prikazan v preglednici
V preglednici 2 so po organskih sistemih in pogostnosti navedeni neželeni učinki, ki so vsaj možno povezani z zdravljenjem s sestavinama emtricitabina in dizoproksiltenofovirata iz kliničnih preskušanj in izkušenj v obdobju trženja zdravila. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnost je definirana kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) ali redki neželeni učinki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000).
Preglednica 2: Povzetek neželenih učinkov, povezanih s posameznima učinkovinama
emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom na podlagi kliničnih študij in izkušenj v obdobju trženja zdravila
| Pogostnost | emtricitabin | dizoproksiltenofovirat |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema: | ||
| Pogosti: | nevtropenija | |
| Občasni: | anemija2 | |
| Bolezni imunskega sistema: | ||
| Pogosti: | alergijska reakcija | |
| Presnovne in prehranske motnje: | ||
| Zelo pogosti: | hipofosfatemija1 | |
| Pogosti: | hiperglikemija, hipertrigliceridemija | |
| Občasni: | hipokaliemija1 | |
| Redki: | laktacidoza | |
| Psihiatrične motnje: | ||
| Pogosti: | nespečnost, nenavadne sanje | |
| Bolezni živčevja: | ||
| Zelo pogosti: | glavobol | omotičnost |
| Pogosti: | omotičnost | glavobol |
| Bolezni prebavil: | ||
| Zelo pogosti: | driska, navzea | driska, bruhanje, navzea |
| Pogosti: | zvišana raven amilaze, vključno z zvišano ravnjo pankreasne amilaze, zvišana raven serumske lipaze, bruhanje, bolečine v trebuhu, dispepsija | bolečine v trebuhu, napenjanje, flatulenca |
| Občasni: | pankreatitis | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov: | ||
| Pogosti: | zvišana raven serumske aspartat aminotransferaze (AST) in/ali zvišana raven serumske alanin aminotransferaze (ALT), hiperbilirubinemija | zvišane ravni transaminaz |
| Redki: | hepatična steatoza, hepatitis | |
| Bolezni kože in podkožja: | ||
| Zelo pogosti: | izpuščaj | |
| Pogosti: | vezikulobulozni izpuščaj, pustulozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, rdečica, pruritus, urtikarija, sprememba obarvanosti kože (povečana pigmentacija)2 | |
| Občasni: | angioedem3 | |
| Redki: | angioedem | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva: | ||
| Zelo pogosti: | zvišane ravni kreatinske kinaze | |
| Občasni: | rabdomioliza1, mišična oslabelost1 | |
| Redki: | osteomalacija (ki se kaže kot bolečine v kosteh in redko prispeva k zlomom)1,3, miopatija1 | |
| Bolezni sečil: | ||
| Občasni: | zvišana raven kreatinina, proteinurija, proksimalna ledvična tubulopatija,vključno z Fanconijevim sindromom | |
| Redki: | ledvična odpoved (akutna in kronična), akutna tubularna nekroza, nefritis (vključno z akutnim intersticijskim nefritisom)3, nefrogeni diabetes insipidus | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije: | ||
| Zelo pogosti: | astenija | |
| Pogosti: | bolečina, astenija | |
1Ta neželeni učinek se lahko pojavi kot posledica proksimalne ledvične tubulopatije. Ne obravnava se kot vzročno povezan z dizoproksiltenofoviratom v odsotnosti tega stanja.
2Pri pediatričnih bolnikih je bila ob jemanju emtricitabina anemija pogosta in sprememba obarvanosti kože (povečana pigmentacija) zelo pogosta.
3Ta neželeni učinek je bil identificiran v okviru nadzora v obdobju trženja zdravila, vendar ga v randomiziranih nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri odraslih ali v kliničnih preskušanjih emtricitabina pri otrocih z virusom HIV ali v randomiziranih nadzorovanih kliničnih preskušanjih dizoproksiltenofovirata ali v podaljšanem programu dostopanja do dizoproksiltenofovirata niso opazili. Kategorija pogostnosti je bila ocenjena s statističnim izračunom na podlagi skupnega
števila bolnikov, izpostavljenih emtricitabinu v randomiziranih nadzorovanih kliničnih preskušanjih (n = 1.563) ali dizoproksiltenofoviratu v randomiziranih nadzorovanih kliničnih preskušanjih in podaljšanem programu dostopanja (n = 7.319).
Opis izbranih neželenih učinkov
Ledvična okvara: Ker lahko emtricitabin in dizoproksiltenofovirat povzročita ledvično poškodbo, se priporoča spremljanje delovanja ledvic (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Proksimalna ledvična tubulopatija je po prekinitvi dizoproksiltenofovirata običajno izzvenela ali se je izbojšala. Vendar pa pri nekaterih bolnikih upad očistka kreatinina ni povsem izzvenel, kljub prekinitvi zdravljenja z dizoproksiltenofoviratom. Pri bolnikih s tveganjem za ledvično okvaro (kot so bolniki z dejavniki tveganja za ledvice ob izhodišču, napredovalo okužbo z virusom HIV ali bolniki, ki sočasno prejemajo nefrotoksična zdravila) je tveganje za nepopolno okrevanje ledvične funkcije kljub prekinitvi uporabe dizoproksiltenofovirata večje (glejte poglavje 4.4).
Medsebojno delovanje z didanozinom: Sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata in didanozina ni priporočljiva, saj povzroča povečanje sistemske izpostavljenosti didanozinu za 40–60 %, kar lahko poveča tveganje za pojav neželenih učinkov, povezanih z didanozinom (glejte poglavje 4.5). Redko so poročali o pankreatitisu in laktacidozi, ki sta bila včasih smrtna.
Presnovni parametri: Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša raven lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).
Sindrom imunske reaktivacije: Pri z virusom HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi CART nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročajo o avtoimunskih boleznih (kot je Gravesova bolezen); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Osteonekroza: Opisani so bili primeri osteonekroze, še zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo okužbo z virusom HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo CART. Pogostnost tega ni znana (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Za otroke, mlajše od 18 let, ni zadosti podatkov o varnosti. Uporaba emtricitabina in dizoproksiltenofovirata pri tej populaciji ni priporočljiva (glejte poglavje 4.2).
Druge posebne populacije
Starejši bolniki: Emtricitabina in dizoproksiltenofovirata niso proučevali pri bolnikih, starejših od 65 let. Verjetnost, da je ledvična funkcija pri starejših bolnikih zmanjšana, je večja, zato je pri zdravljenju starejših bolnikov z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Bolniki z ledvično okvaro: Ker lahko dizoproksiltenofovirat povzroči ledvično toksičnost, se priporoča skrbno spremljanje delovanja ledvic pri vseh bolnikih z ledvično okvaro, ki se zdravijo z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2).
Bolniki s hkratno okužbo z virusom HIV/HBV ali HCV: V študiji GS-01-934 je imelo hkratno okužbo HBV (n = 13) ali HCV (n = 26) le omejeno število bolnikov. Neželeni učinki emtricitabina in dizoproksiltenofovirata pri bolnikih, ki so hkrati okuženi še z virusom HIV/HBV ali HIV/HCV, so bili podobni tistim, ki jih imajo bolniki, okuženi z virusom HIV brez hkratne okužbe. Kot pričakovano, pa je pri teh bolnikih pogostejše zvišanje ravni AST in ALT, kot pri bolnikih, okuženih samo z virusom HIV.
Poslabšanje hepatitisa po prekinitvi zdravljenja: Pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, ki imajo hkratno okužbo z virusom HBV, so se po prekinitvi zdravljenja pokazali klinični in laboratorijski znaki hepatitisa (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika
Center za zastrupitve Zaloška cesta 2
SI-1000 Ljubljana
Faks: + 386 (0)1 434 76 46
e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si.
V primeru prevelikega odmerka je treba pri bolniku nadzorovati znake toksičnosti (glejte poglavje 4.8) in mu nuditi standardno podporno zdravljenje.
Do 30 % odmerka emtricitabina in približno 10 % odmerka tenofovirja se lahko odstrani s hemodializo. Ni znano, ali se lahko emtricitabin oziroma tenofovir odstranita s peritonealno dializo.
Farmakološke lastnosti - Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat 200 mg/245 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij; zdravila za zdravljenje infekcij s HIV, kombinacije; oznaka ATC: J05AR03
Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki
Emtricitabin je nukleozidni analog citidina. Dizoproksiltenofovirat se in vivo pretvori v tenofovir, nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog adenozin monofosfata. Tako emtricitabin kot tenofovir imata aktivnost, ki je specifična za humani virus imunske pomanjkljivosti (HIV-1 in HIV-2) in virus hepatitisa B.
Celični encimi fosforilirajo emtricitabin v emtricitabin trifosfat in tenofovir v tenofovir difosfat. In vitro študije so pokazale, da se lahko tako emtricitabin kot tenofovir popolnoma fosforilirata v celicah, ko se uporabita v kombinaciji. Emtricitabin trifosfat in tenofovir difosfat kompetitivno zavirata HIV-1 reverzno transkriptazo, kar privede do prekinitve verige DNA.
Emtricitabin trifosfat in tenofovir difosfat sta šibka zaviralca sesalske DNA-polimeraze, toksičnost za mitohondrije pa v in vitro ali in vivo pogojih ni bila dokazana.
Protivirusna aktivnost in vitro: Pri kombinaciji emtricitabina in tenofovirja in vitro so opazili sinergistično protivirusno aktivnost. Aditivne do sinergistične učinke so opazili v študijah kombinacije z zaviralci proteaz in z nukleozidnimi in nenukleozidnimi analogi zaviralcev HIV reverzne transkriptaze.
Rezistenca: Rezistenca je bila opažena in vitro in pri nekaterih bolnikih, okuženih z virusom HIV-1, zaradi razvoja mutacije M184V/I pri emtricitabinu ali mutacije K65R pri tenofovirju. Virusi odporni na emtricitabin z mutacijo M184V/I so bili navzkrižno odporni na lamivudin, a so ohranili občutljivost za didanozin, stavudin, tenofovir in zidovudin. Mutacija K65R se lahko razvije tudi z abakavirjem ali didanozinom, kar povzroči zmanjšano občutljivost na ta zdravila ter na lamivudin, emtricitabin in tenofovir. Uporabi dizoproksiltenofovirata se je treba izogniti pri bolnikih z virusom HIV-1, ki so
nosilci mutacije K65R. Poleg tega je substitucija K70E reverzne transkriptaze HIV-1, ki se razvije s tenofovirjem, povzročila zmanjšano občutljivost za abakavir, emtricitabin, lamivudin in tenofovir.
Bolniki, pri katerih je HIV-1 izražal tri ali več mutacij povezanih z analogom timidina (TAM – Thymidine-analogue Associated Mutations), ki so vključevale ali M41L ali L210W mutacijo reverzne transkriptaze, so kazali zmanjšano občutljivost za zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom.
Rezistenca in vivo (pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili): V odprti, randomizirani klinični študiji (GS-01-934) pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, je bila genotipizacija opravljena pri izolatih HIV-1 v plazmi vseh bolnikov s potrjenim HIV RNA > 400 kopij/ml v 48., 96. ali 144. tednu ali ob zgodnji prekinitvi jemanja proučevanega zdravila. V 144. tednu:
-
se je mutacija M184V/I razvila pri 2/19 (10,5 %) izolatov, ki so jih analizirali pri bolnikih v skupini, ki je prejemala emtricitabin/dizoproksiltenofovirat/efavirenz, in pri 10/29 (34,5 %) izolatov, analiziranih pri skupini, ki je prejemala lamivudin/zidovudin/efavirenz (vrednost p < 0,05, Fisherjev test, ki je skupino, ki je prejemala emtricitabin in dizoproksiltenofovirat, primerjal s skupino, ki je prejemala lamivudin/zidovudin pri vseh osebah);
-
noben analiziran virus ni vseboval mutacije K65R ali K70E;
-
genotipska rezistenca za efavirenz, predvsem mutacija K103N, se je razvila v virus pri 13/19 (68
%) bolnikov v skupini, ki je prejemala emtricitabin/dizoproksiltenofovirat/efavirenz, in pri 21/29 (72 %) bolnikov v primerjalni skupini.
Klinična učinkovitost in varnost
V odprti, randomizirani klinični študiji (GS-01-934) so bolniki z okužbo z virusom HIV-1, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, prejemali režim zdravljenja z emtricitabinom, dizoproksiltenofoviratom in efavirenzom (n = 255) enkrat na dan ali fiksno kombinacijo lamivudina in zidovudina dvakrat na dan in efavirenz enkrat na dan (n = 254). Bolniki v skupini, ki je prejemala emtricitabin in dizoproksiltenofovirat, so prejemali emtricitabin/dizoproksiltenofovirat in efavirenz od
96. do 144. tedna. Na začetku študije so imele randomizirane skupine podobno mediano števila HIV-1 RNA v plazmi (5,02 in 5,00 log10 kopij/ml) in CD4 (233 in 241 celic/mm3). Primarni cilj učinkovitosti pri tej študiji je bilo doseganje in vzdrževanje potrjenih koncentracij HIV-1 RNA < 400 kopij/ml v 48 tednih. Sekundarne analize učinkovitosti v 144 tednih so vključile del bolnikov s koncentracijo HIV-1 RNA < 400 ali < 50 kopij/ml in spremembo števila celic CD4 od začetka študije. Podatki za primarni cilj po 48 tednih so pokazali, da je imela kombinacija emtricitabina, dizoproksiltenofovirata in efavirenza večjo protivirusno učinkovitost kot fiksna kombinacija lamivudina in zidovudina z efavirenzom, kot je prikazano v preglednici 3. Tudi podatki za sekundarni cilj po 144 tednih so predstavljeni v preglednici 3.
Preglednica 3: Podatki o učinkovitosti po 48. in 144. tednu v študiji GS-01-934, v kateri so
emtricitabin, dizoproksiltenofovirat in efavirenz dajali bolnikom z okužbo HIV-1, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili
| GS-01-93448-tedensko zdravljenje | GS-01-934144-tedensko zdravljenje | |||
| emtricitabin + dizoproksiltenofovirat+ efavirenz | lamivudin +zidovudin + efavirenz | emtricitabin + dizoproksiltenofovirat+ efavirenz* | lamivudin +zidovudin + efavirenz | |
| HIV-1 RNA< 400 kopij/ml (TLOVR) | 84 % (206/244) | 73 % (177/243) | 71 % (161/227) | 58 % (133/229) |
| Vrednost p | 0,002** | 0,004** | ||
| Razlika v %(95-odstotni IZ) | 11 % (4 % do 19 %) | 13 % (4 % do 22 %) | ||
| HIV-1 RNA< 50 kopij/ml (TLOVR) | 80 % (194/244) | 70 % (171/243) | 64 % (146/227) | 56 % (130/231) |
| Vrednost p | 0,021** | 0,082** | ||
| Razlika v % (95-odstotni IZ) | 9 % (2 % do 17 %) | 8 % (- 1 % do 17 %) | ||
| Srednja sprememba števila celic CD4 od začetka študije(celic/mm3) | + 190 | + 158 | + 312 | + 271 |
| Vrednost p | 0,002a | 0,089a | ||
| Razlika(95-odstotni IZ) | 32 (9 do 55) | 41 (4 do 79) | ||
* Bolniki, ki so prejemali emtricitabin, dizoproksiltenofovirat in efavirenz, so dobivali emtricitabin in dizoproksiltenofovirat in še efavirenz od 96. do 144. tedna.
** Vrednost p temelji na Cochran-Mantel-Haenszlovem testu, stratificiranem za število celic CD4 na začetku študije. TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (čas do izgube virološkega odziva)
a: Van Elternov test
V ločeni randomizirani klinični študiji (M02-418) so 190 odraslih, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnim zdravilom, enkrat dnevno zdravili z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom v kombinaciji z lopinavirjem/ritonavirjem enkrat ali dvakrat na dan. V 48. tednu je 70 % bolnikov z režimom zdravljenja z lopinavirjem/ritonavirjem enkrat na dan in 64 % bolnikov z režimom zdravljenja z lopinavirjem/ritonavirjem dvakrat na dan izkazalo HIV-1 RNA < 50 kopij/ml. Srednje spremembe števila celic CD4 so bile od začetka študije + 185 celic/mm3 pri skupini z režimom zdravljenja z lopinavirjem/ritonavirjem enkrat na dan in + 196 celic/mm3 pri skupini z režimom zdravljenja z lopinavirjem/ritonavirjem dvakrat na dan.
Majhno število kliničnih izkušenj pri bolnikih, ki so hkrati okuženi z virusom HIV in HBV, kaže, da se zdravljenje z emtricitabinom ali dizoproksiltenofoviratom v kombiniranem protiretrovirusnem zdravljenju za nadzorovanje okužbe z virusom HIV odraža tudi v zmanjšanju HBV DNA (zmanjšanje 3 log10 pri emtricitabinu oz. 4 do 5 log10 pri dizoproksiltenofoviratu) (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost emtricitabina in dizoproksiltenofovirata pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani.
Absorpcija
Bioekvivalenca ene filmsko obložene tablete emtricitabina in dizoproksiltenofovirata z eno 200 mg trdo kapsulo emtricitabina in eno 245 mg filmsko obloženo tableto dizoproksiltenofovirata je bila ugotovljena po zaužitju enkratnega odmerka pri zdravih osebah na tešče. Pri zdravih osebah se po peroralnem vnosu emtricitabina in dizoproksiltenofovirata, emtricitabin in dizoproksiltenofovirat hitro absorbirata in dizoproksiltenofovirat se pretvori v tenofovir. Najvišje koncentracije emtricitabina in tenofovirja so opažene v serumu znotraj 0,5 ure do 3,0 ur po zaužitju na tešče. Jemanje emtricitabina in dizoproksiltenofovirata s hrano se je odražalo v približno tričetrturni zakasnitvi pri doseganju najvišje koncentracije tenofovirja ter povečanju AUC tenofovirja za približno 35 % in Cmax za približno 15 % pri jemanju ob z maščobami bogatem ali lažjem obroku, v primerjavi z jemanjem na tešče. Za optimalno absorpcijo tenofovirja se priporoča emtricitabin in dizoproksiltenofovirat jemati s hrano.
Porazdelitev
Po intravenski uporabi je volumen porazdelitve emtricitabina znašal približno 1,4 l/kg in volumen porazdelitve tenofovirja približno 800 ml/kg. Po peroralnem vnosu emtricitabina ali dizoproksiltenofovirata sta emtricitabin in tenofovir v telesu široko distribuirana.
In vitro je bila vezava emtricitabina na humane plazemske proteine manj kot 4 % in je neodvisna od koncentracije v razponu od 0,02 do 200 μg/ml. In vitro je bila vezava tenofovirja na plazemske proteine manjša od 0,7 % oziroma na serumske proteine manjša od 7,2 % v koncentracijskem območju tenofovirja od 0,01 do 25 μg/ml.
Biotransformacija
Presnova emtricitabina je omejena. Biotransformacija emtricitabina vključuje oksidacijo tiolnega dela molekule, pri čemer nastanejo 3'-sulfoksid diastereomere (približno 9 % odmerka) in konjugacijo z glukuronsko kislino, pri čemer nastane 2'-O-glukuronid (približno 4 % odmerka). In vitro študije so pokazale, da niti dizoproksiltenofovirat niti tenofovir nista substrata za CYP450 encime. Niti emtricitabin niti tenofovir in vitro nista zavirala presnavljanja zdravil, ki se biotransformirajo s katero koli od pomembnejših izooblik glavnega humanega citrokroma CYP450. Emtricitabin tudi ni zaviral uridin-5'-difosfoglukuronil-transferaze, encima, ki je odgovoren za glukuronidacijo.
Izločanje
Emtricitabin se primarno izloča skozi ledvice – celoten odmerek se izloči z urinom (približno 86 %) in z blatom (približno 14 %). 13 % emtricitabina se v urin izloči v obliki treh presnovkov. Sistemski očistek emtricitabina je v povprečju 307 ml/min. Po peroralni uporabi zdravila je razpolovna doba izločanja emtricitabina približno 10 ur.
Tenofovir se primarno izloča skozi ledvice tako s filtracijo kot z aktivnim tubulnim transportnim sistemom, pri čemer se po intravenskem vnosu približno 70–80 % odmerka izloči nespremenjenega z urinom. Navidezni očistek tenofovirja je povprečno znašal približno 307 ml/min. Ocenjeno je, da znaša ledvični očistek približno 210 ml/min, kar presega nivo glomerulne filtracije. To nakazuje, da ima aktivna tubulna sekrecija pomembno vlogo pri izločanju tenofovirja. Po peroralni uporabi zdravila je razpolovna doba izločanja tenofovirja približno 12 do 18 ur.
Starejši bolniki
Farmakokinetične študije z emtricitabinom ali tenofovirjem pri bolnikih starejših od 65 let niso bile izvedene.
Spol
Farmakokinetika emtricitabina in tenofovirja je podobna pri bolnikih moškega in ženskega spola.
Etnična pripadnost
Za emtricitabin ni bilo identificirane klinično pomembne farmakokinetične razlike glede na etnično pripadnost. Farmakokinetike tenofovirja niso posebej proučevali pri različnih etničnih skupinah.
Pediatrična populacija
Na splošno je farmakokinetika emtricitabina pri dojenčkih, otrocih in mladostnikih (starih od 4 mesece do 18 let) podobna tisti, ki so jo opazili pri odraslih. Farmakokinetične študije s tenofovirjem pri otrocih in mladostnikih (mlajših od 18 let) niso bile izvedene.
Ledvična okvara
Na voljo je malo farmakokinetičnih podatkov za emtricitabin in tenofovir po sočasnem jemanju posameznih pripravkov ali v obliki kombinacije emtricitabina in dizoproksiltenofovirata pri bolnikih z ledvično okvaro. Farmakokinetične parametre so v glavnem določili po jemanju enkratnih odmerkov emtricitabina po 200 mg ali dizoproksiltenofovirata po 245 mg pri bolnikih, ki niso bili okuženi z virusom HIV, z različnimi stopnjami ledvične okvare. Stopnja ledvične okvare je bila določena glede na začetno vrednost očistka kreatinina (ClCR) (normalna ledvična funkcija je pri ClCR > 80 ml/min;
blaga ledvična okvara pri ClCR = 50–79 ml/min; zmerna ledvična okvara pri ClCR = 30–49 ml/min in huda ledvična okvara pri ClCR = 10–29 ml/min).
Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic s srednjo vrednostjo (% koeficienta variacije) izpostavljenosti emtricitabinu 12 (25 %) μg•h/ml se je le-ta pri bolnikih z blago ledvično okvaro zvišala na 20 (6 %) μg•h/ml, pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro na 25 (23 %) μg•h/ml in na 34 (6
%) μg•h/ml pri bolnikih s hudo ledvično okvaro.
Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic s srednjo vrednostjo (% koeficienta variacije) izpostavljenosti tenofovirju 2.185 (12 %) ng•h/ml se je le-ta pri bolnikih z blago ledvično okvaro zvišala na 3.064 (30 %) ng•h/ml, pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro na 6.009 (42 %) ng•h/ml in na 15.985 (45 %) ng•h/ml pri bolnikih s hudo ledvično okvaro.
Pričakuje se, da se bo odmerjanje emtricitabina in dizoproksiltenofovirata v daljših časovnih intervalih za bolnike z zmerno ledvično okvaro odražalo v višjih najvišjih plazemskih koncentracijah in nižjih nivojih Cmin v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Klinične posledice tega niso znane.
Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo (ESRD – End-stage Renal Disease), ki so potrebovali hemodializo, se je med dializami izpostavljenost zdravilu znatno povišala v obdobju 72 ur na 53 (19
%) μg•h/ml emtricitabina in v obdobju 48 ur na 42.857 (29 %) ng•h/ml tenofovirja.
Priporočljivo je prilagoditi interval med odmerki za emtricitabin in dizoproksiltenofovirat pri bolnikih z očistkom kreatinina med 30 in 49 ml/min. Emtricitabin in dizoproksiltenofovirat nista primerna za bolnike s ClCR < 30 ml/min ali za bolnike na hemodializi (glejte poglavje 4.2).
Izvedena je bila majhna klinična študija za ocenitev varnosti, protivirusne aktivnosti in farmakokinetike dizoproksiltenofovirata v kombinaciji z emtricitabinom pri bolnikih, okuženih z virusom HIV z ledvično okvaro. Podskupina bolnikov z začetno vrednostjo očistka kreatinina med 50 in 60 ml/min, ki so ji zdravilo odmerjali enkrat dnevno, je imela dva- do štirikratno povečanje izpostavljenosti tenofovirju in poslabšanje delovanja ledvic.
Jetrna okvara
Farmakokinetike emtricitabina in dizoproksiltenofovirata niso proučevali pri bolnikih z jetrno okvaro. Vendar je malo verjetno, da bi bilo potrebno prilagoditi odmerek emtricitabina in dizoproksiltenofovirata pri bolnikih z jetrno okvaro.
Farmakokinetike emtricitabina še niso proučevali na osebah, ki niso okužene z virusom HBV in z različnimi stopnjami jetrne insuficience. Na splošno je bila farmakokinetika emtricitabina pri osebah, okuženih z virusom HBV, zelo podobna tisti pri zdravih osebah in osebah, okuženih z virusom HIV.
Bolnikom brez okužbe z virusom HIV, ki so imeli različne stopnje jetrne okvare po klasifikaciji Child- Pugh-Turcotte (CPT), so dali enkratni 245 mg odmerek dizoproksiltenofovirata. Farmakokinetika tenofovirja se pri osebah z jetrno okvaro ni bistveno spremenila, kar nakazuje, da pri teh osebah ni treba prilagoditi odmerjanja. Pri osebah brez jetrne okvare je bila srednja (% koeficienta variacije) vrednost Cmax 223 (34,8 %) ng/ml in AUC0-∞ 2.050 (50,8 %) ng•h/ml tenofovirja, v primerjavi z 289 (46,0 %) ng/ml in 2.310 (43,5 %) ng•h/ml tenofovirja pri osebah z zmerno jetrno okvaro ter 305
(24,8 %) ng/ml in 2.740 (44,0 %) ng•h/ml pri osebah s hudo jetrno okvaro.
