Zdravilo Setinin je indicirano za:

• zdravljenje shizofrenije.

• zdravljenje bipolarne motnje:

  • za zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod pri bipolarni motnji

  • za zdravljenje epizod velike depresije pri bipolarni motnji

  • za preprečevanje ponavljanja epizod manije ali depresije pri bolnikih z bipolarno motnjo, ki so se predhodno odzvali na zdravljenje s kvetiapinom

Odmerjanje

Za vsako indikacijo obstajajo različne sheme odmerjanja. Zato je treba zagotoviti, da bolniki dobijo jasne

informacije o ustreznem odmerjanju za njihovo bolezen.

Odrasli

Za zdravljenje shizofrenije

Za zdravljenje shizofrenije je treba zdravilo Setinin jemati dvakrat na dan. Celotni dnevni odmerki prve štiri dni zdravljenja so 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) in 300 mg (4. dan).

Od 4. dne naprej je treba odmerek titrirati do učinkovitega odmerka, ki je običajno od 300 do 450 mg na dan. Odvisno od kliničnega odziva in prenašanja posameznega bolnika je mogoče odmerek prilagoditi v razponu od 150 do 750 mg na dan.

Za zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod pri bipolarni motnji

Za zdravljenje maničnih epizod povezanih z bipolarno motnjo je treba zdravilo Setinin jemati dvakrat na dan. Celotni dnevni odmerki prve 4 dni zdravljenja so 100 mg (1. dan), 200 mg (2. dan), 300 mg (3. dan) in 400 mg (4. dan). Pri nadaljnjem prilagajanju odmerka do 800 mg na dan do 6. dne povečanja ne smejo biti večja od 200 mg/dan.

Odvisno od kliničnega odziva in prenašanja posameznega bolnika je mogoče odmerek prilagoditi v razponu

od 200 do 800 mg/dan. Običajni učinkoviti odmerek je v razponu od 400 do 800 mg/dan.

Za zdravljenje epizod velike depresije pri bipolarni motnji

Zdravilo Setinin je treba odmerjati enkrat na dan pred spanjem. Celotni dnevni odmerki prve štiri dni zdravljenja so 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) in 300 mg (4. dan). Priporočeni dnevni odmerek je 300 mg. V kliničnih preskušanjih pri skupini bolnikov, ki so prejemali odmerek 600 mg, niso zaznali dodatne koristi v primerjavi s skupino bolnikov, ki so prejemali odmerek 300 mg (glejte poglavje 5.1). Posameznim bolnikom lahko koristi odmerek 600 mg. Odmerke višje od 300 mg lahko uvede zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bipolarne motnje. Klinične raziskave so pokazale, da lahko pri posameznih bolnikih, če nas skrbi toleranca, razmislimo o znižanju odmerka na minimalno 200 mg.

Za preprečevanje recidiva bipolarne motnje

Pri bolnikih, ki so se odzvali na akutno zdravljenje bipolarne motnje s kvetiapinom, je priporočljivo za preprečevanje recidivov maničnih, mešanih ali depresivnih epizod pri bipolarni motnji terapijo nadaljevati z enakim odmerkom. Odmerek je mogoče prilagoditi glede na klinični odziv in prenašanje posameznega bolnika v razponu od 300 do 800 mg/dan dvakrat dnevno. Pomembno je, da za vzdrževalno zdravljenje uporabimo najnižji še učinkovit odmerek zdravila.

Starejši

Tako kot druge antipsihotike je treba tudi kvetiapin pri starejših bolnikih uporabljati previdno, še posebej v

začetnem obdobju odmerjanja. Hitrost povečevanja odmerka bo morda moral biti manjši in dnevni

terapevtski odmerek nižji kot pri mlajših bolnikih, odvisno od kliničnega odziva in prenašanja posameznega bolnika.

Srednji plazemski očistek kvetiapina je bil za 30-50 % manjši pri starejših bolnikih kot pri mlajših.

Učinkovitost in varnost nista ocenjeni pri bolnikih, starejših od 65 let, z depresivnimi epizodami v okviru

bipolarne motnje.

Pediatrična populacija

Zdravila Setinin ni priporočljivo uporabljati pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ker ni podatkov, ki bi podpirali njegovo uporabo v tej starostni skupini. Ugotovitve s placebom kontroliranih kliničnih preskušanj so predstavljene v poglavjih 4.4, 4.8, 5.1 in 5.2.

Okvara ledvic

Bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni treba posebej prilagoditi.

Okvara jeter

Kvetiapin se izdatno presnavlja v jetrih. Zato je treba kvetiapin previdno uporabljati pri bolnikih z okvaro jeter, še posebej v začetnem obdobju odmerjanja.

Pri bolnikih z znano okvaro jeter je treba zdravljenje začeti s 25 mg/dan. Odmerek se lahko povečuje dnevno, po 25 do 50 mg/dan do učinkovitega odmerka, glede na klinični odziv in prenašanje posameznega bolnika.

Način uporabe

Zdravilo Setinin se lahko jemlje s hrano ali brez.

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sočasna uporaba zaviralcev citokroma P450 3A4, npr. zaviralcev proteaz virusa HIV, azolnih antimikotikov, eritromicina, klaritromicina in nefazodona, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.5).

Ker ima kvetiapin več indikacij, je potrebno varnostne značilnosti upoštevati glede na diagnozo

posameznega bolnika in uporabljeni odmerek.

Pediatrična populacija:

Zdravila Setinin ni priporočljivo uporabljati pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ker ni podatkov, ki bi podpirali njegovo uporabo v tej starostni skupini. Klinična preskušanja s kvetiapinom so pokazala, da so poleg znanega varnostnega profila, ugotovljenega pri odraslih (glejte poglavje 4.8), nekateri neželeni učinki pri otrocih in mladostnikih pogostejši kot pri odraslih (večji apetit, zvišanje prolaktina v serumu, bruhanje, rinitis in sinkopa) ali imajo lahko za otroke in mladostnike drugačne posledice (ekstrapiramidni simptomi in razdražljivost), pojavil pa se je tudi neželen učinek, ki pred tem ni bil zabeležen v študijah pri odraslih (zvišan krvni tlak). Pri otrocih in mladostnikih so opazili tudi spremembe v preiskavah delovanja ščitnice.

Poleg tega niso raziskane dolgoročne varnostne posledice zdravljenja s kvetiapinom na rast in dozorevanje,

če zdravljenje traja več kot 26 tednov. Dolgoročne posledice za kognitivni in vedenjski razvoj niso znane.

V kliničnih, s placebom kontroliranih preskušanjih zdravljenja shizofrenije, bipolarne motnje in bipolarne depresije pri otrocih in mladostnikih, je kvetiapin spremljala večja incidenca ekstrapiramidnih simptomov (EPS) kot placebo (glejte poglavje 4.8).

Samomor/samomorilne misli ali klinično poslabšanje:

Depresija in bipolarne motnje so povezane z večjim tveganjem za pojav samomorilnih misli, samopoškodovanja in samomorilnosti (s samomorom povezani dogodki). Takšno tveganje obstaja, vse dokler ne pride do znatnega izboljšanja zdravstvenega stanja. Ker se prvih nekaj tednov zdravljenja ali dlje zdravstveno stanje morda še ne bo izboljšalo, je potrebno bolnike skrbno nadzirati, vse dokler ne pride do izboljšanja. Splošne klinične izkušnje kažejo, da se tveganje za samomor v zgodnji fazi izboljšanja lahko poveča.

Poleg tega morajo zdravniki po nenadni prekinitvi zdravljenja s kvetiapinom upoštevati možnost tveganja za pojav s samomorom povezanih dogodkov, zaradi dejavnikov tveganja povezanih z osnovno boleznijo, ki je predmet zdravljenja. Druga psihiatrična stanja za katere se predpisuje kvetiapin so prav tako lahko povezana s povečanim tveganjem za pojav s samomorom povezanih dogodkov. Poleg tega so te motnje lahko komorbidna stanja hudih obdobij depresije. Zato je treba pri zdravljenju drugih psihiatričnih motenj upoštevati enake previdnostne ukrepe kot pri zdravljenju hudih obdobij depresije.

Znano je, da je tveganje za pojav samomorilnih misli oz. za poskus samomora večje pri bolnikih z anamnezo s samomorom povezanih dogodkov in bolnikih, pri katerih je pred začetkom zdravljenja v veliki meri prisotno samomorilno razmišljanje. Takšne bolnike je treba med zdravljenjem skrbno nadzirati. Meta analiza s placebom nadzorovanih kliničnih študij uporabe antidepresivov pri odraslih bolnikih s psihiatričnimi motnjami je pokazala, da pri bolnikih, mlajših od 25 let, pri uporabi antidepresivov obstaja večje tveganje za pojav samomorilnega vedenja kot pri uporabi placeba.

Med zdravljenjem, še posebej po uvedbi zdravljenja in po vsaki spremembi odmerka, je treba bolnike skrbno nadzirati. Še posebej skrbno je treba nadzirati bolnike z velikim tveganjem. Bolnike (in skrbnike bolnikov) je treba opozoriti, da morajo biti pozorni na kakršnokoli klinično poslabšanje, samomorilno vedenje ali razmišljanje in na neobičajne vedenjske spremembe. Če se takšni simptomi pojavijo, se morajo nemudoma posvetovati z zdravnikom.

V kratkotrajnih s placebo nadzorovanih kliničnih preskušanjih bolnikov z velikimi depresivnimi epizodami pri bipolarni motnji je bilo opaženo večje tveganje za pojav samomorilnega vedenja pri mladih odraslih, (mlajših od 25 let), ki so uporabljali kvetapin v primerjavi s tistimi, ki so uporabljali placebo (3,0% v primerjavi z 0%).

Presnovno tveganje:

Glede na ugotovljeno tveganje za poslabšanje presnovnega stanja, vključno s spremembami telesne mase, glukoze v krvi (glejte Hiperglikemija) in maščob v krvi, ki so ga opažali v kliničnih študijah, je treba bolnikove presnovne parametre oceniti ob uvedbi zdravljenja, njihove spremembe pa redno kontrolirati ves čas zdravljenja. Poslabšanje teh parametrov je treba obravnavati, kot je klinično ustrezno (glejte tudi poglavje 4.8).

Ekstrapiramidni simptomi:

V kliničnih, s placebom kontroliranih preskušanjih pri odraslih bolnikih so se v skupini bolnikov, ki je za zdravljenje velikih depresivnih epizod pri bolnikih z bipolarno motnjo jemala kvetiapin pogosteje pojavljali ekstrapiramidni simptomi (EPS) kot v skupini, ki je jemala placebo (glejte poglavje 4.8 in 5.1).

Zdravljenje s kvetiapinom je spremljal pojav akatizije, za katero sta značilna subjektivno neprijeten ali zoprn nemir ter potreba po gibanju, pogosto hkrati z bolnikovo nezmožnostjo mirnega stanja ali sedenja. Pojav akatizije je najverjetnejši v prvih tednih zdravljenja. Bolnikom, ki se jim pojavijo ti simptomi, lahko povečanje odmerka škoduje.

Tardivna diskinezija:

Če se pojavijo znaki in simptomi tardivne diskinezije, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja s kvetiapinom. Simptomi tardivne diskinezije se lahko poslabšajo ali celo pojavijo po prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.8).

Somnolenca in omotica:

Zdravljenje s kvetiapinom je bilo povezano s somnolenco in sorodnimi simptomi, npr. sedacijo (glejte poglavje 4.8). V kliničnih preskušanjih zdravljenja bolnikov z bipolarno depresijo so se po navadi pojavili v prvih 3 dneh zdravljenja in so bili pretežno blagi do zmerni. Bolniki z zelo izrazito somnolenco, lahko potrebujejo pogostejše preglede vsaj 2 tedna od pojava somnolence, ali dokler se simptomi ne izboljšajo; v poštev lahko pride tudi prekinitev zdravljenja.

Ortostatska hipotenzija:

Zdravljenje s kvetiapinom je bilo povezano s pojavom ortostatske hipotenzije in pridruženo omotico (glejte poglavje 4.8), ki se, tako kot somnolenca, navadno pojavita v času začetnega prilagajanja odmerka. Ker se lahko poveča pojavnost naključnih poškodb (padcev), zlasti pri starejših bolnikih, je treba bolnike opozoriti na previdnost, dokler ne spoznajo možnih učinkov zdravljenja.

Kvetiapin je treba previdno uporabljati pri bolnikih z znano srčno-žilno boleznijo, možgansko žilno boleznijo in drugimi stanji, ki povzročajo nagnjenost k hipotenziji. Če se pojavi ortostatska hipotenzija, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali postopnejšem titriranju, zlasti pri bolnikih s srčno-žilnimi boleznimi.

Konvulzije:

V kontroliranih kliničnih preskušanjih se incidenca konvulzij med prejemniki kvetiapina in placeba ni razlikovala. O pojavnosti konvulzij pri bolnikih s konvulzijami v anamnezi ni razpoložljivih podatkov. Tako kot pri drugih antipsihotičnih zdravilih je priporočljiva previdnost pri zdravljenju bolnikov z anamnezo konvulzij (glejte poglavje 4.8).

Maligni nevroleptični sindrom:

Z uporabo antipsihotičnih zdravil, vključno s kvetiapinom, je bil povezan maligni nevroleptični sindrom (glejte poglavje 4.8). Med njegovimi kliničnimi znaki so hipertermija, spremenjeno duševno stanje, mišična rigidnost, avtonomna nestabilnost in zvišanje kreatin-fosfokinaze. Če se pojavi, je treba jemanje kvetiapina prekiniti in poskrbeti za ustrezno zdravljenje.

Huda nevtropenija in agranulocitoza:

V kliničnih preskušanjih kvetiapina so opažali hudo nevtropenijo (število nevtrofilcev < 0,5 x 10⁹/l). Večina primerov hude nevtropenije se je pojavila v nekaj mesecih po začetku zdravljenja s kvetiapinom. Očitne povezanosti z odmerkom ni bilo. V obdobju trženja zdravila je bilo nekaj primerov s smrtnim izidom. Med možnimi dejavniki tveganja za nevtropenijo sta že prisotno manjše število levkocitov in anamneza nevtropenije, izzvane z zdravili. Kljub temu se je v nekaj primerih pojavila pri bolnikih, ki niso imeli prisotnih dejavnikov tveganja. Pri bolnikih s številom nevtrofilcev < 1,0 x 10⁹/l morate uporabo kvetiapina prekiniti. Bolnike morate spremljati glede znakov in simptomov okužbe ter jim kontrolirati število nevtrofilcev (dokler ne preseže 1,5 x 10⁹/l) (glejte poglavje 5.1).

Na nevtropenijo je treba pomisliti pri bolnikih z okužbo ali zvišano telesno temperaturo, še posebej v

odsotnosti očitnih predispozicijskih dejavnikov in jo je potrebno klinično ustrezno obravnavati.

Bolnikom je treba svetovati, naj nemudoma obvestijo zdravnika, če se jim kadar koli med zdravljenjem s kvetiapinom pojavijo znaki/simptomi, ki kažejo na agranulocitozo ali okužbo (npr. povišana telesna temperatura, šibkost, letargija ali vneto žrelo). Takim bolnikom je potrebno takoj preveriti število belih krvnih celic in absolutno število nevtrofilcev, zlasti če nimajo predispozicijskih dejavnikov.

Medsebojna delovanja:

Glejte tudi poglavje 4.5.

Sočasna uporaba kvetiapina s katerim od močnih induktorjem jetrnih encimov, npr. s karbamazepinom ali

fenitoinom, bistveno zmanjša koncentracijo kvetiapina v plazmi, kar lahko vpliva na učinek kvetiapina. Bolnikom, ki dobivajo kakšen induktor jetrnih encimov, je treba zdravljenje s kvetiapinom uvesti le, če koristi zdravljenja s kvetiapinom po zdravnikovi presoji odtehtajo tveganja zaradi prekinitve zdravljenja z induktorjem jetrnih encimov. Vsako spreminjanje zdravljenja z induktorjem mora biti postopno. Če je treba, ga je mogoče nadomestiti z neinduktorjem (npr. natrijevim valproatom).

Telesna masa:

Pri bolnikih, zdravljenih s kvetiapinom, je bilo opisano povečanje telesne mase, Zato je potrebna kontrola in

klinično primerno vodenje v skladu s sprejetimi smernicami za antipsihotike (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Hiperglikemija:

Redko so poročali o hiperglikemiji in/ali pojavu ali poslabšanju sladkorne bolezni, občasno s ketoacidozo ali komo, vključno z nekaj smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). V nekaterih primerih so ugotovili predhodno povečanje telesne mase, kar bi lahko bil predispozicijski dejavnik. Priporočljivo je ustrezno klinično spremljanje v skladu s sprejetimi smernicami za antipsihotike. Bolnike, ki dobivajo katerikoli antipsihotik, vključno s kvetiapinom, je treba spremljati glede znakov in simptomov hiperglikemije (npr. polidipsije, poliurije, polifagije in šibkosti), bolnike, ki imajo sladkorno bolezen ali dejavnike tveganja zanjo, pa redno kontrolirati, da bi odkrili poslabšanje urejenosti glukoze. Redno je treba kontrolirati telesno maso.

Lipidi:

V kliničnih preskušanjih kvetiapina so opažali povečanje koncentracije trigliceridov in LDL in celokupnega holesterola ter znižanje HDL holesterola (glejte poglavje 4.8). Spremembe koncentracije lipidov je treba klinično ustrezno obravnavati.

Podaljšanje intervala QT:

Kvetiapin v kliničnih preskušanjih in med uporabo v skladu s povzetkom glavnih značilnosti zdravila ni bil povezan s stalnim povečanjem absolutnih intervalov QT. V obdobju trženja zdravila so o podaljšanju intervala QT poročali pri terapevtskih odmerkih (glejte poglavje 4.8) in v primerih prevelikega odmerjanja (glejte poglavje 4.9). Kot pri drugih antipsihotikih je tudi pri kvetiapinu potrebna pozornost pri bolnikih s srčnožilnimi boleznimi ali družinsko anamnezo QT podaljšanja. Pri kvetiapinu je potrebna pozornost tudi, če ga predpišete skupaj z zdravili, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT, ali sočasno z nevroleptiki; to še zlasti velja pri starejših bolnikih, bolnikih s prirojenim sindromom dolgega intervala QT, kongestivnim srčnim popuščanjem, hipertrofijo srca, hipokaliemijo ali hipomagneziemijo (glejte poglavje 4.5).

Kardiomiopatija in miokarditis

V kliničnih preskušanjih in med obdobjem trženja zdravila so poročali o kardiomiopatiji in miokarditisu, a vzročna povezanost s kvetiapinom ni bila ugotovljena. Pri bolnikih s sumom na kardiomiopatijo ali miokarditis je treba zdravljenje s kvetiapinom ponovno pretehtati.

Odtegnitev:

Po nenadni prekinitvi zdravljenja s kvetiapinom, so opisani akutni odtegnitveni simptomi, npr.nespečnost, navzea, glavobol, diareja, bruhanje, omotica in razdražljivost. Priporočljivo je postopno, najmanj eno ali dvo tedensko,opuščanje zdravila (glejte poglavje 4.8).

Starejši bolniki s psihozo, povezano z demenco:

Kvetiapin ni odobren za zdravljenje psihoze, povezane z demenco.

V randomiziranih, s placebom kontroliranih preskušanjih so v populaciji dementnih bolnikov ob uporabi nekaterih atipičnih antipsihotikov ugotovili približno 3-kratno povečanje cerebrovaskularnih neželenih učinkov. Mehanizem tega večjega tveganja ni znan. Večjega tveganja ni mogoče izključiti za druga antipsihotična zdravila ali druge populacije bolnikov. Pri bolnikih z dejavniki tveganja možganske kapi je treba kvetiapin uporabljati previdno.

V metaanalizi atipičnih antipsihotikov so ugotovili, da imajo starejši bolniki s psihozo povezano demenco, zvečano tveganje za smrt v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo. Toda v dveh 10-tedenskih s placebom kontroliranih študijah kvetiapina pri isti populaciji bolnikov (n = 710, povprečna starost 83 let, razpon 56–99 let) je bila incidenca umrljivosti med prejemniki kvetiapina 5,5 % v primerjavi s 3,2 % v skupini s placebom. Bolniki v teh preskušanjih so umrli zaradi različnih vzrokov, ki so bili v skladu s pričakovanji za to populacijo. Ti podatki ne dokazujejo vzročne povezanosti med zdravljenjem s kvetiapinom in smrtjo pri starejših bolnikih z demenco.

Disfagija:

Pri zdravljenju s kvetiapinom so poročali o disfagiji (glejte poglavje 4.8 Neželeni učinki). Kvetiapin je treba

uporabljati previdno pri bolnikih z večjim tveganjem za aspiracijsko pljučnico.

Zaprtje in obstrukcija črevesja:

Zaprtje predstavlja dejavnik tveganja za obstrukcijo črevesja. V povezavi s kvetiapinom so poročali o zaprtju in obstrukciji črevesja (glejte poglavje 4.8 Neželeni učinki). To vključuje tudi smrtne primere pri bolnikih z visokim tveganjem za obstrukcijo črevesja, vključno s tistimi, ki istočasno prejemajo več zdravil, katera vplivajo na upočasnitev motilitete črevesja in/ali nimajo poročanih simptomov zaprtja. Bolnike z obstrukcijo črevesa/ileusom je treba obravnavati z natančnim nadzorom in nujnim zdravljenjem.

Venska tromboembolija (VTE):

V povezavi z antipsihotiki so poročali o primerih venske tromboembolije (VTE). Pri bolnikih, ki se zdravijo z antipsihotiki so pogosto prisotni pridobljeni faktorji tveganja za vensko tromboembolijo, zato je treba pred in med zdravljenjem s kvetiapinom identificirati vse možne faktorje tveganja za vensko tromboembolijo in uvesti preventivne ukrepe.

Pankreatitis:

V kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja zdravila so poročali o pojavu pankreatitisa. Med poročili v obdobju trženja zdravila je imelo veliko bolnikov dejavnike, za katere je znano, da so povezani s pankreatitisom, kot so povečane vrednosti trigliceridov (glejte poglavje 4.4), žolčne kamne in uživanje alkohola, vendar pa dejavniki tveganja niso bili prisotni v vseh primerih.

Dodatne informacije:

Podatki o uporabi kvetiapina v kombinaciji z divalproeksom ali litijem za zdravljenje akutnih do hudih maničnih epizod so omejeni, vendar so bolniki kombinirano zdravljenje dobro prenašali (glejte poglavje 4.8 in 5.1). Podatki so v 3.tednu pokazali aditiven učinek.

Nepravilna uporaba in zloraba:

Poročali so o primerih nepravilne uporabe in zlorabe. Potrebna je previdnost pri predpisovanju kvetiapina bolnikom z anamnezo zlorabe alkohola ali zdravil.

Laktoza:

Zdravilo Setinin vsebuje laktozo monohidrat. Bolniki z redkimi prirojenimi motnjami, kot so intoleranca za galaktozo, laponska oblika zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorbcija glukoze-galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.

Upoštevaje primarne učinke kvetiapina na osrednje živčevje je potrebna previdnost, če je to zdravilo uporabljeno v kombinaciji z drugimi centralno delujočimi zdravili ali alkoholom.

Citokrom P450 (CYP) 3A4 je encim, ki je v prvi vrsti odgovoren za presnovo kvetiapina s citokromom P450. V študiji medsebojnega delovanja pri zdravih prostovoljcih, je sočasna uporaba kvetiapina (v odmerku 25 mg) z zaviralcem CYP3A4 ketokonazolom povzročila od 5- do 8- kratno povečanje AUC kvetiapina.

Zato je sočasna uporaba kvetiapina z zaviralci CYP3A4 kontraindicirana. Prav tako med zdravljenjem s kvetiapinom ni priporočljivo uživati grenivkinega soka.

V preskušanju z večkratnimi odmerki, opravljenim za oceno farmakokinetike kvetiapina, uporabljenega pred in med zdravljenjem s karbamazepinom (znanim induktorjem jetrnih encimov), je sočasna uporaba karbamazepina pomembno povečala očistek kvetiapina. To povečanje očistka je zmanjšalo sistemsko izpostavljenost kvetiapinu (merjeno z AUC) na povprečno 13 % izpostavljenosti med uporabo samega kvetiapina. Pri nekaterih bolnikih je bil zabeleženi učinek še večji. Zaradi tega medsebojnega delovanja se lahko koncentracija v plazmi zniža, to pa lahko vpliva na učinkovitost zdravljenja s kvetiapinom.

Sočasna uporaba kvetiapina in fenitoina (induktor mikrosomalnih encimov) je močno povečala očistek kvetiapina, za približno 450 %. Bolnikom, ki dobivajo katerega od induktorjev jetrnih encimov, se sme zdravljenje s kvetiapinom uvesti le, če koristi terapije s kvetiapinom po zdravnikovi presoji odtehtajo tveganja zaradi opustitve induktorja jetrnih encimov. Vsaka sprememba induktorja mora biti postopna. Če je potrebno, ga je treba nadomestiti z zdravilom, ki ne inducira jetrnih encimov (npr. natrijevim valproatom) (glejte poglavje 4.4).

Po sočasni uporabi kvetiapina z antidepresivom imipraminom (ki je znan zaviralec CYP 2D6) ali fluoksetinom (ki je znan zaviralec CYP 3A4 in CYP 2D6) se farmakokinetika kvetiapina ni bistveno spremenila.

Po sočasni uporabi kvetiapina z antipsihotikom risperidonom ali haloperidolom se farmakokinetika kvetiapina ni bistveno spremenila. Sočasna uporaba kvetiapina in tioridazina je povečala očistek kvetiapina za približno 70 %.

Po sočasni uporabi s cimetidinom se farmakokinetika kvetiapina ni spremenila.

Farmakokinetika litija se med sočasno uporabo s kvetiapinom ni spremenila.

V 6-tedenski randomizirani študiji litija in kvetiapina v tabletah s podaljšanim sproščanjem v primerjavi s placebom in kvetiapinom v tabletah s podaljšanim sproščanjem pri odraslih bolnikih z akutno manijo, je bila v skupini z dodatkom litija opažena večja incidenca ekstrapiramidno povezanih dogodkov (predvsem tremor), somnolence in povečanja telesne mase v primerjavi s skupino z dodatkom placeba (glejte poglavje 5.1).

Farmakokinetika natrijevega valproata in kvetiapina se med njuno sočasno uporabo ni klinično pomembno spremenila. Retrospektivna študija otrok in mladostnikov, ki so prejemali valproat, kvetiapin ali oba, je ugotovila večjo incidenco levkopenije in nevtropenije v skupini, ki je prejemala kombinirano zdravljenje, kot v skupinah, ki sta prejemali monoterapijo.

Formalne študije medsebojnega delovanja s pogosto uporabljanimi zdravili za srce in ožilje niso bile izvedene.

Potrebna je previdnost pri jemanju kvetiapina sočasno z zdravili, za katere je znano, da povzročajo elektrolitsko neravnovesje ali podaljšajo QT interval.

Poročajo o lažno pozitivnih rezultatih encimskih preiskav (EIA) za določanje metadona in tricikličnih antidepresivov pri bolnikih, ki so prejemali kvetiapin. Priporoča se potrditev dvomljivih rezultatov encimskih preiskav s primerno kromatografsko tehniko.

Nosečnost

Prvo trimesečje

Zmeren obseg objavljenih podatkov o izpostavljenih nosečnostih (tj. od 300 do 1000 izidov nosečnosti), vključno s posameznimi poročili in nekaj opazovalnimi študijami, ne kaže večjega tveganja za malformacije zaradi zdravljenja. Toda na podlagi vseh dostopnih podatkov ni mogoče narediti dokončnih sklepov. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zato se sme kvetiapin med nosečnostjo uporabiti le, če koristi upravičujejo možna tveganja.

Tretje trimesečje

Pri novorojenčkih, ki so bili v tretjem trimesečju nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno s kvetiapinom) lahko po porodu pride do pojava neželenih učinkov, ki vključujejo ekstrapiramidne in/ali odtegnitvene simptome in se lahko razlikujejo glede na resnost in trajanje. Poročali so o vznemirjenosti, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, zaspanosti, dihalni stiski ali motnjah hranjenja. Zato je potrebno novorojenčke skrbno nadzirati.

Dojenje

Na podlagi zelo maloštevilnih podatkov iz objavljenih poročil o izločanju kvetiapina v materino mleko pri človeku kaže, da je izločanje kvetiapina v terapevtskih odmerkih nekonsistentno. Zaradi pomanjkanja zanesljivih podatkov se je treba odločiti bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prenehanje zdravljenja s kvetiapinom, upoštevaje koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.

Plodnost

Učinki kvetiapina na plodnost pri človeku niso ugotovljeni. Pri podganah so ugotovili učinke, povezane z zvišanjem prolaktina, vendar ti niso neposredno relevantni za človeka (glejte poglavje 5.3, Predklinični podatki).

Ker kvetiapin deluje v prvi vrsti na osrednje živčevje, lahko ovira dejavnosti, ki zahtevajo pozornost. Zato je treba bolnikom svetovati, naj ne vozijo in ne upravljajo s stroji, dokler ni znana njihova individualna dovzetnost za to.

Najpogosteje opisani neželeni učinki kvetiapina (≥10%) so zaspanost, omotica, glavobol, suha usta, odtegnitveni (prekinitev zdravljenja) simptomi, zvišanje ravni serumskih trigliceridov, zvišanje vrednosti celotnega holesterola (predvsem LDL holesterola), znižanje HDL holesterola, povečanje telesne mase, znižanje hemoglobina in ekstrapiramidni simptomi.

Incidence neželenih učinkov, povezanih z zdravljenjem s kvetiapinom, so prikazane v spodnji preglednici v skladu z obliko, ki jo priporoča Council for International Organizations of Medical Sciences (delovna skupina CIOMS III, 1995).

Preglednica 1. Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem s kvetiapinom

Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10),

občasni (≥ 1/1.000, < 1/100), redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost

(ni mogoče oceniti na podlagi razpoložljivih podatkov).

1. Glejte poglavje 4.4.

2. Pojavi se lahko somnolenca, ponavadi v prvih dveh tednih zdravljenja, ki med nadaljnjo uporabo kvetiapina praviloma mine.

3. Pri nekaterih bolnikih, ki so dobivali kvetiapin, so opazili asimptomatsko zvišanje konventracij (premik iz normalnih na > 3X ULN kadarkoli) serumskih transaminaz (ALT, AST) ali gama-GT. Ta zvišanja so bila med nadaljevanjem zdravljenja s kvetiapinom po navadi reverzibilna.

4. Tako kot druga antipsihotična zdravila, ki delujejo tudi kot antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa- 1, tudi kvetiapin lahko pogosto povzroči ortostatsko hipotenzijo, ki je povezana z omotico, tahikardijo

   in, pri nekaterih bolnikih, s sinkopo; to se še zlasti dogaja med uvodnim obdobjem titriranja odmerka (glejte poglavje 4.4).

5. Izračun pogostnosti neželenih učinkov zajema le podatke iz obdobja trženja zdravila.

6. Glukoza v krvi na tešče ≥ 126 mg/dl (≥ 7 mmol/l) ali glukoza v krvi, ki ni izmerjena na tešče, ≥ 200

   mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) vsaj enkrat.

7. Pogostejše pojavljanje disfagije med uporabo kvetiapina v primerjavi s placebom so zabeležili samo v

   kliničnih preskušanjih pri bipolarni depresiji.

8. Na podlagi >7% povečanja telesne mase v primerjavi z izhodiščem. Pojavi se pretežno v prvih tednih zdravljenja pri odraslih.

9. V akutnem, s placebom kontroliranem preskušanju (monoterapija), kateri je ocenjeval umaknitvene sindrome, so opazili naslednje odtegnitvene simptome: nespečnost, slabost, glavobol, diarejo, bruhanje, omotico in razdražljivost. Incidenca simptomov se je signifikantno zmanjšala po enem tednu po odtegnitvi.

10. Trigliceridi ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (bolniki, stari ≥ 18 let) ali ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l)

    (bolniki, stari < 18 let) vsaj v enem primeru.

11. Holesterol ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (bolniki, stari ≥ 18 let) ali ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (bolniki, stari < 18 let) vsaj v enem primeru. Povečanje LDL holesterola ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) je bilo opisano v zelo pogostih primerih. Povprečna sprememba pri bolnikih, ki imajo to povečanje je bila 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).

12. Glejte besedilo spodaj.

13. Število trombocitov vsaj enkrat <100 x 10⁹/L.

14. Na podlagi poročil o neželenih učinkih v kliničnemh preskušanju. Zvišanje krvnih vrednosti kreatin

    fosfokinaze,ki ni povezana z malignim nevroleptičnim sindromom.

15. Nivo prolaktina (bolniki > 18 let); > 20 μg/l (> 869,56 pmol/L) moški; 30 μg/l (> 1304.34 pmol/l)

    ženske ob kateremkoli času.

16. Lahko povzroči padce.

17. Holesterol HDL: < 40 mg/dl (1.025 mmol/l) moški; < 50 mg/dl (1.282 mmol/l) ženske kadarkoli.

18. Pojavnost bolnikov, ki imajo spremembo QT iz < 450 msek na ≥ 450 msek z ≥ 30 msek povečanjem. V s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih s kvetiapinom je bila povprečna sprememba in pojavnost bolnikov, ki imajo klinično signifikantno spremembo QT, podobna med placebom in kvetiapinom.

19. Premik z > 132 mmol/l na ≤ 132 mmol/l ob vsaj eni priložnosti.

20. O samomorilnem razmišljanju in samomorilnem vedenju so poročali med jemanjem kvetiapina ali zgodaj po prenehanju jemanja (glejte poglavji 4.4 in 5.1)

21. Glejte poglavje 5.1.

22. Znižanje hemoglobina na ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) pri moških in ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) pri ženskah se je vsaj enkrat pojavilo pri 11% bolnikov, ki so prejemali kvetiapin v vseh preskušanjih vključno z odprtimi deli preizkušanj. Pri teh bolnikih, je bilo povprečno največje znižanje hemoglobina kadarkoli

    -1,50 g/dl.

23. O tem so navadno poročali ob tahikardiji, omotici, ortostatski hipotenziji in/ali predobstoječi

    kardio/respiratorni bolezni.

24. Na osnovi spremembe osnovne vrednosti v potencialno klinično pomembno vrednost kadarkoli v vseh kliničnih testiranjih. Sprememba celokupnega T4, prostega T4, celokupnega T3 in prostega T3 so definirani kot < 0,8 x LLN (pmol/l) in sprememba TSH kot > 5mlU/l kadarkoli.

25. Glede na povečano pogostost bruhanja starejših bolnikov (≥ 65 let).

26. Na podlagi zmanjšanja števila nevtrofilcev z ≥ 1,5 x 10⁹/l izhodiščno na < 0,5 x 10⁹/l kadar koli med zdravljenjem ter na podlagi podatkov o bolnikih s hudo nevtropenijo (< 0,5 x 10⁹/l) in okužbo med vsemi kliničnimi preskušanji kvetiapina (glejte poglavje 4.4).

27. Glede na spremembo iz osnovne vrednosti na potencialno klinično pomembno vrednost kadarkoli v vseh kliničnih preskušanjih. Sprememba eozilofilcev je definirana kot > 1x10⁹ celic/l kadarkoli.

28. Glede na spremembo iz osnovne vrednosti na potencialno klinično pomembno vrednost kadarkoli v

    vseh kliničnih preskušanjih. Sprememba WBC je definirana kot ≤3x10⁹ celic/l kadarkoli.

29. Na osnovi poročil o neželenih dogodkih metaboličnega sindroma iz vseh kliničnih preskušanj s

    kvetiapinom.

30. Pri nekaterih bolnikih v kliničnih raziskavah se je poslabšal več kot en metaboličen faktor teže, krvne glukoze in lipidov (glejte poglavje 4.4).

31. Glejte poglavje 4.6.

32. Lahko se pojavi na ali blizu začetka zdravljenja in je lahko povezana s pojavom hipotenzije in/ali sinkope. Pogostnost temelji na poročilih o neželenih učinkih bradikardije in z njo povezanih neželenih dogodkih v vseh kliničnih preskušanjih s kvetiapinom.

Primeri podaljšanja QT intervala, ventrikularne aritmije, nenadne nepojasnjene smrti, srčnega zastoja in 'torsades de pointes' so bili poročani pri uporabi nevroleptikov in se smatrajo za razreden učinek.

Pediatrična populacija

Pri otrocih in mladostnikih je treba upoštevati iste neželene učinke zdravila, kot so zgoraj opisani za odrasle. Naslednja preglednica povzema neželene učinke zdravila, ki se pri otrocih in mladostnikih (starih od 10 do 17 let) pojavljajo v višji kategoriji pogostnosti kot v odrasli populaciji, ali neželene učinke zdravila, ki niso bili ugotovljeni v odrasli populaciji.

Preglednica 2. Neželeni učinki pri otrocih in mladostnikih, povezani z zdravljenjem s kvetiapinom, ki

so se pojavili z večjo pogostnostjo kot pri odraslih ali pri odraslih niso bili opaženi

Pogostnost spodaj naštetih neželenih reakcij je opredeljena upoštevaje naslednjo konvencijo: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1.000, < 1/100), redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti na podlagi razpoložljivih podatkov).

1. Koncentracija prolaktina (bolniki, stari < 18 let): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) moški, > 26 μg/l

   (> 1130,428 pmol/l) ženske kadarkoli. Pri manj kot 1 % bolnikov se je koncentracija prolaktina zvišala

   na > 100 μg/l.

2. Na podlagi sprememb nad klinično pomembnimi pragi (prirejeno po merilih National Institutes of Health criteria) ali zvišanja sistoličnega tlaka > 20 mmHg ali diastoličnega tlaka > 10 mmHg kadarkoli v dveh akutnih (3- do 6-tedenskih) s placebom kontroliranih preskušanjih pri otrocih in mladostnikih.

3. Opomba: Pogostnost se ujema z ugotovljeno pri odraslih, vendar ima lahko pri otrocih in mladostnikih

   drugačne klinične posledice kot pri odraslih.

4. Glejte poglavje 5.1.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Na splošno so bili opisani znaki in simptomi posledica pretiranih znanih farmakoloških učinkov zdravilne učinkovine, tj. zaspanost in sedacija, tahikardija in hipotenzija.

Preveliko odmerjanje lahko vodi do podaljšanja QT intervala, konvulzij, epileptičnih napadov, rabdomiolize, respiratorne depresije, zastoja urina, zmedenosti, delirija in/ali razdražljivosti, kome in smrti. Učinki prevelikega odmerjanja lahko bolj ogrožajo bolnike z obstoječo hudo kardiovaskularno boleznijo (glejte poglavje 4.4, Ortostatska hipotenzija).

Obvladovanje prevelikega odmerjanja

Specifičnega antidota za kvetiapin ni. V primeru hu¸jših znakov zastrupitve je treba pomisliti na vpletenost več zdravil; priporočljivi so postopki intenzivne terapije, vključno z vzpostavitvijo in vzdrževanjem prehodnih dihalnih poti, zagotovitvijo ustrezne oksigenacije in ventilacije ter nadziranjem in podporo srčnožilnega sistema.

Glede na javno literaturo, so lahko bolniki z delitrijem in vznemirjenostjo in jasnim antiholinergičnim sindromom zdravljeni z fizostigminom, 1-2 mg (pod stalnim spremljanjem EKG). To ni priporočeno kot običajno zdravljenje zaradi potencialno negativnega vpliva fizostigmina na srčno prevodnost. Fizostigmin se lahko uporabi v kolikor ni aberacij EKG. Fizostigmina ne smete uporabiti v primeru aritmij, katere koli stopnje srčnega bloka ali razširitve QRS.

Preprečevanje absorpcije pri prevelikem odmerjanju ni raziskano. Pri hudih zastrupitvah pride v poštev izpiranje želodca , če je mogoče, naj se ga izvede v eni uri po zaužitju. V poštev pride tudi uporaba aktivnega oglja.

V primeru prevelikega odmerjanja s kvetiapinom se refrakcijska hipotenzija zdravi s primernimi ukrepi, kot so uporaba intravenskih tekočin in/ali simpatomimetikov. Izogibati se je potrebno adrenalinu in dopaminu, ker lahko beta stimulacija poslabša hipotenzijo v primeru s kvetiapinom povzročene alfa blokade.

Natančen zdravniški nadzor in spremljanje sta potrebna, dokler si bolnik ne opomore.