Lamzede 10 mg prašek za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Lamzede 10 mg
Zdravljenje mora nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov z alfa manozidozo ali izkušnje z uporabo drugih encimskih nadomestnih zdravljenj (ERT-enzyme replacement therapies) za motnje lizosomskega shranjevanja. Zdravilo Lamzede mora dati zdravstveni delavec, ki obvladuje ERT in nujno medicinsko pomoč.
Odmerjanje
Priporočeni režim odmerjanja je 1 mg/kg telesne mase enkrat na teden v obliki intravenske infuzije z nadzorovano hitrostjo.
Učinke zdravljenja z velmanazo alfa je treba redno ocenjevati in razmisliti o prenehanju zdravljenja, če ni mogoče opaziti nedvomnih koristi.
Posebne populacije
Starostniki
Podatkov ni na voljo in zdravilo ni namenjeno za uporabo pri starejših bolnikih.
Okvara ledvic ali jeter
Prilagajanje odmerkov pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter ni potrebno.
Pediatrična populacija
Prilagajanje odmerka pri pediatrični populaciji ni potrebno. Način uporabe
Samo za intravensko uporabo z infundiranjem.
Navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem
Rekonstituirana raztopina mora biti bistra. Ne smete je uporabiti, če opazite neprosojne delce ali če je
raztopina spremenila barvo (glejte poglavje 6.6).
Rekonstituirano raztopino zdravila Lamzede je treba aplicirati s pomočjo kompleta za infundiranje s črpalko in z linijskim filtrom z nizko vezavo proteinov z velikostjo por 0,22 µm. Trajanje infundiranja je treba preračunati posamično, vendar je zaradi nadzora nalaganja proteinov največja hitrost infundiranja 25 ml/uro. Infundiranje mora trajati najmanj 50 minut. Nižjo hitrost infundiranja se lahko predpiše, če je to po zdravnikovi presoji klinično primerno, na primer na začetku zdravljenja ali v primeru predhodnih reakcij, povezanih z infuzijo (IRR-infusion-related reactions).
Za preračunavanje hitrosti infundiranja in časa infundiranja glede na telesno maso glejte preglednico v
poglavju 6.6.
Bolnika je treba opazovati za IRR najmanj eno uro po infundiranju, v skladu s kliničnimi pogoji in po
zdravnikovi presoji. Za nadaljnja navodila glejte poglavje 4.4.
Infundiranje na domu
Pri bolnikih, ki infundiranje dobro prenašajo, se lahko razmisli o infundiranju zdravila Lamzede na domu. Odločitev, da bolnik preide na infundiranje na domu, je treba sprejeti po oceni in priporočilu lečečega zdravnika. Bolniki, pri katerih se med infundiranjem na domu pojavijo reakcije, povezane z infuzijo, vključno s preobčutljivostnimi reakcijami ali anafilaktičnimi reakcijami, morajo glede na resnost reakcije nemudoma zmanjšati hitrost infundiranja ali ustaviti postopek infundiranja in poiskati pomoč zdravstvenega delavca. Odmerek in hitrost infundiranja v domačem okolju morata ostati enaka kot v bolnišničnem okolju; spreminjata se lahko le pod nadzorom zdravstvenega delavca in lečečega zdravnika.
Pred začetkom infundiranja na domu mora lečeči zdravnik in/ali medicinska sestra bolnika in/ali skrbnika ustrezno usposobiti.
Huda alergijska reakcija na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Splošne informacije o zdravljenju
Ker kopičenje poškodb tarčnega organa sčasoma napreduje, je pri zdravljenju težje izničiti poškodbe ali pokazati izboljšanje. Kot pri drugih encimskih nadomestnih zdravljenjih tudi velmanaza alfa ne prehaja skozi krvno-možgansko pregrado. Zdravnik mora upoštevati, da dajanje velmanaze alfa ne vpliva na nepopravljive zaplete (tj. okvare okostja, gargoilizem, nevrološke manifestacije in okvarjena kognitivna funkcija).
Preobčutljivost
Pri bolnikih v kliničnih študijah so poročali o preobčutljivostnih reakcijah. Pri uporabi velmanaze alfa mora biti nujno na voljo ustrezna zdravniška podpora. Če pride do hude alergijske ali anafilaktične reakcije, priporočamo takojšnjo prekinitev zdravljenja z velmanazo alfa, poleg tega pa je treba upoštevati trenutne zdravstvene standarde za nujno zdravljenje.
Reakcija, povezana z infuzijo
Uporaba velmanaze alfa lahko povzroči IRR, vključno z anafilaktoidno reakcijo (glejte poglavje 4.8). IRR, ki so jih opazili v kliničnih študijah velmanaze alfa, so imele značilen hitri nastop simptomov in so bile po resnosti blage do zmerne.
Obvladovanje IRR mora temeljiti na resnosti reakcij in vključuje: zmanjšanje hitrosti infundiranja, zdravljenje z zdravili, kot so antihistaminiki, antipiretiki in/ali kortikosteroidi, in/ali ustavitev in nadaljevanje zdravljenja z daljšim časom infundiranja. Predhodno zdravljenje z antihistaminiki in/ali kortikosteroidi lahko prepreči kasnejše reakcije v primerih, ko je bilo potrebno simptomatsko zdravljenje. Večina bolnikov v kliničnih študijah pred infundiranjem velmanaze alfa ni rutinsko prejemala predhodnega zdravljenja.
V kolikor se med zdravljenjem ali takoj po njem pojavijo simptomi, kot so angioedem (otekanje jezika ali žrela), obstrukcija zgornjih dihalnih poti ali hipotenzija, je treba posumiti na anafilaksijo ali anafilaktoidno reakcijo. V takem primeru je treba razmisliti o primernem zdravljenju z antihistaminiki in kortikosteroidi. V najresnejših primerih je treba upoštevati trenutne zdravstvene standarde za nujno zdravljenje.
Glede na presojo zdravnika, je treba bolnika opazovati glede morebitnih IRR eno uro po infundiranju
ali dlje.
Imunogenost
Pri reakcijah, povezanih z zdravljenjem, o katerih so poročali pri uporabi velmanaze alfa, lahko igrajo vlogo protitelesa. Za natančnejšo oceno povezave je treba v primeru razvoja resnih IRR ali ob pomanjkanju ali izgubi učinka zdravljenja, bolnike testirati na prisotnost protiteles proti velmanazi alfa. Če se bolnikovo stanje med ERT poslabša, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja.
Obstaja možnost imunogenosti.
V preiskovalnih in ključnih kliničnih študijah so se v času zdravljenja pri 8 bolnikih od 33 (24 %)
razvila protitelesa razreda IgG na velmanazo alfa.
V pediatrični klinični študiji pri bolnikih, mlajših od 6 let, so se pri 4 bolnikih od 5 (80 %) razvila protitelesa razreda IgG na velmanazo alfa. V tej študiji je bil test imunogenosti izveden z drugačno in bolj občutljivo metodo, zato je bilo število bolnikov, ki so razvili protitelesa razreda IgG na velmanazo alfa, večje, vendar pa teh podatkov ni mogoče primerjati s podatki iz prejšnjih študij.
Jasne povezave med titri protiteles (koncentracija protiteles IgG proti velmanazi alfa) in zmanjšano učinkovitostjo ali pojavom anafilaksije ali drugih preobčutljivostnih reakcij niso ugotovili.
Ni bilo dokazano, da bi razvoj protiteles vplival na klinično učinkovitost ali varnost.
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.
Nosečnost
Podatkov o uporabi velmanaze alfa pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Ker je cilj velmanaze alfa normalizacija alfa-manozidaze pri bolnikih z alfa manozidozo, se uporaba zdravila Lamzede med nosečnostjo ne priporoča, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje z velmanazo alfa.
Dojenje
Ni znano, ali se velmanaza alfa ali njeni presnovki izločajo v materino mleko. Vendar pa prevladuje mnenje, da je absorpcija zaužitega mleka, ki vsebuje velmanazo alfa, pri dojenem otroku minimalna, zato neželeni učinki niso pričakovani. Zdravilo Lamzede se lahko uporablja med dojenjem.
Plodnost
Ni kliničnih podatkov o učinkih velmanaze alfa na plodnost. Študije na živalih niso pokazale
škodljivih vplivov na plodnost.
Zdravilo Lamzede nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najbolj pogosto opaženi neželeni učinki so bili povečanje telesne mase (15 %), IRR (13 %), driska (10 %), glavobol (7 %), artralgija (7 %), povečanje apetita (5 %) in bolečine v okončinah (5 %).
Večina od neželenih učinkov ni bila resna. IRR vključujejo preobčutljivost pri 3 bolnikih in anafilaktoidno reakcijo pri 1 bolniku. Te reakcije so bile po jakosti blage do zmerne.
Opazili so skupno 4 resne neželene učinke (izguba zavesti pri 1 bolniku, akutna odpoved ledvic pri
1 bolniku, mrzlica in hipertermija pri 1 bolniku). V vseh primerih so bolniki okrevali brez posledic. Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, ki odražajo izpostavljenost 38 bolnikov, ki so bili v kliničnih študijah zdravljeni z velmanazo alfa, so navedeni spodaj v preglednici 1. Neželeni učinki so razvrščeni po organskem sistemu in prednostnem izrazu z navedbo pogostnosti po MedDRA. Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnost je opredeljena kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1 000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), zelo redki (< 1/10 000) ali neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1: Neželeni učinki, o katerih so poročali iz kliničnih študij, študij varnosti po pridobitvi dovoljenja za promet in spontanega poročanja pri bolnikih z alfa manozidozo, zdravljenih z velmanazo alfa
| Organski sistem | Neželeni učinki | Pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | prenašalec bakterijske bolezni | neznana |
| endokarditis | neznana | |
| furunkel | neznana | |
| stafilokokna okužba | neznana | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost(1) | pogosti |
| anafilaktoidna reakcija(1) | pogosti | |
| Presnovne in prehranske motnje | povečan apetit | pogosti |
| zmanjšan apetit | neznana | |
| Psihiatrične motnje | psihotično vedenje | pogosti |
| začetna nespečnost | pogosti | |
| agitacija | neznana | |
| enkopreza | neznana | |
| psihotična motnja | neznana | |
| živčnost | neznana | |
| apatija(1) | neznana | |
| Bolezni živčevja | izguba zavesti(2) | pogosti |
| tremor | pogosti | |
| zmedenost | pogosti | |
| sinkopa | pogosti | |
| glavobol | pogosti | |
| vrtoglavica | pogosti | |
| ataksija | neznana | |
| bolezen živčevja | neznana | |
| somnolenca | neznana | |
| hipotonija(1) | neznana | |
| Očesne bolezni | edem vek | pogosti |
| draženje oči | pogosti | |
| očesna hiperemija | pogosti | |
| povečano solzenje | neznana | |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | gluhost | neznana |
| Srčne bolezni | cianoza(1) | pogosti |
| bradikardija | pogosti | |
| insuficienca aortne zaklopke | neznana | |
| palpitacije | neznana | |
| tahikardija | neznana | |
| Žilne bolezni | hipotenzija | neznana |
| krhkost žil | neznana | |
| bledica(1) | neznana | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | epistaksa | pogosti |
| orofaringealna bolečina | neznana | |
| faringealni edem | neznana | |
| piskanje v pljučih | neznana | |
| Bolezni prebavil | driska | zelo pogosti |
| bruhanje(1) | pogosti | |
| bolečina v zgornjem delu trebuha | pogosti | |
| navzea(1) | pogosti | |
| bolečine v trebuhu | pogosti | |
| refluksni gastritis | pogosti | |
| odinofagija | neznana |
| Organski sistem | Neželeni učinki | Pogostnost |
| Bolezni kože in podkožja | urtikarija(1) | pogosti |
| hiperhidroza(1) | pogosti | |
| angioedem | neznana | |
| eritem | neznana | |
| izpuščaj | neznana | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija | pogosti |
| bolečine v okončinah | pogosti | |
| okorelost sklepov | pogosti | |
| mialgija | pogosti | |
| bolečine v hrbtu | pogosti | |
| otekanje sklepov | neznana | |
| občutek toplote v sklepih | neznana | |
| Bolezni sečil | akutna odpoved ledvic(2) | pogosti |
| Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije | pireksija(1) | zelo pogosti |
| mrzlica(1) | pogosti | |
| bolečina na mestu katetra | pogosti | |
| občutek vročine(1) | pogosti | |
| utrujenost | pogosti | |
| neugodje(1) | pogosti | |
| astenija | neznana | |
| Preiskave | povečanje telesne mase | zelo pogosti |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | glavobol zaradi posega | pogosti |
| reakcije, povezane z infuzijo | neznana |
(1) Prednostni izrazi za IRR, kot so opisane v poglavju spodaj
(2) Izbrani neželeni učinki, kot so opisani v poglavju spodaj Opis izbranih neželenih učinkov
Reakcija, povezana z infuzijo
Pri 13 % bolnikov (5 od 38 bolnikov) v kliničnih študijah so poročali o IRR (vključno s preobčutljivostjo, cianozo, navzeo, bruhanjem, pireksijo, mrzlico, občutkom vročine, neugodjem, urtikarijo, anafilaktoidno reakcijo in hiperhidrozo). Vse so bile blage do zmerne, o 2 so poročali kot o resnem neželenem učinku (glejte poglavje 5.1). Vsi bolniki, ki so imeli IRR, so okrevali. V registru alfa manozidoze so se pri enem bolniku pojavili simptomi apatije, bledice in hipotonije.
Akutna odpoved ledvic
V kliničnih študijah je eden od bolnikov doživel akutno odpoved ledvic, ki bi lahko bila povezana z zdravljenjem v študiji. Akutna odpoved ledvic je bila zmerne resnosti in je povzročila začasno prekinitev zdravljenja v študiji, popolnoma pa je izzvenela v 3 mesecih. Med pojavom tega dogodka so ugotovili sočasno dolgotrajno zdravljenje z visokimi odmerki ibuprofena.
Izguba zavesti
Poročali so o enem bolniku, ki je med zdravljenjem v kliničnih preskušanjih enkrat izgubil zavest. Do dogodka je prišlo 8 dni po zadnji infuziji in po 14 mesecih zdravljenja. Kljub dolgemu obdobju od zadnje infuzije do pojava dogodka ni bilo mogoče izključiti povezave z zdravilom v preskušanju.
Bolnik je okreval v nekaj sekundah in odpeljali so ga v bolnišnico, kjer je prejel natrijev klorid
9 mg/ml (0,9 %) raztopino za infundiranje, nato pa je bil po 6-urnem opazovanju odpuščen. Bolnik je
nadaljeval s študijo brez spremembe velikosti odmerka.
Niti v obdobju kliničnih preskušanj niti v obdobju trženja niso poročali o nobenem drugem povezanem dogodku izgube zavesti.
Pediatrična populacija
Otroci, mlajši od 6 let
V klinični študiji je velmanazo alfa prejemalo skupno 5 bolnikov z alfa manozidozo, ki so bili mlajši od 6 let. Varnostni profil je bil podoben kot v prejšnjih študijah, s podobno pogostnostjo, vrsto in resnostjo neželenih učinkov.
Otroci, stari od 6 do 17 let
Varnostni profil velmanaze alfa v kliničnih študijah, ki vključujejo otroke in mladostnike, je bil podoben kot pri odraslih bolnikih. Skupno 58 % bolnikov (19 od 33) z alfa manozidozo, ki so v kliničnih študijah prejemali velmanazo alfa, je bilo ob začetku študije starih od 6 to 17 let.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Ni izkušenj s prevelikim odmerjanjem velmanaze alfa. Največji odmerek velmanaze alfa v kliničnih študijah je bil enkratni odmerek 100 enot/kg (ustreza približno 3,2 mg/kg). Med infundiranjem tega večjega odmerka so pri enem bolniku opazili blago in kratkotrajno (5 ur) povišano telesno temperaturo. Bolnika niso zdravili.
Za obvladovanje neželenih učinkov glejte poglavji 4.4 in 4.8.
Farmakološke lastnosti - Lamzede 10 mg
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za bolezni prebavil in presnove, encimi.
Oznaka ATC: A16AB15.
Mehanizem delovanja
Velmanaza alfa, učinkovina zdravila Lamzede, je rekombinantna oblika humanega encima alfa-manozidaze. Aminokislinsko zaporedje monomernega proteina je enako naravno prisotnemu humanemu encimu alfa-manozidaza.
Velmanaza alfa je namenjena dodajanju ali nadomeščanju naravnega encima alfa-manozidaze, ki katalizira zaporedno razgradnjo hibrida in kompleksnih oligosaharidov z veliko manoze v lizosomu, z zmanjšanjem količine nakopičenih oligosaharidov, bogatih z manozo.
Klinična učinkovitost in varnost
Skupno 33 bolnikov (20 moških in 13 žensk z razponom starosti od 6 do 35 let), ki so bili vključeni v preiskovalne in ključne študije, je bilo izpostavljenih velmanazi alfa v petih kliničnih študijah. Bolniki so bili diagnosticirani na podlagi aktivnosti alfa-manozidaze < 10 % običajne aktivnosti v krvnih levkocitih. Bolniki z najresnejšim, hitro napredujočim fenotipom (poslabšanje v enem letu in vpletenost osrednjega živčnega sistema) so bili izključeni. Na podlagi tega kriterija so bili vključeni bolniki z blago do zmerno obliko bolezni, s heterogeno resnostjo in sposobnostjo opraviti preskuse vzdržljivosti, veliko variabilnostjo klinične manifestacije in starosti ob pojavu bolezni.
Skupne učinke zdravljenja so ocenili na področju farmakodinamike (zmanjšanje oligosaharidov v serumu), funkcije (triminutna hoja po stopnicah (3MSCT-three-minute stair climbing test)), šestminutna hoja (6MWT-six-minute walking test)) in predvidena forsirana vitalna kapaciteta v % (FVC-forced vital capacity) ter kakovosti življenja (indeks nezmožnosti (DI-disability index) povprašalniku za oceno zdravstvenega stanja otrok (CHAQ-childhood health assessment questionnaire) in vizualna analogna lestvica za merjenje (VAS-visual analogue scale) bolečine po CHAQ).
V multicentrični, dvojno slepi, randomizirani, s placebom in z vzporedno skupino nadzorovani ključni študiji 3. faze, rhLAMAN-05, so raziskovali učinkovitost in varnost 52-tedenske ponavljajoče uporabe velmanaze alfa v odmerku 1 mg/kg enkrat tedensko v obliki intravenske infuzije. Vključenih je bilo skupaj 25 bolnikov, od tega 12 pediatričnih oseb (razpon starosti od 6 do 17 let; povprečna vrednost: 10,9 let) in 13 odraslih bolnikov (razpon starosti od 18 do 35 let; povprečna vrednost: 24,6). Razen enega bolnika predhodno nobeden od njih ni bil zdravljen z velmanazo alfa. Skupaj 15 bolnikov
(7 pediatričnih in 8 odraslih) je prejemalo aktivno zdravljenje, 10 bolnikov pa je prejemalo placebo (5 pediatričnih in 5 odraslih). Rezultati (koncentracija oligosaharidov v serumu, 3MSCT, 6MWT in FVC%) so predstavljeni v preglednici 2. Dokazan je bil farmakodinamični učinek s statistično pomembnim zmanjšanjem oligosaharidov v serumu v primerjavi s placebom. Rezultati, ki so jih opazili pri bolnikih, mlajših od 18 let, so pokazali izboljšanje. Pri bolnikih, starejših od 18 let, je bila dokazana stabilizacija. Številčno izboljšanje večine kliničnih ciljev študije v primerjavi s placebom (2 do 8 %), ki so ga opazili v letu opazovanja, bi lahko kazalo na sposobnost velmanaze alfa, da upočasni napredovanje obstoječe bolezni.
Preglednica 2: Rezultati s placebom nadzorovane klinične študije rhLAMAN-05 (vir podatkov:
rhLAMAN-05)
| Zdravljenje zvelmanazo alfa 12 mesecev (n = 15) | Zdravljenje s placebom 12 mesecev(n = 10) | Velmanaza alfav primerjavi s placebom | |||
| Bolniki | Dejanska izhodiščna vrednost Povprečnavrednost (SD) | Absolutna sprememba od izhodišča Povprečnavrednost | Dejanska izhodiščna vrednost Povprečnavrednost (SD) | Absolutna sprememba od izhodišča Povprečnavrednost | Prilagojena srednja razlika |
| Koncentracija oligosaharidov v serumu (μmol/l) | |||||
| Celokupna vrednost(1) | 6,8 (1,2) | –5,11 | 6,6 (1,9) | –1,61 | –3,50 |
| [95-odstotniIZ]Vrednost p | [–5,66; –4,56] | [–2,28; –0,94] | [–4,37; –2,62]p < 0,001 | ||
| < 18 let(2) | 7,3 (1,1) | –5,2 (1,5) | 6,0 (2,4) | –0,8 (1,7) | – |
| ≥ 18 let(2) | 6,3 (1,1) | –5,1 (1,0) | 7,2 (1,0) | –2,4 (1,4) | |
| 3MSCT (koraki/min) | |||||
| Celokupna vrednost(1) | 52,9 (11,2) | 0,46 | 55,5 (16,0) | –2,16 | 2,62 |
| [95-odstotniIZ]Vrednost p | [–3,58; 4,50] | [–7,12; 2,80] | [–3,81; 9,05]p = 0,406 | ||
| < 18 let(2) | 56,2 (12,5) | 3,5 (10,0) | 57,8 (12,6) | –2,3 (5,4) | – |
| ≥ 18 let(2) | 50,0 (9,8) | –1,9 (6,7) | 53,2 (20,1) | –2,5 (6,2) | |
| Zdravljenje zvelmanazo alfa 12 mesecev (n = 15) | Zdravljenje s placebom 12 mesecev(n = 10) | Velmanaza alfav primerjavi s placebom | |||
| Bolniki | Dejanska izhodiščna vrednostPovprečna vrednost (SD) | Absolutna sprememba od izhodiščaPovprečna vrednost | Dejanska izhodiščna vrednostPovprečna vrednost (SD) | Absolutna sprememba od izhodiščaPovprečna vrednost | Prilagojena srednja razlika |
| 6MWT (metri) | |||||
| Celokupna | 459,6 (72,26) | 3,74 | 465,7 (140,5) | –3,61 | 7,35 |
| vrednost(1) | |||||
| [95-odstotni | [–20,32; | [–33,10; 25,87] | [–30,76; | ||
| IZ] | 27,80] | 45,46] | |||
| vrednost p | p = 0,692 | ||||
| < 18 let(2) | 452,4 (63,9) | 12,3 (43,2) | 468,8 (79,5) | 3,6 (43,0) | – |
| ≥ 18 let(2) | 465,9 (82,7) | –2,5 (50,4) | 462,6 (195,1) | –12,8 (41,6) | |
| FVC (% predvidene) | |||||
| Celokupna | 81,67 (20,66) | 8,20 | 90,44 (10,39) | 2,30 | 5,91 |
| vrednost(1) | |||||
| [95-odstotni | [1,79; 14,63] | [–6,19; 10,79] | [–4,78; 16,60] | ||
| IZ] | p = 0,278 | ||||
| vrednost p | |||||
| < 18 let(2) | 69,7 (16,8) | 14,2 (8,7) | 88,0 (10,9) | 8,0 (4,2) | – |
| ≥ 18 let(2) | 93,7 (17,7) | 2,2 (7,2) | 92,4 (10,8) | –2,8 (15,5) | |
(1) Za celokupno vrednost: prikazani sta prilagojena srednja sprememba in prilagojena srednja razlika, ocenjena z modelom ANCOVA
(2) Po starosti: prikazani sta neprilagojena srednja vrednost in vrednost SD.
Dolgoročna učinkovitost in varnost velmanaze alfa sta bili raziskani v nenadzorovani, odprti klinični študiji 3. faze, rhLAMAN-10, pri 33 preskušancih (19 pediatričnih in 14 odraslih, ki so bili ob začetku zdravljenja stari od 6 do 35 let), ki so že sodelovali v študijah o velmanazi alfa. Celovito zbirko podatkov so ustvarili z združevanjem skupnih zbirk podatkov iz vseh študij z velmanazo alfa. Do zadnjega opazovanja so ugotovili statistično značilna izboljšanja v koncentracijah oligosaharidov v serumu, vrednosti 3MSCT, pljučni funkciji, koncentraciji IgG v serumu ter indeksu zdravja EQ-5D-5L (euro quality of life-5 dimensions) v daljšem časovnem obdobju (preglednica 3). Učinki velmanaze alfa so bili bolj očitni pri bolnikih, mlajših od 18 let.
Preglednica 3: Sprememba kliničnih ciljev študije od izhodišča do zadnjega opazovanja v študiji
rhLAMAN-10 (vir podatkov: rhLAMAN-10)
| Parameter | BolnikiN = 33 | Dejanska izhodiščna vrednost Povprečna vrednost (SD) | Zadnjeopazovanje% spremembe od izhodišča(SD) | Vrednost p [95-odstotni IZ] |
| Koncentracijaoligosaharidov v serumu (µmol/l) | Celokupnavrednost | 6,90(2,30) | –62,8(33,61) | < 0,001[–74,7; –50,8] |
| 3MSCT (koraki/min) | Celokupnavrednost | 53,60(12,53) | 13,77(25,83) | 0,004[4,609; 22,92] |
| 6MWT (metri) | Celokupnavrednost | 466,6(90,1) | 7,1(22,0) | 0,071[–0,7; 14,9] |
| FVC (% predvidene) | Celokupnavrednost | 84,9(18,6) | 10,5(20,9) | 0,011[2,6; 18,5] |
Podatki kažejo, da koristni učinki zdravljenja z velmanazo alfa izginjajo z večanjem bremena bolezni in okužb dihal, povezanih z boleznijo.
Analiza post-–hoc multiparametričnih odzivnih oseb podpira korist daljšega zdravljenja z velmanazo alfa pri 87,9 % odzivnih oseb na vsaj 2 področjih pri zadnjem opazovanju (preglednica 4).
Preglednica 4: Multiparametrična analiza odzivnih oseb: stopnje odzivnih oseb MCID(1) po opazovanih dogodkih in področjih (vir podatkov: rhLAMAN-05; rhLAMAN-10)
| Področje | Kriterij | Stopnje odzivnih oseb | ||
| Študija rhLAMAN-05N = 25 | Študija rhLAMAN-10N = 33 | |||
| Placebo12 mesecev | Lamzede12 mesecev | LamzedeZadnje opazovanje | ||
| Farmakodinamika | Oligosaharidi | 20,0 % | 100 % | 91,0 % |
| Odziv na področju farmakodinamike | Oligosaharidi | 20,0 % | 100 % | 91,0 % |
| Funkcija | 3MSCT | 10,0 % | 20,0 % | 48,5 % |
| 6MWT | 10,0 % | 20,0 % | 48,5 % | |
| FVC (%) | 20,0 % | 33,3 % | 39,4 % | |
| Odziv na področju funkcije | Kombinirano | 30,0 % | 60,0 % | 72,7 % |
| Kakovost življenja | CHAQ-DI | 20,0 % | 20,0 % | 42,2 % |
| CHAQ-VAS | 33,3 % | 40,0 % | 45,5 % | |
| Področje QoL | Kombinirano | 40,0 % | 40,0 % | 66,7 % |
| Splošni odziv | Tri področja | 0 | 13,3 % | 45,5 % |
| Dve področji | 30,0 % | 73,3 % | 42,4 % | |
| Eno področje | 30,0 % | 13,3 % | 9,1 % | |
| Nobeno področje | 40,0 % | 0 | 3,0 % | |
(1) MCID: najmanjša klinično pomembna razlika (minimal clinically important difference)
Pediatrična populacija
Otroci, mlajši od 6 let
Uporaba velmanaze alfa pri otrocih, mlajših od 6 let, je podprta z izsledki klinične študije rhLAMAN08.
Na splošno ni bilo varnostnih težav zaradi uporabe velmanaze alfa pri pediatričnih bolnikih z alfa manozidozo, mlajših od 6 let. Štirje od 5 bolnikov so v času študije razvili protitelesa proti velmanazi alfa, 3 bolniki pa so razvili nevtralizirajoča/zaviralna protitelesa. Dva bolnika (oba pozitivna na protitelesa proti velmanazi alfa) sta imela skupno 12 IRR, vse te reakcije pa so bile
obvladljive in noben dogodek ni vodil v prekinitev zdravljenja v študiji. Dve IRR sta bili ocenjeni kot resni in sta izzveneli še isti dan, kot sta se pojavili. Pred infundiranjem je bila uporabljena premedikacija, kjer je bilo to potrebno, za dodatno zmanjšanje tveganj, povezanih z IRR. Analize učinkovitosti so pokazale zmanjšanje koncentracij oligosaharidov v serumu, povečanje ravni IgG in so kazale na izboljšano vzdržljivost ter sluh. Odsotnost kopičenja velmanaze alfa v stanju dinamičnega ravnovesja in rezultati varnosti/učinkovitosti potrjujejo, da je odmerek 1 mg/kg ustrezen za pediatrične bolnike (mlajše od 6 let). Študija kaže koristi zgodnjega zdravljenja z velmanazo alfa pri otrocih, mlajših od 6 let.
Otroci, stari od 6 do 17 let
Uporaba velmanaze alfa v starostni skupini od 6 do 17 let je podprta z dokazi iz kliničnih študij pri pediatričnih (19 od 33 bolnikov, vključenih v preiskovalne in ključne študije) in odraslih bolnikih.
Dovoljenje za promet v izjemnih okoliščinah
Zdravilo je pridobilo dovoljenje za promet v „izjemnih okoliščinah“. To pomeni, da zaradi redkosti bolezni ni bilo mogoče pridobiti vseh podatkov o zdravilu.
Evropska agencija za zdravila bo vsako leto pregledala vse nove podatke, ki bodo na voljo. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Pri bolnikih z alfa manozidozo ni bilo očitnih farmakokinetičnih razlik med spoloma. Absorpcija
Zdravilo Lamzede se daje v obliki intravenske infuzije. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila po dajanju 1 mg/kg velmanaze alfa enkrat tedensko povprečna največja koncentracija v plazmi približno 8 µg/ml, ki je bila dosežena 1,8 ure po začetku dajanja, kar ustreza povprečnemu času trajanja infundiranja.
Porazdelitev
Kot pričakovano za protein te velikosti, je bil volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja majhen (0,27 l/kg), kar kaže, da je porazdelitev omejena na plazmo. Očistek velmanaze alfa iz plazme (povprečna vrednost 6,7 ml/h/kg) je v skladu s hitrim celičnim privzemom velmanaze alfa prek manoznih receptorjev.
Biotransformacija
Presnovna pot velmanaze alfa je predvidoma podobna kot pri drugih naravnih proteinih, ki se
razgradijo v majhne peptide in nazadnje v aminokisline.
Izločanje
Po koncu infundiranja so koncentracije velmanaze alfa v plazmi padle v dveh fazah, s povprečnim končnim razpolovnim časom izločanja približno 30 ur.
Linearnost/nelinearnost
Velmanaza alfa je pokazala linearni (tj. prvega reda) farmakokinetični profil, vrednosti Cmax in AUC pa sta se zvišali sorazmerno z odmerkom, pri čemer so bili odmerki v razponu od 0,8 do 3,2 mg/kg (kar ustreza 25 in 100 enotam/kg).
Posebne populacije
Okvara ledvic ali jeter
Velmanaza alfa je protein in se med presnovo predvidoma razgradi v aminokisline. Proteini, ki so večji od 50 000 Da, kot je velmanaza alfa, se ne izločajo prek ledvic. Posledično ni pričakovati, da bi jetrna in ledvična okvara vplivali na farmakokinetiko velmanaze alfa.
Starejši (stari ≥ 65 let)
Ker v Evropi nismo našli bolnikov, starejših od 41 let, ne pričakujemo potrebne uporabe pri starejših
bolnikih.
Pediatrična populacija
Farmakokinetični podatki za pediatrične bolnike povzemajo podatke iz odrasle populacije. Zlasti odsotnost kopičenja velmanaze alfa v stanju dinamičnega ravnovesja in podatki o varnosti/učinkovitosti potrjujejo, da je odmerek 1 mg/kg primeren tudi pri bolnikih, mlajših od 6 let.
Farmacevtski podatki - Lamzede 10 mg
natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat manitol (E 421)
glicin
3 leti
Rekonstituirana raztopina za infundiranje
Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo je bila dokazana 24 ur pri temperaturi 2 °C – 8 °C. Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ga ne porabite takoj, je za čas shranjevanja med uporabo in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik, vendar shranjevanje običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C.
Zdravilo shranjujte in prevažajte na hladnem (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.
10 ml viala (steklo tipa I), zaprta z zamaškom iz brombutilne gume, z aluminijastim tesnilom in polipropilensko dvižno zaporko.
Ena viala vsebuje 10 mg velmanaze alfa.
Velikosti pakiranj 1, 5 ali 10 vial v škatli.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Zdravilo Lamzede je treba rekonstituirati in je namenjeno samo za intravensko infundiranje. Vsaka viala je samo za enkratno uporabo.
Navodila za rekonstitucijo in uporabo
Zdravilo Lamzede smejo rekonstituirati in dajati zdravstveni delavci.
Med pripravo je treba uporabljati aseptično tehniko. Med pripravo ni dovoljeno uporabljati igel s
filtrom.
-
Potrebno število vial za uporabo je treba preračunati na podlagi telesne mase posameznega bolnika. Priporočeni odmerek 1 mg/kg je določen na osnovi naslednjega izračuna:
-
Bolnikova telesna masa (kg) × odmerek (mg/kg) = odmerek za bolnika (v mg).
-
Odmerek za bolnika (v mg) deljeno z 10 mg/vialo (vsebina ene viale) = število vial za rekonstitucijo. Če število izračunanih vial ni celo število, ga je treba zaokrožiti navzgor na naslednje celo število.
-
Potrebno število vial je treba vzeti iz hladilnika približno 30 minut pred rekonstitucijo.
Viale morajo pred rekonstitucijo doseči sobno temperaturo (med 15 °C in 25 °C).
Vsaka viala se rekonstituira s 5 ml vode za injekcije, ki se počasi vbrizga vzdolž stene viale. En ml rekonstituirane raztopine vsebuje 2 mg velmanaze alfa. Aplicirati je treba samo količino, ki ustreza priporočenemu odmerku.
Primer:
-
Bolnikova telesna masa (44 kg) × odmerek (1 mg/kg) = odmerek za bolnika (44 mg).
-
44 mg deljeno z 10 mg/vialo = 4,4 viale, torej je treba rekonstituirati 5 vial.
-
Od skupne količine za rekonstitucijo je treba aplicirati samo 22 ml (ustreza 44 mg).
-
-
Prašek je treba rekonstituirati v viali s počasnim kapljanjem vode za injekcije vzdolž notranje stene viale in ne neposredno na liofilizirani prašek. Treba je preprečiti silovito vbrizganje vode za injekcije iz brizge na prašek, da zmanjšate penjenje. Rekonstituirane viale morajo stati na mizi približno 5 – 10 minut. Nato je treba vsako vialo nagniti in 15 – 20 sekund nežno valjati, da se izboljša postopek raztapljanja. Viale ni dovoljeno obračati, vrteti ali stresati.
-
Po rekonstituciji je treba raztopino nemudoma pregledati glede trdnih delcev in spremembe barve. Raztopina mora biti bistra in je ne smete uporabiti, če opazite motne delce ali če je raztopina spremenila barvo. Zaradi narave zdravila lahko rekonstituirana raztopina občasno vsebuje proteinske delce v obliki tankih belih lis ali prosojnih vlaken, ki bodo odstranjeni z linijskim filtrom med samim infundiranjem (glejte točko e).
-
Rekonstituirano raztopino je treba iz vsake viale povleči počasi in previdno, da preprečite penjenje v brizgi. Če količina raztopine presega prostornino brizge, je treba pripraviti potrebno število brizg, da omogočite hitro zamenjavo brizge med infundiranjem.
-
Rekonstituirano raztopino je treba aplicirati s kompletom za infundiranje s črpalko in z linijskim
filtrom z nizko vezavo proteinov z velikostjo por 0,22 µm.
Skupno količino infuzije se določi glede na telesno maso bolnika in jo je treba aplicirati najmanj 50 minut. Priporočljivo je, da se vedno uporablja enaka redčitev (2 mg/ml). Za bolnike, ki tehtajo manj kot 18 kg in prejemajo manj kot 9 ml rekonstituirane raztopine, je treba hitrost infundiranja preračunati tako, da je čas infundiranja ≥ 50 minut. Največja hitrost infundiranja je 25 ml/uro (glejte poglavje 4.2). Hitrost infundiranja se lahko preračuna s pomočjo naslednje preglednice:
Telesnamasabolnika (kg) Odme-rek (ml) Največja hitrostinfundira-nja (ml/h) Najkrajšičasinfundira-nja (min) Telesnamasabolnika (kg) Odme-rek (ml) Največja hitrostinfundira-nja (ml/h) Najkrajšičasinfundira-nja (min) 5 2,5 3 50 53 26.5 25 64 6 3 3,6 50 54 27 25 65 7 3,5 4,2 50 55 27.5 25 67 8 4 4,8 50 56 28 25 67 9 4,5 5,4 50 57 28,5 25 68 10 5 6 50 58 29 25 70 11 5,5 6,6 50 59 29,5 25 71 12 6 7,2 50 60 30 25 72 13 6,5 7,8 50 61 30,5 25 73 14 7 8,4 50 62 31 25 74 15 7,5 9 50 63 31,5 25 76 16 8 9,6 50 64 32 25 77 17 8,5 10,2 50 65 32,5 25 78 18 9 10,8 50 66 33 25 79 19 9,5 11,4 50 67 33,5 25 80 20 10 12 50 68 34 25 82 21 10,5 12,6 50 69 34,5 25 83 22 11 13,2 50 70 35 25 84 23 11,5 13,8 50 71 35,5 25 85 24 12 14,4 50 72 36 25 86 25 12,5 15 50 73 36,5 25 88 26 13 15,6 50 74 37 25 89 27 13,5 16,2 50 75 37,5 25 90 28 14 16,8 50 76 38 25 91 29 14,5 17,4 50 77 38,5 25 92 30 15 18 50 78 39 25 94 31 15,5 18,6 50 79 39,5 25 95 32 16 19,2 50 80 40 25 96 33 16,5 19,8 50 81 40,5 25 97 34 17 20,4 50 82 41 25 98 35 17,5 21 50 83 41,5 25 100 36 18 21,6 50 84 42 25 101 37 18,5 22,2 50 85 42,5 25 102 38 19 22,8 50 86 43 25 103 39 19,5 23,4 50 87 43,5 25 104 40 20 24 50 88 44 25 106 41 20,5 24,6 50 89 44,5 25 107 Telesnamasabolnika (kg) Odme-rek (ml) Največja hitrostinfundira-nja (ml/h) Najkrajšičasinfundira-nja (min) Telesnamasabolnika (kg) Odme-rek (ml) Največja hitrostinfundira-nja (ml/h) Najkrajšičasinfundira-nja (min) 42 21 25 50 90 45 25 108 43 21,5 25 52 91 45,5 25 109 44 22 25 53 92 46 25 110 45 22,5 25 54 93 46,5 25 112 46 23 25 55 94 47 25 113 47 23,5 25 56 95 47,5 25 114 48 24 25 58 96 48 25 115 49 24,5 25 59 97 48,5 25 116 50 25 25 60 98 49 25 118 51 25,5 25 61 99 49,5 25 119 52 26 25 62 -
Ko je zadnja brizga prazna, se odmerno brizgo zamenja z 20-ml brizgo, napolnjeno z 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje. Preostali del zdravila Lamzede je bolniku treba infundirati tako, da mu aplicirate 10 ml raztopine natrijevega klorida s sistemom za infundiranje.
Odstranjevanje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.