Okskarbazepin STADA 300 mg filmsko obložene tablete

Okskarbazepin je indiciran za zdravljenje parcialnih epileptičnih napadov, z ali brez sekundarno generaliziranih tonično-kloničnih epileptičnih napadov.

Okskarbazepin je indiciran za samostojno zdravljenje ali za dodatno zdravljenje odraslih in otrok, starih 6 let in več.

Odmerjanje

Pri samostojnem zdravljenju in pri dodatnem zdravljenju je treba zdravljenje z okskarbazepinom uvajati s klinično učinkovitim odmerkom, razdeljenim na dva odmerka. Odmerek lahko povečujemo

glede na klinični odziv bolnika. Če drugo antiepileptično zdravilo zamenjamo z okskarbazepinom, moramo pri uvajanju terapije z okskarbazepinom postopoma zmanjševati odmerek drugega

antiepileptičnega zdravila. V primeru dodatne terapije bo zaradi povečane skupne količine

antiepileptičnih zdravil lahko potrebno zmanjšati odmerke drugih antiepileptičnih zdravil in/ali počasneje povečati odmerek okskarbazepina (glejte poglavje 4.5).

Spremljanje terapevtske učinkovitosti zdravila

Terapevtski učinek okskarbazepina je v prvi vrsti dosežen preko aktivnega presnovka 10-monohidroksi derivata okskarbazepina (MHD) (glejte poglavje 5).

Rutinsko spremljanje plazemskih koncentracij okskarbazepina ali MHD ni obvezno, je pa lahko

koristno v situacijah, kjer pričakujemo spremenjen očistek MHD (glejte poglavje 4.4). V teh situacijah bo morda potrebno prilagoditi odmerek okskarbazepina (na osnovi plazemskih koncentracij, izmerjenih 2-4 ure po zaužitju odmerka) za zagotovitev najvišjih plazemskih koncentracij MHD < 35 mg/l.

Samostojno zdravljenje

Priporočeni začetni odmerek

Okskarbazepin moramo uvesti z odmerkom 600 mg/dan (8-10 mg/kg/dan), razdeljenim na dva odmerka.

Vzdrževalni odmerek

Če je to klinično upravičeno, lahko začetni odmerek povečujemo po največ 600 mg/dan, v časovnih razmakih približno enega tedna, dokler ne dosežemo želenega kliničnega odziva. Terapevtske učinke dosežemo z odmerki med 600 mg/dan in 2400 mg/dan.

V nadzorovanih preskušanjih samostojnega zdravljenja pri bolnikih, ki se ob času izvajanja preskušanj niso zdravili z drugimi antiepileptičnimi zdravili, je bil učinkovit odmerek 1200 mg/dan. Pri manj odzivnih bolnikih, pri katerih so opravili prehod z drugih antiepileptičnih zdravil na samostojno zdravljenje z okskarbazepinom, pa je bil učinkovit odmerek 2400 mg/dan.

Največji priporočeni odmerek

V nadzorovanih bolnišničnih pogojih so v 48 urah dosegli povečanje odmerka do največ 2400 mg/dan.

Dodatno zdravljenje

Priporočeni začetni odmerek

Okskarbazepin moramo uvesti z odmerkom 600 mg/dan (8-10 mg/kg/dan), razdeljenim na dva odmerka.

Vzdrževalni odmerek

Če je to klinično upravičeno, lahko začetni odmerek povečujemo po največ 600 mg/dan, v časovnih razmakih približno enega tedna, dokler ne dosežemo želenega kliničnega odziva. Terapevtski odziv dosežemo z odmerki med 600 mg/dan in 2400 mg/dan.

Največji priporočeni odmerek

V nadzorovanem preskušanju dodatnega zdravljenja so bili učinkoviti dnevni odmerki med 600 mg/dan in 2400 mg/dan, čeprav večina bolnikov ni mogla prenašati odmerka 2400 mg/dan brez zmanjšanja odmerka drugih antiepileptičnih zdravil, predvsem zaradi pojava neželenih učinkov, povezanih z osrednjim živčevjem.

Dnevnih odmerkov nad 2400 mg/dan niso sistematično proučevali v kliničnih preskušanjih.

Ker se starejšim bolnikom terapevtske odmerke prilagaja individualno, za odmerjanje ni posebnih priporočil. Pri starejših bolnikih z ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) je priporočljiva prilagoditev odmerka (glejte informacije spodaj o odmerjanju pri okvari ledvic).

Pri bolnikih s tveganjem za pojav hiponatriemije je potrebno skrbno spremljanje vrednosti natrija v krvi (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter ni potrebna prilagoditev odmerjanja. Okskarbazepina niso proučevali pri bolnikih s hudo okvaro jeter, zato je pri njih potrebna previdnost pri odmerjanju (glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic (očistek kreatinina manj kot 30 ml/min) je potrebno zdravljenje z okskarbazepinom začeti s polovico običajnega začetnega odmerka (300 mg/dan), ki ga nato povečujemo v razmakih najmanj enega tedna, da dosežemo želeni klinični odziv (glejte poglavje 5.2).

Povečevanje odmerka pri bolnikih z okvaro ledvic lahko zahteva bolj pozorno spremljanje.

Priporočeni začetni odmerek

Pri samostojnem in dodatnem zdravljenju je potrebno okskarbazepin uvajati z odmerkom 8-10 mg/kg/dan, razdeljenim na dva odmerka.

Vzdrževalni odmerek

V preskušanjih dodatnega zdravljenja, je bil pri otrocih učinkovit vzdrževalni odmerek 30-46 mg/kg/dan, dosežen v dveh tednih, obenem pa so ga otroci dobro prenašali. Terapevtske učinke so opazili pri mediani vrednosti vzdrževalnega odmerka približno 30 mg/kg/dan.

Največji priporočeni odmerek

Če je to klinično upravičeno, lahko začetni odmerek povečujemo po največ 10 mg/kg/dan, v časovnih razmakih približno enega tedna, do največjega odmerka 46 mg/kg/dan, da bi dosegli želeni klinični odziv (glejte poglavje 5.2).

Okskarbazepin je priporočen za uporabo pri otrocih, starih 6 let in več. Varnost in učinkovitost so ovrednotili v nadzorovanih kliničnih preskušanjih, ki so vključevala približno 230 otrok, mlajših od 6 let (starejših od 1 meseca). Zaradi nezadostnih dokazov o varnosti in učinkovitosti, uporaba okskarbazepina pri otrocih, starih manj kot 6 let, ni priporočljiva.

Vsa zgoraj navedena priporočila za odmerjanje (odrasli, starostniki, otroci) temeljijo na odmerkih, ki so jih proučevali v kliničnih preskušanjih, ki so zajela vse starostne skupine. Če je primerno, pa lahko razmislimo tudi o manjših začetnih odmerkih.

Način uporabe peroralna uporaba

Tablete imajo razdelilno zarezo in se lahko prelomijo na dve polovici, da lahko bolnik tableto lažje pogoltne. Vendar pa tablete ni možno razdeliti na dva enaka odmerka. Za otroke, ki tablet ne morejo pogoltniti ali v primeru, ko želenega odmerka ne moremo dati v obliki tablet, je morda na voljo okskarbazepin v obliki peroralne suspenzije.

Zdravilo Okskarbazepin STADA se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, eslikarbazepin ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

V obdobju trženja so poročali o preobčutljivostnih reakcijah tipa I (o takojšnji preobčutljivosti), ki vključujejo izpuščaj, srbenje, urtikarijo, angioedem in anafilaksijo. Poročali so, da je pri bolnikih po uporabi prvega ali naslednjih odmerkov okskarbazepina prišlo do primerov anafilaksije in

angioedema, ki zajame grlo, glotis, ustnice in veke. Če pri bolniku po jemanju okskarbazepina pride do navedenih reakcij, je treba zdravljenje prekiniti in uvesti drugo vrsto zdravljenja.

Bolnike, pri katerih so se pojavile preobčutljivostne reakcije na karbamazepin morate obvestiti, da se pri približno 25-30 % teh bolnikov lahko pojavijo preobčutljivostne reakcije (npr. hude kožne reakcije) na okskarbazepin (glejte poglavje 4.8).

Preobčutljivostne reakcije, vključno z večorganskimi preobčutljivostnimi reakcijami, lahko nastopijo tudi pri bolnikih, brez znane preobčutljivosti na karbamazepin v anamnezi. Take reakcije lahko

prizadenejo kožo, jetra, kri in limfatični sistem ali druge organe, bodisi posamezno ali skupaj v okviru sistemske reakcije (glejte poglavje 4.8). Na splošno velja, da je treba v primeru znakov in simptomov, ki kažejo na preobčutljivostno reakcijo, nemudoma prenehati z uporabo zdravila Okskarbazepin STADA.

V povezavi z jemanjem okskarbazepina so zelo redko poročali o hudih kožnih reakcijah, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom, toksično epidermalno nekrolizo (Lyellov sindrom) in multiformnim eritemom. Bolniki s hudimi kožnimi reakcijami bodo morda potrebovali hospitalizacijo, saj ta stanja lahko ogrožajo življenja in so v zelo redkih primerih lahko tudi smrtna. Primeri povezani z okskarbazepinom so se pojavili tako pri otrocih kot pri odraslih. Mediana časa do pojava je bila 19

dni. Poročali so o več posamičnih primerih pojava hudih kožnih reakcij ob ponovni uvedbi okskarbazepina. Bolnike, ki razvijejo kožno reakcijo ob jemanju okskarbazepina, je potrebno nemudoma pregledati in zdravilo Okskarbazepin STADA takoj ukiniti, razen če je jasno, da izpuščaj ni povezan z zdravilom. V primeru ukinitve zdravljenja z okskarbazepinom je potrebno pretehtati možnost nadomestitve zdravljenja z drugim antiepileptičnim zdravilom, da bi preprečili pojav

epileptičnih napadov ob odtegnitvi zdravila. Zdravljenja z okskarbazepinom se ne sme ponovno uvesti pri bolnikih, ki so prenehali z zdravljenjem zaradi preobčutljivostne reakcije (glejte poglavje 4.3).

HLA-B*1502 je pri posameznikih iz kitajske etnične skupine Han in tajskih etničnih skupin, zdravljenih s karbamazepinom, močno povezan s tveganjem za pojav hudih kožnih reakcij, znanih kot Stevens-Johnsonov sindrom (SJS)/toksična epidermalna nekroliza (TEN). Kemijska struktura okskarbazepina je podobna strukturi karbamazepina, zato je možno, da obstaja pri bolnikih, pozitivnih na HLA-B*1502, zdravljenih z okskarbazepinom, tudi tveganje za SJS/TEN. Obstaja nekaj podatkov, ki kažejo na tako povezavo za okskarbazepin. Pojavnost prenašalcev HLA-B*1502 pri kitajski etnični skupini Han in tajski etnični skupini je približno 10 %. Omenjene bolnike je potrebno, če je le možno, pred pričetkom zdravljenja s karbamazepinom ali kemijsko sorodno zdravilno učinkovino, testirati za prisotnost tega alela. Če je posameznik omenjenih skupin pozitiven na HLA-B*1502 alel, je potrebno o uporabi okskarbazepina razmisliti in ga uvesti le, če koristi zdravljenja pretehtajo tveganja.

Zaradi razširjenosti tega alela pri drugih azijskih etničnih skupinah (npr. nad 15 % pri Filipincih in Malezijcih), je potrebno razmisliti o genetskem testiranju etničnih skupin, pri katerih je tveganje večje, za prisotnost HLA-B*1502.

Razširjenost alela HLA-B*1502 je zanemarljiva pri npr. etničnih skupinah evropskega, afriškega in španskega porekla, ki so bili zajeti v vzorčno skupino, ter pri Japoncih in Korejcih (< 1 %).

Pogostnosti alela predstavljajo odstotek kromosomov v populaciji, ki prenašajo dani alel. Posameznik sicer nosi dve kopiji vsakega kromosoma, vendar je že ena kopija alela HLA-B*1502 dovolj za

povečanje tveganja za SJS, kar pomeni, da je odstotek bolnikov, ki so podvrženi tveganju, skoraj dvakratnik pogostnosti alela.

Nekateri podatki kažejo, da je HLA-A*3101 povezan s povečanim tveganjem za pojav s

karbamazepinom povzročenih neželenih učinkov na koži, vključno s SJS, TEN, medikamentoznim izpuščajem z eozinofilijo (DRESS), ali manj hudo akutno generalizirano eksantemsko pustulozo (AGEP) in makulopapuloznim izpuščajem pri ljudeh evropskega porekla in Japoncih.

Pogostnost alela HLA-A*3101 se med etničnimi skupinami precej razlikuje. Razširjenost alela HLA-A*3101 med evropskim prebivalstvom je 2- do 5-odstotna, med japonskim prebivalstvom pa približno 10-odstotna.

Prisotnost alela HLA-A*3101 lahko poveča tveganje za pojav kožnih reakcij zaradi karbamazepina (večinoma manj hudih) za 5,0 % pri splošni populaciji do 26,0 % pri bolnikih evropskega porekla, medtem ko odsotnost tega alela lahko tveganje zmanjša za 5,0 % oz. do 3,8 %.

Ocenjena pogostnost tega alela je ocenjena na manj kot 5 %, pri večini avstralskih, azijskih, afriških in severno ameriških populacij, z nekaterimi izjemami, kjer je pogostnost alela med 5-12 %. Pogostnost, večja od 15 %, je bila ocenjena v nekaterih etničnih skupinah Južne Amerike (v Argentini in Braziliji), Severne Amerike (v ZDA plemeni Navajo in Sioux in v Mehiki pleme Seri v Sonori) in Južne Indije (Tamil Nadu), pogostnost med 10 do 15 %, pa so ocenili pri ostalih avtohtonih etičnih skupinah teh istih regij.

Pogostnosti alela predstavljajo odstotek kromosomov v populaciji, ki prenašajo dani alel. Posameznik sicer nosi dve kopiji vsakega kromosoma, vendar je že ena kopija alela HLA-A*3101 dovolj za

povečanje tveganja za SJS, kar pomeni, da je odstotek bolnikov, ki so podvrženi tveganju, skoraj dvakratnik pogostnosti alela.

Ni zadostnih podatkov, ki bi podpirali priporočilo testiranja za prisotnost HLA-A*3101 pred pričetkom zdravljenja s karbamazepinom ali kemijsko sorodnimi zdravilnimi učinkovinami.

Če je pri bolnikih evropskega ali japonskega porekla znana prisotnost alela HLA-A*3101, je potrebno glede uporabe karbamazepina ali kemijsko sorodnih zdravilnih učinkovin razmisliti in zdravilo uvesti le, če koristi zdravljenja pretehtajo tveganja.

Rezultati genetskih presejalnih testov ne smejo zamenjati ustreznega kliničnega spremljanja in obravnave bolnika. Veliko bolnikov azijskega porekla, pozitivnih na HLA-B*1502 in zdravljenih z okskarbazepinom ne bo razvilo SJS/TEN, pri bolnikih, negativnih na HLA-B*1502 katere koli etnične pripadnosti, pa se še vedno lahko razvije SJS/TEN. Enako velja za HLA-A*3101 z upoštevanjem tveganja za pojav SJS, TEN, DRESS, AGEP ali makulopapularnega izpuščaja. Razvoja teh hudih

kožnih neželenih učinkov in z njimi povezane smrtnosti zaradi drugih možnih faktorjev, kot so odmerek antiepileptičnega zdravila, jemanje zdravila v skladu z navodili, sočasno uporabljena zdravila, komorbidnosti in stopnja dermatološkega spremljanja, niso preučevali.

Ob izvajanju testiranja na prisotnost alela HLA-B*1502, je priporočljiva visoko resolucijska »HLA-B*1502 genotipizacija«. Rezultat testa je pozitiven, če odkrijejo vsaj enega od obeh alelov HLA-B*1502 in negativen, če ne odkrijejo nobenega od obeh alelov HLA-B*1502. Podobno velja, da je ob testiranju na prisotnost alela HLA-A*3101, priporočljiva visoko resolucijska »HLA-A*3101

genotipizacija«. Rezultat testa je pozitiven, če odkrijejo vsaj enega od obeh alelov HLA-A*3101 in negativen, če ne odkrijejo nobenega od obeh alelov HLA-A*3101.

Pri zdravljenju z okskarbezepinom so poročali o morebitnem tveganju za poslabšanje urejenosti

epileptičnih napadov. Tveganje za poslabšanje epileptičnih napadov je možno predvsem pri otrocih, vendar se lahko pojavi tudi pri odraslih. V primeru pojava poslabšanja epileptičnih napadov, je treba zdravljenje z okskarbazepinom prekiniti.

Serumske vrednosti natrija pod 125 mmol/l, ki običajno ne povzročijo simptomov in ne zahtevajo prilagoditve zdravljenja, so opazili pri do 2,7 % bolnikov, zdravljenih z okskarbazepinom. Izkušnje iz kliničnih preskušanj so pokazale, da se vrednosti natrija povrnejo na normalne vrednosti po zmanjšanju odmerka okskarbazepina, po ukinitvi zdravljenja z okskarbazepinom ali po

konzervativnem zdravljenju bolnika (npr. omejen vnos tekočin). Pred začetkom zdravljenja je potrebno merjenje koncentracije natrija v serumu pri bolnikih z obstoječimi motnjami delovanja ledvic povezanimi z nizkimi vrednostmi natrija (npr. neustreznemu izločanju ADH podoben sindrom) ali pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zdravili, ki znižujejo vrednost natrija (npr. diuretiki, dezmopresin) kot tudi z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID, npr. indometacin). Nato pa je treba vrednost natrija v serumu izmeriti po približno dveh tednih in nato v obdobju prvih treh mesecev zdravljenja meritve ponavljati vsak mesec oziroma v skladu s kliničnimi potrebami. Ti dejavniki tveganja se

nanašajo zlasti na starejše bolnike. Pri bolnikih, ki se ob uvedbi zdravila, ki znižuje vrednost natrija, zdravijo z okskarbazepinom, je treba uporabiti isti način pri merjenju vrednosti natrija. Na splošno velja, da moramo razmisliti o potrebi po merjenju natrija v serumu, če se med zdravljenjem z okskarbazepinom pojavijo klinični simptomi, ki kažejo na hiponatriemijo (glejte poglavje 4.8). Pri drugih bolnikih lahko ocenimo vrednosti natrija v serumu v okviru rutinskih laboratorijskih preiskav.

Pri vseh bolnikih s srčno insuficienco in sekundarnim srčnim popuščanjem moramo zagotoviti redno merjenje telesne mase, da bi ugotovili morebitno zastajanje tekočine v telesu. V primeru zastajanja tekočine v telesu ali poslabševanja funkcije srca moramo preveriti vrednost natrija v serumu. Če ugotovimo hiponatriemijo, je pomemben korektivni ukrep omejitev vnosa vode. Ker lahko

okskarbazepin v zelo redkih primerih povzroči poslabšanje srčne prevodnosti, moramo bolnike z obstoječimi motnjami srčnega prevajanja (npr. z atrioventrikularnim blokom, aritmijami) skrbno spremljati.

Hipotiroidizem je neželeni učinek (z neznano pogostnostjo, glejte poglavje 4.8) okskarbazepina. Glede na pomembnost ščitničnih hormonov v razvoju otroka po rojstvu, je med zdravljenjem z

okskarbazepinom pri pediatrični populaciji priporočljivo spremljati delovanje ščitnice.

Poročali so o zelo redkih primerih hepatitisa, vendar so v večini primerov bolniki uspešno okrevali. Kadar sumite na neželeni učinek, povezan z jetri, je treba oceniti delovanje jeter in razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Okskarbazepin STADA. Pri zdravljenju bolnikov s hudo okvaro jeter je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic (očistek kreatinina manj kot 30 ml/min) je med zdravljenjem z okskarbazepinom potrebna previdnost, predvsem pri začetnem odmerku in pri

povečevanju odmerka. Razmisli se lahko o spremljanju plazemskih koncentracij MHD (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

V obdobju trženja so zelo redko poročali o agranulocitozi, aplastični anemiji in pancitopeniji pri

bolnikih, ki so jemali okskarbazepin (glejte poglavje 4.8). Če se razvije kateri koli znak pomembnejše depresije kostnega mozga, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja s tem zdravilom.

O samomorilnih mislih in vedenju so poročali pri bolnikih, ki so prejemali antiepileptična zdravila zaradi različnih indikacij. Tudi rezultati metaanalize randomiziranih, s placebom primerjanih

preskušanj antiepileptičnih zdravil, so pokazali nekoliko povečano tveganje za samomorilne misli in vedenje. Mehanizem tega povečanega tveganja ni znan, na podlagi razpoložljivih podatkov pa ni mogoče izključiti možnosti, da je tveganje povečano tudi pri uporabi okskarbazepina.

Zaradi tega razloga je treba bolnike opazovati in biti pozoren na morebitne znake samomorilnih misli in vedenja ter razmisliti o ustreznem zdravljenju. Bolnike (in njihove negovalce) je treba opozoriti, naj poiščejo zdravniško pomoč, če bi prišlo do znakov samomorilnih misli in vedenja.

Bolnice v rodni dobi morate opozoriti, da sočasna uporaba okskarbazepina in hormonskih

kontraceptivov lahko povzroči neučinkovitost tovrstnih kontraceptivov (glejte poglavje 4.5). Med jemanjem zdravila Okskarbazepin STADA je priporočljiva uporaba dodatnih nehormonskih metod kontracepcije.

Pri uživanju alkohola med zdravljenjem z okskarbazepinom je potrebna previdnost, ker lahko pride do aditivnega sedativnega učinka.

Kot pri drugih antiepileptičnih zdravilih, moramo okskarbazepin ukiniti postopoma, da bi zmanjšali tveganje za večjo pogostnost epileptičnih napadov.

Čeprav so korelacije med odmerjanjem in plazemskimi koncentracijami okskarbazepina in med plazemskimi koncentracijami in klinično učinkovitostjo ali prenosljivostjo neizrazite, je spremljanje plazemskih koncentracij lahko uporabno v naslednjih situacijah, kjer lahko pričakujemo spremembe očistka MHD:

• spremenjenega delovanja ledvic (glejte okvaro ledvic v poglavju 4.2),

• med nosečnostjo (glejte poglavji 4.6 in 5),

• sočasno zdravljenje z zdravili, ki so induktorji jetrnih encimov (glejte poglavje 4.5).

Okskarbazepin in njegov farmakološko aktivni presnovek (monohidroksi derivat, MHD) sta šibka induktorja, in vitro ter in vivo, encimov citokroma P450 CYP3A4 in CYP3A5, ki sta odgovorna za presnovo številnih zdravil, npr. imunosupresivnih zdravil (npr. ciklosporina, takrolimusa), peroralnih kontraceptivov (glejte spodaj) in nekaterih drugih antiepileptičnih zdravil (npr. karbamazepina).

Posledično to povzroči zmanjšanje plazemske koncentracije teh zdravil (glejte preglednico spodaj, ki povzema interakcije z drugimi antiepileptičnimi zdravili).

Okskarbazepin in MHD sta šibka induktorja UDP-glukuronil transferaze in vitro (učinki na specifične encime v tej družini niso znani), zato imata lahko in vivo šibek inducirajoči učinek na presnovo zdravil, ki se odstranjujejo predvsem s konjugacijo s pomočjo UDP-glukuronil transferaz. Ob uvedbi zdravljenja z okskarbazepinom ali ob spremembi odmerka so lahko potrebni 2 ali 3 tedni, da se doseže novo raven indukcije.

V primeru ukinitve zdravljenja z okskarbazepinom bo lahko potrebno zmanjšanje odmerka drugega sočasno uporabljenega zdravila, o čemer je potrebno presoditi na podlagi kliničnega spremljanja ali spremljanja plazemskih koncentracij ali obojega. V 2 do 3 tednih po ukinitvi zdravljenja se indukcija verjetno postopoma zmanjša.

Hormonski kontraceptivi: Za okskarbazepin so dokazali, da vpliva na dve sestavini peroralnih kontraceptivov: etinilestradiol (EE) in levonorgestrel (LNG). Srednja vrednost AUC za EE je bila zmanjšana za 48-52 %, srednja vrednost AUC za LNG pa za 32-52 %. Pri sočasni uporabi okskarbazepina in hormonskih kontraceptivov lahko postanejo slednji neučinkoviti (glejte poglavje 4.4). Potrebna je uporaba druge zanesljive metode kontracepcije.

Okskarbazepin in MHD zavirata CYP2C19. Če bolnik jemlje velike odmerke okskarbazepina sočasno z zdravili, ki se presnavljajo predvsem s CYP2C19 (npr. fenitoin), lahko torej pride do interakcij.

Plazemske koncentracije fenitoina so se povečale za do 40 %, ko so bolniki jemali okskarbazepin v

odmerkih večjih od 1200 mg/dan (glejte preglednico, ki povzema interakcije z antikonvulzivi). V takih primerih bo morda potrebno zmanjšanje odmerka sočasno danega fenitoina (glejte poglavje 4.2).

V kliničnih študijah so proučevali morebitne interakcije med okskarbazepinom in drugimi

antiepileptičnimi zdravili. Učinki teh interakcij na srednje vrednosti AUC in Cmin so povzete v spodnji preglednici.

Povzetek interakcij med okskarbazepinom in antiepileptičnimi zdravili:

Močni induktorji encimov citokroma P450 in/ali UGT (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin in fenobarbital) zmanjšajo plazemske/serumske vrednosti MHD (29-40 %) pri odraslih. Pri otrocih med 4 in 12 leti starosti se je očistek MHD v primerjavi s samostojnim zdravljenjem povečal za približno 35

% ob dajanju enega od treh antiepileptičnih zdravil, ki inducirajo encime. Sočasno zdravljenje z okskarbazepinom in lamotriginom je bilo povezano s povečanim tveganjem za pojav neželenih

učinkov (navzea, somnolenca, omotica in glavobol). Ob jemanju enega ali več antiepileptičnih zdravil sočasno z okskarbazepinom je glede na posamezen primer, še zlasti pa pri pediatričnih bolnikih, ki

jemljejo sočasno lamotrigin, potrebno razmisliti o skrbnem prilagajanju odmerka in/ali spremljanju plazemskih koncentracij.

Pri okskarbazepinu niso opažali indukcije lastne presnove.

Cimetidin, eritromicin, viloksazin, varfarin in dekstropropoksifen niso imeli nikakršnega vpliva na farmakokinetiko MHD.

Medsebojno delovanje med okskarbazepinom in zaviralci MAO je zaradi strukturne podobnosti okskarbazepina in tricikličnih antidepresivov teoretično mogoče.

Bolnike, ki se zdravijo s tricikličnimi antidepresivi, so vključili v klinična preskušanja in pri njih niso opazili nikakršnih klinično pomembnih interakcij.

Kombiniranje litija in okskarbazepina bi lahko povzročilo povečano nevrotoksičnost.

Okskarbazepin lahko izniči delovanje peroralnih kontraceptivov, ki vsebujejo etinilestradiol (EE) in levonorgestrel (LNG) (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Ženskam v rodnem obdobju je med zdravljenjem z okskarbazepinom potrebno svetovati uporabo visoko učinkovitih metod kontracepcije (po možnosti nehormonskih kontraceptivov; npr. maternični vložek).

Tveganje povezano z epilepsijo in antiepileptičnimi zdravili na splošno:

V zdravljeni populaciji se je pojav malformacij povečal pri politerapiji, še posebej pri politerapiji, ki je vključevala valproat.

Poleg tega se učinkovitega antiepileptičnega zdravljenja ne sme prekinjati, ker je poslabšanje bolezni škodljivo tako za mater kot za plod.

Tveganje povezano z okskarbazepinom:

O nosečnicah (300-1000 izidov nosečnosti) je na voljo zmerno število podatkov. Podatki v zvezi z morebitno povezavo zdravljenja z okskarbazepinom in pojavom prirojenih malformacij, so omejeni. Glede na stopnjo pojavnosti skupnega števila malformacij v splošni populaciji (2-3 %) pri jemanju okskarbazepina le-ta ni povečana, vendar pa glede na dostopno količino podatkov, zmernega

teratogenega tveganja ni mogoče popolnoma izključiti.

Upoštevati je potrebno naslednje podatke:

• Če ženska, ki se zdravi z okskarbazepinom zanosi, ali če namerava zanositi, je potrebno skrbno pretehtati nadaljnjo uporabo tega zdravila. Uporabiti je potrebno najmanjši še učinkovit odmerek zdravila. Če je le mogoče oziroma vsaj v prvih treh mesecih nosečnosti, je potrebno zdravilo uporabljati v obliki samostojnega zdravljenja.

• Med nosečnostjo se učinkovitega antiepileptičnega zdravljenja z okskarbazepinom ne sme prekinjati, ker je poslabšanje bolezni škodljivo tako za mater kot za plod.

  Spremljanje in preventiva:

  Nekatera antiepileptična zdravila lahko prispevajo k nastanku pomanjkanja folne kisline, ki lahko prispeva k nastanku malformacij pri plodu, zato priporočamo jemanje dodatkov folne kisline pred in med nosečnostjo. Ker učinkovitost dodajanja folne kisline ni potrjena, je potrebno tudi materam, ki prejemajo te dodatke, omogočiti specifično prenatalno diagnozo.

  Podatki majhnega števila žensk kažejo, da se koncentracija aktivnega presnovka okskarbazepina, 10-monohidroksi derivata (MHD), v plazmi med nosečnostjo lahko postopoma zmanjšuje. Pri ženskah, ki prejemajo okskarbazepin med nosečnostjo, je za vzdrževanje ustrezne urejenosti epilepsije

  priporočeno skrbno spremljanje kliničnega odziva. Razmisliti je treba o merjenju sprememb

  koncentracije MHD v plazmi. Če je bolnica med nosečnostjo jemala večje odmerke, je treba razmisliti tudi o spremljanju poporodnih koncentracij MHD v plazmi.

  Pri novorojenčku:

  Pri novorojenčkih so poročali o motnjah v strjevanju krvi, ki jih je povzročila uporaba antiepileptičnih zdravil, ki inducirajo jetrne encime. Kot previdnostni ukrep mora nosečnica prejemati v zadnjih nekaj tednih nosečnosti vitamin K1, potem pa ga damo tudi novorojenčku.

  Dojenje

  Okskarbazepin in njegov aktivni presnovek MHD se pri ljudeh izločata v materino mleko. Razmerje med koncentracijami teh dveh spojin v mleku in v plazmi je 0,5. Vpliv na dojenčka zaradi izpostavljenosti okskarbazepinu prek materinega mleka ni znan, zato se okskarbazepina med dojenjem ne sme jemati.

  Plodnost

  O plodnosti pri ljudeh podatkov ni na voljo.

  Pri podganah okskarbazepin ni vplival na plodnost. Vplive na reproduktivne parametre pri samicah podgan so opazili pri MHD v odmerkih, primerljivih z odmerki pri ljudeh (glejte poglavje 5.3).

Pri jemanju okskarbazepina, še posebej na začetku zdravljenja ali v povezavi s prilagajanjem odmerka (pogosteje ob postopnem večanju odmerka), so poročali o neželenih učinkih, kot so omotica, somnolenca, ataksija, diplopija, zamegljen vid, motnje vida, hiponatriemija in zmanjšana stopnja zavesti (za celoten seznam neželenih učinkov glejte poglavje 4.8). Bolnikom je potrebno svetovati previdnost med vožnjo vozila ali ob upravljanju s stroji.

Povzetek varnostnega profila

Najpogosteje so poročali o neželenih učinkih, kot so somnolenca, glavobol, omotica, dvojni vid, navzea, bruhanje in utrujenost, ki se pojavljajo pri več kot 10 % bolnikov.

Varnostni profil temelji na neželenih učinkih, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih in so bili ocenjeni, da so povezani z okskarbazepinom. Poleg tega so upoštevali tudi klinično pomembna

poročila o neželenih učinkih iz programov za poimensko navedene bolnike in iz obdobja trženja. Neželeni učinki (Preglednica 1) so našteti po MedRA organskem sistemu.

Znotraj posameznega organskega sistema so neželeni učinki razvrščeni po padajoči pogostnosti, od najpogostejšega proti najmanj pogostemu. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Poleg tega je vsak neželeni učinek razvrščen v kategorije pogostnosti po naslednji

klasifikaciji (CIOMS III): zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do

< 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Preglednica 1 Neželeni učinki

Opis izbranih neželenih učinkov

#Preobčutljivost (vključno z večorgansko preobčutljivostjo), ki se kaže z znaki, kot sta izpuščaj in zvišana telesna temperatura. Prizadeti so lahko tudi drugi organi ali organski sistemi, kot so kri in limfatični sistem (npr. eozinofilija, trombocitopenija, levkopenija, limfadenopatija, splenomegalija), jetra (npr. nenormalni izvidi testov jetrne funkcije, hepatitis), mišice in sklepi (npr. otekanje sklepov, mialgija, artralgija), živčevje (npr. hepatična encefalopatija), ledvice (npr. proteinurija, intersticijski nefritis, ledvična odpoved), pljuča (npr. dispneja, pljučni edem, astma, bronhospazem, intersticijska pljučna bolezen), angioedem.

† Pri približno 2,7 % bolnikov, ki so se zdravili z okskarbazepinom, so bile opažene koncentracije natrija v serumu pod 125 mmol/l s pogostnostjo pogosto (glejte poglavje 4.4). V večini primerov je bila hiponatriemija asimptomatična in ne zahteva prilagoditve terapije.

Zelo redko je hiponatriemija povezana z znaki in simptomi, ki se lahko razvijejo med uporabo okskarbazepina, kot so epileptični napadi, encefalopatija, znižana stopnja zavesti, zmedenost (glejte tudi Bolezni živčevja za ostale neželene učinke), motnje vida (npr. zamegljen vid), hipotiroidizem, bruhanje in navzea. Na splošno so se nizke koncentracije natrija v serumu pojavile v prvih 3 mesecih zdravljenja z okskarbazepinom, četudi so pri nekaterih bolnikih prvič potrdili zmanjšanje serumske koncentracije natrija pod 125 mmol/l več kot eno leto po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

**Neželeni učinki iz spontanih poročil in primerov iz literature (neznana pogostnost):

naslednji neželeni učinki okskarbazepina so pridobljeni iz obdobja trženja okskarbazepina preko spontanih poročil in primerov iz literature. O teh učinkih so prostovoljno poročali iz populacije

neznane velikosti, zato je nemogoče zanesljivo oceniti pogostnost, ki je tako označena kot neznana.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Poročali so o osamljenih primerih prevelikega odmerjanja zdravila. Največji zaužiti odmerek je znašal približno 48.000 mg.

Simptomi

Motnje ravnovesja elektrolitov in tekočin: hiponatriemija Očesne bolezni: diplopija, mioza, zamegljen vid

Bolezni prebavil: navzea, bruhanje, hiperkinezija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije: utrujenost Preiskave: zaviranje dihanja, podaljšanje intervala QTc

Bolezni živčevja: dremavost in zaspanost, omotica, ataksija in nistagmus, tremor, motnje koordinacije (nenormalna koordinacija), konvulzije, glavobol, koma, izguba zavesti, diskinezija

Psihiatrične motnje: agresija, razdražljivost, stanje zmedenosti Žilne bolezni: hipotenzija

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora: dispneja

Zdravljenje

Specifičnega antidota ni. Zdravljenje naj bo simptomatično in podporno. Po potrebi zdravilo odstranimo iz telesa z izpiranjem želodca in/ali ga inaktiviramo z dajanjem aktivnega oglja.