Piasky 340 mg raztopina za injiciranje/infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci komplementa, oznaka ATC: L04AJ07.

Mehanizem delovanja

Krovalimab je rekombinantno humanizirano monoklonsko protitelo na osnovi imunoglobulina G1 (IgG1), ki se specifično in z veliko afiniteto veže na komponento 5 (C5) sistema komplementa in zavre njeno cepitev v C5a in C5b ter tako prepreči nastanek kompleksov membranskega napada (MAC – Membrane Attack Complex). Krovalimab povzroči zaviranje aktivnosti terminalnega komplementa. Pri bolnikih s PNH krovalimab zavira intravaskularno hemolizo, posredovano s terminalnim komplementom.

Farmakodinamični učinki

V kliničnih študijah pri bolnikih s PNH so po zdravljenju s krovalimabom opazili od koncentracije odvisno zaviranje aktivnosti terminalnega komplementa. Zaviranje terminalnega komplementa (CH50, izmerjeno z zaviranjem liposomskega imunskega testa [LIA – Liposome Immunoasay]) je bilo doseženo takoj ob koncu začetne infuzije krovalimaba in se je na splošno ohranilo ves čas zdravljenja s krovalimabom. Podobno se je povprečna koncentracija prostega C5 znižala na nizko raven

(< 0,0001 g/l) v primerjavi z izhodiščem in je ostala nizka ves čas zdravljenja.

Ravni prostega C5 in CH50 so bile pri pediatričnih in odraslih bolnikih, zdravljenih s krovalimabom,

podobne.

Klinična učinkovitost in varnost

Varnost in učinkovitost krovalimaba so pri bolnikih s PNH ocenili v študiji faze III za ugotavljanje neinferiornosti (COMMODORE 2, BO42162) in ju podprli s kliničnimi dokazi v dveh dodatnih študijah faze III (COMMODORE 3, YO42311, in COMMODORE 1, BO42161).

V vseh študijah faze III so morali biti bolniki cepljeni proti bakteriji Neisseria meningitidis bodisi v 3 letih pred začetkom zdravljenja ali v 7 dneh po začetku zdravljenja s krovalimabom. Bolniki, ki so bili cepljeni v 2 tednih pred uvedbo krovalimaba ali po začetku zdravljenja v študiji, so prejemali

ustrezne profilaktične antibiotike od začetka uporabe zdravila Piasky do najmanj 2 tedna po cepljenju (za opozorila in previdnostne ukrepe v zvezi z resno meningokokno okužbo glejte poglavje 4.4).

Bolniki z anamnezo okužbe z bakterijo Neisseria meningitidis v obdobju 6 mesecev pred presejanjem

in do dajanja prvega preiskovanega zdravila so bili izključeni.

Bolniki so bili izključeni tudi, če so imeli v preteklosti alogensko presaditev krvotvornih matičnih

celic.

V študijah faze III so uporabili krovalimab v skladu s priporočenim odmerkom, opisanim v poglavju 4.2. Po presoji raziskovalcev so bili intravenski rešilni odmerki krovalimaba 340 mg dovoljeni, če je imel bolnik znake in simptome PNH, vendar te študije niso bile zasnovane za oceno učinka rešilnega odmerjanja na učinkovitost krovalimaba. Ekulizumab so dajali v skladu z lokalnimi informacijami o predpisovanju ali v državi brez dostopa do komercialnega ekulizumaba (COMMODORE 2), v slednjem so prve 4 tedne dajali ekulizumab v odmerku 600 mg intravensko enkrat na teden, nato pa 900 mg vsaka 2 tedna. Med študijo reševalni odmerki ekulizumaba niso bili dovoljeni.

Študije faze III so obsegale primarno 24-tedensko obdobje zdravljenja, po katerem so imeli bolniki v podaljšanem obdobju možnost nadaljevati/preiti na zdravljenje s krovalimabom.

Študija pri bolnikih s PNH, ki se še niso zdravili z zaviralci komplementa COMMODORE 2 (študija BO42162)

COMMODORE 2 je bila randomizirana, odprta, aktivno nadzorovana multicentrična klinična študija faze III, zasnovana za oceno učinkovitosti in varnosti krovalimaba v primerjavi z ekulizumabom pri bolnikih s PNH, ki se predhodno niso zdravili z zaviralcem komplementa. 204 bolniki (telesna

masa ≥ 40 kg) so bili v razmerju 2 : 1 randomizirani za prejemanje bodisi krovalimaba (n = 135) ali ekulizumaba (n = 69). V študijo je bilo dodatno vključenih 6 pediatričnih bolnikov (starih <18 let in s telesno maso ≥ 40 kg) v eksplorativni skupini, ki je prejemala krovalimab (glejte poglavje 5.1).

Bolniki, primerni za vključitev v študijo, so imeli ob presejanju visoko aktivnost bolezni, ki se je odražala z ravnjo LDH ≥ 2 × zgornja meja normalnih vrednosti (ZMN) in s prisotnostjo enega ali več znakov ali simptomov, povezanih s PNH, v zadnjih 3 mesecih: utrujenost, hemoglobinurija, bolečine v trebuhu, kratka sapa (dispneja), anemija (hemoglobin < 10 g/dl), anamneza hudega neželenega žilnega dogodka (vključno s trombozo), disfagija ali erektilna disfunkcija ali anamneza transfuzije koncentriranih eritrocitov (pRBC) zaradi PNH.

Randomizacija je bila stratificirana po najnovejši vrednosti LDH (od ≥ 2 do ≤ 4 × ZMN ali

> 4 × ZMN) in po anamnezi transfuzije (0, od > 0 do ≤ 6 ali > 6 enot pRBC, danih v 6 mesecih pred randomizacijo); ustrezni kategoriji stratifikacije sta bili uravnoteženi po skupinah zdravljenja.

Demografske in izhodiščne značilnosti randomizirane študijske populacije so bile med zdravljenima

skupinama na splošno uravnotežene in so predstavljene v preglednici 3.

Opomba: IQR = interkvartilni razpon.

*Dva mladostnika (oba stara 17 let) so randomizirali v skupino z ekulizumabom pred odprtjem ločene eksplorativne skupine pediatričnih bolnikov. Oba bolnika sta v podaljšanem obdobju po zaključku primarnega zdravljenja prešla na zdravljenje s krovalimabom; en bolnik je bil še vedno mlajši od 18 let, drugi pa je v času prvega zdravljenja s krovalimabom dopolnil 18 let. Glejte spodaj »Pediatrična populacija«.

**Vključuje zdravila, uvedena pred začetkom zdravljenja v študiji in so se prenehala uporabljati pred začetkom zdravljenja v študiji ali so se nadaljevala v času uvedbe študijskega zdravljenja.

Primarni cilj študije je bil ovrednotiti učinkovitost krovalimaba v primerjavi z ekulizumabom na podlagi ocene neinferiornosti (NI) naslednjih soprimarnih opazovanih dogodkov: nadzor hemolize, merjen s povprečnim deležem bolnikov z LDH ≤ 1,5-kratnikom ZMN od 5. do 25. tedna, in deležem bolnikov, ki niso potrebovali transfuzije koncentriranih eritrocitov, opredeljeni kot bolniki brez transfuzije pRBC od izhodišča do 25. tedna. Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so vključevali delež bolnikov s prebojno hemolizo, delež bolnikov s stabilno koncentracijo hemoglobina in spremembo utrujenosti (izmerjeno z lestvico FACIT [Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - funkcionalna ocena terapije kronične bolezni] - utrujenost) od izhodišča do 25. tedna.

Krovalimab je bil neinferioren v primerjavi z ekulizumabom tako za soprimarna opazovana dogodka, in sicer za nadzor hemolize in neodvisnost od transfuzij, kot tudi za sekundarna opazovana dogodka, stabilno koncentracijo hemoglobina in prebojno hemolizo (slika 1). Slika 2 prikazuje delež bolnikov z LDH ≤ 1,5-kratnika ZMN od izhodišča do 25. tedna.

Opomba: Trikotniki označujejo meje neinferiornosti, krogi pa označujejo ocenjene točke. IZ = interval zaupanja;

1 En bolnik, randomiziran v skupino s krovalimabom, ni imel LDH po izhodišču in ni bil vključen v primarno analizo učinkovitosti.

2 Pri neodvisnosti od transfuzij in stabilizaciji hemoglobina se razlika izračuna kot utežna razlika med krovalimabom in ekulizumabom. Pri prebojni hemolizi se razlika izračuna kot utežna razlika med ekulizumabom in krovalimabom.

3 Razmerje obetov, izračunano kot obeti za krovalimab, deljeno z obeti za ekulizumab

Izhodišče

ekulizumab (n = 69) krovalimab (n = 134)

Študije pri bolnikih s PNH, predhodno zdravljenih z zaviralcem komplementa C5 COMMODORE 1 (študija BO42161) – bolniki, ki so randomizirano prešli z ekulizumaba

COMMODORE 1 je bila randomizirana, odprta, aktivno nadzorovana multicentrična klinična študija faze III, v kateri so ocenjevali varnost, farmakodinamiko, farmakokinetiko in eksplorativno učinkovitost krovalimaba pri bolnikih, ki so prešli z zdravljenja z drugim zaviralcem komplementa C5. Primarni cilj te študije je bil oceniti varnost (glejte poglavje 4.8).

Devetinosemdeset bolnikov je bilo v razmerju 1 : 1 randomiziranih v skupino, ki je prejemala bodisi krovalimab (n = 45) bodisi ekulizumab (n = 44). Bolniki so bili primerni za vključitev v randomizirani skupini, če so prešli iz odobrenih odmerkov ekulizumaba in pri katerih so nadzorovali hemolizo ob presejanju, opredeljeno z ravnjo LDH ≤ 1,5 × ZMN. Bolniki so bili izključeni, če so imeli v 6 mesecih pred prvo uporabo preiskovanega zdravila pomemben neželen žilni dogodek (MAVE – Major Adverse Vascular Event). Randomizacija je bila stratificirana glede na bolnikovo anamnezo transfuzij (ali je bolnik prejel transfuzijo pRBC v zadnjih 12 mesecih pred randomizacijo).

Demografske in izhodiščne značilnosti populacije med randomiziranima študijskima skupinama so bile uravnotežene. Mediana vrednosti LDH ob izhodišču je bila 1,01 × ZMN (razpon: 0,6–1,7) za krovalimab in 0,96 × ZMN (razpon: 0,7–1,9) za ekulizumab. Delež bolnikov odvisnih od transfuzij v zadnjih 12 mesecih pred presejanjem je bil 22,7 % v skupini s krovalimabom in 25 % v skupini z ekulizumabom, s povprečno (SD) 1,6 (3,7) enot koncentriranih pRBC v skupini s krovalimabom in 2,3 (5,4) enot v skupini z ekulizumabom. Izhodiščne mediane (razpon) velikosti klonov PNH eritrocitov, monocitov in granulocitov v skupini s krovalimabom v primerjavi s skupino z ekulizumabom so naslednje: 44,6 % (2,6–100) v primerjavi s 54,2 % (1,3–100), 88,6 % (13,8–100) v

primerjavi s 96,4 % (7,6–99,9) oziroma 88,1 % (5,2–100) v primerjavi s 95,7 % (7,9–99,9).

Od 89 randomiziranih bolnikov so učinkovitost ocenili pri 76 bolnikih (n = 39 za krovalimab in n = 37 za ekulizumab), ki so se vključili vsaj 24 tednov pred presečnim datumom za primarno analizo. Na splošno so rezultati eksplorativne analize opazovanih dogodkov učinkovitosti pokazali, da so bolniki, ki so prešli z ekulizumaba na krovalimab, ohranili nadzor bolezni. Povprečni delež bolnikov, pri katerih so od izhodišča do 25. tedna ohranili nadzor hemolize, je bil 92,9 % [95-% IZ: 86,6; 96,4] pri bolnikih, randomiziranih na krovalimab, in 93,7 % [95-% IZ: 87,3; 97,0] pri bolnikih, randomiziranih na ekulizumab. Možnost izpustitve transfuzij so opazili pri 79,5 % [95-% IZ: 63,1; 90,1] bolnikov, randomiziranih na krovalimab, in pri 78,4 % [95-% IZ: 61,3; 89,6] bolnikov, randomiziranih na ekulizumab.

COMMODORE 1 (študija BO42161) in COMMODORE 2 (študija BO42162) – klinično stabilni bolniki, ki so prešli z zdravljenja z drugim zaviralcem

V študiji COMMODORE 1 (25 bolnikov, pri katerih je bilo mogoče oceniti učinkovitost) in v študiji COMMODORE 2 (29 bolnikov, pri katerih je bilo mogoče oceniti učinkovitost), so o podpornih podatkih poročali pri klinično stabilnih bolnikih, ki so se v obdobju primarnega zdravljenja zdravili z ekulizumabom vsaj 24 tednov in so ob izhodišču, ko so prešli na krovalimab, imeli LDH

≤ 1,5 × ZMN.

Učinkovitost so ovrednotili pri bolnikih, ki so bili vsaj 24 tednov izpostavljeni krovalimabu (ali so zdravljenje prekinili pred koncem 24 tednov zdravljenja). Povprečni delež klinično stabilnih bolnikov, ki so v študiji COMMODORE 1 in COMMODORE 2 prešli z ekulizumaba in so ohranili nadzor hemolize od izhodišča, tj. prehoda, do 25. tedna po prehodu, je bil 98,7 % [95-% IZ: 96,2; 99,5] oziroma 95,3 % [95-% IZ: 89,5; 97,9]. Neodvisnost od transfuzij so opazili pri 80,0 % [95-% IZ:

58,70; 92,39] in 86,2 % [95-% IZ: 67,43; 95,49] klinično stabilnih bolnikov, ki so prešli na krovalimab. Rezultati klinično stabilnih bolnikov, ki so prešli z ekulizumaba na krovalimab, so bili skladni z rezultati pri bolnikih, ki so randomizirano prešli z ekulizumaba v obdobju primarnega zdravljenja v študiji COMMODORE 1.

V nerandomizirani skupini v študiji COMMODORE 1 je od 19 klinično stabilnih bolnikov, ki so prešli z ravulizumaba, 95,8 % [95-% IZ: 89,11; 98,43] , ohranilo nadzor hemolize in 57,9 % [95-% IZ: 33,97; 78,88] pa je ohranilo neodvisnost od transfuzij od izhodišča do 25. tedna.

Imunogenost

Kot pri vseh beljakovinah v terapevtske namene obstaja možnost imunskega odziva na krovalimab.

Rezultati testov imunogenosti so zelo odvisni od več dejavnikov, vključno z občutljivostjo in specifičnostjo testa, metodologijo testa, ravnanjem z vzorci, časom odvzema vzorca, sočasno

uporabljenimi zdravili in osnovno boleznijo. Zato je lahko primerjava pojavnosti protiteles proti

krovalimabu z incidenco protiteles proti drugim zdravilom zavajajoča.

V študiji faze III COMMODORE 2 so protitelesa proti zdravilu, ki so se pojavila med zdravljenjem, opazili pri 35,0 % (49/140) predhodno nezdravljenih bolnikov, ki so prejemali krovalimab, in pri 38,2 % (26/68) bolnikov, ki so prešli z zdravljenja z drugim zaviralcem C5 na krovalimab. Mediana časa do razvoja prvih ADA po izhodišču je bila 16,1 tedna (razpon: od 1,1 do 72,3 tedna) pri predhodno nezdravljenih bolnikih in 16,6 tedna (razpon: od 2,1 do 36,3 tedna) pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z drugim zaviralcem C5. V študijah faze III je bila incidenca ADA, ki so se

pojavila med zdravljenjem, 35,1-% (67 bolnikov od 191) pri bolnikih, ki se predhodno še niso zdravili, in 25,4-% (51 bolnikov od 201) pri bolnikih, ki so prešli z zdravljenja z drugim zaviralcem C5 na krovalimab.

V študijah faze III je bila mediana krivulje koncentracije v odvisnosti od časa pri bolnikih, pozitivnih za ADA, nekoliko nižja kot pri bolnikih, negativnih za ADA. Kljub temu učinku so koncentracije pri več kot 80 % bolnikov, pozitivnih za ADA, ostale nad 100 µg/ml (prag za popolno zaviranje terminalnega komplementa). Prisotnost ADA pri večini bolnikov ni bila povezana s klinično pomembnim vplivom na farmakokinetiko, farmakodinamiko in učinkovitost. Vendar pa so pri

23 bolnikih (5,9 %) od 392 bolnikov, pri katerih so ocenjevali status ADA, opazili delno ali popolno izgubo izpostavljenosti, povezano z nastopom ADA; med njimi je pri 17 (4,3 %) bolnikih, pozitivnih za ADA, prišlo do izgube farmakološke aktivnosti (na podlagi CH50 ali prostega C5), ki je sovpadala z izgubo izpostavljenosti, izguba učinkovitosti pa se je pri 7 bolnikih (1,8 %) kazala kot trajna izguba nadzora hemolize. Ni bilo dokazov za klinični vpliv statusa ADA na varnostni profil zdravila Piasky (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Pediatrična populacija

Učinkovitost so ocenili pri 10 pediatričnih bolnikih (s telesno maso ≥ 40 kg), zdravljenih s krovalimabom v študijah COMMODORE 2 (n = 7; 13–17 let) in COMMODORE 3 (n = 3; 15–17 let).

Devet bolnikov se predhodno še ni zdravilo, en bolnik pa je v podaljšanem obdobju prešel z ekulizumaba na krovalimab. Vsi pediatrični bolniki so na podlagi telesne mase prejemali enako odmerjanje kot odrasli bolniki. Pri vseh 9 predhodno nezdravljenih bolnikih je bil do 4. tedna dosežen nadzor hemolize (opredeljen kot LDH ≤ 1,5 × ZMN), ki se je ohranil pri 7 bolnikih ob vsakem obisku od izhodišča do 25. tedna; pri bolnikih, ki so z ekulizumaba prešli na krovalimab, se je nadzor hemolize ohranil do 24. tedna zdravljenja v podaljšanem obdobju. Sedem od 10 pediatričnih bolnikov je postalo transfuzijsko neodvisnih in s stabilnim hemoglobinom, pri nobenem pa v 24-tedenskem obdobju zdravljenja ni prišlo do prebojne hemolize.

Na splošno je bil učinek zdravljenja s krovalimabom pri pediatričnih bolnikih s PNH podoben učinku,

ki so ga opazili pri odraslih bolnikih s PNH.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Piasky za eno ali več podskupin pediatrične populacije s PNH (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetiko krovalimaba so raziskali tako pri zdravih prostovoljcih kot pri bolnikih s PNH. Farmakokinetiko so ovrednotili z uporabo farmakokinetičnih analitičnih metod nelinearnih modelov mešanih učinkov, ki so temeljile na združeni podatkovni zbirki, sestavljeni iz 9 zdravih prostovoljcev in 210 bolnikov, ki še niso bili zdravljeni, ter 211 bolnikov, ki so prešli s predhodnega zdravljenja z drugim zaviralcem C5 na krovalimab.

Krivulja koncentracije v odvisnosti od časa krovalimaba je najbolje opisana z dvodelnim odprtim modelom z izločanjem prvega reda in subkutano absorpcijsko konstanto prvega reda. Za opis prehodnega povečanja očistka zaradi tvorbe prehodnih imunskih kompleksov, ki so ga opazili pri

bolnikih, ki so prešli z zdravljenja z drugim zaviralcem C5 na krovalimab, so dodali dodaten časovno spremenljiv parameter očistka, ki se s časom eksponentno zmanjšuje. V stanju dinamičnega ravnovesja je pričakovana izpostavljenost med bolniki, ki se še niso zdravili, in bolniki, ki so prešli z drugega zdravila, podobna.

Absorpcija

Ocenjena konstanta hitrosti absorpcije je bila 0,126 dneva^-1 [KV %: 38,3]. Po subkutani uporabi je bila biološka uporabnost ocenjena na 83,0 % [KV %: 116].

Porazdelitev

Ocenjeni osrednji volumen porazdelitve je bil 3,23 l [KV %: 22,4], periferni volumen porazdelitve pa 2,32 l [KV %: 70,6].

Majhen volumen porazdelitve kaže, da se krovalimab verjetno porazdeli predvsem v serumu in/ali v tkivih, bogatih z žilami.

Biotransformacija

Presnove krovalimaba niso neposredno proučevali. Protitelesa IgG se večinoma katabolizirajo z

lizosomsko proteolizo, nato pa se iz telesa izločijo ali ponovno uporabijo. Izločanje

Očistek je bil ocenjen na 0,0791 l/dan [KV %: 20,6]. Končni razpolovni čas krovalimaba je bil ocenjen na 53,1 dneva [KV %: 39,9], kar je dlje kot pri drugih humaniziranih protitelesih IgG. Ta dolg razpolovni čas je v skladu z reciklažnimi lastnostmi krovalimaba.

Posebne populacije

Farmakokinetičnih študij s krovalimabom pri posebnih skupinah bolnikov niso izvedli. Izkazalo se je, da je telesna masa pomembna sospremenljivka, pri čemer se z naraščanjem telesne mase očistek in volumen porazdelitve povečujeta, izpostavljenost krovalimabu pa zmanjšuje. Zato odmerjanje krovalimaba temelji na telesni masi bolnika (glejte poglavje 4.2).

Po vključitvi telesne mase v model so analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih s PNH pokazale, da starost (13–85 let) in spol ne vplivata pomembno na farmakokinetiko krovalimaba. Nadaljnje prilagajanje odmerka ni potrebno.

Tudi za raso/etnično pripadnost se je izkazalo, da ne vplivata na farmakokinetiko krovalimaba, vendar

je podatkov pri temnopoltih bolnikih malo in zato za to populacijo niso dovolj prepričljivi.

Starejši bolniki

Namenskih študij za proučevanje farmakokinetike krovalimaba pri bolnikih, starih ≥ 65 let, niso izvedli, vendar pa je bilo v klinične študije vključenih 46 (10,9 %) starejših bolnikov s PNH, vključno s 35 bolniki, starimi od 65 do 74 let, 10 bolniki, starimi od 75 do 84 let, in 1 bolnikom, starim ≥ 85 let. Podatki iz kliničnih študij PNH kažejo, da je izpostavljenost pri bolnikih, starih 65 let ali več, primerljiva z izpostavljenostjo mlajših bolnikov v drugih starostnih skupinah, vendar pa zaradi omejenih podatkov pri bolnikih, starih ≥ 85 let, farmakokinetika krovalimaba pri njih ni znana.

Okvara ledvic

Namenskih študij za proučevanje farmakokinetike krovalimaba pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli, vendar podatki iz kliničnih študij PNH (62 [14,7 %] bolnikov z blago okvaro ledvic, 38 [9 %] bolnikov z zmerno okvaro ledvic in 4 [1 %] bolniki s hudo okvaro ledvic) kažejo, da je izpostavljenost

pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic primerljiva s tisto pri bolnikih brez okvare ledvic. Vendar pa je bilo v kliničnih študijah PNH pridobljeno malo podatkov o bolnikih s hudo okvaro ledvic.

Okvara jeter

Namenskih študij pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli, vendar podatki iz kliničnih študij PNH kažejo, da je izpostavljenost pri bolnikih z blago okvaro jeter (46 [11 %], ocenjeno na podlagi ravni alanin-aminotransferaze) primerljiva z izpostavljenostjo pri bolnikih brez okvare jeter. Pri bolnikih s PNH z zmerno (0 [0 %]) do hudo (1 [0,23 %]) okvaro jeter je bilo na voljo malo farmakokinetičnih podatkov, zato vpliv zmerne ali hude okvare jeter na farmakokinetiko krovalimaba ni znan in priporočil za odmerjanje ni mogoče podati (glejte poglavje 4.2).

Pediatrična populacija

Podatki, pridobljeni pri 12 pediatričnih bolnikih (starih 13–17 let) v kliničnih študijah PNH kažejo, da je izpostavljenost pri pediatričnih bolnikih, starih 12 let ali več, s telesno maso 40 kg ali več primerljiva z izpostavljenostjo pri odraslih bolnikih.

histidin asparaginska kislina argininijev klorid poloksamer 188 voda za injekcije

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Neodprta viala

3 leta

Pred dajanjem lahko neodprte viale zdravila Piasky po potrebi shranjujete zunaj hladilnika pri sobni temperaturi in jih nato vrnete v hladilnik. Pri temperaturnih odstopanjih zunaj razpona 2 °C–8 °C lahko neodprto vialo shranjujete pri sobni temperaturi (do 30 °C) v zunanji ovojnini skupno največ 7 dni. Zdravilo zavrzite, če je bilo shranjeno zunaj hladilnika pri sobni temperaturi več kot 7 dni.

Razredčena raztopina za intravensko infundiranje

Z mikrobiološkega stališča, razen če metoda redčenja ne poveča tveganja mikrobiološke kontaminacije, je treba razredčeno raztopino za intravensko infundiranje uporabiti takoj.

Če se zdravilo ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja med uporabo odgovoren uporabnik.

Če je razredčena raztopina pripravljena v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih, se zdravilo lahko shranjuje v hladilniku pri temperaturi od 2 do 8 °C in pri sobni temperaturi (do 30 °C). Podrobni pogoji shranjevanja pripravljene raztopine za infundiranje glede na vrsto uporabljenih infuzijskih vreč so navedeni v preglednici 4.

Preglednica 4: Pogoji shranjevanja raztopine za infundiranje, pripravljene z uporabo

aseptične tehnike

poliolefini (PO), polietilen (PE), polipropilen (PP), polivinilklorid (PVC)

Nerazredčena raztopina za subkutano injiciranje

Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik in naj ne bi bili daljši od 24 ur pri temperaturi od 2 do 8 °C, razen če je priprava potekala pod kontroliranimi in validiranimi aseptičnimi pogoji.

Če zdravilo Piasky v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih prenesemo iz viale v injekcijsko brizgo, lahko zdravilo v s pokrovčkom zaprti injekcijski brizgi shranjujemo v hladilniku pri

temperaturi od 2 do 8 °C do 14 dni zaščiteno pred svetlobo in pri sobni temperaturi (do 30 °C) do 24 ur pri ambientalni osvetlitvi.

Raztopino zdravila Piasky je treba zaščititi pred neposredno sončno svetlobo.

Neodprta viala

Shranjujte v hladilniku (2–8 °C). Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja razredčene raztopine za intravensko infundiranje in nerazredčene raztopine za

subkutano injiciranje glejte poglavje 6.3.

Raztopina za injiciranje/infundiranje v 2 ml viali za enkratno uporabo (steklo tipa I) z zamaškom (guma) in zaporko (aluminij).

Ena škatla vsebuje eno vialo.

Viala zdravila Piasky je samo za enkratno uporabo.

Zdravilo Piasky se uporablja razredčeno za intravensko infundiranje ali nerazredčeno za subkutano

injiciranje.

Zdravilo Piasky je treba pred uporabo vizualno pregledati, da se zagotovi, da ne vsebuje delcev oziroma ni spremenjene barve. Zdravilo Piasky je bistra do močno opalescentna in skoraj brezbarvna do rjavkastorumena raztopina. Zdravilo Piasky je treba zavreči, če je videti motno, spremenjene barve ali so v njem delci.

Intravenska uporaba

Zdravilo Piasky mora pripraviti zdravstveni delavec z aseptično tehniko. Pred dajanjem je treba raztopino zdravila Piasky razredčiti v raztopini natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za infundiranje. Med dajanjem zdravila morate z infuzijskim setom uporabiti 0,2 μm linijski filter.

Med intravensko uporabo je treba uporabiti namensko infuzijsko linijo.

Redčenje

1. S sterilno brizgo iz viale izvlecite potrebno količino zdravila Piasky (glejte preglednico 5) in ga razredčite v infuzijski vrečki. Za doseganje potrebnega volumna zdravila Piasky, ki ga je treba dodati v infuzijsko vrečko, je treba uporabiti več vial. Neuporabljeno zdravilo, ki ostane v viali, zavrzite.

   Redčenje zdravila Piasky v infuzijskih vrečkah, ki vsebujejo raztopino natrijevega klorida

   9 mg/ml (0,9 %) za infundiranje, mora biti v razponu od 4 do 15 mg/ml (končna koncentracija po redčenju).

   Uporabite lahko intravenske infuzijske vrečke s prostornino 100 ml ali 250 ml.

   Preglednica 5: Primer določanja volumna za odmerek

   Odmerek (mg)	Koncentracija v vrečimg/ml	Količina zdravila Piasky v0,9-% raztopini natrijevega klorida* (ml)	Velikost infuzijskihvreč(ml)
   1000	4	5,9	250
   1500	6	8,8	250
   1000	10	5,9	100
   1500	15	8,8	100

   * Ena 340 mg viala vsebuje nominalno polnilno količino 2,0 ml.

2. Infuzijsko vrečko previdno premešajte tako, da jo počasi obračate. Ne stresajte.

3. Preverite, ali so v infuzijski vrečki delci in jo zavrzite, če jih opazite.

4. Za zagotovitev dajanja celotnega odmerka je treba infuzijsko linijo izprati.

Med zdravilom Piasky in vrečkami za intravensko infundiranje z materiali, ki so v stiku z zdravilom in so izdelani iz polivinilklorida (PVC) ali poliolefinov (PO), kot sta polietilen (PE) in polipropilen (PP), niso opazili inkompatibilnosti. Poleg tega niso opazili inkompatibilnosti pri infuzijskih setih ali infuzijskih pripomočkih z materiali, ki so v stiku z zdravilom in so izdelani iz PVC, PE, poliuretana (PU), polibutadiena (PBD), akrilonitril butadien stirena (ABS), polikarbonata (PC) ali politetrafluoretilena (PTFE).

Za pogoje shranjevanja infuzijskih vrečk glejte poglavje 6.3. Subkutana uporaba

Zdravilo Piasky je treba uporabljati nerazredčeno, pripravljeno mora biti z uporabo aseptične tehnike. Za odvzem raztopine zdravila Piasky iz viale in za subkutano injiciranje so potrebni injekcijska brizga, igla za prenos in injekcijska igla.

Volumen vsake injekcije je 2 ml, kar ustreza 340 mg. Za vsako injiciranje je treba uporabiti 2-ml ali 3- ml injekcijsko brizgo. Odmerek 680 mg dosežemo z dvema zaporednima subkutanima injekcijama po 340 mg. Odmerek 1020 mg dosežemo s tremi zaporednimi subkutanimi injekcijami po 340 mg.

2-ml ali 3-ml injekcijska brizga

Merila: prozorna polipropilenska ali polikarbonatna injekcijska brizga s konico Luer-Lock (če ni na voljo lokalno, se lahko uporabi brizga s konico Luer Slip), sterilna, za enkratno uporabo, brez lateksa in nepirogena.

Igla za prenos

Merila: nerjavno jeklo, sterilno, po možnosti velikost 18 G s približno 45-stopinjskim enojnim poševnim robom, da se zmanjša tveganje za poškodbe zaradi vboda z iglo, ali alternativno standardna igla velikosti 21 G, za enkratno uporabo, brez lateksa in nepirogena. Priporočamo iglo za prenos brez filtra.

Injekcijska igla

Merila: hipodermična igla, nerjavno jeklo, sterilna, velikost 25 G, 26 G ali 27 G, dolžina od 9 do 13 mm, za enkratno uporabo, brez lateksa in nepirogena, po možnosti s priloženim varnostnim ščitnikom igle.

Za dodatne informacije o uporabi zdravila glejte poglavje 4.2.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Pri uporabi in odstranjevanju injekcijskih brizg in drugih ostrih medicinskih pripomočkov je treba

strogo upoštevati naslednja navodila:

• Igel in injekcijskih brizg ne smete nikoli ponovno uporabiti ali deliti z drugimi.

• Vse uporabljene igle in injekcijske brizge odložite v vsebnik za ostre odpadke (vsebnik za enkratno uporabo, odporen proti vbodom).