Moventig 12,5 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Moventig 12,5 mg
Zdravilo Moventig je indicirano za zdravljenje zaprtja, povzročenega z opioidi (OIC – opioid-induced constipation), pri odraslih bolnikih z nezadostnim odzivom na odvajala.
Za opredelitev nezadostnega odziva na odvajala glejte poglavje 5.1.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Moventig je 25 mg enkrat na dan.
Zdravilo Moventig se lahko uporablja z odvajali ali brez njih. Zdravljenje z zdravilom Moventig se mora prenehati, ko se prekine sistemsko zdravljenje z opiodi.
Posebne populacije Starejši
Odmerka ni treba prilagoditi glede na starost (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Začetni odmerek za bolnike z zmerno ali hudo okvaro ledvic je 12,5 mg. Če se pojavijo neželeni učinki, ki vplivajo na prenašanje, je treba z uporabo naloksegola prenehati. Odmerek je mogoče povečati na 25 mg, če bolnik dobro prenaša odmerek 12,5 mg (glejte poglavje 5.2).
Bolnikom z blago okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi.
Okvara jeter
Bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi.
Varnost in učinkovitost pri bolnikih s hudo okvaro jeter nista ugotovljeni (glejte poglavje 5.2). Uporaba pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni priporočljiva.
Zaviralci CYP3A4
Začetni odmerek za bolnike, ki jemljejo zmerne zaviralce CYP3A4 (npr. diltiazem, verapamil), je 12,5 mg enkrat na dan. Odmerek je mogoče povečati na 25 mg, če bolnik dobro prenaša odmerek 12,5 mg (glejte poglavje 4.5).
Bolnikom, ki jemljejo šibke zaviralce CYP3A4 (npr. alprazolam, atorvastatin), odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.5).
Bolniki z bolečinami zaradi raka
Bolnikom, ki imajo bolečine zaradi raka, odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.3).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost naloksegola pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista ugotovljeni. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe peroralna uporaba
Priporočljivo je, da bolniki zdravilo Moventig vzamejo zjutraj, da se izognejo odvajanju blata sredi noči.
Zdravilo Moventig je treba vzeti na prazen želodec vsaj 30 minut pred prvim dnevnim obrokom ali
2 uri po njem.
Bolniki, ki tablete ne morejo pogoltniti cele, lahko tableto zdrobijo v prašek, ki ga zmešajo s pol kozarca vode (120 ml) in takoj popijejo. Kozarec morajo nato splakniti z dodatnega pol kozarca vode (120 ml) in to vodo popiti. Za nadaljnje informacije o uporabi po nazogastrični sondi glejte
poglavje 6.6.
Preobčutljivost
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali na kateri koli drug opioidni antagonist.
Obstrukcija (zapora) prebavil
Bolniki z znano gastrointestinalno (GI) obstrukcijo ali sumom nanjo ali bolniki z večjim tveganjem za ponovno obstrukcijo, ker obstaja možnost GI perforacije (glejte poglavje 4.4).
Stanja pri bolnikih z bolečinami zaradi raka
-
Bolniki z osnovno onkološko boleznijo, ki imajo večje tveganje za perforacijo prebavil, npr.
osebe
-
z osnovno maligno GI boleznijo ali peritoneja,
-
s ponovitvijo ali napredovanjem raka jajčnika,
-
ki se zdravijo z zaviralcem žilnega endotelijskega rastnega dejavnika (vascular endothelial growth factor – VEGF).
Močni zaviralci CYP3A4
Sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. klaritromicina, ketokonazola, itrakonazola ali telitromicina; zaviralcev proteaz, npr. ritonavirja, indinavirja ali sakvinavirja; grenivkinega soka v velikih količinah), glejte poglavje 4.5.
-
Bolezni in motnje, povezane z večjo možnostjo za perforacijo prebavil
V obdobju trženja zdravila so poročali o primerih GI perforacije, vključno s smrtnimi primeri, kadar so naloksegol dajali bolnikom s povečanim tveganjem za GI perforacijo. Naloksegola ne smete dajati bolnikom z znano ali domnevno GI obstrukcijo, niti bolnikom s povečanim tveganjem za ponovno obstrukcijo, niti bolnikom z rakom, pri katerih je tveganje za GI perforacijo zvečano (glejte
poglavje 4.3).
Naloksegol je treba uporabljati previdno pri bolnikih z boleznijo, ki bi lahko okrnila integriteto GI stene (npr. s hudo peptično ulkusno boleznijo, Crohnovo boleznijo, aktivnim ali ponavljajočim se divertikulitisom, infiltrativnimi malignimi GI boleznimi ali peritonealnimi metastazami). Upoštevati je treba celotno razmerje med koristjo in tveganjem pri vsakem bolniku. Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru nenavadno hudih ali dolgotrajnih bolečin v trebuhu nehajo jemati naloksegol in nemudoma obvestijo zdravnika.
Klinično pomembna prizadetost krvno-možganske pregrade
Naloksegol je periferno delujoč antagonist mi-opioidnih receptorjev z omejenim dostopom v osrednje živčevje (CNS – Central Nervous System). Integriteta krvno-možganske pregrade je pomembna za omejitev prehajanja naloksegola v CNS.
Bolniki s klinično pomembno prizadetostjo krvno-možganske pregrade (npr. s primarnimi malignimi boleznimi možganov, metastazami v osrednjem živčevju ali drugimi vnetnimi stanji, aktivno multiplo sklerozo, napredovalo Alzheimerjevo boleznijo itn.) niso bili vključeni v klinične študije in jih lahko ogroža prehajanje naloksegola v osrednje živčevje. Takšnim bolnikom je treba naloksegol predpisovati previdno, upoštevaje njihovo individualno razmerje med koristjo in tveganjem, in jih je treba spremljati glede morebitnih učinkov na CNS, npr. glede simptomov odtegnitve opioidov in/ali oviranja analgezije z opioidi.
Bolniku je treba naročiti, naj v primeru ovirane analgezije z opioidi ali sindroma odtegnitve opioidov neha jemati zdravilo Moventig in naj se posvetujte z zdravnikom.
Sočasna uporaba metadona
V kliničnih študijah so opažali, da imajo bolniki, ki za primarno zdravljenje bolečinskega stanja jemljejo metadon, pogosteje GI neželene učinke (npr. bolečine v trebuhu in drisko) kot bolniki, ki ne dobivajo metadona.
V posameznih primerih so pri bolnikih, ki so za zdravljenje bolečinskega stanja jemali metadon, med uporabo 25 mg naloksegola opažali simptome, ki nakazujejo na odtegnitev opioidov. To so opažali pri večjem deležu bolnikov, ki so jemali metadon, kot pri tistih, ki niso jemali metadona.
Bolniki, ki jemljejo metadon za zdravljenje zasvojenosti z opioidi, niso bili vključeni v program kliničnega razvoja in pri takšnih bolnikih je treba naloksegol uporabljati previdno.
Neželeni učinki na prebavilih
V kliničnih študijah z odmerkom 25 mg so zabeležili hude bolečine v trebuhu in drisko; praviloma so se te težave pojavile kmalu po uvedbi zdravila.
Incidenca prekinitev zdravljenja je bila pri bolnikih, ki so dobivali odmerek 25 mg, večja kot med prejemniki placeba, in sicer tako zaradi driske (0,7 % za placebo in 3,1 % za 25 mg naloksegola) kot zaradi bolečin v trebuhu (0,2 % za placebo in 2,9 % za 25 mg naloksegola). Bolnikom je treba naročiti, da morajo takoj obvestiti zdravnika o hudih, dolgotrajnih simptomih ali poslabšanju simptomov.
Pri bolnikih s hudimi GI neželenimi dogodki pride v poštev zmanjšanje odmerka na 12,5 mg, odvisno od odziva in prenašanja pri posameznem bolniku.
Sindrom odtegnitve opioidov
V kliničnem programu z naloksegolom so bili opisani primeri sindroma odtegnitve opioidov (DSM-5).
Sindrom odtegnitve opioidov je skupek treh ali več izmed naslednjih znakov ali simptomov: disforično razpoloženje, navzea ali bruhanje, mišične bolečine, solzenje ali rinoreja, razširjenost zenice ali piloerekcija ali znojenje, driska, zehanje, zvišana telesna temperatura ali nespečnost. Sindrom odtegnitve opioidov se značilno pojavi v nekaj minutah do nekaj dneh po dajanju antagonista opioidov.
V primeru suma na sindrom odtegnitve opioidov mora bolnik prenehati jemati zdravilo Moventig in se posvetovati z zdravnikom.
Bolniki s srčno-žilnimi boleznimi
V intervencijskih kliničnih študijah naloksegola niso raziskovali pri bolnikih študijz anamnezo nedavnega miokardnega infarkta v zadnjih 6 mesecih, simptomatskega kongestivnega srčnega popuščanja, manifestne srčno-žilne bolezni ali pri bolnikih z intervalom QT ≥ 500 msec (glejte poglavje 5.1). Zdravilo Moventig je treba pri takšnih bolnikih uporabljati previdno.
Študija intervala QTc, ki so jo izvedli z naloksegolom pri zdravih prostovoljcih, ni pokazala podaljšanja intervala QT (glejte poglavje 5.1).
Induktorji CYP3A4
Naloksegol ni priporočljiv za bolnike, ki jemljejo močne zaviralce CYP3A4 (npr. karbamazepin, rifampin, šentjanževko) (glejte poglavje 4.5).
Zaviralci CYP3A4
Za informacije o sočasni uporabi z zaviralci CYP3A4 glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.5.
Okvara ledvic
Začetni odmerek za bolnike z zmerno ali hudo okvaro ledvic je 12,5 mg. Če se pojavijo neželeni učinki, ki vplivajo na prenašanje, je treba z uporabo naloksegola prenehati. Odmerek je mogoče povečati na 25 mg, če bolnik dobro prenaša odmerek 12,5 mg (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Huda okvara jeter
Naloksegol ni raziskan pri bolnikih s hudo okvaro jeter. Uporaba naloksegola pri takšnih bolnikih ni priporočljiva.
Zdravilo Moventig vsebuje natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 12,5 mg / 25 mg tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Medsebojno delovanje z zaviralci in induktorji CYP3A4
Medsebojno delovanje z močnimi zaviralci CYP3A4
Izvedli so odprto, nerandomizirano navzkrižno študijo s fiksnim zaporedjem, 3 obdobji in 3 zdravljenji za oceno učinka večkratnih odmerkov ketokonazola na farmakokinetiko enkratnega odmerka naloksegola. V tej študiji je sočasna uporaba ketokonazola in naloksegola povzročila 12,9-kratno
(90 % IZ: 11,3–14,6) zvišanje AUC naloksegola in 9,6-kratno (90 % IZ: 8,1–11,3) zvišanje Cmax naloksegola v primerjavi z uporabo naloksegola samega. Zato je sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Grenivkin sok, zaužit v veliki količini, se uvršča med močne zaviralce CYP3A4. O sočasni uporabi naloksegola z grenivkinim sokom ni podatkov. Med jemanjem naloksegola se je treba na splošno izogibati sočasnemu pitju grenivkinega soka; v poštev pride le po posvetu z zdravnikom (glejte poglavje 4.3).
Medsebojno delovanje z zmernimi zaviralci CYP3A4
Izvedli so odprto, nerandomizirano navzkrižno študijo s fiksnim zaporedjem, 3 obdobji in 3 zdravljenji za oceno učinka večkratnih odmerkov diltiazema na farmakokinetiko enkratnega odmerka naloksegola. V tej študiji je sočasna uporaba diltiazema in naloksegola povzročila 3,4-kratno (90 % IZ: 3,2–3,7) zvišanje AUC naloksegola in 2,9-kratno (90 % IZ: 2,6–3,1) zvišanje Cmax naloksegola v primerjavi z uporabo naloksegola samega.
Zato je med sočasno uporabo naloksegola in diltiazema ali drugih zmernih zaviralcev CYP3A4 odmerek naloksegola priporočljivo prilagoditi (glejte poglavje 4.2). Začetni odmerek za bolnike, ki jemljejo zmerne zaviralce CYP3A4, je 12,5 mg enkrat na dan; odmerek je mogoče povečati na 25 mg, če bolnik dobro prenaša odmerek 12,5 mg (glejte poglavje 4.2).
Bolnikom, ki jemljejo šibke zaviralce CYP3A4, odmerka ni treba prilagoditi.
Medsebojno delovanje z močnimi induktorji CYP3A4
Izvedli so odprto, nerandomizirano navzkrižno študijo s fiksnim zaporedjem, 3 obdobji, 3 zdravljenji in enkratnim odmerkom za oceno učinka večkratnih odmerkov rifampina na farmakokinetiko enkratnega odmerka naloksegola. V tej študiji je sočasna uporaba rifampina in naloksegola povzročila 89 % (90 % IZ: 88–90 %) znižanje AUC naloksegola in 76 % (90 % IZ: 69–80 %) znižanje Cmax naloksegola v primerjavi z uporabo naloksegola samega. Zato zdravilo Moventig ni priporočljivo za bolnike, ki jemljejo močne induktorje CYP3A4 (glejte poglavje 4.4).
Medsebojno delovanje z zaviralci P-gp
Izvedli so dvojno slepo, randomizirano, 2-delno navzkrižno študijo v enem centru za oceno vpliva kinidina na farmakokinetiko naloksegola ter vpliva sočasne uporabe naloksegola in kinidina na morfinsko povzročeno miozo pri zdravih prostovoljcih. Sočasna uporaba zaviralca P-gp, kinidina, je povzročila 1,4-kratno (90 % IZ: 1,3–1,5) zvišanje AUC naloksegola in 2,4-kratno (90 % IZ: 2,2–2,8) zvišanje Cmax naloksegola. Sočasna uporaba naloksegola in kinidina ni antagonizirala morfinsko povzročene mioze. To kaže, da zavrtje P-gp pri terapevtskih odmerkih ne spremeni pomembno zmožnosti naloksegola za prehod skozi krvno-možgansko pregrado.
Ker je bil vpliv zaviralcev P-gp na farmakokinetiko naloksegola majhen glede na vpliv zaviralcev CYP3A4, morajo priporočila za sočasno uporabo zdravila Moventig z zdravili, ki zavrejo tako P-gp kot CYP3A4, temeljiti na inhibicijskem stanju CYP3A4 – močno, zmerno ali šibko zavrtje (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.5).
Interakcije z drugimi opioidnimi antagonisti
Uporabi naloksegola s kakim drugim opioidnim antagonistom (npr. naltreksonom, naloksonom) se je treba izogibati zaradi možnosti aditivnega učinka antagonizma na opioidnem receptorju in zvečanega tveganja odtegnitve opioidov.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
Podatkov o uporabi naloksegola pri nosečnicah je malo.
Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja pri sistemski izpostavljenosti, nekajkrat večji od terapevtske (glejte poglavje 5.3).
Obstaja teoretična možnost za sprožitev odtegnitve opioidov pri plodu, če je antagonist opioidnih receptorjev uporabljen pri materi, ki je sočasno prejemala tudi opioid. Zato uporaba naloksegola med nosečnostjo ni priporočljiva.
Dojenje
Ni znano, ali se naloksegol pri človeku izloča v materino mleko. Razpoložljivi toksikološki podatki pri podganah kažejo na izločanje naloksegola v mleko (glejte poglavje 5.3).
V terapevtskih odmerkih se večina opioidov (npr. morfin, meperidin, metadon) izloča v materino mleko v minimalni količini. Obstaja teoretična možnost, da bi naloksegol povzročil odtegnitev opioidov pri dojenem novorojenčku, čigar mati jemlje agonist opioidnih receptorjev. Zato uporaba pri doječih materah ni priporočljiva.
Plodnost
Vpliv naloksegola na plodnost pri človeku ni raziskan. Ugotovljeno je, da naloksegol ne vpliva na plodnost podganjih samcev in samic pri peroralnih odmerkih do 1.000 mg/kg na dan (več kot 1.000-kratna terapevtska izpostavljenost pri človeku (AUC) ob priporočenem odmerku za človeka 25 mg/dan).
Zdravilo Moventig nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnih značilnosti
V zbranih podatkih kliničnih študij so bili najpogosteje poročani neželeni učinki naloksegola (≥ 5 %) bolečine v trebuhu, driska, navzea, glavobol in flatulenca. Večina neželenih učinkov na prebavilih je bila razvrščenih med blage do zmerne, pojavili so se zgodaj med zdravljenjem in so med nadaljevanjem zdravljenja izginili. Pogosto je bilo poročano, da jih spremlja občutek nelagodja s krči.
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti in organskem sistemu. Kategorije pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni
(≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1. Neželeni učinki po organskem sistemu in pogostnosti
| Organski sistem Razvrstitev | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Neznana pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | nazofaringitis | ||||
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | ||||
| Bolezni živčevja | glavobol | sindrom odtegnitve opioidov | |||
| Bolezni prebavil | bolečine v trebuhua, driska | flatulenca, navzea, bruhanje | perforacija prebavil (glejte poglavje 4.4) |
| Organski sistem Razvrstitev | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Neznana pogostnost |
| Bolezni kože in podkožja | hiperhidroza |
Opomba: Izbrani neželeni učinki zdravila in njihove pogostnosti na podlagi odmerka 25 mg.
a Zajema prednostne izraze MedDRA: »bolečine v trebuhu«, »bolečine v zgornjem delu trebuha«, »bolečine v spodnjem delu trebuha« in »gastrointestinalne bolečine«.
Opis izbranih neželenih učinkov
Sindrom odtegnitve opioidov
Naloksegol v terapevtskih odmerkih le minimalno prehaja skozi krvno-možgansko pregrado. Vendar je bil pri nekaterih bolnikih opisan skupek simptomov, ki spominja na sindrom centralne odtegnitve opioidov. Večino takšnih primerov so opažali kmalu po začetni uporabi zdravila in so bili blagi ali zmerni.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih študijah so zdravi prostovoljci dobili odmerke naloksegola do 1.000 mg. Možni učinek na osrednje živčevje (odprava mioze, izzvane z opioidom, merjeno s pupilometrijo) so opazili pri
1 prostovoljcu v skupini, ki je dobil 250 mg, in pri 1 prostovoljcu v skupini, ki je dobil 1.000 mg. V klinični študiji bolnikov z OIC je bil dnevni odmerek 50 mg povezan z večjo incidenco nevzdržnih učinkov na prebavilih (predvsem bolečin v trebuhu).
Za naloksegol ni znanega antidota; klinična študija pri bolnikih z odpovedjo ledvic je pokazala, da dializa ni učinkovita za njegovo odstranitev.
Če bolnik, ki prejema zdravljenje z opioidom, dobi prevelik odmerek naloksegola, ga je treba natančno spremljati glede možnih simptomov odtegnitve opioida ali izginotja centralnega analgetičnega učinka. V primeru znanega prevelikega odmerjanja naloksegola ali suma nanj je treba uporabiti simptomatsko zdravljenje in kontrolirati vitalne funkcije.
Pediatrična populacija
Uporaba naloksegola pri pediatrični populaciji ni raziskana.
Farmakološke lastnosti - Moventig 12,5 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila proti zaprtju, periferno delujoči antagonisti opioidnih receptorjev; oznaka ATC: A06AH03
Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki
Naloksegol je PEGiliran derivat antagonista mi-opioidnih receptorjev naloksona. PEGilacija zmanjša pasivno permeabilnost naloksegola in hkrati doseže, da je spojina substrat za P-glikoproteinski prenašalec. Zaradi slabše permeabilnosti in večjega iztoka naloksegola preko krvno-možganske pregrade, kar je povezano z lastnostmi substrata P-gp, naloksegol le minimalno prodre v osrednje živčevje.
Študije in vitro kažejo, da je naloksegol polni nevtralni antagonist na mi-opioidnih receptorjih. Deluje z vezavo na mi-opioidne receptorje v GI traktu in je tako usmerjen na osnovni vzrok OIC (npr. zmanjšano motiliteto prebavil, hipertoničnost in večjo absorpcijo tekočine kot posledico dolgotrajnega zdravljenja z opioidi).
Naloksegol deluje kot periferni antagonist GI mi-opioidnih receptorjev. Tako zmanjša konstipacijski učinek opioidov, ne da bi poslabšal njihove analgetične učinke v osrednjem živčevju.
Elektrofiziologija srca
V temeljiti študiji intervala QT/QTc, kot jo opredeljuje Smernica ICH E14, niso ugotovili klinično pomembnih sprememb HR, RR, intervalov QT, PR ali QRS ali morfologije vala T. Poleg tega v tej študiji niso ugotovili nobenih vzrokov za zaskrbljenost glede varnosti in prenašanja do največjega danega odmerka (150 mg). V skladu s Smernico ICH E14 to velja za jasno negativno temeljito študijo intervala QT/QTc.
Klinična učinkovitost in varnost
OIC pri bolnikih z bolečinami, nepovezanimi z rakom
Učinkovitost in varnost naloksegola pri bolnikih z OIC in bolečinami, nepovezanimi z rakom, so ugotovili v dveh repliciranih dvojno slepih, s placebom kontroliranih kliničnih študijah (Kodiac 4 in Kodiac 5). Za vključitev so bili primerni bolniki, ki so pred vključitvijo vsaj 4 tedne jemali peroralne opioide v najmanjšem odmerku 30 ekvivalentnih miligramov morfina (MME – morphine milligram equivalent) na dan in so imeli po lastni navedbi OIC.
OIC je bila potrjena med dvotedenskim obdobjem uvajanja in je bila opredeljena kot povprečno < 3 spontana iztrebljanja na teden hkrati s simptomi zaprtja pri vsaj 25 % iztrebljanj. Bolniki niso smeli uporabljati drugih odvajal razen bisakodila kot rešilnega odvajala v primeru, da na blato niso šli več kot 72 ur. Spontano iztrebljanje je bilo opredeljeno kot iztrebljanje brez uporabe rešilnega odvajala v zadnjih 24 urah.
Preučili niso bolnikov s povprečno oceno bolečin na NRS (Numeric Rating Scale) ≥ 7, in sicer zaradi tveganja, da bi nenadzorovane bolečine moteče vplivale na učinkovitost. V klinične študije niso bili vključeni bolniki, ki so imeli ob presejanju QTcF > 500 msec, ali so imeli v anamnezi miokardni infarkt v 6 mesecih pred randomizacijo, so imeli kongestivno srčno popuščanje ali kakšno drugo manifestno kardiovaskularno bolezen.
Klinični študiji III. faze (Kodiac 4 in 5) nista vključili bolnikov z zmerno ali hudo okvaro jeter (Child- Pugh razred B ali C). Zato naloksegol ni raziskan pri bolnikih z OIC in zmerno ali hudo okvaro jeter.
Izračun moči in stratifikacija obeh kliničnih študij sta bila takšna, da je vsaj 50 % bolnikov, randomiziranih v vsako terapevtsko skupino, izpolnjevalo merila za uvrstitev med bolnike z nezadostnim odzivom na odvajala.
Opredelitev nezadostnega odziva na odvajala (LIR – laxative inadequate responder)
Med bolnike z nezadostnim odzivom na odvajala so se uvrstili tisti, ki so imeli v dveh tednih pred prvim obiskom v študiji sočasne in vsaj zmerno hude simptome OIC ter so uporabljali vsaj eno skupino odvajal najmanj štiri dni med obdobjem pred študijo.
Učinkovitost
Odziv v 12 tednih v skupini z LIR
Učinkovitost in trajnost učinka so merili kot primarni opazovani dogodek, in sicer kot odziv na naloksegol med 12-tedenskim obdobjem zdravljenja. Odziv je bil opredeljen kot > 3 spontana iztrebljanja na teden in sprememba od izhodišča za > 1 spontano iztrebljanje na teden v vsaj 9 od 12 tednov študije in 3 od zadnjih 4 tednov. Prvi od treh za večkratnost zavarovanih sekundarnih opazovanih dogodkov je bil 12-tedenski delež odzivnih bolnikov v podskupini LIR.
Delež odzivnih bolnikov v podskupini LIR se je med odmerkom 25 mg in placebom statistično značilno razlikoval tako v študiji Kodiac 4 (p = 0,002) kot Kodiac 5 (p = 0,014). S postopkom za večkratno testiranje so statistično značilnost z odmerkom 12,5 mg v primerjavi s placebom v podskupini LIR ugotovili v Kodiac 4 (p = 0,028), ne pa v Kodiac 5 (p = 0,074). V Kodiac 4 je bil v podskupini LIR delež odziva s placebom 28,8 %, z 12,5 mg 42,6 % in s 25 mg 48,7 %; v Kodiac 5 so bili ustrezni deleži odziva 31,4 %, 42,4 % in 46,8 %. V kumulativnih podatkih Kodiac 4 in Kodiac 5 so bili deleži odziva v podskupini LIR 30,1 % za placebo, 42,5 % za 12,5 mg in 47,7 % za 25 mg; relativno tveganje (95 % IZ) za učinek zdravljenja v primerjavi s placebom je bil med prejemniki 12,5 mg 1,410 (1,106, 1,797) in med prejemniki 25 mg 1,584 (1,253, 2,001).
Odziv v 12 tednih pri bolnikih z nezadostnim odzivom na vsaj dve skupini odvajal
Odziv na naloksegol v obdobju 12 tednov so testirali v podskupini bolnikov z nezadostnim odzivom na vsaj dve skupini odvajal, kar ustreza približno 20 % randomiziranih bolnikov. V kumulativni analizi Kodiac 4 in Kodiac 5 (90 bolnikov v skupini s placebom, 88 z 12,5 mg in 99 s 25 mg) so v tej populaciji ugotovili večji delež odziva z odmerkom 25 mg kot s placebom (p = 0,040). Deleži odziva so bili v tej populaciji 30,0 % s placebom, 44,3 % z 12,5 mg in 44,4 % s 25 mg.
Čas do prvega spontanega iztrebljanja blata
Čas do prvega spontanega iztrebljanja je bil v podskupini LIR po uporabi prvega odmerka v skupini s 25 mg krajši kot s placebom tako v Kodiac 4 (p < 0,001) kot v Kodiac 5 (p = 0,002). Tudi z odmerkom 12,5 mg je bil čas do prvega spontanega iztrebljanja po odmerku v podskupini LIR krajši kot s placebom tako v Kodiac 4 (p = 0,002) kot v Kodiac 5 (p < 0,001). Mediani čas do prvega spontanega iztrebljanja po odmerku je bil v Kodiac 4 s placebom 43,4 ure, z 12,5 mg 20,6 ure in s 25 mg 5,4 ure. V Kodiac 5 so bili ustrezni časi do prvega spontanega iztrebljanja po odmerku 38,2, 12,8 in 18,1 ure.
Povprečno število dni z vsaj enim spontanim iztrebljanjem blata na teden
V podskupini LIR se je povprečno tedensko število dni z vsaj enim spontanim iztrebljanjem povečalo v Kodiac 4 in Kodiac 5 tako z odmerkom 25 mg (p < 0,001 v obeh študijah) kot z odmerkom 12,5 mg (p = 0,006 v obeh študijah).
Izboljšanje simptomov zaprtja zaradi opioidov
Odmerek 25 mg je v podskupini LIR izboljšal naprezanje danke (Kodiac 4 p = 0,043, Kodiac 5 p < 0,001). Konsistenca blata, merjena z Bristolsko lestvico blata (Bristol stool scale), se je v podskupini LIR v Kodiac 5 v primerjavi s placebom izboljšala (p < 0,001), v Kodiac 4 pa ne
(p = 0,156). Odmerek 25 mg je v podskupini LIR v primerjavi s placebom povečal povprečno število dni z vsaj enim popolnim spontanim iztrebljanjem na teden v obeh študijah (Kodiac 4 p = 0,002, Kodiac 5 p < 0,001).
Opazovani dogodek odziva simptomov
»Odziv simptomov« je bil opredeljen kot izpolnitev 12-tedenskih meril odziva in hkrati dokazano izboljšanje vnaprej opredeljenih simptomov OIC, brez poslabšanja simptomov. V podskupini LIR je odmerek 25 mg v primerjavi s placebom povečal delež odziva simptomov v obeh študijah (Kodiac 4 p = 0,001, Kodiac 5 p = 0,005). V Kodiac 4 je bil delež odziva simptomov v podskupini LIR s placebom 24,6 %, z 12,5 mg 36,5 % in s 25 mg 45,3 %, v Kodiac 5 pa so bili ti deleži 25,6 %, 33,6 %
in 42,7 %.
Vprašalnik PAC-SYM (bolnikova ocena simptomov zaprtja)
Odmerek 25 mg naloksegola je v podskupini LIR po 12 tednih v obeh študijah prinesel večje izboljšanje (spremembo od izhodišča) bolnikove celotne ocene simptomov zaprtja (PAC-SYM) kot placebo (Kodiac 4 p = 0,023, Kodiac 5 p = 0,002). Tudi odmerek 12,5 mg je v podskupini LIR po 12 tednih v obeh študijah prinesel večje izboljšanje celotne PAC SYM kot placebo (Kodiac 4 p =
0,020 in Kodiac 5 p = 0,001). Odmerek 25 mg naloksegola je v primerjavi s placebom po 12 tednih v obeh študijah prinesel tudi večje izboljšanje (spremembo od izhodišča) ocene rektalne domene PAC- SYM (Kodiac 4 p = 0,004 in Kodiac 5 p < 0,001) in ocene domene blata (Kodiac 4 p = 0,031 in Kodiac 5 p < 0,001). Niti v eni niti v drugi študiji ni bilo pomembnega vpliva na trebušne simptome (Kodiac 4 p = 0,256 in Kodiac 5 p = 0,916).
Možnost oviranja analgezije z opioidi
V 12-tedenski študiji niso ugotovili klinično pomembnih razlik v povprečni intenzivnosti bolečin, dnevnem odmerku opioidov ali oceni odtegnitve opioidov med 12,5 mg naloksegola, 25 mg naloksegola in placebom.
V dveh 12-tedenskih kliničnih študijah (Kodiac 4 in 5) je bila pogostnost neželenega učinka bolečine v hrbtu v skupini s 25 mg naloksegola 4,3 % in v skupini s placebom 2,0 %, neželenega učinka bolečine v udih pa v skupini s 25 mg naloksegola 2,2 % in v skupini s placebom 0,7 %. V dolgoročni študiji varnosti (Kodiac 8) je bila pogostnost neželenega učinka bolečine v hrbtu v skupini s 25 mg naloksegola 8,9 % in v skupini z običajno oskrbo 8,8 %. Delež bolečin v udih je bil v skupini s 25 mg naloksegola 3,5 % in v skupini z običajno oskrbo 3,3 %.
Varnost in prenašanje med 12-tedenskim podaljšanjem
Študija Kodiac 7 je bila 12-tedensko varnostno podaljšanje, ki je bolnikom v Kodiac 4 omogočilo nadaljevanje istega slepljenega zdravljenja še dodatnih 12 tednov (placebo, naloksegol 12,5 mg ali 25 mg enkrat na dan). Primarni cilj je bila primerjava varnosti in prenašanja v treh terapevtskih skupinah med obdobjem dodatnih 12 tednov (poleg obdobja v Kodiac 4) z uporabo opisnih statistik. V tej študiji je bil naloksegol v odmerkih 12,5 mg in 25 mg v primerjavi s placebom pri bolnikih z OIC in bolečinami, nepovezanimi z rakom, na splošno varen in so ga dobro prenašali.
V vseh terapevtskih skupinah, tudi tisti s placebom, so se bolnikom, ki so nadaljevali v Kodiac 7, ohranila izboljšanja v domenah PAC-SYM, opažena v Kodiac 4.
Dolgoročna varnost in prenašanje
Kodiac 8 je bila 52-tedenska, multicentrična, odprta, randomizirana študija III. faze z vzporednimi skupinami za preučitev varnosti in prenašanja naloksegola v primerjavi z običajnim zdravljenjem OIC pri bolnikih, ki so imeli OIC in bolečine, nepovezane z rakom. Primarni cilj je bila ocena dolgoročne varnosti in prenašanja 25 mg naloksegola in primerjava z običajnim zdravljenjem z uporabo opisnih statistik.
Primerne bolnike so v razmerju 2:1 randomizirali na prejemanje 25 mg naloksegola (enkrat na dan) ali običajnega zdravljenja OIC za 52 tednov. Bolniki, razvrščeni na običajno oskrbo, so za OIC dobivali zdravljenje z odvajali, ki ga je izbral raziskovalec po najboljši klinični presoji; izključena je bila uporaba perifernih antagonistov mi-opioidnih receptorjev.
Od 844 randomiziranih bolnikov jih je študijo dokončalo 61,1 % (dokončanje je bilo opredeljeno kot opravljen 2-tedenski spremljevalni pregled po 52-tedenskem obdobju zdravljenja). V celoti je bilo v tej študiji 25 mg naloksegola vsaj 6 mesecev izpostavljenih 393 bolnikov in 12 mesecev 317 bolnikov, ki so izpolnili opredeljene zahteve o izpostavljenosti.
Med dolgotrajno izpostavljenostjo 25 mg naloksegola do 52 tednov je bilo zdravilo pri bolnikih z OIC in bolečinami, nepovezanimi z rakom, na splošno varno in so ga dobro prenašali. Med 52-tedenskim obdobjem zdravljenja niso ugotovili pomembnih nepričakovanih razlik glede varnosti in prenašanja med skupino, ki je prejemala 25 mg naloksegola, in skupino, deležno običajnega zdravljenja.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Moventig za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zaprtju, povzročenem z opioidi (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po peroralni uporabi se naloksegol hitro absorbira in največjo koncentracijo (Cmax) doseže v manj kot 2 urah. Pri večini preiskovancev so drugi vrh koncentracije naloksegola v plazmi opažali približno 0,4 do 3 ure po prvem vrhu. Pojasnilo za to je lahko enterohepatično kroženje, kajti pri podganah so ugotovili obsežno izločanje z žolčem.
Vplivi hrane: Zelo masten obrok je povečal obseg in hitrost absorpcije naloksegola. Cmax se je zvišala za približno 30 %, površina pod krivuljo plazemske koncentracije po času (AUC) pa za približno
45 %.
Naloksegol v obliki zdrobljene tablete, zmešane z vodo, uporabljen peroralno ali po nazogastrični (NG) sondi v želodec, je biološko enakovreden celi tableti: mediani tmax za peroralno uporabljeno zdrobljeno tableto je 0,75 ure in za zdrobljeno tableto, uporabljeno po nazogastrični sondi, 1,50 ure (razpon: od 0,23 do 5,02 ure).
Porazdelitev
Povprečni navidezni volumen porazdelitve med terminalno fazo (Vz/F) je bil pri zdravih prostovoljcih od 968 do 2.140 l v skupinah z različnim odmerjanjem in v različnih študijah. Rezultati študije QWBA (Quantitative Whole Body Autoradiography) pri podganah in odsotnost antagoniziranja opiatnih učinkov v osrednjem živčevju pri človeku ob odmerkih naloksegola manj kot 250 mg kažejo na minimalno porazdelitev naloksegola v osrednje živčevje.
Vezava naloksegola na beljakovine v plazmi je pri človeku majhna in nevezani delež sega od 80 do 100 %.
Biotransformacija
V študiji masnega ravnovesja pri človeku so v plazmi, urinu in blatu ugotovili skupaj 6 presnovkov. Ti presnovki predstavljajo več kot 32 % uporabljenega odmerka in nastanejo z N-dealkilacijo,
O-demetilacijo, oksidacijo in delno izgubo verige PEG. Noben presnovek ni presegel > 10 % plazemske koncentracije matične snovi ali celotne koncentracije matične spojine in s presnovki povezanih snovi.
Izločanje
Po peroralni uporabi radioaktivno označenega naloksegola se je v blatu pojavilo 68 % celotnega uporabljenega odmerka, v urinu pa 16 %. V urinu izločeni matični naloksegol je predstavljal manj kot 6 % celotnega uporabljenega odmerka. Izločanje skozi ledvice je tako manj pomembna pot očistka naloksegola.
V kliničnih farmakoloških študijah je bil razpolovni čas naloksegola v terapevtskih odmerkih od 6 do 11 ur.
Linearnost/nelinearnost
Največja koncentracija v plazmi in AUC, ocenjeni v razponu odmerkov, sta naraščali sorazmerno ali približno sorazmerno odmerku.
Posebne populacije:
Starost in spol
Starost v majhni meri vpliva na farmakokinetiko naloksegola (približno 0,7 % zvišanje AUC za vsako dodatno leto starosti). Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi. Bolniki, starejši od 65 let, so bili zastopani v kliničnih študijah III. faze.
Klinične študije naloksegola niso vključile dovolj bolnikov v starosti 75 let in več, da bi bilo mogoče ugotoviti, ali se starejše osebe odzivajo drugače kot mlajše. Toda glede na mehanizem delovanja zdravilne učinkovine ni teoretičnih razlogov, ki bi v tej starostni skupini zahtevali prilagoditev odmerka.
Za priporočila o odmerkih pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic glejte poglavje 4.2. Spol ne vpliva na farmakokinetiko naloksegola.
Rasa
Rasa malo vpliva na farmakokinetiko naloksegola (približno 20 % nižja AUC naloksegola ob primerjavi drugih rasnih skupin z belci), zato odmerka ni treba prilagoditi.
Telesna masa
Ugotovili so, da se izpostavljenost naloksegolu povečuje s telesno maso, vendar razlik v izpostavljenosti niso ocenili kot klinično pomembnih.
Okvara ledvic
Ledvični očistek je ne glede na izrazitost okvare ledvic (tj. zmerna ali huda okvara ali končna odpoved ledvic) manj pomembna pot odstranjevanja naloksegola. Zato je bil vpliv okvare ledvic na farmakokinetiko naloksegola pri večini preiskovancev minimalen. Toda pri 2 od 8 bolnikov (v skupini z zmerno in v skupini s hudo okvaro ledvic, ne pa v skupini s končno odpovedjo ledvic) so opazili do 10-krat večjo izpostavljenost naloksegolu. Pri teh bolnikih okvara ledvic morda neugodno vpliva na druge poti očistka (presnova v jetrih/črevesu itn.) in tako poveča izpostavljenost.
Začetni odmerek za bolnike z zmerno ali hudo okvaro ledvic je 12,5 mg. Če se pojavijo neželeni učinki, ki vplivajo na prenašanje, je treba naloksegol prenehati uporabljati. Odmerek je mogoče povečati na 25 mg, če bolnik dobro prenaša odmerek 12,5 mg (glejte poglavje 4.2).
Izpostavljenost naloksegolu je bila pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic na hemodializi podobna kot pri zdravih prostovoljcih z normalnim delovanjem ledvic.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago in zmerno okvaro jeter (Child-Pugh razreda A in B) so ugotovili manj kot 20 % znižanje AUC in 10 % znižanje Cmax.
Vpliva hude okvare jeter (Child-Pugh razred C) na farmakokinetiko naloksegola niso ocenili. Uporaba pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni priporočljiva.
Pediatrična populacija
Farmakokinetika naloksegola pri pediatrični populaciji ni raziskana.
Farmacevtski podatki - Moventig 12,5 mg
Jedro tablete manitol (E421)
mikrokristalna celuloza (E460) premreženi natrijev karmelozat (E468) magnezijev stearat (E470b) propilgalat (E310)
Obloga tablete hipromeloza (E464) titanov dioksid (E171) makrogol (E1521)
rdeči železov oksid (E172) črni železov oksid (E172)
alu/alu pretisni omot
12,5 mg filmsko obložene tablete
Pakiranje s 30 in 90 filmsko obloženimi tabletami v neperforiranih pretisnih omotih.
Pakiranje s 30 x 1 in 90 x 1 filmsko obloženo tableto v perforiranih pretisnih omotih za posamezni odmerek.
25 mg filmsko obložene tablete
Pakiranje z 10, 30 in 90 filmsko obloženimi tabletami v neperforiranih pretisnih omotih.
Pakiranje z 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 in 100 x 1 filmsko obloženo tableto v perforiranih pretisnih omotih za posamezni odmerek.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Ni posebnih zahtev za odstranjevanje. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
Tako pripravljeno mešanico lahko dajete tudi po nazogastrični (NG) sondi (CH8 ali večji). V tem primeru lahko tableto zdrobite v prašek in zmešate z vodo (120 ml). Pomembno je, da NG sondo po dajanju mešanice sperete z vodo.