Topiramat Accord 100 mg filmsko obložene tablete

Monoterapija pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starejših od 6 let, ki imajo parcialne epileptične napade z ali brez sekundarne generalizacije in primarno generalizirane tonično-klonične napade.

Dodatna terapija pri otrocih, starejših od 2 let, mladostnikih in odraslih, ki imajo parcialne epileptične napade z ali brez sekundarne generalizacije ali primarno generalizirane tonično-klonične napade in za zdravljenje epileptičnih napadov v povezavi z Lennox-Gastautovim sindromom.

Po natančni preučitvi drugih metod zdravljenja je topiramat indiciran za profilakso migrenskih glavobolov pri odraslih. Topiramat ni namenjen akutnemu zdravljenju migrenskih glavobolov.

Odmerjanje

Priporočljivo je, da zdravilo uvedete v majhnem odmerku, ki ga nato postopno povečujete do učinkovitega odmerka. Odmerek in hitrost povečevanja prilagodite kliničnemu odzivu bolnika.

Da bi dosegli optimalen učinek zdravljenja z zdravilom Topiramat Accord, ni potrebno spremljati plazemskih koncentracij topiramata. V redkih primerih lahko dodatek zdravila Topiramat Accord k zdravljenju s fenitoinom zahteva prilagoditev odmerka fenitoina za doseganje optimalnega kliničnega učinka. Dodajanje ali odtegnitev fenitoina in karbamazepina v dodatnem zdravljenju z zdravilom Topiramat Accord lahko zahteva prilagoditev odmerka zdravila Topiramat Accord.

Pri bolnikih z ali brez epileptičnih napadov oziroma epilepsije v anamnezi je treba antiepileptike, vključno s topiramatom, ukinjati postopoma, da bi kar najbolj zmanjšali nevarnost za pojav epileptičnih napadov ali za zvečanje njihove pogostnosti. V kliničnih preskušanjih so dnevne odmerke zmanjševali v razmikih po en teden, in sicer za 50–100 mg pri odraslih z epilepsijo in za 25–50 mg pri odraslih, ki so prejemali topiramat v odmerkih do 100 mg/dan za profilakso migrene. V pediatričnih kliničnih preskušanjih so bolnikom topiramat ukinjali postopoma v času 2 do 8 tednov.

Monoterapija epilepsije

Splošno

Pri ukinitvi sočasne terapije z drugimi antiepileptiki, da bi uvedli monoterapijo s topiramatom, je treba upoštevati morebitne vplive ukinitve na obvladovanje epileptičnih napadov. Priporočljivo je postopno ukinjanje sočasno uporabljenega antiepileptika, in sicer za približno eno tretjino odmerka na vsaka 2 tedna, razen kadar je zaradi varnosti potrebna hitra ukinitev sočasno uporabljenega antiepileptika.

Po ukinitvi zdravil, ki inducirajo encime, se koncentracija topiramata zveča. Če je klinično indicirano, bo morda treba zmanjšati odmerek zdravila Topiramat Accord.

Odrasli

Odmerek zdravila in hitrost prilagajanja odmerka sta odvisna od bolnikovega kliničnega odziva. Zdravljenje začnite z odmerkom 25 mg, ki naj ga bolnik jemlje vsak večer en teden. Nato odmerek povečujte v tedenskih oziroma dvotedenskih presledkih po 25 ali 50 mg/dan in ga razdelite v dva odmerka na dan. Če bolnik slabo prenaša to shemo zdravljenja, lahko uporabite manjše odmerke ali pa daljše razmike med posameznimi zvečanji odmerka.

Priporočeni začetni ciljni odmerek za monoterapijo s topiramatom pri odraslih je 100–200 mg/dan, razdeljen na dva enaka odmerka. Največji priporočeni dnevni odmerek je 500 mg/dan v dveh enakih odmerkih. Nekateri bolniki z refraktarnimi oblikami epilepsije so dobro prenašali monoterapijo s topiramatom v odmerkih 1000 mg/dan. Podana priporočila za odmerjanje veljajo za vse odrasle, vključno s starostniki, ki nimajo obstoječe ledvične bolezni.

Pediatrična populacija (otroci, starejši od 6 let)

Odmerek zdravila in hitrost prilagajanja odmerka pri otrocih sta odvisna od bolnikovega kliničnega odziva. Zdravljenje otrok, starejših od 6 let, začnite z odmerkom od 0,5 do 1 mg/kg vsak večer en teden. Nato odmerek povečujte v tedenskih ali dvotedenskih presledkih po 0,5 do 1 mg/kg/dan in ga razdelite v dva odmerka na dan. Če otrok slabo prenaša to shemo zdravljenja, lahko uporabite tudi manjše odmerke ali daljše razmike med posameznimi zvečanji odmerka.

Priporočeni začetni ciljni odmerek za monoterapijo s topiramatom pri otrocih, starejših od 6 let, je od 100 mg/dan (to je približno 2,0 mg/kg/dan pri otrocih starosti 6–16 let), odvisno od otrokovega kliničnega odziva.

Dodatno zdravljenje epilepsije (pri parcialnih epileptičnih napadih z ali brez sekundarne generalizacije, primarno generaliziranih tonično-kloničnih napadih ali epileptičnih napadih v povezavi z Lennox-Gastautovim sindromom).

Odrasli

Zdravljenje začnite z odmerkom 25–50 mg vsak večer en teden. Poročali so tudi o uporabi manjših začetnih odmerkov, vendar le-teh niso sistematično proučevali. Nato odmerek povečujte v tedenskih oziroma dvotedenskih presledkih po 25–50 mg/dan, in ga razdelite v dva odmerka na dan. Pri nekaterih bolnikih bo zdravljenje lahko učinkovito že pri jemanju zdravila enkrat na dan.

V kliničnih preskušanjih dodatnega zdravljenja je bil 200 mg odmerek najmanjši še učinkovit odmerek. Običajen dnevni odmerek zdravila je od 200–400 mg, razdeljen na dva enaka odmerka.

Podana priporočila za odmerjanje zdravila veljajo za vse odrasle, vključno s starostniki, ki nimajo ledvične bolezni (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija (otroci, stari 2 leti ali več)

Priporočeni skupni dnevni odmerek zdravila Topiramat Accord za dodatno zdravljenje je približno 5 do 9 mg/kg/dan v dveh enakih odmerkih. Zdravljenje začnite z odmerkom 25 mg (ali manj, tj. v razponu od 1 do 3 mg/kg/dan) vsak večer, en teden. Nato odmerek povečujte v tedenskih ali dvotedenskih presledkih po 1 do 3 mg/kg/dan (ki naj ga prejmejo v dveh enakih odmerkih), da boste dosegli optimalen klinični odziv.

Preučevali so dnevne odmerke do 30 mg/kg/dan in otroci so jih običajno dobro prenašali.

Migrena

Odrasli

Priporočeni skupni dnevni odmerek topiramata za profilakso migrenskih glavobolov je 100 mg/dan, razdeljen na dva enaka odmerka. Zdravljenje začnite z odmerkom 25 mg vsak večer en teden. Nato odmerek povečujte v tedenskih ali dvotedenskih presledkih po

25 mg/dan. Če bolnik ne prenaša te sheme zdravljenja, lahko uporabite tudi daljše

razmike med posameznimi zvečanji odmerka.

Pri nekaterih bolnikih je lahko učinkovit že skupni dnevni odmerek 50 mg/dan, uporabljali pa so tudi dnevne odmerke do 200 mg/dan. Ta odmerek je lahko primeren za nekatere bolnike, vendar je potrebna previdnost zaradi večjega tveganja za pojav neželenih učinkov.

Pediatrična populacija

Zaradi nezadostnih podatkov o njegovi varnosti in učinkovitosti, zdravilo Topiramat Accord ni priporočljivo za zdravljenje ali preprečevanje migrene pri otrocih.

Splošna priporočila za odmerjanje zdravila Topiramat Accord pri posebnih skupinah bolnikov

Okvara ledvic

Pri predpisovanju topiramata bolnikom z okvarjenim delovanjem ledvic (CLCR

≤ 70 ml/min) je potrebna previdnost, ker sta pri njih plazemski in ledvični očistek topiramata zmanjšana. Za doseganje stanja dinamičnega ravnovesja po vsakem odmerku je pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic lahko potrebno več časa. Priporočena je uporaba polovičnega začetnega in vzdrževalnega odmerka (glejte poglavje 5.2).

Ker se topiramat s hemodializo izloči iz plazme, je treba bolnikom s končno odpovedjo ledvic na dializi dati dodaten odmerek zdravila Topiramat Accord na dan hemodialize v velikosti približno polovice dnevnega odmerka. Dodatni odmerek se daje razdeljen na dva odmerka na začetku in koncu hemodialize. Dodatni odmerek je lahko različen glede na lastnosti uporabljenih dializnih aparatov (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Pri predpisovanju topiramata bolnikom z zmerno do resno okvaro jeter je potrebna

previdnost, ker je pri njih očistek topiramata zmanjšan.

Starejši bolniki

Pri starostnikih ni treba prilagajati odmerkov, če delovanje ledvic ni prizadeto.

Način uporabe

Zdravilo Topiramat Accord je na voljo v obliki filmsko obloženih tablet. Priporočljivo

je, da filmsko obloženih tablet ne drobite.

Zdravilo Topiramat Accord lahko bolnik jemlje ne glede na obroke.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Zdravljenje migrene med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, če ne uporabljajo zelo učinkovite metode kontracepcije.

Kadar je zaradi zdravstvenih razlogov treba hitro ukiniti zdravilo, je priporočeno

ustrezno spremljanje bolnika (glejte poglavje 4.2).

Tako kot pri drugih antiepileptičnih zdravilih pri uporabi topiramata pri nekaterih bolnikih lahko pride do zvečanja pogostnosti ali pojava novih vrst epileptičnih napadov. Ta pojav je lahko posledica prekomernega odmerjanja, zmanjšanja plazemskih koncentracij sočasno uporabljenih antiepileptičnih zdravil, napredovanja bolezni ali pa je paradoksalen.

Med zdravljenjem s topiramatom je zelo pomembna zadostna hidracija bolnika, ki lahko zmanjša tveganje za nastanek nefrolitiaze (glejte spodaj). Poleg tega lahko z ustrezno hidracijo pred in med različnimi dejavnostmi, na primer telesno vadbo ali izpostavljenostjo visokim temperaturam, zmanjšamo tudi tveganje za pojav neželenih učinkov zaradi vročine (glejte poglavje 4.8).

Oligohidroza

V povezavi z jemanjem topiramata so poročali o oligohidrozi (zmanjšanem potenju). Zmanjšano potenje in hipertermija (zvišana telesna temperatura) se lahko pojavita predvsem pri otrocih, izpostavljenih visoki temperaturi okolja.

Motnje razpoloženja/depresija

Med zdravljenjem s topiramatom so opažali zvečano pojavnost motenj razpoloženja in

depresije.

Samomor/samomorilne misli

Pri bolnikih, ki so se zaradi različnih indikacij zdravili z antiepileptiki, so poročali o samomorilnem razmišljanju in vedenju. Majhno zvečanje tveganja za pojav samomorilnega razmišljanja in vedenja je pokazala tudi metaanaliza randomiziranih s placebom nadzorovanih preskušanj antiepileptikov. Mehanizem tveganja še ni znan, vendar razpoložljivi podatki ne izključujejo možnosti zvečanega tveganja za topiramat.

V dvojno slepih kliničnih študijah so se s samomorom povezani dogodki ((SRE – suicide related events) – samomorilno razmišljanje, poskus samomora, samomor) pri bolnikih, ki so se zdravili s topiramatom, pojavljali s pogostnostjo 0,5 % (pri 46 bolnikih na

8652 zdravljenih bolnikov) in s skoraj trikrat višjo pojavnostjo kot pri placebu (0,2 %; pri 8 bolnikih na 4045 zdravljenih bolnikov).

Bolnike je treba spremljati, da boste pri njih ugotovili znake samomorilnih misli in samomorilnega vedenja ter jim po potrebi uvedli ustrezno zdravljenje. Bolnikom (in njihovim negovalcem) tudi svetujte, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo znaki samomorilnih misli ali samomorilnega vedenja.

Ledvični kamni

Pri nekaterih bolnikih, še posebej pri tistih, ki so nagnjeni k ledvičnim kamnom, lahko obstaja povečano tveganje za nastanek ledvičnih kamnov in za pojav s tem povezanih znakov in simptomov, na primer ledvičnih kolik, ledvičnih bolečin in bolečin v ledvenem predelu.

Med dejavnike tveganja za ledvične kamne so ledvični kamni v preteklosti, ledvični kamni v družinski anamnezi in hiperkalciurija, vendar noben od teh dejavnikov tveganja ne more zanesljivo napovedati pojava ledvičnih kamnov med zdravljenjem s topiramatom. Poleg tega imajo lahko zvečano tveganje tudi bolniki, ki jemljejo druga zdravila, katerih uporaba je povezana s pojavom ledvičnih kamnov.

Zmanjšano delovanje ledvic

Pri predpisovanju topiramata bolnikom z okvarjenim delovanjem ledvic (CLCR

≤ 70 ml/min) je potrebna previdnost, ker sta pri njih plazemski in ledvični očistek topiramata zmanjšana. Za priporočila za odmerjanje pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic glejte poglavje 4.2.

Zmanjšano delovanje jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter je treba topiramat uporabljati previdno, ker je pri njih očistek

topiramata lahko zmanjšan.

Akutna miopija in sekundarni glavkom zaprtega zakotja

Pri bolnikih, ki jemljejo topiramat, so poročali o sindromu, ki je sestavljen iz akutne miopije v povezavi s sekundarnim glavkomom zaprtega zakotja. Med simptome sodi akuten pojav zmanjšane ostrine vida in/ali očesnih bolečin. Oftalmološki pregled lahko pokaže miopijo, splitvenje sprednje očesne komore, očesno hiperemijo (pordelost) in

zvišan očesni tlak. Midriaza je lahko prisotna ali pa ne. Ta sindrom je lahko povezan tudi s supraciliarnim izlivom, ki povzroči pomik očesne leče in šarenice naprej ter sekundarni glavkom zaprtega zakotja. Simptomi se običajno pojavijo v enem mesecu po uvedbi terapije s topiramatom. V nasprotju s primarnim glavkomom zaprtega zakotja, ki se le redko pojavlja pred starostjo 40 let, so o sekundarnem glavkomu zaprtega zakotja v povezavi z jemanjem topiramata poročali tako pri otrocih kot pri odraslih bolnikih. Za njegovo zdravljenje je potrebna čim hitrejša ukinitev topiramata po presoji lečečega zdravnika in uvedba ustreznih ukrepov za zmanjšanje očesnega tlaka. Z omenjenimi ukrepi običajno lahko dosežemo zmanjšanje očesnega tlaka.

Nezdravljen zvišan znotrajočesni tlak katerekoli etiologije lahko vodi do hudih posledic, vključno s trajno izgubo vida.

Treba se je odločiti, ali je zdravljenje s topiramatom primerno za bolnika z boleznimi

očesa v pretekli anamnezi.

Izpadi vidnega polja

Pri bolnikih, ki so prejemali topiramat, so neodvisno od zvišanja intraokularnega pritiska poročali o izpadih vidnega polja. V kliničnih preskušanjih so bili po prekinitvi zdravljenja s topiramatom ti neželeni učinki večinoma reverzibilni. Če se kadar koli med zdravljenjem s topiramatom pojavijo izpadi vidnega polja, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Metabolična acidoza

Zdravljenje s topiramatom je povezano z nastankom hiperkloremične metabolične acidoze brez anionske vrzeli (tj. zmanjšana koncentracija hidrogenkarbonata v serumu pod normalno referenčno vrednost, brez respiratorne alkaloze). Zmanjšanje koncentracije hidrogenkarbonata v serumu je posledica zaviralnega učinka topiramata na encim karboanhidrazo v ledvicah. Običajno pride do zmanjšanja koncentracije hidrogenkarbonata že zgodaj v poteku zdravljenja, čeprav se lahko pojavi tudi kadarkoli med zdravljenjem. Takšna zmanjšanja so običajno blaga do zmerna (povprečno za 4 mmol/l pri odmerkih 100 mg/dan ali več pri odraslih oziroma za približno 6 mg/kg/dan pri otrocih). Le redko je prišlo do zmanjšanja koncentracije pod 10 mmol/l. Bolezni ali terapije, ki povečujejo nagnjenost k acidozi (na primer ledvične bolezni, hude bolezni dihal, status epilepticus, driska, kirurški poseg, ketogena dieta ali nekatera zdravila), lahko še dodatno prispevajo k zmanjševanju koncentracije hidrogenkarbonata v serumu zaradi uporabe topiramata.

Kronična metabolična acidoza povečuje tveganje za nastanek ledvičnih kamnov in lahko

vodi v osteopenijo.

Pri otrocih lahko kronična metabolična acidoza zmanjša hitrost rasti. Pri otrocih in pri odraslih niso sistematično preučevali vpliva zdravljenja s topiramatom na kosti.

Odvisno od bolnikovih osnovnih bolezni priporočamo pri zdravljenju s topiramatom ustrezne preiskave, vključno z določanjem serumske koncentracije hidrogenkarbonata. Merjenje serumske koncentracije hidrogenkarbonata se priporoča, kadar so prisotni znaki in simptomi (kot so globoko dihanje po Kussmaulu, dispneja, anoreksija, navzea,

bruhanje, prekomerna utrujenost, tahikardija ali aritmija), ki kažejo na metabolično acidozo. Če se pojavi trdovratna metabolična acidoza, po potrebi zmanjšajte odmerek topiramata ali pa ga (s postopnim zmanjševanjem odmerka) popolnoma ukinite.

Pri bolnikih z boleznimi ali terapijami, ki predstavljajo povečano tveganje za pojav metabolične acidoze, je treba topiramat uporabljati previdno.

Poslabšanje kognitivne funkcije

Vzrokov kognitivnih motenj pri epilepsiji je lahko več, lahko je to osnovna etiologija zaradi epilepsije ali antiepileptično zdravljenje. Pri odraslih, ki so se zdravili s topiramatom, so v literaturi poročali o primerih poslabšanja kognitivne funkcije, ki je vodila do zmanjšanja odmerka ali v prekinitev zdravljenja. Vendar pa so izidi kognitivnih študij pri otrocih, zdravljenih s topiramatom, pomanjkljivi in je njihove učinke treba še pojasniti.

Hiperamoniemija in encefalopatija

Pri zdravljenju s topiramatom so poročali o hiperamoniemiji z ali brez encefalopatije (glejte poglavje 4.8). Kaže, da je pri uporabi topiramata tveganje za hiperamoniemijo povezano z odmerkom. O hiperamoniemiji so poročali pogosteje pri sočasni uporabi topiramata in valprojske kisline (glejte poglavje 4.5).

Pri bolnikih, pri katerih se pojavi nepojasnjena letargija ali spremembe v duševnem stanju, povezane s topiramatom v monoterapiji ali kot dodatnega zdravila, je priporočljivo upoštevati hiperamonemično encefalopatijo in merjenje koncentracije amoniaka.

Prehranski dodatki

Med zdravljenjem s topiramatom lahko pri nekaterih bolnikih pride do zmanjšanja telesne mase. Pri bolnikih, ki se zdravijo s topiramatom, je priporočeno spremljanje telesne mase. Če bolnik med zdravljenjem s topiramatom hujša, priporočamo prehranske dodatke ali zvečan vnos hrane.

Ženske v rodni dobi

Topiramat lahko pri nosečnicah povzroči okvaro in zastoj rasti plodu (majhna telesna masa za gestacijsko starost in majhna porodna telesna masa). Podatki severnoameriškega registra nosečnosti pri antiepileptičnem zdravljenju za monoterapijo s topiramatom (NAAED – North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry) so pokazali približno 3-krat večjo prevalenco glavnih kongenitalnih malformacij (4,3 %) v primerjavi s kontrolno skupino, v kateri ženske niso prejemale antiepileptikov (1,4 %). Poleg tega podatki iz drugih študij kažejo na zvečano tveganje za pojav teratogenih učinkov, povezanih z uporabo kombinirane terapije z antiepileptiki, v primerjavi z monoterapijo.

Pri ženskah v rodni dobi je treba pred začetkom zdravljenja s topiramatom opraviti test nosečnosti, priporočljiva pa je tudi uporaba učinkovite kontracepcije (glejte poglavje 4.5). Bolnica mora biti podrobno seznanjena s tveganji, povezanimi z uporabo topiramata med nosečnostjo (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

Laktozna intoleranca

Zdravilo Topiramat Accord vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktozene smejo jemati tega zdravila.

V vsebniku je sušilno sredstvo, ki se ga ne sme zaužiti.

Vpliv topiramata na druge antiepileptike

Dodatek topiramata drugim antiepileptikom (fenitoinu, karbamazepinu, valprojski kislini, fenobarbitalu, primidonu) ne vpliva na njihove plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja, razen pri nekaterih bolnikih, pri katerih lahko dodatek topiramata fenitoinu povzroči zvečanje plazemske koncentracije fenitoina, ki bi lahko nastalo kot posledica zaviranja poliformne izooblike specifičnega encima (CYP2C19). Zaradi tega morate pri vsakem bolniku, ki jemlje fenitoin in ima klinične znake ali simptome toksičnosti, spremljati koncentracijo fenitoina.

Študija farmakokinetičnih interakcij pri bolnikih z epilepsijo je pokazala, da dodatek topiramata lamotriginu ne vpliva na plazemske koncentracije lamotrigina v stanju dinamičnega ravnovesja pri odmerkih topiramata od 100 do 400 mg/dan. Poleg tega tudi ni bilo sprememb v plazemskih koncentracijah topiramata v stanju dinamičnega ravnovesja med ali po ukinitvi zdravljenja z lamotriginom (srednji odmerek je bil 327 mg/dan).

Topiramat zavira delovanje encima CYP 2C19 in lahko vpliva na druge učinkovine, ki se presnavljajo s tem encimom (npr. diazepam, imipramin, moklobemid, progvanil, omeprazol).

Vpliv drugih antiepileptikov na topiramat

Fenitoin in karbamazepin zmanjšujeta plazemsko koncentracijo topiramata. Pri dodatku ali ukinitvi fenitoina ali karbamazepina topiramatu bo morda potrebna prilagoditev odmerka topiramata. To opravite s titracijo odmerka do doseganja kliničnega učinka. Pri dodatku ali ukinitvi valprojske kisline ni klinično pomembnih sprememb plazemske koncentracije topiramata, zato v tem primeru ni potrebna prilagoditev topiramata. Vplivi teh interakcij so povzeti v nadaljevanju:

Interakcije z drugimi zdravili

Digoksin

V študiji enkratnih odmerkov se je površina pod krivuljo plazemske koncentracije digoksina v odvisnosti od časa (AUC) zmanjšala za 12 % zaradi sočasne uporabe topiramata. Klinični pomen tega izsledka še ni znan. Kadar dodajate ali ukinjate topiramat pri bolnikih, ki se zdravijo z digoksinom, morate biti zelo pozorni na rutinsko spremljanje koncentracije digoksina v serumu.

Zaviralci osrednjega živčevja

Sočasne uporabe topiramata z alkoholom ali drugimi zdravili, ki delujejo zaviralno na osrednje živčevje, niso ovrednotili v kliničnih študijah. Priporočljivo je, da zdravila Topiramat Accord ne uporabljate sočasno z alkoholom ali drugimi zdravili, ki delujejo zaviralno na osrednje živčevje.

Šentjanževka (Hypericum perforatum)

Pri sočasni uporabi šentjanževke in topiramata lahko pride do zmanjšanja plazemske koncentracije, ki vodi v neučinkovitost topiramata. Tega medsebojnega delovanja niso preučevali v nobeni klinični študiji.

Peroralni kontraceptivi

V študiji farmakokinetičnih interakcij zdravil pri zdravih prostovoljkah s sočasno uporabo kombiniranega peroralnega kontraceptiva, ki je vseboval 1 mg noretisterona (NET) in 35 μg etinilestradiola (EE), so ugotovili, da zdravljenje z topiramatom brez jemanja drugih zdravil v odmerkih od 50 do 200 mg/dan ni povezano s statistično pomembnimi spremembami srednje stopnje izpostavljenosti (AUC) kateri od obeh sestavin peroralnega kontraceptiva. V drugi študiji je bila izpostavljenost etinilestradiolu statistično značilno zmanjšana pri odmerkih topiramata 200 mg/dan (za 18 %), 400 mg/dan (za 21 %) ali 800 mg/dan (za 30 %), ko so ga uporabljali kot dodatno zdravilo pri bolnicah z epilepsijo, ki so jemale valprojsko kislino. V obeh študijah topiramat (v odmerkih od 50–200 mg/dan pri zdravih prostovoljkah in 200–800 mg/dan pri bolnicah z epilepsijo) ni bistveno vplival na izpostavljenost noretisteronu. Čeprav se je pri odmerkih od 200 do 800 mg/dan pojavilo od odmerka odvisno zmanjšanje izpostavljenosti etinilestradiolu, ni bilo bistvenih od odmerka odvisnih sprememb v stopnji izpostavljenosti etinilestradiolu pri odmerkih od 50 do 200 mg/dan (pri zdravih prostovoljkah). Klinični pomen opisanih sprememb ni znan. Pri bolnicah, ki jemljejo kombinirane peroralne kontraceptive sočasno z zdravilom Topiramat Accord, je torej treba pomisliti na možnost zmanjšane kontracepcijske učinkovitosti zdravila in močnejše vmesne krvavitve. Bolnicam, ki jemljejo estrogenska kontracepcijska sredstva, morate torej naročiti, naj vas obvestijo o kakršnih koli spremembah v pojavljanju vmesnih krvavitev, ker je kontracepcijska učinkovitost kontraceptiva lahko zmanjšana, tudi če ne pride do vmesne krvavitve.

Litij

Pri zdravih prostovoljcih so opazili zmanjšanje sistemske izpostavljenosti litiju (za 18 % pri AUC) med sočasno uporabo s topiramatom v odmerkih po 200 mg/dan. Pri bolnikih z bipolarno motnjo zdravljenje s topiramatom v odmerkih po 200 mg/dan ni vplivalo na farmakokinetiko litija, vendar so opazili zvečanje sistemske izpostavljenosti (za 26 % pri AUC) pri jemanju topiramata v odmerkih do 600 mg/dan. Pri sočasni uporabi litija s topiramatom je torej treba spremljati koncentracije litija.

Risperidon

Študije medsebojnega delovanja zdravil, ki so jih opravili z enkratnim odmerjanjem pri zdravih prostovoljcih ali večkratnim odmerjanjem pri bolnikih z bipolarno motnjo, so dale podobne rezultate. Pri sočasni uporabi s topiramatom v vedno večjih odmerkih (po 100, 250 in 400 mg/dan) so opazili zmanjšanje sistemske izpostavljenosti risperidonu (danem v odmerkih od 1 do 6 mg/dan) za 16 % pri AUC v stanju dinamičnega ravnovesja pri odmerkih 250 mg/dan oziroma za 33 % pri odmerkih 400 mg/dan. Vendar razlike v AUC aktivne frakcije risperidona pri zdravljenju samo z risperidonom in v kombinaciji s topiramatom niso bile statistično značilne. Opazili so le minimalne spremembe v farmakokinetiki aktivne frakcije (risperidon in 9-hidroksirisperidon), brez sprememb pri 9-hidroksirisperidonu. Poleg tega ni bilo pomembnih sprememb niti v sistemski izpostavljenosti aktivni frakciji risperidona ali v sistemski izpostavljenosti topiramatu.

V primerih, ko so obstoječemu zdravljenju z risperidonom (1–6 mg/dan) dodali topiramat, so pogosteje poročali o neželenih učinkih kot pred uvedbo topiramata (250–400 mg/dan). Pred uvedbo topiramata so o neželenih učinkih poročali pri 54 %, po uvedbi pa pri 90 % bolnikov. Po dodatku topiramata so najpogosteje poročali o somnolenci (27 % po in 12 % pred uvedbo topiramata), parestezijah (22 % in 0 %) in navzei (18 % in 9 %).

Hidroklorotiazid (HCTZ)

V študiji medsebojnega delovanja zdravil, opravljeni pri zdravih prostovoljcih, so ovrednotili farmakokinetiko HCTZ (25 mg na 24 ur) in topiramata (96 mg na 12 ur) v stanju dinamičnega ravnovesja pri ločeni in sočasni uporabi. Izsledki študije so pokazali, da se je po dodatku HCTZ topiramatu Cmax topiramata zvečala za 27 %, AUC pa za 29 %. Klinični pomen te spremembe ni znan. Pri dodatku HCTZ zdravljenju s topiramatom bo morda potrebna prilagoditev odmerka topiramata. Sočasna uporaba topiramata ni bistveno vplivala na farmakokinetiko HCTZ v stanju dinamičnega ravnovesja. Izvidi kliničnih laboratorijskih preiskav so pokazali zmanjšanje serumske koncentracije kalija po jemanju topiramata ali HCTZ, ki je bilo večje, kadar so bolniki prejemali HCTZ in topiramat sočasno.

Metformin

V študiji medsebojnega delovanja zdravil, opravljeni pri zdravih prostovoljcih, so

ovrednotili farmakokinetiko metformina in topiramata v plazmi v stanju dinamičnega

ravnovesja, če so metformin uporabljali samostojno ali sočasno s topiramatom. Izsledki študije so pokazali, da se je srednja vrednost Cmax metformina zvečala za 18 %, srednja vrednost AUC0-12h pa za 25 %, medtem, ko se je srednja vrednost količnika CL/F zmanjšala za 20 %, pri sočasni uporabi metformina in topiramata. Topiramat ni vplival na tmax metformina. Klinični pomen vpliva topiramata na farmakokinetiko metformina ni pojasnjen. Zdi se, da je pri sočasni uporabi topiramata in metformina plazemski očistek topiramata pri peroralni uporabi zmanjšan, vendar velikost spremembe očistka ni znana. Tudi klinični pomen vpliva metformina na farmakokinetiko topiramata ni pojasnjen.

Pri dodatku ali ukinitvi zdravila Topiramat Accord bolnikom, ki se zdravijo z metforminom, je treba biti zelo pozoren na rutinsko spremljanje bolnikov, da bi pri njih dosegli zadosten nadzor sladkorne bolezni.

Pioglitazon

V študiji medsebojnega delovanja zdravil, opravljeni pri zdravih prostovoljcih, so ovrednotili farmakokinetiko topiramata in pioglitazona v stanju dinamičnega ravnovesja, kadar so ju uporabljali ločeno ali skupaj. Opazili so 15 % zmanjšanje vrednosti AUCτ,ss za pioglitazon, brez sprememb v vrednosti Cmax,ss, vendar ta izsledek ni bil statistično značilen. Poleg tega so ugotovili 13 % zmanjšanje vrednosti Cmax,ss in 16 % zmanjšanje vrednosti AUCτ,ss za aktiven hidroksi presnovek, pa tudi 60 % zmanjšanje vrednosti Cmax,ss in AUCτ,ss za aktiven keto presnovek. Klinični pomen teh izsledkov ni znan. Pri dodatku zdravila Topiramat Accord zdravljenju s pioglitazonom ali pri dodatku pioglitazona zdravljenju z zdravilom Topiramat Accord je treba biti zelo pozoren na rutinsko spremljanje bolnikov, da bi pri njih dosegli zadosten nadzor sladkorne bolezni.

Gliburid

V študiji medsebojnega delovanja zdravil, opravljeni pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, so ovrednotili farmakokinetiko gliburida v stanju dinamičnega ravnovesja (v odmerku 5 mg/dan), kadar so ga uporabljali samostojno ali sočasno s topiramatom (v odmerku 150 mg/dan). Med jemanjem topiramata so opazili 25 % zmanjšanje vrednosti AUC24 za gliburid. Tudi stopnja sistemske izpostavljenosti aktivnim presnovkom je bila zmanjšana, in sicer za 13 % pri 4-trans-hidroksi-gliburidu (M1) in za 15 % pri 3-cis-hidroksigliburidu (M2). Sočasna uporaba gliburida ni vplivala na farmakokinetiko topiramata v stanju dinamičnega ravnovesja. Pri dodatku topiramata zdravljenju z gliburidom ali pri dodatku gliburida k zdravljenju s topiramatom je treba biti zelo pozoren na rutinsko spremljanje bolnikov, da bi pri njih dosegli zadosten nadzor sladkorne bolezni.

Druge oblike interakcij

Zdravila, ki zvečajo nagnjenost k nastanku ledvičnih kamnov

Pri sočasni uporabi z drugimi zdravili, ki zvečajo nagnjenost k nastanku ledvičnih kamnov, lahko zdravilo Topiramat Accord zveča tveganje za ledvične kamne. Med uporabo zdravila Topiramat Accord se je treba izogibati tovrstnim zdravilom, ker lahko ustvarijo fiziološko okolje, ki zvečuje tveganje za nastanek ledvičnih kamnov.

Valprojska kislina

Sočasna uporaba topiramata in valprojske kisline je bila povezana s pojavom hiperamoniemije z ali brez encefalopatije pri bolnikih, ki so ti dve zdravili dobro prenašali posamezno. V večini primerov so se znaki in simptomi ublažili po ukinitvi katerega od obeh zdravil (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Ta neželeni učinek ni posledica farmakokinetične interakcije med zdravili.

V povezavi s sočasno uporabo topiramata in valprojske kisline (VPA – valproic acid) z ali brez hiperamoniemije so poročali o hipotermiji, opredeljeni kot nenaden padec telesne temperature do < 35 °C. Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo topiramat in valprojsko kislino, se lahko ta neželeni učinek pojavi po začetku zdravljenja s topiramatom ali po zvečanju dnevnega odmerka.

Dodatne študije farmakokinetičnih interakcij med zdravili

Opravljene so bile klinične študije za oceno morebitnih farmakokinetičnih interakcij med topiramatom in drugimi zdravili. Spremembe v vrednostih Cmax ali AUC zaradi tovrstnih interakcij so povzete v nadaljevanju. Drugi stolpec (koncentracija sočasno uporabljenega zdravila) opisuje, kaj se zgodi s koncentracijo sočasno uporabljenega zdravila, navedenega v prvem stolpcu, pri dodatku topiramata. Tretji stolpec (koncentracija topiramata) opisuje, kako lahko sočasna uporaba zdravila iz prvega stolpca vpliva na koncentracijo topiramata.

Povzetek izsledkov dodatnih kliničnih študij farmakokinetičnih interakcij med

zdravili

Nosečnost

Tveganje, povezano z epilepsijo in uporabo antiepileptikov na splošno

Ženske v rodni dobi se morajo posvetovati s specialistom. Če ženska načrtuje nosečnost, je treba znova oceniti potrebo po antiepileptičnem zdravljenju. Pri ženskah, ki se zdravijo zaradi epilepsije, se je treba izogniti nenadni prekinitvi antiepileptikov, ker lahko povzroči izbruh napadov z resnimi posledicami za žensko in nerojenega otroka.

Če je le možno, je treba uporabiti le en antiepileptik, ker je zdravljenje z več antiepileptiki (odvisno od antiepileptika) povezano z večjim tveganjem za kongenitalne malformacije.

Tveganje, povezano z uporabo topiramata

Topiramat je teratogen pri miših, podganah in kuncih (glejte poglavje 5.3). Pri podganah topiramat prehaja skozi placento.

Pri ljudeh topiramat prehaja skozi placento, o podobnih koncentracijah so poročali v krvi

popkovnice in v krvi mater.

Klinični podatki iz registrov nosečnosti kažejo, da imajo otroci, izpostavljeni

monoterapiji s topiramatom:

• V prvem trimesečju zvečano tveganje za kongenitalne malformacije (posebno za zajčjo ustnico, volčje žrelo, hipospadije in anomalije, ki vključujejo več telesnih sistemov). Podatki severnoameriškega registra nosečnosti pri antiepileptičnem zdravljenju za monoterapijo s topiramatom (NAAED – North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry) so pokazali približno 3-krat večjo prevalenco glavnih kongenitalnih malformacij (4,3 %) v primerjavi s kontrolno skupino (1,4 %), v kateri ženske niso prejemale antiepileptikov. Poleg tega podatki iz drugih študij kažejo na zvečano tveganje za pojav teratogenih učinkov, povezanih z uporabo kombinirane terapije z antiepileptiki, v primerjavi z monoterapijo. Poročali so, da je tveganje povezano z odmerkom; te učinke so opažali pri vseh odmerkih. Pri ženskah, ki so bile zdravljene s topiramatom in so

  rodile otroka s kongenitalno malformacijo, obstaja zvečano tveganje za pojav malformacij v naslednjih nosečnostih, če so izpostavljene topiramatu.

• Zvečano pojavnost majhne porodne telesne mase (< 2500 gramov) v primerjavi s kontrolno skupino.

• Zvečano pojavnost majhne porodne telesne mase glede na gestacijsko starost (SGA – small for gestational age, določeno z rojstno telesno maso pod 10. percentilom razporeditve porodnih tež za gestacijsko starost, glede na otrokov spol). Dolgoročnih posledic SGA ni možno določiti.

Uporaba pri epilepsiji

Pri ženskah v rodni dobi je priporočljivo razmisliti o drugih možnostih zdravljenja. Za ženske v rodni dobi, ki jemljejo topiramat, je priporočljiva uporaba učinkovite kontracepcije (glejte poglavje 4.5), temeljito pa jih je treba poučiti o vseh znanih tveganjih nenadzorovane epilepsije za nosečnost in možnih tveganjih, ki jih predstavlja uporaba zdravila za plod. Če ženska načrtuje nosečnost, je pred zanositvijo priporočljiv pregled in ponovna ocena zdravljenja, razmisliti pa je treba tudi o drugih možnostih zdravljenja. Ženske, ki jemljejo zdravilo v prvem trimesečju nosečnosti, je treba do poroda skrbno spremljati.

Uporaba pri profilaksi migrene

Topiramat je kontraindiciran med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo zelo učinkovite metode kontracepcije (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Dojenje

Študije pri živalih so pokazale, da se topiramat izloča v mleko samic. Izločanje topiramata v materino mleko pri človeku v nadzorovanih študijah niso preučevali. Na voljo so omejeni podatki, ki kažejo obsežno izločanje topiramata v materino mleko tudi pri človeku. Učinki, ki so jih opažali pri dojenih novorojencih/otrocih zdravljenih mater, so vključevali drisko, zaspanost, razdražljivost in nezadostno pridobivanje telesne mase. Zato se je treba odločiti, ali naj mati preneha dojiti, ali pa ji začasno ali popolnoma ukinete zdravljenje s topiramatom, pri čemer je treba upoštevati pomembnost zdravila za mater (glejte poglavje 4.4).

Plodnost

Študije pri živalih niso pokazale vpliva topiramata na plodnost (glejte poglavje 5.3).

Učinek topiramata na plodnost pri človeku ni bil ugotovljen.

Zdravilo Topiramat Accord ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Topiramat deluje na osrednje živčevje in lahko povzroči zaspanost, omotico ali druge podobne simptome. Povzroči lahko tudi motnje vida in/ali zamegljen vid. Ti neželeni učinki so lahko nevarni pri tistih bolnikih, ki vozijo vozila ali upravljajo stroje, še posebej dokler ni znan vpliv zdravila na bolnika.

Varnost topiramata so ovrednotili s pomočjo podatkovne baze kliničnih preskušanj za 4111 bolnikov (3182 bolnikov, zdravljenih s topiramatom, in 929 bolnikov, ki je prejemalo placebo), ki so sodelovali v 20 dvojno slepih preskušanjih, ter 2847 bolnikov, ki so sodelovali v 34 odprtih preskušanjih dodatnega zdravljenja primarno generaliziranih tonično-kloničnih epileptičnih napadov, parcialnih epileptičnih napadov, epileptičnih napadov, povezanih z Lennox-Gastautovim sindromom ter pri monoterapiji novo diagnosticirane ali pred kratkim diagnosticirane epilepsije in profilaksi migrene. Po jakosti so bili neželeni učinki večinoma blagi do zmerni. Neželeni učinki, ki so jih opazili v kliničnih preskušanjih in v okviru izkušenj po prihodu zdravila na trg z uporabo zdravila (označeno z *), so podani v preglednici 1, skupaj z incidencami v kliničnih preskušanjih. Uporabljene so naslednje kategorije pogostnosti:

zelo pogosti (≥ 1/10)

pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)

občasni (≥ 1/1000 do < 1/100)

redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000)

neznana pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Najpogostejši neželeni učinki (incidenca > 5 % in večja incidenca kot pri placebu za najmanj 1 indikacijo v dvojno slepih nadzorovanih študijah s topiramatom): anoreksija, zmanjšan apetit, bradifrenija, depresija, motnja ekspresivnega govora, nespečnost, motnje koordinacije, zmanjšana pozornost, omotica, disartrija, disgevzija, hipoestezija, letargija, motnje spomina, nistagmus, parestezije, somnolenca, tremor, diplopija, zamegljen vid, driska, slabost, utrujenost, razdražljivost in hujšanje.

Kongenitalne malformacije in zastoj rasti pri plodu (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

Pediatrična populacija

Neželeni učinki, o katerih so v dvojno slepih nadzorovanih preskušanjih pogosteje poročali pri otrocih kot pri odraslih (≥ 2-krat), so:

• zmanjšan apetit

• zvečan apetit

• hiperkloremična acidoza

• hipokaliemija

• nenormalno vedenje

• agresivnost

• apatija

• nezmožnost zaspati

• samomorilne misli

• motnje pozornosti

• letargija

• motnje v cirkadianem ritmu spanja

• slaba kakovost spanja

• zvečano solzenje

• sinusna bradikardija

• nenormalno počutje

• motnje hoje

  Neželeni učinki, o katerih so poročali samo pri otrocih in ne tudi pri odraslih v dvojno

  slepih nadzorovanih preskušanjih, so:

• eozinofilija

• psihomotorična hiperaktivnost

• vrtoglavica

• bruhanje

• hipertermija

• zvišana telesna temperatura

• težave z učenjem

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si

spletna stran: www.jazmp.si.

Znaki in simptomi

Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja topiramata. Med njegove znake in simptome sodijo konvulzije, zaspanost, motnje govora, zamegljen vid, diplopija, motnje mišljenja, letargija, motnje koordinacije, stupor, hipotenzija, trebušne bolečine, vznemirjenost, omotica in depresija. Klinične posledice prevelikega odmerjanja v večini primerov niso bile hude, vendar so poročali tudi o smrtnih primerih po prevelikem odmerjanju več učinkovin, vključno s topiramatom.

Preveliko odmerjanje topiramata lahko povzroči hudo metabolično acidozo (glejte

poglavje 4.4). Zdravljenje

Če je pri akutnem prevelikem odmerjanju topiramata bolnik zdravilo zaužil pred kratkim, mu je treba nemudoma izprazniti želodec, z izpiranjem želodca ali s sprožanjem bruhanja. Raziskave so pokazale, da se in vitro topiramat adsorbira s pomočjo aktivnega oglja. Uvedite ustrezno podporno zdravljenje in zagotovite dobro hidracijo bolnika. Raziskave so pokazale tudi, da je hemodializa učinkovit način za odstranjevanje topiramata iz telesa.