XYREM 500 mg/ml peroralna raztopina
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▲
- §
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - XYREM 500 mg/ml
Zdravljenje narkolepsije s katapleksijo pri odraslih bolnikih, mladostnikih in otrocih, starejših od 7 let.
Zdravljenje lahko uvede in ga vodi le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem narkolepsije. Zdravniki morajo strogo upoštevati kontraindikacije, opozorila in previdnostne ukrepe.
Odmerjanje Odrasli
Priporočeni začetni odmerek natrijevega oksibata je 4,5 g/dan, razdeljen na dva enaka odmerka po 2,25 g/odmerek. Odmerek je treba titrirati s povečevanjem ali zmanjševanjem v korakih po 1,5 g/dan (t. j. 0.75 g/odmerek) do ustreznega učinka, ki temelji na učinkovitosti in bolnikovem prenašanju zdravila (glejte poglavje 4.4), in sicer do največjega odmerka 9 g/dan, razdeljenega na dva enaka odmerka po 4,5 g/odmerek. Priporočljivo je, da med posameznimi povečanji odmerka preteče najmanj eden do dva tedna. Odmerka 9 g/dan ne smemo prekoračiti zaradi možnega pojava hudih simptomov pri odmerkih 18 g/dan ali več (glejte poglavje 4.4).
Enkratnih odmerkov po 4,5 g ne smemo dati bolniku, razen če je bil bolnikov odmerek že prej titriran
do tega odmerka.
Če se natrijev oksibat in valproat uporabljata sočasno (glete poglavje 4.5), je priporočljivo zmanjšanje odmerka natrijevega oksibata za 20 %. Priporočljivi začetni odmerek natrijevega oksibata, če se ga uporablja sočasno z valproatom, je 3,6 g/dan, ki se ga vzame peroralno, razdeljenega na dva enaka odmerka, približno 1,8 g.Če je sočasna uporaba upravičena, je treba spremljati bolnikov odziv in prenašanje ter odmerek ustrezno prilagoditi (glejte poglavje 4.4).
Prekinitev zdravljenja z zdravilom Xyrem
Učinki ob prekinitvi zdravljenja z natrijevim oksibatom niso bili sistematično ovrednoteni v nadzorovanih kliničnih preskušanjih (glejte poglavje 4.4).
Če bolnik prekine zdravljenje z zdravilom za več kot 14 zaporednih dni, je treba odmerek ponovno
titrirati od najmanjšega odmerka.
Posebne populacije
Starejši
V času jemanja natrijevega oksibata je treba starejše bolnike skrbno spremljati zaradi možnih motenj v motoričnih in/ali kognitivnih funkcijah (glejte poglavje 4.4).
Jetrna okvara
Pri vseh bolnikih z jetrno okvaro mora biti začetni odmerek za polovico manjši, odgovor na postopno povečanje odmerka pa je treba skrbno spremljati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Ledvična okvara
Pri vseh bolnikih z ledvično okvaro je treba upoštevati priporočilo za zmanjšanje vnosa natrija (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Mladostniki in otroci, starejši od 7 let, s telesno maso najmanj 15 kg:
Zdravilo Xyrem se daje peroralno dvakrat na noč. Priporočila za odmerjanje so navedena v
preglednici 1.
Preglednica 1: Začetni odmerek in titracija natrijevega oksibata za pediatrične bolnike
| Telesna masa bolnika | Začetni skupnidnevni odmerek | Režim titracije (do kliničnega učinka) | Priporočeni največji skupnidnevni odmerek |
| (v 2 deljenih odmerkih)* | |||
| 15 kg–< 20 kg | ≤ 1 g/dan | ≤ 0,5 g/dan/teden | 0,2 g/kg/dan |
| 20 kg–< 30 kg | ≤ 2 g/dan | ≤ 1 g/dan/teden | |
| 30 kg–< 45 kg | ≤ 3 g/dan | ≤ 1 g/dan/teden | |
| ≥ 45 kg | ≤ 4,5 g/dan | ≤ 1,5 g/dan/teden | 9 g/dan |
*Pred spanjem in 2,5 do 4 ure kasneje. Otrokom, ki spijo več kot 8 ur na noč, se natrijev oksibat lahko daje med spanjem, medtem ko je otrok v postelji, v dveh enako razdeljenih odmerkih 2,5 do 4 ure narazen.
Odmerek je treba postopoma titrirati do učinka glede na učinkovitost in prenašanje (glejte poglavje 4.4). Med povečevanjem odmerka se priporoča najmanj en do dva tedna. Priporočila za odmerke natrijevega oksibata (začetni odmerek, režim titracije in največji odmerek) za pediatrične bolnike temeljijo na telesni masi. Zato je treba bolnikom redno preverjati telesno maso, še posebej med titracijo, da se zagotovi dajanje ustreznega odmerka natrijevega oksibata.
Pri pediatričnih bolnikih, ki tehtajo manj kot 45 kg, je priporočeni največji skupni dnevni odmerek 0,2 g/kg/dan. Pri pediatričnih bolnikih, ki tehtajo 45 kg ali več, je največji skupni dnevni odmerek 9 g/dan.
Pri sočasni uporabi natrijevega oksibata in valproata (glejte poglavje 4.5) se priporoča zmanjšanje
odmerka natrijevega oksibata za 20 %, npr. 4,8 g/dan namesto 6 g/dan.
Varnost in učinkovitost natrijevega oksibata pri otrocih, mlajših od 7 let, nista bili ugotovljeni, zato natrijev oksibat ni priporočen za otroke, mlajše od 7 let. Otroci s telesno maso do 15 kg ne smejo prejemati natrijevega oksibata.
Način uporabe
Zdravilo Xyrem mora bolnik vzeti peroralno tik pred spanjem in nato spet 2,5 ure do 4 ure kasneje. Priporočljivo je, da sta oba odmerka zdravila Xyrem pripravljena istočasno, pred odhodom v posteljo. Zdravilo Xyrem je namenjeno uporabi z graduirano merilno injekcijsko brizgo in z dvema
90 ml odmernima mericama z zaporkama, varnima za otroke. Vsak odmerjeni odmerek zdravila Xyrem mora biti pred jemanjem odmerjen v merici in razredčen s 60 ml vode.
Ker hrana značilno zmanjša biološko uporabnost natrijevega oksibata, morajo odrasli in pediatrični
bolniki jesti vsaj nekaj ur (2–3) preden vzamejo prvi odmerek zdravila Xyrem tik pred spanjem. Odrasli in pediatrični bolniki morajo zdravilo jemati vedno ob enakem času glede na obroke hrane. Odmerek naj bolnik zaužije v roku 24 ur od časa priprave, v nasprotnem primeru naj odmerek zavrže.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Bolniki s hudo depresijo.
Bolniki z zmanjšano aktivnostjo sukcinat-semialdehid-dehidrogenaze. Bolniki, ki se zdravijo z opiodi ali barbiturati.
Zdravilo Xyrem lahko sproži respiratorno depresijo.
Respiratorna depresija in depresija centralnega živčnega sistema
Natrijev oksibat lahko sproži depresijo dihanja. Bolnike je treba pred zdravljenjem oceniti glede apneje v spanju, pri odločanju za zdravljenje pa je potrebna previdnost. Apnejo in respiratorno depresijo so opazili pri teščih, zdravih osebah po enkratnem vnosu 4,5 g (dvakratni priporočeni začetni odmerek). Pri spremljanju zdravila po prihodu na trg so poročali, da lahko uporaba natrijevega oksibata pri bolnikih povzroči občutek dušenja med spanjem. Bolnike je treba vprašati po znakih, povezanih z zaviranjem centralnega živčnega sistema ali dihanja. Posebna previdnost je potrebna pri bolnikih z že obstoječimi boleznimi dihal. Med zdravljenjem je treba bolnike spremljati glede znakov respiratorne depresije. Zaradi povečanega tveganja za apnejo med spanjem se mora bolnike z ITM (BMI) ≥ 40 kg/m2 med jemanjem natrijevega oksibata skrbno spremljati.
Približno 80 % bolnikov, ki so med kliničnimi preskušanji prejemali natrijev oksibat, je jemalo tudi stimulanse centralnega živčnega sistema. Ni znano, ali je to ponoči vplivalo na dihanje. Pred povečanjem odmerka natrijevega oksibata (glejte poglavje 4.2) se morajo zdravniki, ki predpisujejo zdravilo, zavedati, da se sindrom apneje v spanju pojavi pri do 50 % bolnikov z narkolepsijo.
-
Benzodiazepini
Zaradi možnosti povečanja tveganja za nastanek respiratorne depresije se je treba izogibati sočasni uporabi benzodiazepinov in natrijevega oksibata.
-
Alkohol in zaviralci centralnega živčnega sistema
Pri sočasni uporabi alkohola ali katerega koli zaviralca centralnega živčnega sistema z natrijevim oksibatom se lahko okrepijo zaviralni učinki natrijevega oksibata na centralni živčni sistem.
Bolnike je zato treba opozoriti na nevarnost uporabe alkohola skupaj z natrijevim oksibatom.
-
Zaviralci gama-hidroksibutirat (GHB) dehidrogenaze
Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z valproatom ali drugimi zaviralci GHB dehidrogenaze je potrebna previdnost, saj so opazili farmakokinetične in farmakodinamične interakcije pri sočasni uporabi natrijevega oksibata in valproata (glejte poglavje 4.5). Če je sočasna uporaba upravičena, je treba prilagoditi odmerek (glejte poglavje 4.2). Dodatno je treba skrbno spremljati bolnikov odziv in prenašanje ter odmerek ustrezno prilagoditi.
-
Topiramat
Pri sočasni uporabi natrijevega oksibata s topiramatom so poročali o kliničnih opažanjih kome in povečanju plazemske koncentracije GHB.
Bolnike je treba opozoriti na nevarnost uporabe topiramata skupaj z natrijevim oksibatom (glejte poglavje 4.5).
Možnost zlorabe in odvisnost
Natrijev oksibat, ki je natrijeva sol GHB, je učinkovina, ki zavira centralni živčni sistem in za katero je dobro znana možnost zlorabe. Pred zdravljenjem mora zdravnik ovrednotiti bolnikovo anamnezo ali dovzetnost za zlorabo zdravil.Take bolnike se mora redno spremljati in v primeru suma zlorabe zdravljenje z natrijevim oksibatom prekiniti.
O primerih odvisnosti so poročali pri prepovedani uporabi GHB v pogostih, ponavljajočih se odmerkih (18 do 250 g/dan), ki presegajo terapevtsko območje odmerkov. Čeprav ni jasnih dokazov o pojavu odvisnosti pri bolnikih, ki jemljejo natrijev oksibat v terapevtskih odmerkih, te možnosti ne moremo izključiti.
Bolniki s porfirijo
Uporaba natrijevega oksibata ni varna pri bolnikih s porfirijo, saj so študije na živalih ali v in vitro
sistemih pokazale porfirogeni učinek zdravila.
Nevropsihiatrični dogodki
V času zdravljenja z natrijevim oksibatom se lahko pri bolnikih pojavi zmedenost, zato je v tem primeru potrebno v celoti ovrednotiti njihovo stanje in razmisliti o uvedbi ustreznih ukrepov za vsakega posameznika. Pojavijo se lahko tudi drugi nevropsihiatrični dogodki, vključno z anksioznostjo, psihozo, paranojo, halucinacijami in agitacijo. Če se pri bolnikih, ki se zdravijo z natrijevim oksibatom, pojavijo motnje mišljenja, vključno z mislimi, da bi storili nasilna dejanja (vključno škodovati drugim) in/ali nenormalno vedenje, je treba njihovo stanje natančno in takoj ovrednotiti.
Če se pri bolnikih, ki se zdravijo z natrijevim oksibatom, pojavi depresija, je treba njihovo stanje natančno in takoj ovrednotiti. Bolnike z afektivnimi motnjami (vključno z depresijo, tesnobo in bipolarno motnjo), s poskusom samomora in psihozami v anamnezi je treba spremljati še posebej natančno zaradi možnosti pojava simptomov depresije in/ali samomorilnih misli v času jemanja natrijevega oksibata. Pri hudi depresiji je natrijev oksibat kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).
Če se med zdravljenjem z natrijevim oksibatom pojavi inkontinenca seča ali blata, mora zdravnik, ki je predpisal zdravilo, razmisliti o dodatnih preiskavah, s katerimi bo izključil drugo etiologijo stanja.
Pri bolnikih, ki so v kliničnih preskušanjih prejemali natrijev oksibat, so poročali o hoji v spanju. Ni jasno, ali so nekatere ali vse od teh epizod povezane s pravim somnambulizmom (parasomnija, ki se pojavi v času spanja NREM) ali pa z drugo specifično boleznijo. Pri vsakem bolniku, ki hodi v spanju, je treba upoštevati tveganje za poškodbo ali samopoškodbo ter epizode hoje v spanju v celoti ovrednotiti in razmisliti o sprejetju ustreznih ukrepov.
Pediatrična populacija:
Spremljanje med fazo titracije
Bolnikovo prenašanje zdravila, zlasti glede morebitnih znakov centralnega živčnega sistema in respiratorne depresije, je treba med titracijo skrbno spremljati z vsakim povečanjem odmerka. Skrbno spremljanje mora vključevati opazovanje otrokovega dihanja po zaužitju natrijevega oksibata s strani staršev/skrbnikov, da ocenijo, ali je v prvih dveh urah prisotna kakršna koli nenormalnost pri dihanju, na primer hropeče dihanje, apneja v spanju ali cianoza ustnic/obraza. Če se opazi nenormalnosti pri dihanju, je treba poiskati zdravniško pomoč. Če se po prvem odmerku opazi kakršne koli nenormalnosti, se drugega odmerka ne sme dati. Če se ne opazi nobene nenormalnosti, se drugi odmerek lahko da. Drugi odmerek se ne sme dati prej kot 2,5 ure ali pozneje kot 4 ure po prvem odmerku. V posameznih primerih, npr. če je negotovo, da lahko starši/skrbniki izvajajo skrbno nadzorovanje, kot je opisano, uporaba natrijevega oksibata ni priporočljiva, razen če je mogoče organizirati zdravniški nadzor zdravljenja.
Če ste v dvomih glede dajanja odmerka, odmerka ne dajajte ponovno, da zmanjšate tveganje za
preveliko odmerjanje.
Izguba telesne mase
Zmanjšanje telesne mase je pogosto pri bolnikih, ki se zdravijo z natrijevim oksibatom (glejte poglavje 4.8). Pri pediatričnih bolnikih je pomembno, da se njihovo telesno maso preverja v rednih intervalih, še posebej med titracijo odmerka, da se zagotovi dajanje ustreznega odmerka natrijevega oksibata (glejte poglavje 4.2).
Nevropsihiatrični dogodki
Pri otrocih in mladostnikih je treba pred začetkom zdravljenja z natrijevim oksibatom še posebej previdno oceniti morebitno samomorilno ali depresivno stanje (glejte poglavje 4.8) in spremljati morebitne z zdravljenjem povezane dogodke.
Alkohol in zaviralci centralnega živčnega sistema
Glede na tveganje za vnos alkohola med mladostniki je treba opozoriti, da lahko alkohol dodatno poveča zaviralne učinke natrijevega oksibata na centralni živčni sistem in dihala pri otrocih – mladostnikih, ki jemljejo natrijev oksibat (glejte poglavje 4.5).
Vnos natrija
To zdravilo vsebuje 182,24 mg natrija na 1 g odmerka natrijevega oksibata, kar je enako 9,11 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Največji dnevni odmerek tega zdravila je enak 82 % največjega dnevnega vnosa natrija, ki ga priporoča SZO.
Zdravilo Xyrem velja za zdravilo z veliko vsebnostjo natrija. To je treba še posebej upoštevati pri bolnikih, ki so na dieti z majhnim vnosom soli.
Priporočilo o zmanjšanju vnosa natrija je treba še posebej upoštevati pri zdravljenju bolnikov s srčnim popuščanjem, hipertenzijo ali z zmanjšanim delovanjem ledvic (glejte poglavji 4.2 in 4.9).
Starejši
Izkušnje z uporabo natrijevega oksibata pri starejših bolnikih so zelo omejene, zato je potrebno starejše bolnike v času jemanja natrijevega oksibata skrbno spremljati zaradi možnih motenj v motoričnih in/ali kognitivnih funkcijah.
Bolniki z epilepsijo
Pri bolnikih, ki so se zdravili z natrijevim oksibatom, so opazili epileptične napade. Varnost in učinkovitost uporabe natrijevega oksibata pri bolnikih z epilepsijo nista bili ugotovljeni, zato njegova uporaba ni priporočljiva.
Povratno delovanje in odtegnitveni sindrom
Učinki ob prekinitvi zdravljenja z natrijevim oksibatom niso bili sistematično ovrednoteni v nadzorovanih kliničnih preskušanjih. Pri nekaterih bolnikih se lahko ob prekinitvi zdravljenja z natrijevim oksibatom spet začne pojavljati katapleksija in to z večjo pogostnostjo, kar pa je lahko tudi posledica običajne spremenljivosti bolezni. Čeprav izkušnje iz kliničnih preskušanj z uporabo natrijevega oksibata v terapevtskih odmerkih pri bolnikih z narkolepsijo/katapleksijo niso dale jasnih dokazov o odtegnitvenem sindromu, so v redkih primerih po prekinitvi zdravljenja z GHB poročali o pojavu nespečnosti, glavobola, občutka tesnobe, omotičnosti, motenj spanja, zaspanosti, halucinacijah in psihotičnih motnjah.
Izobraževalno gradivo
Zdravniki, ki predpisujejo zdravilo, in bolniki/skrbniki bodo v pomoč pri seznanjanju s pomembnimi informacijami o zdravilu Xyrem prejeli izobraževalno gradivo. V gradivu bo še posebej poudarjeno, da je treba pri pediatričnih bolnikih opraviti začetno oceno bolnika glede rasti in zmožnosti učenja ter da je treba o vseh neželenih učinkih in vedenjskih spremembah (socialnih spremembah ter spremembah učenja) poročati otrokovemu zdravniku.
Pri sočasni uporabi alkohola z natrijevim oksibatom se lahko okrepijo zaviralni učinki natrijevega oksibata na centralni živčni sistem. Bolnike je zato treba opozoriti na nevarnost uporabe alkoholnih pijač skupaj z natrijevim oksibatom.
Natrijevega oksibata se ne sme uporabljati skupaj s sedativno delujočimi hipnotiki ali drugimi zaviralci centralnega živčnega sistema.
Sedativno delujoči hipnotiki
Pri zdravih odraslih v študijah medsebojnega delovanja niso ugotovili nobenih farmakokinetičnih interakcij med natrijevim oksibatom (v enkratnem odmerku 2,25 g) in lorazepamom (v enkratnem odmerku 2 mg) in zolpidemijevim tartratom (v enkratnem odmerku 5 mg). Povečano zaspanost so opazili po sočasni uporabi natrijevega oksibata (2,25 g) in lorazepama (2 mg). Farmakodinamične interakcije z zolpidemom niso ocenili. Kadar se višje odmerke, do 9 g/dan natrijevega oksibata, kombinira z višjimi odmerki hipnotikov (znotraj razpona priporočenih odmerkov) se farmakodinamičnih interakcij povezanih s simptomi depresije centralnega živčnega sistema in/ali respiratorne depresije ne more izključiti (glejte poglavje 4.3).
Tramadol
Pri zdravih odraslih v študiji medsebojnega delovanja niso ugotovili nobene farmakokinetične/farmakodinamične interakcije med natrijevim oksibatom (v enkratnem odmerku 2,25 g) in tramadolom (v enkratnem odmerku 100 mg). Kadar se višje odmerke, do 9 g/dan natrijevega oksibata, kombinira z višjimi odmerki opioidov (znotraj razpona priporočenih odmerkov) se farmakodinamičnih interakcij povezanih s simptomi depresije centralnega živčnega sistema in/ali respiratorne depresije ne more izključiti (glejte poglavje 4.3).
Antidepresivi
Pri zdravih odraslih v študijah medsebojnega delovanja niso ugotovili nobenih farmakokinetičnih interakcij med natrijevim oksibatom (v enkratnem odmerku 2,25 g) in antidepresivi protriptilinijevega klorida (v enkratnem odmerku 10 mg) in duloksetina (60 mg v stanju dinamičnega ravnovesja). Ko so primerjali sam natrijev oksibat (2,25 g) in natrijev oksibat (2,25 g) skupaj z duloksetinom (60 mg v stanju dinamičnega ravnovesja) niso opazili nobenega dodatnega učinka na zaspanost. Za zdravljenje katapleksije se uporabljajo tudi antidepresivi. Možnosti aditivnega učinka antidepresivov in natrijevega oksibata ni mogoče izključiti. Pri sočasni uporabi natrijevega oksibata in tricikličnih antidepresivov je pogostnost neželenih učinkov povečana.
Modafinil
Pri zdravih odraslih v študiji medsebojnega delovanja niso ugotovili nobenih farmakokinetičnih interakcij med natrijevim oksibatom (v enkratnem odmerku 4.5 g) in modafinilom (v enkratnem odmerku 200 mg). V kliničnih študijah narkolepsije je približno 80 % bolnikov prejemalo natrijev oksibat sočasno s stimulansom centralnega živčnega sistema. Ni znano ali je to vplivalo na dihanje ponoči.
Omeprazol
Sočasna uporaba z omeprazolom nima klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko natrijevega oksibata, zato odmerjanja natrijevega oksibata ni treba prilagoditi pri sočasni uporabi z zaviralci protonske črpalke.
Ibuprofen
Študije medsebojnega delovanja zdravil pri zdravih odraslih niso pokazale farmakokinetičnih interakcij med natrijevim oksibatom in ibuprofenom.
Diklofenak
Študije medsebojnega delovanja zdravil pri zdravih odraslih niso pokazale farmakokinetičnih interakcij med natrijevim oksibatom in diklofenakom. Psihometrični testi so pokazali, da je sočasna
uporaba natrijevega oksibata in diklofenaka pri zdravih prostovoljcih poslabšala pomanjkanje pozornosti, ki ga povzroči uporaba samo zdravila Xyrem.
Zaviralci dehidrogenaze GHB
Ker se natrijev oksibat presnavlja z dehidrogenazo GHB, obstaja tveganje za medsebojno delovanje z zdravili, ki spodbujajo ali zavirajo ta encim (npr. valproat, fenitoin ali etosuksimid) (glejte
poglavje 4.4).
Sočasna uporaba natrijevega oksibata (6 g na dan) in valproata (1250 mg na dan) je povzročila povečanje sistemske izpostavljenosti natrijevega oksibata za približno 25 %, brez signifikantne spremembe v Cmax. Učinka na farmakokinetiko valproata niso opazili. Farmakodinamični učinki, vključno z motnjami v kognitivni funkciji in zaspanosti, so bili večji pri sočasni uporabi kot pri posamični uporabi katerega koli od obeh zdravila. Če je sočasna uporaba upravičena, je treba spremljati bolnikov odziv in prenašanje ter po potrebi prilagoditi odmerek (glejte poglavje 4.2).
Topiramat
Pri sočasni uporabi natrijevega oksibata s topiramatom ne smemo izključiti možnih farmakodinamičnih in farmakokinetičnih interakcij, saj so poročali o kliničnih opažanjih kome in povečanju plazemske koncentracije GHB pri bolnikih, ki so jemali natrijev oksibat skupaj s topiramatom (poglavje 4.4).
In vitro študije na združenih humanih jetrnih mikrosomih kažejo, da natrijev oksibat ne zavira značilno aktivnosti humanih izoencimov (glejte poglavje 5.2).
Nosečnost
Študije na živalih niso pokazale teratogenosti, v študijah na podganah in kuncih pa so opazili vpliv na
smrtnost zarodkov (glejte poglavje 5.3).
Podatki dobljeni iz omejenega števila nosečnic, ki so bile izpostavljene natrijevemu oksibatu v prvem trimesečju nosečnosti nakazujejo na možnost povečanega tveganja spontanih splavov. Do danes ni na voljo nobenih drugih ustreznih epidemioloških podatkov. Omejeni podatki od bolnic v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti niso pri uporabi natrijevega oksibata pokazali nobenih malformacij ali toksičnosti za plod/novorojenčka.
Uporaba natrijevega oksibata v času nosečnosti ni priporočljiva.
Dojenje
Natrijev oksibat in/ali njegovi metaboliti se izločajo v materino mleko. Pri dojenčkih, katerih matere so bile izpostavljene natrijevemu oksibatu, so opazili spremembe vzorca spanja, ki so lahko skladne z učinki natrijevega oksibata na živčni sistem. Natrijev oksibat se ne sme uporabljati med dojenjem.
Plodnost
Kliničnih podatkov o vplivu natrijevega oksibata na plodnost ni. Študije na samcih in samicah podgan pri odmerkih do 1000 mg/kg/dan GHB niso pokazale neželenih učinkov na plodnost.
Natrijev oksibat ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Vsaj 6 ur po aplikaciji natrijevega oksibata bolniki ne smejo izvajati aktivnosti, ki zahtevajo popolno mentalno budnost ali motorično koordinacijo, kot je upravljanje s stroji ali vožnja.
Kadar bolniki prvič začnejo z jemanjem natrijevega oksibata, morajo biti izjemno previdni pri vožnji avtomobila, upravljanju s težkimi stroji ali izvajanju drugih aktivnosti, ki bi lahko bile nevarne ali zahtevajo popolno mentalno budnost, dokler ne vedo, ali ima zdravilo nekaj vpliva na njih tudi naslednji dan.
Pri pediatričnih bolnikih se zdravnikom in staršem ali skrbnikom svetuje, da je v primeru, če razmerje med dnevnim odmerkom in telesno maso preseže 0,1 g/kg/dan, čakalni čas lahko daljši od 6 ur, odvisno od občutljivosti posameznika.
Povzetek varnostnega profila Klinične študije
Varnostni profil je bil v študijah pri odraslih in pediatričnih študijah kvalitativno enak.
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali pri odraslih, so bili omotičnost, navzea in glavobol, ki se vsi pojavljajo pri 10 % do 20 % bolnikov. Najresnejši neželeni učinki so poskus samomora, psihoza, depresija dihanja in konvulzije.
Pri odraslih je bila učinkovitost in varnost natrijevega oksibata za zdravljenje simptomov narkolepsijeugotovljena v štirih multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanjih z vzporednimi skupinami pri bolnikih z narkolepsijo s katapleksijo, razen v enem preskušanju, kjer katapleksija ni bila pogoj za vključitev v študijo. Dve študiji faze 3 in ena študija faze 2 (dvojno slepe, z vzporednimi skupinami, nadzorovane s placebom) so bile izvedene za oceno indikacije natrijevega oksibata za fibromialgijo pri odraslih. Poleg tega so izvedli randomizirane, dvojno slepe, s placebom nadzorovane, navzkrižne študije o medsebojnem delovanju zdravil z ibuprofenom, diklofenakom in valproatom pri zdravih odraslih osebah in so povzete v poglavju 4.5.
Izkušnje po začetku trženja zdravila
Poleg neželenih učinkov, o katerih so poročali v kliničnih študijah, obstajajo še neželeni učinki v okviru izkušenj po začetku trženja zdravila. Ni vedno mogoče zanesljivo oceniti pogostnosti njihove incidence pri obravnavani populaciji.
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Neželeni učinki so navedeni po MedDRA podatkovni bazi glede na organske sisteme.
Ocena pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Pri vsaki pogostnostni skupini so neželeni učinki navedeni po padajočem vrstnem redu glede na njihovo resnost.
Infekcijske in parazitske bolezni
pogosti: nazofaringitis, sinusitis
Bolezni imunskega sistema
občasni: preobčutljivost
Presnovne in prehranske motnje pogosti: anoreksija, zmanjšan apetit neznana: dehidracija, povečan apetit
Psihiatrične motnje
pogosti: depresija, katapleksija, anksioznost, neobičajne sanje, stanje zmedenosti, dezorientiranost, nočne more, hoja v spanju, motnja spanja, nespečnost, srednja nespečnost, živčnost
občasni: poskus samomora, psihoza, paranoja, halucinacije, neobičajno mišljenje, agitacija, zgodnja nespečnost
neznana: razmišljanje o samomoru, morilske misli, agresivnost, evforično razpoloženje, s spanjem povezana motnja hranjenja, panični napad, manija/bipolarna motnja, blodnje, bruksizem, razdražljivost in povečan libido.
Bolezni živčevja
zelo pogosti: omotičnost, glavobol
pogosti: paraliza v spanju, somnolenca, tremor, motnje ravnotežja, motnje pozornosti, hipoestezija, parestezija, sedacija, disgevzija
občasni: mioklonus, amnezija, sindrom nemirnih nog
neznana: konvulzija, izguba zavesti, diskinezija
Očesne bolezni
pogosti: zamegljen vid
Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta
pogosti: vrtoglavica
neznana: tinitus
Srčne bolezni
pogosti: palpitacije
Žilne bolezni
pogosti: hipertenzija
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
pogosti: dispneja, smrčanje, zamašitev nosu
neznana: depresija dihanja, apneja med spanjem, občutek dušenja
Bolezni prebavil
zelo pogosti: navzea (pogostnost navzee je večja pri ženskah kot pri moških)
pogosti: bruhanje, diareja, bolečina v zgornjem delu trebuha
občasni: inkontinenca blata
neznana: suha usta
Bolezni kože in podkožja
pogosti: hiperhidroza, izpuščaj
neznana: urtikarija, angioedem, seboreja
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
pogosti: artralgija, mišični spazmi, bolečine v hrbtu
Bolezni sečil
pogosti: nočna enureza, inkontinenca urina
neznana: polakisurija/nujna potreba po uriniranju, nokturija
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
pogosti: astenija, utrujenost, občutek opitosti, periferni edem
Preiskave
pogosti: povišan krvni tlak, zmanjšanje telesne mase
Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih
pogosti: padec
Opis izbranih neželenih učinkov
Pri nekaterih bolnikih se ob prekinitvi zdravljenja z natrijevim oksibatom lahko katapleksija začne pojavljati z večjo pogostnostjo, kar pa je lahko tudi posledica običajne spremenljivosti bolezni. Čeprav izkušnje iz kliničnih preskušanj z uporabo natrijevega oksibata v terapevtskih odmerkih pri bolnikih z narkolepsijo/katapleksijo niso dale jasnih dokazov o odtegnitvenem sindromu, so v redkih primerih po
prekinitvi zdravljenja z GHB poročali o pojavu neželenih učinkov, kot so nespečnost, glavobol, občutek tesnobe, omotičnost, motnje spanja, somnolenca, halucinacije in psihotične motnje.
Posebne populacije
Pediatrična populacija
Pri pediatrični populaciji sta bili učinkovitost in varnost natrijevega oksibata za zdravljenje narkolepsije s simptomi katapleksije ugotovljeni v dvojno slepi, s placebom nadzorovani, multicentrični študiji faze 2/3 z randomizirano odtegnitvijo.
V študiji pri otrocih in mladostnikih so bili najpogosteje poročani z zdravljenjem povezani neželeni učinki enureza (18,3 %), navzea (12,5 %), bruhanje (8,7 %), zmanjšanje telesne mase (8,7 %), zmanjšan apetit (6,7 %), glavobol (5,8 %) in omotica (5,8 %). Poročali so tudi o neželenih učinkih zdravila, kot so samomorilne misli (1 %) in akutna psihoza (1 %) (glejte poglavje 4.4 in poglavje 5).
Pri nekaterih otrocih, starih med 7 in < 18 let, je spremljanje v obdobju trženja zdravila pokazalo, da so natrijev oksibat prenehali jemati zaradi nenormalnega vedenja, agresije in sprememb razpoloženja.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Informacije o znakih in simptomih, povezanih s prevelikim odmerjanjem natrijevega oksibata, so omejene. Večina podatkov izvira iz prepovedane uporabe GHB. Natrijev oksibat je natrijeva sol GHB. Učinke, povezane z odtegnitvenim sindromom, so opazili pri odmerkih zunaj terapevtskega območja.
Simptomi
Pri bolnikih se pokažejo različne stopnje zožene zavesti, ki lahko hitro prehajajo med zmedenim, agitiranim bojevitim stanjem z ataksijo in komo. Opazimo lahko tudi bruhanje (tudi ob zmanjšani zavesti), diaforezo, glavobol in motnje v psihomotoričnih spretnostih. Poročali so tudi o zamegljenem vidu. Pri večjih odmerkih so opazili poglobljeno komo, pa tudi acidozo. Poročali so tudi o mioklonusu in tonično-kloničnih konvulzijah. Na voljo so tudi poročila o kompromisu med hitrostjo in globino dihanja ter o življenje ogrožajoči depresiji dihanja, ki zahteva intubacijo in ventilacijo. Opazili so tudi Cheyne-Stokesovo dihanje in apnejo. Nezavest lahko spremljata bradikardija in hipotermija, pa tudi mišična hipotonija z intaktnimi kitnimi refleksi. Bradikardija se odziva na intravensko aplikacijo atropina. Pri sočasni uporabi infuzije NaCl so poročali o primerih hipernatriemije z metabolično alkalozo.
Zdravljenje
Izpiranje želodca je lahko primerno, če sumimo na sočasno zaužitje drugih snovi. Zaradi bruhanja, ki se lahko pojavi v stanju motene zavesti, je potreben ustrezen položaj bolnika (levi lateralni ležeči položaj) in zaščita prehodnosti dihalnih poti z intubacijo. Čeprav je lahko refleks bruhanja pri bolnikih v globoki komi odsoten, pa lahko tudi nezavestni bolniki postanejo agresivni pri intubaciji in je treba razmisliti o hitri zaporedni indukciji (brez uporabe sedativa).
Pri uporabi flumazenila ni pričakovati reverzibilnosti zaviralnih učinkov natrijevega oksibata na centralni živčni sistem. Dokazi za priporočilo uporabe naloksona pri zdravljenju prevelikega odmerjanja GHB niso zadostni. Pri prevelikem odmerjanju natrijevega oksibata niso preučevali uporabe hemodialize in drugih oblik odstranjevanja zdravila zunaj telesa, vendar so o njej poročali v primerih acidoze zaradi prevelikega odmerjanja GHB. Zaradi hitre presnove natrijevega oksibata pa ti ukrepi morda niso upravičeni.
Farmakološke lastnosti - XYREM 500 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila z delovanjem na živčevje Oznaka ATC: N07XX04
Natrijev oksibat je zaviralec centralnega živčnega sistema, ki zmanjša prekomerno dnevno zaspanost in katapleksijo pri bolnikih z narkolepsijo ter spremeni arhitekturo spanja tako, da zmanjša prekinitev nočnega spanja. Natančen mehanizem, preko katerega natrijev oksibat doseže učinek, ni znan, menijo pa, da natrijev oksibat deluje preko pospeševanja počasnih (delta) valov spanja in ojačenja spanja ponoči. Natrijev oksibat, apliciran pred nočnim spanjem, podaljša fazi spanja 3 in 4 ter poveča latenco spanja, medtem ko zmanjša pogostnost pojavljanja faze REM ob začetku spanja (SOREMP - sleep onset REM period). Vpleteni so lahko tudi drugi mehanizmi, ki jih bo potrebno še pojasniti.
Na podlagi baze podatkov iz kliničnih preskušanj je več kot 80 % bolnikov sočasno jemalo stimulanse.
Odrasli
Učinkovitost natrijevega oksibata za zdravljenje simptomov narkolepsije je bila dokazana v štirih multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanjih v vzporednih skupinah (1., 2., 3. in 4. preskušanje) pri bolnikih z narkolepsijo s katapleksijo, razen pri 2. preskušanju, kjer katapleksija ni bila pogoj za vključitev v študijo. Sočasna uporaba stimulansov je bila dovoljena v vseh preskušanjih (razen v aktivni fazi zdravljenja pri 2. preskušanju); antidepresivi so bili ukinjeni pred aktivnim zdravljenjem v vseh preskušanjih, razen v 2. preskušanju. V vsakem preskušanju je bil dnevni odmerek razdeljen v dva enaka odmerka. Prvi odmerek so bolniki vsako noč vzeli tik pred spanjem, drugega pa 2,5 do 4 ure kasneje.
Preglednica 2 Pregled izvedenih kliničnih preskušanj z uporabo natrijevega oksibata za zdravljenje narkolepsije
| Preskušanje | Primarnaučinkovitost | Število preiskovancev | Sekundarna učinkovitost | Trajanje | Aktivno zdravljenje in odmerek (g/dan) |
| 1. preskušanje | EDS (ESS); CGIc | 246 | MWT/arhitektura spanja/ katapleksija/dremeži/FO SQ | 8 tednov | natrijevoksibat 4,5–9 |
| 2. preskušanje | EDS (MWT) | 231 | Arhitektura spanja/ ESS/CGIc/dremeži | 8 tednov | natrijev oksibat 6–9modafinil200–600 mg |
| 3. preskušanje | katapleksija | 136 | EDS(ESS)/CGIc/dremeži | 4 tedni | natrijevoksibat 3–9 |
| 4. preskušanje | katapleksija | 55 | Nič | 4 tedni | natrijevoksibat 3–9 |
EDS – čezmerna dnevna zaspanost; ESS – Epworthova lestvica zaspanosti; MWT – preskus budnosti; dremeži – število nenačrtovanih dremežev čez dan; CGIc – celostni klinični odziv; FOSQ – reprezentativni rezultati vprašalnika o spanju
Prvo preskušanje je vključevalo 246 bolnikov z 1-tedenskim titracijskim obdobjem. Primarno merilo učinkovitosti so bile spremembe v pretirani dnevni zaspanosti, ki so bile izmerjene z Epworthovo lestvico zaspanosti (ESS), in sprememba celotne resnosti bolnikovih simptomov narkolepsije, ki jo je preiskovalec ocenil z uporabo lestvice celostnega kliničnega odziva (CGI-c).
Preglednica 3 Pregled ESS pri 1. preskušanju
| Epworthova lestvica zaspanosti (ESS; območje 0-24) | ||||
| odmerek [g/dan (št)] | začetnostanje | končno stanje | mediana spremembe glede na začetno stanje | sprememba glede na začetno stanje v primerjavi s placebom(vrednost p) |
| placebo (60) | 17,3 | 16,7 | –0,5 | – |
| 4,5 (68) | 17,5 | 15,7 | –1,0 | 0,119 |
| 6 (63) | 17,9 | 15,3 | –2,0 | 0,001 |
| 9 (55) | 17,9 | 13,1 | –2,0 | < 0,001 |
Preglednica 4 Pregled CGI-c pri 1. preskušanju
| Celostni klinični odziv (CGI-c) | ||
| odmerek [g/dan (št)] | Bolniki z odzivom*število (%) | sprememba glede na začetno stanje v primerjavi s placebom(vrednost p) |
| placebo (60) | 13 (21,7) | – |
| 4,5 (68) | 32 (47,1) | 0,002 |
| 6 (63) | 30 (47,6) | < 0,001 |
| 9 (55) | 30 (54,4) | < 0,001 |
* Podatke CGI-c so analizirali z določanjem bolnikov z odzivom, to so tisti, ki se jim je stanje zelo veliko ali veliko izboljšalo.
V 2. preskušanju so primerjali učinke peroralne uporabe natrijevega oksibata, modafinila in natrijevega oksibata + modafinila s placebom pri zdravljenju dnevne zaspanosti zaradi narkolepsije. Med 8-tedenskim dvojno slepim preskušanjem so bolniki jemali modafinil ali placebo v ekvivalentnem odmreku. Ekvivaletni odmerek natrijevega oksibata ali placeba je bil prve 4 tedne
6 g/dan, nadaljnje 4 tedne pa so ga povečali na 9 g/dan. Primarno merilo učinkovitosti je bila čezmerna dnevna zaspanost, ki je bila izmerjena z objektivnim odzivom pri preskusu budnosti (MWT).
Preglednica 5 Pregled MWT pri 2. preskušanju
| 2. PRESKUŠANJE | ||||
| odmerek | začetnostanje | končno stanje | mediana spremembeglede na začetnostanje | končno stanje vprimerjavi s placebom |
| placebo (56) | 9,9 | 6,9 | –2,7 | – |
| natrijev oksibat (55) | 11,5 | 11,3 | 0,16 | < 0,001 |
| modafinil (63) | 10,5 | 9,8 | –0,6 | 0,004 |
| natrijev oksibat +modafinil (57) | 10,4 | 12,7 | 2,3 | < 0,001 |
V 3. preskušanje je bilo vključenih 136 bolnikov z narkolepsijo, ki so imeli na začetku zmerno do hudo katapleksijo (mediana je bila 21 napadov katapleksije na teden). Primarno merilo učinkovitosti je bila pri tem preskušanju pogostnost kataplektičnih napadov.
Preglednica 6 Pregled rezultatov pri 3. preskušanju
| odmerek | število preiskovancev | kataplektični napadi | ||
| 3. preskušanje | začetno stanje | mediana spremembe glede na začetno stanje | sprememba glede na začetno stanje v primerjavi s placebom(vrednost p) | |
| mediana napadi/teden | ||||
| placebo | 33 | 20,5 | –4 | – |
| 3,0 g/dan | 33 | 20,0 | –7 | 0,5235 |
| 6,0 g/dan | 31 | 23,0 | –10 | 0,0529 |
| 9,0 g/dan | 33 | 23,5 | –16 | 0,0008 |
V 4. preskušanje je bilo vključenih 55 bolnikov z narkolepsijo, ki so v odprti študiji že prej 7 do 44 mesecev prejemali natrijev oksibat. Bolniki so randomizirano nadaljevali zdravljenje z natrijevim oksibatom v enakem odmerku ali s placebom. Četrto preskušanje je bilo specifično namenjeno oceni nadaljnje učinkovitosti natrijevega oksibata pri dolgotrajnem zdravljenju. Primarno merilo učinkovitosti je bila pri tem preskušanju pogostnost kataplektičnih napadov.
Preglednica 7 Pregled rezultatov pri 4. preskušanju
| obravnavana skupina | število preiskovancev | kataplektični napadi | ||
| preskušanje 4 | začetno stanje | mediana spremembe glede na začetno stanje | sprememba glede na začetno stanje v primerjavi splacebom (vrednost p) | |
| mediana napadi/dva tedna | ||||
| placebo | 29 | 4,0 | 21,0 | – |
| natrijev oksibat | 26 | 1,9 | 0 | p <0,001 |
V 4. preskušanju je bil odgovor številčno podoben pri bolnikih, ki so jemali odmerke 6 do 9 g/dan, pri odmerkih, manjših od 6 g/dan, pa pri bolnikih niso opazili učinka.
Pediatrična populacija
Učinkovitost natrijevega oksibata pri pediatričnih bolnikih z narkolepsijo s katapleksijo je bila ugotovljena v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem multicentričnem preskušanju z randomizirano odtegnitvijo.
Ta študija je pokazala klinično učinkovitost natrijevega oksibata pri zdravljenju katapleksije in prekomerne dnevne zaspanosti (EDS) pri narkolepsiji pri pediatričnih preiskovancih.
63 bolnikov je bilo randomiziranih v populacijo za ugotavljanje učinkovitosti, v kateri je bil primarni cilj študije učinkovitosti v tem preskušanju sprememba števila tedenskih napadov katapleksije med zadnjima dvema tednoma obdobja stabilnega odmerka in dvojno slepem obdobju.
V dvojno slepem obdobju je bila mediana (Q1, Q3) sprememb od izhodišča (tj. zadnja 2 tedna obdobja stabilnega odmerka) v tedenskem številu napadov katapleksije 12,71 (3,44, 19,77) pri bolnikih, randomiziranih na placebo, in 0,27 (–1,00, 2,50) pri bolnikih, randomiziranih na natrijev oksibat.
Preglednica 8 Povzetek izidov študije 13-005 pri otrocih/mladostnikih
| Obravnavana skupina | Število bolnikov | Tedensko število napadov katapleksije (mediana) | ||
| Izhodišče (tj. zadnja 2 tedna obdobja stabilnegaodmerka) | Dvojno slepo obdobje | Sprememba glede na izhodišče | ||
| placebo | 32 | 4,67 | 21,25 | 12,71 |
| natrijev oksibat | 31 | 3,50 | 3,77 | 0,27 |
| p-vrednost | < 0,0001 | |||
Ko so bile za primarni cilj študije opravljene analize podskupin po starostnih skupinah (7-11 let in 12- 17 let), so bili opaženi podobni rezultati. Med dvojno slepim obdobjem zdravljenja je bila pri preiskovancih, starih od 7 do 11 let, randomiziranih na placebo mediana (Q1, Q3) spremembe tedenskega števila napadov katapleksije glede na izhodišče 18,32 (7,58, 35,75) in 0,13 (–1,15, 2.05) pri preiskovancih, randomiziranih na natrijev oksibat (p < 0,0001). Med dvojno slepim obdobjem zdravljenja je bila pri preiskovancih, starih od 12 do 17 let, randomiziranih na placebo mediana (Q1, Q3) spremembe tedenskega števila napadov katapleksije glede na izhodišče 9,39 (1,08, 16,12) in 0,58 (–0,88, 2.58) pri preiskovancih, randomiziranih na natrijev oksibat (p = 0,0044).
Med dvojno slepim obdobjem zdravljenja je bila mediana (Q1, Q3) spremembe sekundarnega cilja študije (sprememba rezultatov ESS) glede na izhodišče (ki se je pojavila ob 3. obisku – konec obdobja stabilnega odmerka) na Epworthovi lestvici zaspanosti za otroke in mladostnike (ESS-CHAD) 3,0 (1,0, 5,0) pri preiskovancih, randomiziranih na placebo, in 0,0 (–1,0, 2,0) pri preiskovancih, randomiziranih na natrijev oksibat. Primerjava spremembe ranga glede na izhodišče med zdravljenji je bila statistično pomembna (p = 0,0004), analizirana z modeliranjem ANCOVA, ki vsebuje zdravljenje kot faktor in vrednost ranga izhodiščne vrednosti kot sospremenljivko. Preiskovanci, randomizirani na placebo, so imeli v povprečju višji rezultat ESS (CHAD) ob izhodišču v primerjavi s tistimi, ki so prejemali natrijev oksibat.
Preglednica 9 Povzetek rezultatov ESS (CHAD) dvojno slepega obdobja zdravljenja (populacija učinkovitosti)
| Obravnavana skupina | Število bolnikov | Sprememba v rezultatu ESS (CHAD) (mediana) | ||
| Izhodišče (obisk 3, konec obdobja s stabilnimodmerkom) | Konec dvojno slepega obdobja zdravljenja (obisk 4) | Sprememba glede na izhodišče | ||
| placebo | 32 | 11,0 | 12,0 | 3,0 |
| natrijev oksibat | 31 | 8,0 | 9,0 | 0,0 |
| p-vrednost | 0,0004 | |||
Okrajšave: ESS (CHAD) = Epworthova lestvica zaspanosti za otroke in mladostnike
Natrijev oksibat se po peroralnem jemanju hitro in skoraj popolnoma absorbira; absorpcija je po obroku z veliko vsebnostjo maščob zakasnjena in zmanjšana. Izloča se v največji meri s pomočjo presnove, biološka razpolovna doba je 0,5 do 1 ure. Farmakokinetika je nelinearna; površina pod krivuljo plazemske koncentracije (AUC) v odvisnosti od časa se po podvojitvi odmerka iz 4,5 g na 9 g poveča za 3,8-krat. Pri ponavljajočih se odmerkih se farmakokinetika ne spremeni.
Absorpcija: Po peroralnem jemanju se natrijev oksibat hitro absorbira z absolutno biološko uporabnostjo okoli 88 %. Po peroralni aplikaciji odmerka 9 g, razdeljenega na dva enaka odmerka, ki
ju bolnik prejme v razmiku 4 ur, je bila povprečna največja plazemska koncentracija pri prvem maksimumu 78 µg/ml, pri drugem pa 142 µg/ml. V osmih farmakokinetičnih študijah je bil povprečni čas za dosego največje plazemske koncentracije (Tmax) med 0,5 ure in 2 urama. Po peroralnem jemanju se plazemske koncentracije natrijevega oksibata povečajo več kot le sorazmerno glede na odmerek.
Enkratnih odmerkov večjih od 4,5 g niso preučevali. Pri dajanju natrijevega oksibata takoj po obroku z veliko vsebnostjo maščob je prišlo do zakasnjene absorpcije (povprečen Tmax se je podaljšal iz 0,75 ure na 2,0 uri) ter do zmanjšanja največje plazemske koncentracije (Cmax) za 58 (povprečna vrednost) in sistemske izpostavljenosti zdravila (AUC) za 37 .
Porazdelitev: Natrijev oksibat je hidrofilna spojina s povprečnim navideznim volumnom porazdelitve 190–384 ml/kg. V območju koncentracij natrijevega oksibata med 3 in 300 µg/ml ga je manj kot 1 % vezanega na plazemske beljakovine.
Biotransformacija: Študije na živalih so pokazale, da je presnova glavna pot izločanja natrijevega oksibata, kjer v ciklusu trikarboksilnih kislin (Krebsov ciklus) nastajata ogljikov dioksid in voda, ki sekundarno nastajata tudi z β-oksidacijo. Primarna pot vključuje citosolni z NADP+ povezan encim, dehidrogenazo GHB, ki katalizira pretvorbo natrijevega oksibata v sukcinat-semialdehid, ki se nato biotransformira v jantarno kislino z encimom sukcinat-semialdehid-dehidrogenaza. Jantarna kislina vstopa v Krebsov ciklus, kjer se presnavlja do ogljikovega dioksida in vode. Drugi mitohondrijski oksidoreduktazni encim transhidrogenaza prav tako katalizira pretvorbo sukcinat-semialdehida ob prisotnosti α-ketoglutarata. Alternativna pot biotransformacije vključuje β-oksidacijo preko 3,4- dihidroksibutirata do acetil-CoA, ki prav tako vstopa v ciklus trikarboksilnih kislin, kjer nastajata ogljikov dioksid in voda. Aktivnih presnovkov niso zaznali.
In vitro študije z združenimi humanimi jetrnimi mikrosomi kažejo, da natrijev oksibat v koncentracijah do 3 mM (378 µg/ml) ne zavira značilno aktivnosti humanih izoencimov CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ali CYP3A. Te koncentracije so bistveno večje kot koncentracije, dosežene pri terapevtskih odmerkih.
Izločanje: Očistek natrijevega oksibata je skoraj v celoti posledica biotransformacije do ogljikovega dioksida, ki se izloča z izdihanih zrakom. V povprečju se manj kot 5 % nespremenjenega zdravila pri ljudeh izloči s sečem v 6 do 8 urah po odmerku. Izločanje z blatom je zanemarljivo.
Posebne populacije
Starejši: Pri omejenem številu bolnikov, starejših od 65 let, se farmakokinetika natrijevega oksibata v primerjavi s farmakokinetiko pri bolnikih, mlajših od 65 let, ni razlikovala.
Pediatrična populacija:
Glavne farmakokinetične značilnosti natrijevega oksibata pri pediatričnih preiskovancih so enake kot v farmakokinetičnih študijah natrijevega oksibata pri odraslih.
Pri otrocih in odraslih preiskovancih, ki so prejemali enak odmerek mg/kg, so profili koncentracije v
plazmi podobni (glejte poglavje 4.2).
Ledvična okvara: Ker ledvice nimajo pomembne vloge pri izločanju natrijevega oksibata, farmakokinetična študija pri bolnikih z ledvično disfunkcijo ni bila izvedena. Ni pričakovati, da bi imelo delovanje ledvic vpliv na farmakokinetiko natrijevega oksibata.
Jetrna okvara: Natrijev oksibat je podvržen izraziti predsistemski (prvi prehod preko jeter) presnovi. Po enkratnem peroralnem odmerku 25 mg/kg so vrednosti AUC pri bolnikih s cirozo dvakrat večje, navidezni peroralni očistek pa se zmanjša z 9,1 pri zdravih preiskovancih na
4,5 ml/min/kg pri razredu A (bolniki brez ascitesa) in na 4,1 ml/min/kg pri razredu C (bolniki z ascitesom). Biološka razpolovna doba izločanja je bila značilno daljša pri bolnikih iz razreda C in A kot pri preiskovancih iz kontrolne skupine (srednja vrednost t1/2 59 in 32 proti 22 minutam). Začetni odmerek je potrebno prepoloviti pri vseh bolnikih z jetrno okvaro, odziv pri povečanju odmerka pa skrbno spremljati (glejte poglavje 4.2).
Rasa
Vpliva rase na presnovo natrijevega oksibata niso ovrednotili.
Farmacevtski podatki - XYREM 500 mg/ml
prečiščena voda
jabolčna kislina za uravnavanje pH natrijev hidroksid za uravnavanje pH
5 let.
Po prvem odprtju: 90 dni.
Po redčenju v odmernih mericah je treba zdravilo porabiti v 24 urah.
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.
Za shranjevanje zdravila po prvem odprtju glejte poglavje 6.3 Za shranjevanje zdravila po redčenju glejte poglavje 6.3.
ter posebna oprema za uporabo
180 ml raztopine v rjavi, ovalni 240 ml PET plastenki, zapečateni s plastično folijo in zaprti z zaporko, varno za otroke iz HDPE/polipropilena z notranjim vložkom iz stisnjene lepenke.
Ena škatla vsebuje eno plastenko, adapter, ki se pritisne v plastenko, graduiran merilni pripomoček (polipropilenska injekcijska brizga), dve polipropilenski odmerni merici in dve HDPE navojni zaporki, varni za otroke.