Klozapin Accord 100 mg tablete

Terapevtsko rezistentna shizofrenija

Klozapin je indiciran pri bolnikih terapevtsko rezistentno shizofrenijo in pri shizofrenih bolnikih, ki imajo zaradi zdravljenja z drugimi antipsihotičnimi zdravili, vključno z atipičnimi antipsihotiki, hude nevrološke neželene učinke, ki jih ni mogoče zdraviti.

Odpornost na zdravljenje je opredeljena kot odsotnost zadovoljivega kliničnega izboljšanja kljub dovolj dolgi uporabi ustreznih odmerkov vsaj dveh različnih antipsihotikov, vključno z atipičnim antipsihotikom.

Psihoza v poteku Parkinsonove bolezni

Klozapin je indiciran tudi pri bolnikih s psihotičnimi motnjami med potekom Parkinsonove bolezni, kadar standardno zdravljenje ni bilo uspešno.

Odmerjanje

Odmerjanje je treba prilagoditi posameznemu bolniku. Pri vsakem bolniku je treba uporabljati najmanjši učinkovit odmerek. Za odmerke, ki jih ni mogoče/praktično doseči s to jakostjo, so na voljo druge jakosti tega zdravila. Za zmanjšanje tveganja za pojav hipotenzije, epileptičnih napadov in sedacije sta potrebni previdna titracija in shema odmerjanja z razdeljenimi odmerki.

Zdravljenje s klozapinom je dovoljeno uvesti samo pri bolnikih s številom levkocitov v krvi

≥ 3500/mm³ (3,5 x 10⁹/l) in z absolutnim številom nevtrofilcev ≥ 2000/mm³ (2,0 x 10⁹/l) znotraj okvira standardiziranih normalnih vrednosti.

Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila s farmakodinamičnimi in farmakokinetičnimi interakcijami s klozapinom, kot so benzodiazepini ali selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina, je potrebna prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.5).

Prehod s predhodnega zdravljenja z antipsihotiki na zdravljenje s klozapinom

Na splošno se priporoča, naj se klozapina ne uporablja v kombinaciji z drugimi antipsihotiki. Kadar nameravamo zdravljenje s klozapinom začeti pri bolniku, ki se zdravi s peroralnimi antipsihotiki, priporočamo ukinitev prejšnjega antipsihotika s postopnim zmanjševanjem odmerka.

Priporočeni so naslednji odmerki:

Bolniki s terapevtsko rezistentno shizofrenijo Začetek zdravljenja

Prvi dan 12,5 mg enkrat ali dvakrat na dan, nato drugi dan 25 mg enkrat ali dvakrat na dan. Če bolnik zdravilo dobro prenaša, se lahko dnevni odmerek nato počasi povečuje v korakih po 25 do 50 mg, tako da v 2 do 3 tednih doseže raven 300 mg/dan. Nato se lahko dnevni odmerek po potrebi dodatno povečuje v korakih po 50 do 100 mg v poltedenskih ali še bolje v tedenskih intervalih.

Razpon terapevtskih odmerkov

Pri večini bolnikov je antipsihotični učinek mogoče pričakovati pri odmerku 200 do 450 mg/dan, razdeljenem v več odmerkov. Celotni dnevni odmerek se lahko razdeli v neenake odmerke, pri čemer večji del bolnik vzame zvečer pred spanjem.

Največji odmerek

Nekateri bolniki lahko za doseg popolnega terapevtskega učinka potrebujejo večje odmerke. V tem primeru so dovoljena razumna povečanja (ki ne presegajo 100 mg) do odmerka 900 mg/dan. Pri odmerkih, večjih od 450 mg/dan, se je treba zavedati, da lahko v večji meri pride do neželenih učinkov (zlasti do epileptičnih napadov)

Vzdrževalni odmerek

Po dosegu popolnega terapevtskega učinka je pri mnogih bolnikih stanje mogoče učinkovito vzdrževati z manjšimi odmerki. Priporočeno je previdno zmanjševanje odmerka. Zdravljenje z vzdrževalnim odmerkom mora trajati vsaj 6 mesecev. Če dnevni odmerek ne presega 200 mg, ga lahko bolnik jemlje enkrat na dan, in sicer zvečer.

Zaključek zdravljenja

V primeru načrtovanega zaključka zdravljenja s klozapinom je priporočeno postopno zmanjševanje odmerka v obdobju 1 do 2 tednov. Če je potrebna nenadna prekinitev zdravljenja, je treba bolnika skrbno opazovati glede pojava odtegnitvenih reakcij (glejte poglavje 4.4).

Ponovna uvedba zdravljenja

Pri bolnikih, pri katerih je od zadnjega prejetega odmerka klozapina minilo več kot 2 dni, je treba zdravljenje prvi dan ponovno začeti z odmerkom 12,5 mg enkrat ali dvakrat na dan. Če bolnik ta odmerek dobro prenaša, bo titracija odmerka na terapevtsko raven morda izvedljiva hitreje, kot je

priporočeno za začetno zdravljenje. Vendar pa je pri ponovni titraciji pri bolnikih, ki so med začetnim odmerjanjem doživeli zastoj dihanja ali srca (glejte poglavje 4.4) in so nato bili uspešno titrirani do terapevtskega odmerka, potrebna izredna previdnost.

Psihotične motnje med potekom Parkinsonove bolezni, kadar standardno zdravljenje ni bilo uspešno

Začetek zdravljenja

Začetni odmerek, ki ga bolnik vzame zvečer, ne sme preseči 12,5 mg/dan. Nadaljnje povečevanje odmerka mora potekati v korakih po 12,5 mg največ dvakrat na teden do največ 50 mg, pri čemer tega odmerka ni priporočljivo doseči pred koncem drugega tedna. Najbolje je, če bolnik celotni dnevni odmerek vzame v enem odmerku, in sicer zvečer.

Razpon terapevtskih odmerkov

Povprečni učinkoviti odmerek je običajno med 25 in 37,5 mg/dan. V primeru, da odmerek 50 mg, ki ga bolnik jemlje vsaj en teden, ne prinaša zadovoljivega terapevtskega odziva, je mogoče odmerke previdno povečevati v korakih po 12,5 mg/teden.

Največji odmerek

Odmerek 50 mg/dan je dovoljeno preseči le v izjemnih primerih, nikoli pa ni dovoljeno preseči največjega odmerka 100 mg/dan.

Če pride do ortostatske hipotenzije, prekomerne sedacije ali zmedenosti, je treba povečevanje odmerkov omejiti oziroma odložiti. V prvih tednih zdravljenja je treba pri bolnikih spremljati krvni tlak.

Vzdrževalni odmerek

Ko pride do popolne remisije psihotičnih simptomov za vsaj 2 tedna, je mogoče povečati odmerek antiparkinsonika, če je to indicirano glede na motorično stanje bolnika. Če ta pristop povzroči ponovitev psihotičnih simptomov, je odmerek klozapina mogoče povečevati v korakih po

12,5 mg/teden do odmerka največ 100 mg/dan, ki ga bolnik vzame v enem ali dveh ločenih odmerkih (glejte zgoraj).

Zaključek zdravljenja

Priporočeno je postopno zmanjševanje odmerka v korakih po 12,5 mg v obdobju, ki traja vsaj en teden (še bolje pa dva tedna).

V primeru nevtropenije ali agranulocitoze je treba zdravljenje takoj prekiniti (glejte poglavje 4.4). V tem primeru je nujno skrbno psihiatrično spremljanje bolnika, saj se lahko simptomi hitro ponovijo.

Posebne skupine bolnikov

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter je pri uporabi klozapina potrebna previdnost, redno pa je treba spremljati tudi vrednosti testov delovanja jeter (glejte poglavje 4.4)

Pediatrična populacija

Študij pri pediatričnih bolnikih niso izvedli. Varnost in učinkovitost klozapina pri otrocih in mladostnikih, starih do 16 let, še nista bili dokazani. Dokler ne bo na voljo več podatkov, se pri tej skupini bolnikov klozapin ne sme uporabljati.

Bolniki, stari 60 let ali več

Za začetek zdravljenja so priporočeni posebno majhni odmerki (enkratni odmerek 12,5 mg prvi dan), v nadaljevanju zdravljenja pa dnevnega odmerka ne smemo povečati za več kot 25 mg/dan.

Način uporabe

Klozapin se daje peroralno.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Bolniki, pri katerih ni možno opravljati rednih preiskav krvi.

• Anamneza toksične ali idiosinkratične granulocitopenije/agranulocitoze (z izjemo granulocitopenije/agranulocitoze zaradi predhodne kemoterapije).

• Anamneza s klozapinom povzročene agranulocitoze.

• Zdravljenja s klozapinom ni dovoljeno začeti ob sočasni uporabi učinkovin, za katere je znano, da s precejšnjo verjetnostjo povzročajo agranulocitozo; sočasna uporaba z depo obliko katerega od antipsihotikov je odsvetovana.

• Okvarjeno delovanje kostnega mozga.

• Nenadzorovana epilepsija.

• Alkoholne in druge toksične psihoze, zastrupitev z zdravili, komatozna stanja.

• Cirkulatorni kolaps in/ali depresija centralnega živčevja iz katerega koli vzroka.

• Huda ledvična ali srčna obolenja (npr. miokarditis).

• Aktivna bolezen jeter, povezana z navzeo, anoreksijo ali zlatenico; progresivna bolezen jeter, odpoved jeter.

• Paralitični ileus.

Agranulocitoza

Klozapin lahko povzroči agranulocitozo. Odkar je uvedeno spremljanje števila levkocitov in absolutnega števila nevtrofilcev, sta se pojavnost agranulocitoze in umrljivost pri bolnikih, pri katerih se pojavi agranulocitoza, izrazito znižali. Naslednji previdnostni ukrepi so zato obvezni, izvajati pa jih je treba v skladu z uradnimi priporočili.

Zaradi tveganja, ki je povezano s klozapinom, je njegova uporaba omejena na bolnike, pri katerih je tako zdravljenje indicirano, kot je opisano v poglavju 4.1, in:

• ki imajo na začetku zdravljenja normalne vrednosti levkocitov (število levkocitov ≥ 3500/mm³ (3,5 x 10⁹/l) in absolutno število nevtrofilcev ≥ 2000/mm³ (2,0 x 10⁹/l)) in

• pri katerih je mogoče prvih 18 tednov vsak teden redno spremljati število levkocitov in absolutno število nevtrofilcev, zatem pa vsaj vsake 4 tedne. Spremljanje se mora nadaljevati ves čas zdravljenja in vsaj 4 tedne po popolni prekinitvi zdravljenja s klozapinom.

  Pred začetkom zdravljenja s klozapinom morajo bolniki opraviti preiskavo krvi (glejte odstavek

  Zdravniki, ki zdravilo predpisujejo, morajo v celoti upoštevati zahtevane varnostne ukrepe.

  Pred začetkom zdravljenja se mora zdravnik po svojih najboljših močeh prepričati, da pri bolniku še nikoli ni prišlo do neželene hematološke reakcije na klozapin, zaradi katere je bilo treba prekiniti zdravljenje. Recepti ne smejo biti izdani za obdobje, ki traja dlje od obdobja med dvema preiskavama krvne slike.

  Uporabo zdravila Klozapin Accord je treba takoj prekiniti, če se kadar koli v času zdravljenja s klozapinom zniža število levkocitov pod 3000/mm³ (3,0 x 10⁹/l) ali absolutno število nevtrofilcev pod

  »agranulocitoza«) in telesni pregled ter zdravniku podati anamnezo. Bolnike z anamnezo srčne bolezni ali nenormalnimi izvidi srca pri telesnem pregledu je treba napotiti k specialistu, ki bo opravil nadaljnje preiskave, med katerimi je lahko EKG. Bolnika se zdravi samo v primeru, da pričakovane koristi jasno odtehtajo tveganja (glejte poglavje 4.3). Lečeči zdravnik mora pred zdravljenjem razmisliti o izvedbi preiskave z EKG.

  1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l). Bolniki, pri katerih je do prekinitve zdravljenja z zdravilom Klozapin Accord prišlo zaradi znižanega števila levkocitov ali znižanega absolutnega števila nevtrofilcev, klozapina več ne smejo prejemati.

  Ob vsakem kontrolnem pregledu je treba bolnika, ki prejema klozapin, opomniti, naj nemudoma obvesti lečečega zdravnika, če bi opazil kakršne koli začetne znake okužbe. Posebna pozornost je potrebna pri bolnikih, ki tožijo o težavah, podobnih gripi, kot sta zvišana telesna temperatura ali vneto grlo, in pri drugih znakih okužbe, ki bi lahko kazali na nevtropenijo. Bolnike in njihove negovalce je treba poučiti, da mora biti v primeru pojava katerega od navedenih simptomov takoj izveden pregled krvne slike. Priporočeno je, da zdravniki, ki predpisujejo zdravilo, shranjujejo vse bolnikove izvide krvnih slik in sprejmejo vse potrebne ukrepe, da tak bolnik v prihodnje ne bi pomotoma znova prejel učinkovine.

  Bolnike z anamnezo primarne okvare kostnega mozga se lahko zdravi samo, če koristi zdravljenja odtehtajo tveganje. Pred začetkom zdravljenja s klozapinom jih mora natančno pregledati hematolog.

  Bolnikom, ki imajo nizko število levkocitov zaradi benigne etnične nevtropenije, je treba posvetiti posebno pozornost. Pri teh bolnikih je zdravljenje s klozapinom dovoljeno začeti samo s privolitvijo hematologa.

  Spremljanje števila levkocitov in absolutnega števila nevtrofilcev

  V roku 10 dni pred začetkom zdravljenja s klozapinom je treba določiti število levkocitov in diferencialno krvno sliko, s čimer se zagotovi, da bodo klozapin prejeli samo bolniki z normalnim številom levkocitov in normalnim absolutnim številom nevtrofilcev (s številom

  levkocitov ≥ 3500/mm³ (3,5 x 10⁹/l) in z absolutnim številom nevtrofilcev ≥ 2000/mm³ (2,0 x 10⁹/l)). Po začetku zdravljenja s klozapinom je treba v prvih 18 tednih število levkocitov in absolutno število nevtrofilcev določati in spremljati redno vsak teden, zatem pa vsaj vsake štiri tedne.

  Spremljanje se mora nadaljevati ves čas zdravljenja in vsaj 4 tedne po popolni prekinitvi zdravljenja s klozapinom ali do hematološkega okrevanja (glejte »Znižano število levkocitov/znižano absolutno število nevtrofilcev« spodaj). Ob vsakem kontrolnem pregledu je treba bolnika opozoriti, da se mora posvetovati s svojim zdravnikom takoj, ko opazi kakršne koli znake okužbe, zvišano telesno temperaturo, vneto grlo ali druge gripi podobne simptome. Če se pojavijo kakršni koli simptomi ali znaki okužbe, je treba nemudoma določiti število levkocitov in diferencialno krvno sliko.

  Znižano število levkocitov/znižano absolutno število nevtrofilcev

  Če se med zdravljenjem s klozapinom število levkocitov zniža na vrednost med 3500/mm³ (3,5 x 10⁹/l) in 3000/mm³ (3,0 x 10⁹/l) ali absolutno število nevtrofilcev zniža na vrednost med

  2000/mm³ (2,0 x 10⁹/l) in 1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l), je treba izvajati hematološke preiskave vsaj dvakrat tedensko, dokler se bolnikovo število levkocitov ne ustali na vrednosti najmanj v okviru 3000–3500/mm³ (3,0–3,5 x 10⁹/l), absolutno število nevtrofilcev pa na vrednosti najmanj v okviru 1500–2000/mm³ (1,5–2,0 x 10⁹/l).

  Uporabo zdravila Klozapin Accord je treba takoj prekiniti, če se v času zdravljenja s klozapinom zniža število levkocitov pod 3000/mm³ (3,0 x 10⁹/l) ali absolutno število nevtrofilcev pod 1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l). V teh primerih je treba nato vsak dan določati število levkocitov in diferencialno krvno sliko, bolnike pa skrbno spremljati glede gripi podobnih simptomov ali drugih simptomov, ki bi lahko kazali na prisotnost okužbe.

  Hematološke vrednosti je priporočljivo potrditi z dvakratnim določanjem krvne slike v dveh zaporednih dneh, vendar je treba zdravljenje s klozapinom prekiniti že po prvem izvidu krvne slike.

  Po prekinitvi zdravljenja s klozapinom je treba spremljati hematološke izvide do hematološkega okrevanja.

  Preglednica 1

  Število krvnih celic		Potreben ukrep
  število levkocitov/mm3 (/l)	absolutno število nevtrofilcev/mm3 (/l)
  ≥ 3500 (≥ 3,5 x 109)	≥ 2000 (≥ 2,0 x 109)	nadaljevanje zdravljenja s klozapinom
  med ≥ 3000 in < 3500(≥ 3,0 x 109 in < 3,5 x 109)	med ≥ 1500 in < 2000(≥ 1,5 x 109 in < 2,0 x 109)	nadaljevanje zdravljenja s klozapinom, preiskava krvi dvakrat na teden do stabilizacije ali izboljšanja števila
  < 3000 (< 3,0 x 109)	< 1500 (< 1,5 x 109)	takojšnja prekinitev zdravljenja s klozapinom, preiskava krvi vsak dan do izboljšanja hematoloških nepravilnosti, spremljanje glede okužb; bolnik več nesme prejemati zdravila

  Če se po prekinitvi zdravljenja s klozapinom nadalje znižata število levkocitov pod 2000/mm³ (2,0 x 10⁹/l) ali absolutno število nevtrofilcev pod 1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l), mora obvladovanje tega stanja voditi izkušen hematolog.

  Prekinitev zdravljenja iz hematoloških razlogov

  Bolniki, pri katerih je do prekinitve zdravljenja z zdravilom Klozapin Accord prišlo zaradi znižanega števila levkocitov ali znižanega absolutnega števila nevtrofilcev (glejte zgoraj), klozapina več ne smejo prejemati.

  Priporočeno je, da zdravniki, ki predpisujejo zdravilo, shranjujejo vse bolnikove izvide krvnih slik in sprejmejo vse potrebne ukrepe, da tak bolnik v prihodnje ne bi pomotoma znova prejel učinkovine.

  Prekinitev zdravljenja iz drugih razlogov

  Bolnikom, ki so klozapin prejemali več kot 18 tednov in so zdravljenje prekinili za več kot 3 dni, a za manj kot 4 tedne, je treba število levkocitov in absolutno število nevtrofilcev enkrat tedensko določati še naslednjih 6 tednov. Če ne pride do hematoloških nepravilnosti, se lahko s spremljanjem krvne slike nadaljuje v intervalih, ki niso daljši od 4 tednov. Če je bilo zdravljenje s klozapinom prekinjeno za 4 tedne ali dlje, je tedensko spremljanje potrebno še naslednjih 18 tednov zdravljenja, odmerek pa je treba ponovno titrirati (glejte poglavje 4.2).

  Drugi previdnostni ukrepi

  To zdravilo vsebuje laktozo.

  Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, dsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

  Eozinofilija

  V primeru eozinofilije je priporočena prekinitev zdravljenja s klozapinom, če se število eozinofilcev zviša nad 3000/mm³ (3,0 x 10⁹/l). Zdravljenje se lahko nadaljuje šele, ko se število eozinofilcev zniža pod 1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l).

  Trombocitopenija

  V primeru trombocitopenije je priporočena prekinitev zdravljenja s klozapinom, če se število trombocitov zniža pod 50.000/mm³ (50 x 10⁹/l).

  Srčno-žilne bolezni

  Pri zdravljenju s klozapinom se lahko pojavi ortostatska hipotenzija, s sinkopo ali brez nje. V redkih primerih je kolaps lahko zelo globok in spremlja ga lahko zastoj srca in/ali dihanja. Do teh dogodkov pogosteje pride pri sočasni uporabi benzodiazepina ali drugega psihotropnega sredstva (glejte poglavje 4.5) in med začetno titracijo odmerka v povezavi s hitrim povečanjem odmerka. V zelo redkih primerih se lahko pojavijo že po prvem odmerku. Pri bolnikih, ki začenjajo zdravljenje s

  klozapinom, je zato potreben skrben zdravniški nadzor. Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo je v prvih tednih zdravljenja potrebno merjenje krvnega tlaka v stoječem in ležečem položaju.

  Analiza baz varnostnih podatkov kaže, da je lahko uporaba klozapina povezana s povečanim tveganjem za miokarditis kadar koli med zdravljenjem, a zlasti v prvih dveh mesecih. V nekaterih primerih se je miokarditis končal s smrtjo. V povezavi z uporabo klozapina so poročali tudi o perikarditisu/perikardialnem izlivu in kardiomiopatiji. Tudi med temi primeri je bilo nekaj smrtnih.

  Na miokarditis in kardiomiopatijo je treba pomisliti pri bolnikih, pri katerih prihaja do persistentne tahikardije v mirovanju, zlasti v prvih dveh mesecih zdravljenja, in/ali do palpitacij, aritmije, bolečine v prsnem košu in drugih znakov in simptomov srčnega popuščanja (npr. do nepojasnjene utrujenosti, dispneje, tahipneje) ali do simptomov, ki so podobni tistim pri miokardnem infarktu. Drugi simptomi, ki so lahko prisotni poleg navedenih, vključujejo gripi podobne simptome. Pri sumu na miokarditis ali kardiomiopatijo je treba zdravljenje s klozapinom takoj prekiniti in bolnika takoj napotiti h kardiologu.

  Pri bolnikih, pri katerih je pri zdravljenju s klozapinom diagnosticirana kardiomiopatija, se lahko pojavi insuficienca mitralne zaklopke. V primerih kardiomiopatije, povezane z zdravljenjem s klozapinom, so poročali o mitralni insuficienci. V teh primerih insuficience mitralne zaklopke so poročali o blagi ali zmerni mitralni regurgitaciji na dvodimenzionalni ehokardiografiji (2DEcho) (glejte poglavje 4.8).

  Bolniki, pri katerih se zaradi uporabe klozapina pojavita miokarditis ali kardiomiopatija, klozapina ne smejo več prejemati.

  Miokardni infarkt

  V obdobju trženja so poročali o primerih miokardnega infarkta, vključno s smrtnimi primeri. Pri večini teh primerov je bilo zaradi resnih predhodno obstoječih srčnih bolezni in verjetnih drugih vzrokov težko izvesti oceno vzročne povezave.

  Podaljšanje intervala QT

  Kot pri drugih antipsihotikih je pri zdravljenju bolnikov z ugotovljenimi srčno-žilnimi boleznimi ali z družinsko anamnezo podaljšanja intervala QT potrebna previdnost.

  Kot pri drugih antipsihotikih je pri predpisovanju klozapina skupaj z zdravili, za katera je znano, da podaljšujejo interval QTc, potrebna previdnost.

  Cerebrovaskularni neželeni dogodki

  V randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih so pri bolnikih z demenco, ki so uporabljali nekatere atipične antipsihotike, opazili približno 3-krat večje tveganje za

  cerebrovaskularne neželene dogodke. Mehanizem povečanja tega tveganja ni znan. Povečanega tveganja pri drugih antipsihotikih oziroma drugih skupinah bolnikov ni mogoče izključiti. Pri uporabi klozapina pri bolnikih z dejavniki tveganja za možgansko kap je potrebna previdnost.

  Tveganje za trombembolizem

  Ker je lahko klozapin povezan s trombembolizmom, se je treba imobilizaciji bolnikov izogibati. V povezavi z antipsihotiki so poročali o primerih venskega trombembolizma (VTE). Ker imajo bolniki, zdravljeni z antipsihotiki, pogosto prisotne dejavnike tveganja za VTE, je pred in med zdravljenjem s klozapinom treba identificirati vse možne dejavnike tveganja za VTE in uvesti preventivne ukrepe.

  Epileptični napadi

  Bolnike z anamnezo epileptičnih napadov je treba med zdravljenjem s klozapinom natančno opazovati, saj so poročali o epileptičnih napadih, do katerih je prišlo v odvisnosti od velikosti

  odmerka. V teh primerih je treba zmanjšati odmerek (glejte poglavje 4.2) in po potrebi začeti z antikonvulzivnim zdravljenjem.

  Antiholinergični učinek

  Klozapin deluje antiholinergično, kar lahko povzroča različne neželene učinke po vsem telesu. Pri bolnikih s povečano prostato in z glavkomom z zaprtim zakotjem je potrebno skrbno spremljanje. Klozapin je bil verjetno zaradi svojih antiholinergičnih lastnosti povezan z motnjami črevesne peristaltike različnih stopenj, ki segajo od zaprtja do črevesne zapore, impaktiranega blata,

  paralitičnega ileusa, megakolona in črevesnega infarkta/ishemije (glejte poglavje 4.8). V redkih primerih so se ti primeri končali s smrtjo. Posebna previdnost je potrebna pri bolnikih, ki sočasno prejemajo druga zdravila, za katera je znano, da povzročajo zaprtje (zlasti zdravila z antiholinergičnim delovanjem, kot so nekateri antipsihotiki, antidepresivi in antiparkinsoniki), pri bolnikih, ki so že imeli katero od bolezni debelega črevesa ali so prestali operacijo v spodnjem delu trebuha, saj lahko pride do poslabšanja stanja. Zaprtje je zelo pomembno prepoznati in ga aktivno zdraviti.

  Zvišana telesna temperatura

  Med zdravljenjem s klozapinom lahko pri bolnikih pride do prehodnega zvišanja telesne temperature nad 38 °C, z najvišjo pojavnostjo v prvih 3 tednih zdravljenja. To zvišanje telesne temperature je običajno benigno. V nekaterih primerih je lahko povezano z zvišanjem ali znižanjem števila levkocitov. Bolnike z zvišano telesno temperaturo je treba skrbno pregledati in izključiti možnost okužbe ali razvoja agranulocitoze. Pri zelo zvišani telesni temperaturi je treba pomisliti na možnost nevroleptičnega malignega sindroma (NMS). V primeru potrjene diagnoze NMS je treba klozapin takoj ukiniti in uvesti ustrezne zdravstvene ukrepe.

  Padci

  Klozapin lahko povzroči epileptične napade, zaspanost, posturalno hipotenzijo, motorično in senzorično nestabilnost, kar lahko povzroči padce in posledično zlome ali druge poškodbe. Pri bolnikih z boleznimi, stanji ali zdravili, ki bi lahko poslabšali te učinke, ocenite tveganje za padce na začetku zdravljenja z antipsihotiki in ponavljajoče pri bolnikih z dolgoročno antipsihotično terapijo.

  Presnovne spremembe

  Atipične antipsihotike, vključno s klozapinom, povezujejo s presnovnimi spremembami, ki lahko povečajo tveganje za srčno-žilne/cerebrovaskularne zaplete. Te presnovne spremembe lahko vključujejo hiperglikemijo, dislipidemijo in povečanje telesne mase. Čeprav lahko atipični antipsihotiki povzročijo nekatere presnovne spremembe, ima vsako zdravilo v tej skupini specifičen profil.

  Hiperglikemija

  Med zdravljenjem s klozapinom so redko poročali o moteni toleranci za glukozo in/ali o razvoju nove oziroma poslabšanju že prisotne sladkorne bolezni. Mehanizem te možne povezave še ni bil ugotovljen. Pri bolnikih brez hiperglikemije v anamnezi so zelo redko poročali o primerih hude hiperglikemije s ketoacidozo ali hiperosmolarno komo, med katerimi se jih je nekaj končalo s smrtjo. Kasneje zbrani podatki so pokazali, da je motena toleranca za glukozo po prekinitvi zdravljenja s klozapinom izzvenela in se znova pojavila po ponovni uvedbi klozapina. Bolnike, ki imajo potrjeno diagnozo sladkorne bolezni in začnejo zdravljenje z atipičnimi antipsihotiki, je treba redno spremljati glede morebitnega poslabšanja uravnavanja glukoze.

  Bolnikom, ki imajo dejavnike tveganja za sladkorno bolezen (npr. debelost, družinsko anamnezo sladkorne bolezni) in začenjajo zdravljenje z atipičnimi antipsihotiki, je treba na začetku zdravljenja in periodično med zdravljenjem izmeriti vrednost glukoze v krvi na tešče. Bolnikom, pri katerih se med zdravljenjem z atipičnimi antipsihotiki pojavijo simptomi hiperglikemije, je treba izmeriti vrednost glukoze v krvi na tešče. V nekaterih primerih je po prekinitvi uporabe atipičnih antipsihotikov hiperglikemija izzvenela, nekateri bolniki pa so kljub ukinitvi zdravila, ki naj bi povzročalo težave, potrebovali nadaljnje antidiabetično zdravljenje. Pri bolnikih, pri katerih aktivno zdravljenje hiperglikemije ni uspešno, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja s klozapinom.

  Dislipidemija

  Pri bolnikih, ki so se zdravili z atipičnimi antipsihotiki, vključno s klozapinom, so opažali neželene spremembe vrednosti lipidov. Pri bolnikih, ki uporabljajo klozapin, je priporočeno klinično spremljanje, vključno z določanjem izhodiščne vrednosti lipidov in s periodičnimi kontrolnimi meritvami vrednosti lipidov.

  Povečanje telesne mase

  Pri uporabi atipičnih antipsihotikov, vključno s klozapinom, so opažali povečanje telesne mase. Priporočeno je klinično spremljanje telesne mase.

  Povratni in odtegnitveni učinki

  Po nenadni prekinitvi zdravljenja s klozapinom so poročali o akutnih odtegnitvenih reakcijah, zato je priporočena postopna prekinitev zdravljenja. Če je nenadna prekinitev potrebna (npr. zaradi levkopenije), je treba bolnika skrbno opazovati glede morebitne ponovitve psihotičnih simptomov in povratnih holinergičnih simptomov, kot so obilno znojenje, glavobol, navzea, bruhanje in diareja.

  Posebne skupine bolnikov

  Okvara jeter

  Bolniki s stabilno obstoječo boleznijo jeter lahko jemljejo klozapin, vendar morajo redno opravljati teste delovanja jeter. Pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem s klozapinom razvijejo simptomi možne disfunkcije jeter, kot so navzea, bruhanje in/ali anoreksija, je treba takoj opraviti teste jetrne funkcije. Če je zvišanje vrednosti klinično pomembno (več kot 3-kratna zgornja meja normalne vrednosti) ali če se pojavijo simptomi zlatenice, moramo zdravljenje s klozapinom prekiniti.

  Zdravljenje lahko znova začnemo šele, ko so rezultati testov delovanja jeter normalni (glejte

  »Ponovna uvedba zdravljenja« v poglavju 4.2). V teh primerih je po ponovni uvedbi klozapina potrebno skrbno spremljanje delovanja jeter.

  Bolniki, stari 60 let ali več

  Pri bolnikih, starih 60 let ali več, je za začetek zdravljenja priporočena uporaba manjšega odmerka (glejte poglavje 4.2).

  Pri zdravljenju s klozapinom lahko pride do ortostatske hipotenzije, poročali pa so tudi o tahikardiji, ki je lahko dolgotrajna. Bolniki, stari 60 let ali več, zlasti tisti s slabšo kardiovaskularno funkcijo, so lahko za te učinke dovzetnejši.

  Poleg tega so lahko bolniki, stari 60 let ali več, še posebej dovzetni za antiholinergične učinke klozapina, kot sta zastoj urina in zaprtje.

  Povečana umrljivost pri starejših ljudeh z demenco:

  Podatki dveh velikih opazovalnih študij kažejo, da je pri starejših ljudeh, ki imajo demenco in prejemajo antipsihotike, tveganje za smrt nekoliko povečano v primerjavi s tistimi, ki se z njimi ne zdravijo. Za zanesljivo in natančno oceno višine tveganja ni dovolj podatkov, vzrok povečanja tveganja pa ni znan.

  Zdravilo Klozapin Accord ni odobreno za zdravljenje z demenco povezanih vedenjskih motenj.

Kontraindikacije za sočasno uporabo

Sočasno z zdravilom Klozapin Accord se ne sme uporabljati učinkovin, za katere je zelo verjetno, da lahko povzročijo depresijo kostnega mozga (glejte poglavje 4.3).

Sočasno z zdravilom Klozapin Accord se ne sme uporabljati dolgotrajno delujočih antipsihotikov v depo oblikah (ki imajo mielosupresivni potencial), saj jih ni mogoče hitro odstraniti iz telesa, kadar je to potrebno, npr. v primeru nevtropenije (glejte poglavje 4.3).

Sočasno s klozapinom se ne sme uživati alkohola, ker lahko pride do izrazitejše sedacije. Previdnostni ukrepi, vključno s prilagajanjem odmerkov

Klozapin lahko okrepi centralno delovanje zdravil, ki zavirajo delovanje centralnega živčevja, kot so

narkotiki, antihistaminiki in benzodiazepini. Pri uvajanju klozapina pri bolnikih, ki jemljejo benzodiazepine ali katero drugo psihotropno zdravilo, je priporočena posebna previdnost. Pri teh bolnikih lahko pride do povečanega tveganja za cirkulatorni kolaps, ki je v redkih primerih lahko močno izražen in se lahko konča z zastojem srca in/ali dihanja. Ni znano, ali se zastoj srca oziroma dihanja lahko prepreči s prilagajanjem odmerka.

Pri sočasni uporabi učinkovin z antiholinergičnim ali hipotenzivnim delovanjem oziroma učinkovin, ki zavirajo dihanje, je zaradi možnosti aditivnega delovanja previdnost bistvenega pomena.

Klozapin lahko zaradi svojih anti-alfaadrenergičnih lastnosti zmanjša hipertenzivni učinek noradrenalina ali drugih zdravil s pretežno alfaadrenergičnim delovanjem in nasprotuje presornemu delovanju adrenalina.

Sočasna uporaba učinkovin, za katere je znano, da zavirajo aktivnost nekaterih izoencimov citokroma P450, lahko poveča ravni klozapina in njegov odmerek bo za preprečevanje neželenih učinkov morda treba zmanjšati. To je zlasti pomembno pri uporabi zaviralcev CYP 1A2, kot so kofein (glejte spodaj), perazin in selektivni zaviralec ponovnega privzema serotonina fluvoksamin. Nekateri drugi zaviralci ponovnega privzema serotonina, kot so fluoksetin, paroksetin in v manjši meri sertralin, so zaviralci CYP 2D6, zato so pri njih pomembnejše farmakokinetične interakcije s klozapinom manj verjetne.

Čeprav so o nekaterih poročali, so prav tako le malo verjetne farmakokinetične interakcije z zaviralci CYP 3A4, kot so azolni antimikotiki, cimetidin, eritromicin in zaviralci proteaz. Hormonski kontraceptivi (vključno s kombinacijami estrogena in progesterona in tistimi, ki vsebujejo samo progesteron) so zaviralci CYP 1A2, CYP 3A4 in CYP 2C19. Ob začetku ali prekinitvi jemanja hormonskih kontraceptivov je zato v nekaterih primerih treba prilagoditi odmerjanje klozapina glede na individualne zdravstvene potrebe. Ker vnos kofeina poveča plazemsko koncentracijo klozapina, 5-dnevno obdobje brez kofeina pa jo zmanjša za skoraj 50 %, je pri spreminjanju navad uživanja kofeina v nekaterih primerih treba spremeniti odmerjanje klozapina. Pri nenadni opustitvi kajenja se lahko plazemska koncentracija klozapina poveča, kar lahko poveča obseg neželenih učinkov.

Poročali so o primerih interakcije med citalopramom in klozapinom, kar bi lahko povečalo tveganje za neželene učinke, ki jih povzroča klozapin. Narave te interakcije še niso povsem pojasnili.

Sočasna uporaba učinkovin, za katere je znano, da inducirajo encime citokroma P450, lahko zmanjša plazemsko koncentracijo klozapina in s tem zmanjša njegovo učinkovitost. Med učinkovinami, za katere je znano, da inducirajo aktivnost encimov citokroma P450 in za katere so poročali o interakcijah s klozapinom, so na primer karbamazepin (ki ga zaradi njegovega mielosupresivnega potenciala ni primerno uporabljati sočasno s klozapinom), fenitoin in rifampicin. Znani induktorji CYP1A2, kot je omeprazol, lahko zmanjšajo koncentracijo klozapina. Pri uporabi v kombinaciji z navedenimi učinkovinami je treba upoštevati, da se lahko učinkovitost klozapina zmanjša.

Drugo

Sočasna uporaba litija ali drugih zdravil, ki delujejo na centralno živčevje, lahko poveča tveganje za razvoj nevroleptičnega malignega sindroma (NMS).

Pri sočasni uporabi klozapina in valprojske kisline obstajajo redka, a resna poročila o epileptičnih napadih, med drugim tudi o pojavu epileptičnih napadov pri bolnikih brez epilepsije in o posameznih

primerih delirija. Ti učinki so lahko posledica farmakodinamične interakcije, katere mehanizem ni ugotovljen.

Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z drugimi učinkovinami, ki so zaviralci ali induktorji izoencimov citokroma P450. S tricikličnimi antidepresivi, s fenotiazini in z antiaritmiki skupine 1C, za katere je znano, da se vežejo na citokrom P450 2D6, doslej niso opazili klinično pomembnih interakcij.

Kot pri drugih antipsihotikih je pri predpisovanju klozapina skupaj z zdravili, za katera je znano, da podaljšujejo interval QTc ali povzročajo elektrolitsko neravnovesje, potrebna previdnost.

V spodnji preglednici 2 je prikazan splošen pregled interakcij, ki naj bi bile pri klozapinu najpomembnejše. Seznam ni izčrpen.

Preglednica 2: Pregled najpogostejših interakcij s klozapinom

Nosečnost

Za klozapin je na voljo le omejen obseg kliničnih podatkov o nosečnicah, ki so mu bile izpostavljene. Študije na živalih ne kažejo na neposredne ali posredne škodljive vplive na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Pri predpisovanju zdravila nosečnicam je potrebna previdnost.

Pri novorojenčkih, ki so bili v tretjem trimesečju nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno s klozapinom), obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, ki se po porodu razlikujejo po resnosti in trajanju. Pri teh novorojenčkih so poročali o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, dihalni stiski ali motnjah hranjenja. Posledično je novorojenčke treba skrbno nadzorovati.

Dojenje

Študije na živalih kažejo, da klozapin prehaja v materino mleko in vpliva na dojenega otroka, zato matere, ki prejemajo klozapin, ne smejo dojiti.

Plodnost

Omejeni podatki o vplivu klozapina na plodnost pri ljudeh ne omogočajo dokončnih zaključkov. Pri podganjih samcih in samicah klozapin ni vplival na plodnost pri odmerjanju do 40 mg/kg, kar pri ljudeh ustreza odmerku 6,4 mg/kg oziroma približno eni tretjini največjega dovoljenega odmerka za odraslo osebo.

Ženske v rodni dobi

Pri prehodu z drugih antipsihotikov na klozapin se lahko spet vzpostavi normalna menstruacija. Pri ženskah, ki lahko zanosijo, je zato treba poskrbeti za ustrezno kontracepcijo.

Ker klozapin deluje sedativno in znižuje prag za pojav epileptičnih napadov, se morajo bolniki izogibati opravljanju dejavnosti, kot sta vožnja in upravljanje strojev, zlasti v prvih tednih zdravljenja.

Povzetek varnostnega profila

Večino neželenih učinkov klozapina je mogoče predvideti iz njegovih farmakoloških lastnosti. Pomembna izjema je njegova nagnjenost k povzročanju agranulocitoze (glejte poglavje 4.4). Zaradi tega tveganja mora njegova uporaba ostati omejena na bolnike s terapevtsko rezistentno shizofrenijo in tiste s psihozo pri Parkinsonovi bolezni, kadar standardno zdravljenje ni bilo uspešno (velja samo za 25-, 50- in 100-miligramske tablete). Preiskave krvi so ključen del oskrbe bolnikov, ki prejemajo klozapin, zdravnik pa mora pomisliti tudi na možnost drugih redkih, a resnih neželenih učinkov, ki jih v zgodnji fazi lahko odkrije samo s pozornim opazovanjem in spraševanjem bolnika ter tako prepreči obolevnost in umrljivost.

Najresnejši neželeni učinki, do katerih pride pri uporabi klozapina, so agranulocitoza, epileptični napadi, srčno-žilni učinki in zvišana telesna temperatura (glejte poglavje 4.4). Najpogostejši neželeni učinki so zaspanost/sedacija, omotica, tahikardija, zaprtje in hipersalivacija.

Podatki na osnovi izkušenj iz kliničnih preskušanj kažejo, da so deleži bolnikov, ki so zdravljenje s klozapinom prekinili zaradi neželenega učinka, kamor štejemo samo tiste, ki jih je upravičeno mogoče pripisati klozapinu, zelo različni (od 7,1 do 15,6 %). Med pogostejšimi dogodki, ki so bili označeni kot vzrok prekinitve zdravljenja, so bili levkopenija, somnolenca, omotica (brez vrtoglavice) in psihotične motnje.

Kri in limfatični sistem

Zdravljenje s klozapinom je tesno povezano s tveganjem za razvoj granulocitopenije in agranulocitoze. Kljub temu, da agranulocitoza po prenehanju zdravljenja običajno izzveni, se lahko razvije v sepso in konča s smrtjo. Ker je za preprečevanje razvoja življenjsko nevarne agranulocitoze potrebna takojšnja prekinitev zdravljenja, je spremljanje števila levkocitov v krvi obvezno (glejte poglavje 4.4). V spodnji preglednici 3 je povzeta ocena pogostnosti agranulocitoze v posameznih obdobjih zdravljenja s klozapinom.

Preglednica 3: Ocena pogostnosti agranulocitoze¹

1 Po izkušnjah, zbranih med letoma 1989 in 2001 v okviru doživljenjskega registra Britanske službe za spremljanje bolnikov, zdravljenih s klozapinom (UK Clozapine Patient Monitoring Service).

2 Enota oseba-čas je vsota posameznih časovnih enot, ko so bili bolniki iz registra izpostavljeni klozapinu, preden je prišlo do agranulocitoze. Primer: 100.000 oseb-tednov bi lahko pomenilo 1000 bolnikov, ki so v registru bili 100 tednov (100 x 1000 = 100.000), ali pa 200 bolnikov, ki so v registru bili 500 tednov (200 x 500 = 100.000), preden je prišlo do agranulocitoze.

Po izkušnjah, zbranih v okviru doživljenjskega registra Britanske službe za spremljanje bolnikov, zdravljenih s klozapinom (v obdobju 0–11,6 let med letoma 1989 in 2001), znaša kumulativna incidenca agranulocitoze 0,78 %. V večini primerov (v približno 70 %) je do agranulocitoze prišlo v prvih 18 tednih zdravljenja.

Presnovne in prehranske motnje

Med zdravljenjem s klozapinom so redko poročali o moteni toleranci za glukozo in/ali o razvoju nove oziroma poslabšanju že prisotne sladkorne bolezni. Pri bolnikih, ki so prejemali klozapin in v anamnezi niso imeli hiperglikemije, so poročali o zelo redkih primerih hude hiperglikemije, ki je v nekaterih primerih vodila v ketoacidozo/hiperosmolarno komo. Pri večini bolnikov so se po prekinitvi zdravljenja s klozapinom vrednosti glukoze normalizirale, v nekaj primerih pa se je hiperglikemija ponovila pri ponovni uvedbi zdravila. Čeprav so bili pri večini bolnikov prisotni dejavniki tveganja za od insulina neodvisno sladkorno bolezen, so hiperglikemijo zabeležili tudi pri bolnikih brez dejavnikov tveganja (glejte poglavje 4.4).

Bolezni živčevja

Zelo pogosti neželeni učinki vključujejo zaspanost/sedacijo in omotico.

Klozapin lahko povzroča spremembe v EEG, vključno s pojavom kompleksov trn-val. V odvisnosti od odmerka znižuje prag za pojav epileptičnih napadov in lahko sproži mioklonične ali generalizirane krče. Do teh simptomov pogosteje prihaja pri hitrem povečevanju odmerka in pri bolnikih, ki že imajo epilepsijo. V teh primerih je treba zmanjšati odmerek in po potrebi uvesti antikonvulzivno zdravljenje. Izogibati se je treba uporabi karbamazepina, saj bi lahko zaviral delovanje kostnega mozga. Pri uporabi drugih antikonvulzivov je treba upoštevati možnost farmakokinetičnih interakcij. Pri bolnikih, ki prejemajo klozapin, lahko v redkih primerih pride do delirija.

V zelo redkih primerih so pri bolnikih, ki so prejemali klozapin in se sočasno zdravili z drugimi antipsihotičnimi zdravili, poročali o tardivni diskineziji. Pri bolnikih, pri katerih se je tardivna diskinezija razvila med zdravljenjem z drugimi antipsihotiki, je med zdravljenjem s klozapinom prišlo do izboljšanja.

Srčne bolezni

Zlasti v prvih tednih zdravljenja lahko pride do tahikardije in posturalne hipotenzije s sinkopo ali brez nje. Na prevalenco in resnost hipotenzije vplivata hitrost in obseg titriranja odmerka. Pri uporabi klozapina so poročali o cirkulatornem kolapsu zaradi izrazite hipotenzije, povzročene zlasti z agresivnim titriranjem odmerka, z možnimi resnimi posledicami, kot sta zastoj srca ali dihanja.

Pri manjšem delu bolnikov, ki so prejemali klozapin, je prišlo do sprememb EKG, ki so podobne spremembam pri jemanju drugih antipsihotikov, vključno z depresijo spojnice S-T in znižanjem ali obratom vala T. Spremembe so se po prekinitvi zdravljenja s klozapinom normalizirale. Klinični pomen teh sprememb ni jasen, vendar so jih opažali pri bolnikih z miokarditisom, ki ga je zato treba upoštevati.

Poročali so o posameznih primerih srčnih aritmij, perikarditisa/perikardialnega izliva in miokarditisa, med katerimi je bilo nekaj smrtnih. V večini primerov se je miokarditis pojavil v roku 2 mesecev od začetka zdravljenja s klozapinom. Kardiomiopatija se je običajno pojavila kasneje tekom zdravljenja.

Poročali so, da je v nekaterih primerih miokarditisa prišlo tudi do eozinofilije (približno v 14 %) in perikarditisa/perikardialnega izliva, ni pa znano, ali bi eozinofilija lahko bila zanesljiv napovedni dejavnik za karditis.

Znaki in simptomi miokarditisa ali kardiomiopatije vključujejo persistentno tahikardijo v mirovanju, palpitacije, aritmije, bolečine v prsnem košu in druge znake in simptome srčnega popuščanja (npr. nepojasnjeno utrujenost, dispnejo, tahipnejo) ali simptome, ki so podobni tistim pri miokardnem infarktu. Drugi simptomi, ki so lahko prisotni poleg navedenih, vključujejo gripi podobne simptome.

Znano je, da lahko pri psihiatričnih bolnikih, ki prejemajo konvencionalna antipsihotična zdravila, pa tudi pri nezdravljenih psihiatričnih bolnikih, pride do nenadne nepojasnjene smrti. Pri bolnikih, ki so prejemali klozapin, so o primerih take smrti poročali zelo redko.

Žilne bolezni

Poročali so o redkih primerih trombembolizma.

Dihala

Zelo redko je prišlo do depresije ali zastoja dihanja s cirkulatornim kolapsom ali brez njega (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Prebavila

Zelo pogosto so opažali zaprtje in hipersalivacijo, pogosto pa navzeo in bruhanje. Zelo redko se lahko pojavi ileus (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje s klozapinom lahko v redkih primerih povzroči disfagijo. Pri bolnikih z disfagijo ali pri akutnem zaužitju prevelikega odmerka lahko pride do aspiracije zaužite hrane.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pojavi se lahko prehodno asimptomatsko zvišanje vrednosti jetrnih encimov, redko pa tudi hepatitis in zlatenica. Zelo redko so poročali o fulminantni nekrozi jeter. Ob pojavu zlatenice je treba zdravljenje s klozapinom prekiniti (glejte poglavje 4.4). V redkih primerih so poročali o akutnem pankreatitisu.

Bolezni ledvic

V povezavi z zdravljenjem s klozapinom so poročali o posameznih primerih akutnega intersticijskega nefritisa.

Motnje reprodukcije in dojk

Poročali so o zelo redkih primerih priapizma.

Splošne težave

Pri bolnikih, ki so klozapin prejemali kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji z litijem ali z drugimi zdravili, ki delujejo na centralno živčevje, so poročali o primerih nevroleptičnega malignega sindroma (NMS).

Poročali so o akutnih odtegnitvenih reakcijah (glejte poglavje 4.4). Seznam neželenih učinkov v preglednici:

V preglednici spodaj (preglednica 4) so povzeti neželeni učinki, o katerih so poročali spontano ali v okviru kliničnih študij.

Preglednica 4: Ocena pogostnosti neželenih dogodkov ob zdravljenju na podlagi spontanih poročil in poročil iz kliničnih preskušanj

Neželeni učinki so razvrščeni po skupinah glede na pogostnost po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do <1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

*Neželeni učinki, o katerih so poročali spontano v obdobju trženja zdravila in literaturi.

** Ti neželeni učinki so bili včasih smrtni.

Opažali so zelo redke primere ventrikularne tahikardije in podaljšanja intervala QT, ki je lahko povezano z razvojem torsades de pointes, vendar pri tem niso ugotovili nobene zanesljive vzročne povezave z uporabo tega zdravila.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

Glede na do zdaj dostopne podatke o izidih je smrtnost pri akutnem namernem ali nenamernem zaužitju prevelikih odmerkov klozapina okrog 12-odstotna. Večina smrtnih primerov je bila povezana s popuščanjem srca ali aspiracijsko pljučnico, do njih pa je prišlo pri odmerkih, ki so presegali

2000 mg. Obstajajo poročila o bolnikih, ki so okrevali po odmerku, ki je presegal 10.000 mg, vendar je pri nekaj odraslih posameznikih, zlasti pri tistih, ki pred tem niso bili izpostavljeni klozapinu, že zaužitje odmerkov, ki niso presegali 400 mg, povzročilo življenjsko nevarno komatozno stanje in v enem primeru celo smrt. Pri majhnih otrocih je zaužitje odmerkov od 50 do 200 mg povzročilo močno sedacijo ali komo, ki pa se ni končala s smrtjo.

Znaki in simptomi

Zaspanost, letargija, arefleksija, koma, zmedenost, halucinacije, agitacija, delirij, ekstrapiramidni simptomi, hiperrefleksija, konvulzije, hipersalivacija, midriaza, zamegljen vid, nestabilnost telesne

temperature, hipotenzija, kolaps, tahikardija, srčne aritmije, aspiracijska pljučnica, dispneja, depresija ali zastoj dihanja.

Zdravljenje

Specifičnega antidota za klozapin ni.

Izpiranje želodca in/ali dajanje aktivnega oglja v roku prvih 6 ur po zaužitju zdravila. Peritonealna dializa in hemodializa najverjetneje nista učinkoviti. Simptomatsko zdravljenje ob stalnem spremljanju delovanja srca, nadzoru dihanja, določanju koncentracij elektrolitov in acido-baznega ravnovesja. Pri zdravljenju hipotenzije se je treba izogibati uporabi adrenalina, ker obstaja možnost

»adrenalinu nasprotnega« učinka.

Zaradi možnosti zapoznelih reakcij je potreben natančen zdravniški nadzor vsaj 5 dni.