Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za zdravljenje bolezni mišično-skeletnega sistema, oznaka ATC: M09AX03

Mehanizem delovanja

Nesmiselna mutacija v DNA povzroči, da se na mRNA prezgodaj pojavi zaključni kodon. Ta prezgodnji zaključni kodon na mRNA prekine translacijo, še preden nastane beljakovina s polno dolžino, in s tem povzroči bolezen. Ataluren omogoči, da ribosomi podaljšajo translacijo mRNA, ki vsebuje tak prezgodnji zaključni kodon, zaradi česar lahko nastane beljakovina s polno dolžino.

Farmakodinamični učinki

Predklinični poskusi in vitro v celičnih preskusih nesmiselne mutacije in pri ribjih mladicah, gojenih v raztopini atalurena, so pokazali, da je ataluren ribosomom omogočil podaljšanje translacij; povezava med koncentracijo in odzivom je bila v obliki zvona (narobe obrnjene črke U). Domneva se, da bi lahko bila in vivo povezava med odmerkom in odzivom prav tako v obliki zvona, vendar pa so bili podatki in vivo preveč omejeni, da bi lahko potrdili to hipotezo pri mišjem modelu za nmDMD in pri človeku.

Predklinične študije in vitro kažejo, da bi lahko bila neprekinjena izpostavljenost atalurenu pomembna za to, da se doseže čim večja aktivnost, in da učinek učinkovine na ribosome, da podaljšajo translacijo preko prezgodnjega zaključnega kodona, izgine kmalu po prekinitvi zdravljenja z atalurenom.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost in varnost zdravila Translarna so ocenjevali v 2 randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih preskušanjih o nmDMD. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v obeh preskušanjih je bila sprememba v razdalji, prehojeni v 6 minutah (6MWD, 6 Minute Walk Distance) v

48. tednu. Drugi opazovani dogodki. vključeni v obeh preskušanjih. so bili čas do trajnega 10-% poslabšanja 6MWD, sprememba v času prehojenih/pretečenih 10 metrov v 48. tednu, sprememba v času vzpenjanja po 4 stopnicah v 48. tednu in sprememba v času spuščanja po 4 stopnicah v 48. tednu. Prav tako so bolniki morali imeti potrdilo o prisotnosti nesmiselne mutacije gena za distrofin, ki je bila ugotovljena s sekvenciranjem genov.

V študiji 1 so ocenili 174 moških bolnikov, starih od 5 do 20 let. Vsi bolniki so morali biti v presejalnem 6-minutnem testu hoje sposobni prehoditi ≥ 75 metrov, ne da bi potrebovali medicinsko- tehnične pripomočke. Večina bolnikov v vseh skupinah, ki so prejemale zdravljenje, je bila belcev

(90 %). Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 : 1 in so 48 tednov prejemali ataluren ali placebo 3-krat na dan (zjutraj, popoldne in zvečer), pri čemer jih je 57 prejemalo ataluren 40 mg/kg/dan (10, 10 in 20 mg/kg), 60 ataluren 80 mg/kg/dan (20, 20 in 40 mg/kg), 57 pa jih je prejemalo placebo.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

V študiji 1 je analiza post hoc primarnega opazovanega dogodka pokazala, da se je 6MWD od izhodišča do 48. tedna pri bolnikih, ki so prejemali ataluren 40 mg/kg/dan, v povprečju skrajšala za 12,9 metra, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa za 44,1 metra (slika 1). Povprečna sprememba v 6MWD, ki so jo zabeležili od izhodišča do 48. tedna, je bila torej za 31,3 metra boljša v skupini, ki je prejemala ataluren 40 mg/kg/dan, kot v skupini s placebom (p = 0,056). Pri oceni statističnega modela je bila povprečna razlika 31,7 metra (prilagojena vrednost p = 0,0367). Med atalurenom 80 mg/kg/dan in placebom ni bilo razlike.

TRANSLARNA 10, 10, 20 mg/kg (n = 57)

placebo (n = 57)

Sprememba v metrih (± standardna napaka)

Ti rezultati kažejo, da ataluren 40 mg/kg/dan upočasni izgubo zmožnosti hoje pri bolnikih z nmDMD. Slika 1. Povprečna sprememba razdalje, prehojene v 6 minutah (študija 1)

Tedni

Analiza post hoc časa do persistentnega 10-odstotnega poslabšanja 6MWD, je pokazala, da je po

48 tednih do tega prišlo pri 26 % bolnikov v skupini z atalurenom 40 mg/kg/dan, v primerjavi s 44 % bolnikov v skupini s placebom (p = 0,0652) (slika 2). Med atalurenom 80 mg/kg/dan ter placebom ni bilo razlike. Ti rezultati kažejo, da se je 6MWD v 48 tednih poslabšala pri manj bolnikih, ki so prejemali ataluren 40 mg/kg.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Slika 2. Kaplan-Meierjeva krivulja časa do persistentnega 10-odstotnega poslabšanja 6MWD (študija 1)

Odstotek brez 10-odstotnega poslabšanja

poslabšanje pri 26 % poslabšanje pri 44 %

TRANSLARNA 10, 10, 20 mg/kg (n = 57)

placebo (n = 57)

Tedni

V časovno merjenih funkcijskih testih so testi časa teka/hoje na 10 metrov, časa vzpenjanja po

4 stopnicah in časa spuščanja po 4 stopnicah pokazali, da se je pri bolnikih, zdravljenih z atalurenom, čas, ki so ga potrebovali za tek/hojo na 10 m, vzpenjanje po 4 stopnicah in spuščanje po 4 stopnicah, manj podaljšal, kar kaže na to, da je ataluren upočasnil napredovanje nmDMD v primerjavi s placebom.

Povprečna sprememba v časovno merjenih funkcijskih testih od izhodišča do 48. tedna je bila boljša v skupini z atalurenom 40 mg/kg/dan kot v skupini s placebom, tako pri času teka/hoje na 10 metrov (boljša za 1,5 sekunde), času vzpenjanja po 4 stopnicah (boljša za 2,4 sekunde) kot tudi času spuščanja po 4 stopnicah (boljša za 1,6 sekunde); slika 3.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Slika 3. Povprečna sprememba v časovno merjenih funkcijskih testih (študija 1)

Rezultati merjenja 6MWD pri bolnikih z izhodiščno 6MWD < 350 metrov

Pri bolnikih z izhodiščno 6MWD < 350 metrov je bila povprečna sprememba v razdalji, prehojeni v 6 minutah, ki so jo zabeležili od izhodišča do 48. tedna, za 68 metrov boljša v skupini, ki je prejemala ataluren 40 mg/kg/dan, kot v skupini s placebom (p = 0,0053).

Povprečna sprememba v časovno merjenih funkcijskih testih od izhodišča do 48. tedna je bila pri teh bolnikih boljša v skupini z atalurenom 40 mg/kg/dan kot v skupini s placebom, tako pri času teka/hoje na 10 metrov (boljša za 3,5 sekunde), času vzpenjanja po 4 stopnicah (boljša za 6,4 sekunde) kot tudi času spuščanja po 4 stopnicah (boljša za 5,0 sekund).

V študiji 2 so ocenili 230 moških bolnikov, starih od 7 do 14 let. Vsi bolniki so morali biti v presejalnem 6-minutnem testu hoje sposobni prehoditi ≥ 150 metrov in manj kot 80 % predvidene vrednosti ne da bi potrebovali medicinsko-tehnične pripomočke. Večina bolnikov v obeh skupinah, ki sta prejemali zdravljenje, je bila belcev (76 %). Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 in so prejemali ataluren 40 mg/kg/dan (n = 115) ali placebo (n = 115) 3-krat na dan (zjutraj, popoldne in zvečer).

Za bolnike, zdravljene z atalurenom, so ugotovili klinično korist za primarni in sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti, izmerjeno kot numerično boljše razdalje v primerjavi s placebom. Ker primarni opazovani dogodek (sprememba v 6MWD od izhodišča do 48. tedna) ni dosegel statistične značilnosti (p ≤ 0,05), je treba vse druge vrednosti p- obravnavanti nominalno.

V populaciji z namenom zdravljenja (ITT, intent-to-treat) je bila povprečna razlika med krakom z atalurenom in placebom v spremembi 6MWD od izhodišča do 48. tedna, za 15,4 metra boljša v kraku z atalurenom 40 mg/kg/dan kot v kraku s placebom. V statističnem modelu je bila ocenjena povprečna razlika 13,0 metra (p = 0,213), slika 4. Razlika med atalurenom in placebom se je ohranila od

16. tedna do konca študije.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Slika 4. Povprečna sprememba razdalje, prehojene v 6 minutah (študija 2)

V 48 tednih je bil upad mišične funkcije pri bolnikih, zdravljenih z atalurenom, manjši, kar je bilo dokazano z manjšim povečanjem časa teka/hoje na 10 metrov, časa vzpenjanja po 4 stopnicah in časa spuščanja po 4 stopnicah v skupini, zdravljeni z atalurenom, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. V časovno merjenih funkcijskih testih v 48. tednu so razlike pri populaciji ITT v povprečnih spremembah v korist atalurena v primerjavi s placebom ITT dosegle prag za klinično pomembno razliko (spremembe ~1 do 1,5 sekunde).

Povprečna sprememba v časovno merjenih funkcijskih testih od izhodišča do 48. tedna je bila boljša v skupini z atalurenom 40 mg/kg/dan kot v skupini s placebom, tako pri času teka/hoje na 10 metrov (boljša za 1,2 sekundi, p = 0,117), času vzpenjanja po 4 stopnicah (boljša za 1,8 sekunde, p = 0,058) kot tudi času spuščanja po 4 stopnicah (boljša za 1,8 sekunde, p = 0,012); slika 5.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Slika 5. Povprečna sprememba v časovno merjenih funkcijskih testih (študija 2)

Čas do 10-% poslabšanja v 6MWD je opredeljen kot zadnja časovna tička, ko 6MWD ni bila za 10 % slabša kot ob izhodišču. V populaciji ITT je bilo razmerje tveganja za ataluren v primerjavi s placebom 0,75 (p = 0,160), kar predstavlja 25-% zmanjšanje tveganja za 10-% poslabšanje v 6MWD.

Pediatrična populacija

Varnost, farmakokinetiko in raziskovalno učinkovitost zdravila Translarna so ocenili v odprti študiji z otroki, starimi od 2 do 5 let, z nmDMD. Učinkovitost zdravila Translarna pri otrocih, starih od

2 do 5 let, je bila dokazana z ekstrapolacijo z bolnikov, starih > 5 let.

V kliničnem programu za preučevanje učinkovitosti in varnosti monoterapije z atalurenom pri bolnikih z nesmiselno mutacijo cistične fibroze, pri odraslih in otrocih, starih 6 let in več niso opazili statistično pomembnega učinka pri primarnih in ključnih sekundarnih merilih kliničnega izida (ppFEV1 in stopnja pljučnega poslabšanja).

Odprta raziskovalna študija (študija 045) je bila izvedena pri 20 preiskovancih z Duchennovo mišično distrofijo, kot posledico nesmiselne mutacije (nmDMD), starih od 2 do 7 let, za preučitev kvantitativne ravni distrofina v mišičnem tkivu pred zdravljenjem z atalurenom in 40 tednov po njem. Distrofin je bil merjen s testi z elektrokemiluminiscenco (ECL) in imunohistokemijo (IHC). Vsakemu preiskovancu so bili ob izhodišču in ob koncu zdravljenja z igelno biopsijo odvzeti 3 vzorci mečne mišice (gastrocnemius) in sprednje golenične mišice (tibialis anterior). Študija 045 je vključevala tudi oceno funkcionalnih rezultatov (tj. revidirano oceno gibljivosti North Star [rNSAA] in časovno merjene funkcijske teste [TFTs]).

Izhodiščna mediana ravni distrofina, merjena z ECL, je bila 0,42 % normalne vrednosti (razpon od 0,00 % do 41,85 %). Ob koncu študije je bila mediana ravni distrofina 0,33 % normalne vrednosti (razpon od 0,04 % do 48,55 %).

Za IHC je bil mediani odstotek pozitivnih vlaken ob izhodišču 73 % (razpon od 0,42 % do 99,6 %). Ob koncu študije je bil mediani odstotek pozitivnih vlaken 66 % (razpon od 0,51 % do 99,77 %).

Ob koncu študije je povprečno (mediana) poslabšanje glede na izhodišče na oceno gibljivosti rNSAA znašalo 0,1 (1,0) točke skupne ocene in povprečna (mediana) sprememba glede na izhodišče za čas stanja na mestu, teka ali hoje 10 metrov, vzpona po 4 stopnicah in spusta po 4 stopnicah pa je bila – 1,56 (–0,6), –0,41 (–0,35), –1,09 (–0,5) in –2,43 (–0,7) sekund.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z atalurenom za dve podskupini pediatrične populacije, dojenčke od rojstva do starosti manj kot 28 dni ter otroke, stare od 28 dni do manj kot 6 mesecev, z nmDMD, pod pogoji, ki so za odobreno indikacijo zdravila navedeni v izvedbenem načrtu za pediatrično populacijo (PIP) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z atalurenom za eno podskupino pediatrične populacije in sicer otroke, stare od 6 mesecev do manj kot 2 let, z nmDMD, pod pogoji, ki so za odobreno indikacijo zdravila navedeni v izvedbenem načrtu za pediatrično populacijo (PIP) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Zdravilo je pridobilo tako imenovano „pogojno dovoljenje za promet“. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu.

Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu in posodobila povzetek glavnih značilnosti zdravila, če bo potrebno.

Dajanje odmerkov atalurena, prilagojenih telesni masi (mg/kg), je pri otrocih in mladostnikih z nmDMD in zelo različnimi telesnimi masami povzročilo podobne izpostavljenosti (AUC) v stanju dinamičnega ravnovesja. Čeprav je ataluren skoraj netopen v vodi, se po peroralnem dajanju v obliki suspenzije zlahka absorbira.

Splošne značilnosti atalurena po dajanju

Absorpcija

Največje koncentracije atalurena se pri osebah, ki vzamejo zdravilo v 30 minutah pred obrokom, pojavijo približno 1,5 ure po odmerjanju. Glede na izmerjeno radioaktivnost v urinu v študiji enkratnega odmerka radioaktivno označenega atalurena je ocenjena biološka uporabnost atalurena

≥ 55-odstotna. Plazemske koncentracije atalurena v stanju dinamičnega ravnovesja naraščajo sorazmerno z velikostjo odmerka. Plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so sorazmerne z odmerkom pri odmerkih atalurena od 10 do 50 mg/kg, pri ponavljajočem se odmerjanju pa ne prihaja do kopičenja.

Porazdelitev

In vitro se 99,6 % atalurena veže na človeške plazemske beljakovine, pri čemer vezava ni odvisna od plazemske koncentracije. Ataluren se ne porazdeli v rdeče krvne celice.

Biotransformacija

Ataluren se presnavlja s konjugacijo preko encimov uridin difosfat glukuronoziltransferaz (UGT), predvsem preko UGT1A9 v jetrih, črevesju in ledvicah.

In vivo je bil edini presnovek, opažen v plazmi po peroralnem dajanju radioaktivno označenega atalurena, ataluren-O-1β-acil glukuronid. Izpostavljenost temu presnovku pri človeku je znašala približno 8 % plazemske AUC atalurena.

Izločanje

Plazemski razpolovni čas atalurena je od 2–6 ur, niti odmerek niti ponavljajoče se odmerjanje pa nanj ne vplivata. Izločanje atalurena je verjetno odvisno od glukuronidacije atalurena v jetrih in ledvicah, ki ji sledi izločitev nastalega glukuronidnega presnovka skozi ledvice in jetra.

Po dajanju enkratnega peroralnega odmerka radioaktivno označenega atalurena so približno polovico danega radioaktivnega odmerka odkrili v blatu, preostali del pa v urinu. < 1 % danega odmerka v urinu predstavlja ataluren v nespremenjeni obliki, 49 % pa acil glukuronidni presnovek.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Linearnost/nelinearnost

Plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so sorazmerne z odmerkom pri odmerkih atalurena od 10 do 50 mg/kg, pri ponavljajočem se odmerjanju pa ne prihaja do kopičenja. Glede na podatke, pridobljene pri zdravih prostovoljcih, je relativna biološka uporabnost atalurena v stanju dinamičnega ravnovesja za približno 40 % manjša kot po začetnem odmerku. Relativna biološka uporabnost se po ocenah začne zmanjševati približno 60 ur po prvem odmerku. Stanje dinamičnega ravnovesja se vzpostavi po približno dveh tednih odmerjanja trikrat na dan.

Značilnosti pri posebnih skupinah oseb ali bolnikov

Starost

Podatki, pridobljeni pri osebah, starih od 2 do 57 let, ne kažejo, da bi starost vplivala na izpostavljenost atalurenu v plazmi. Prilagajanje odmerka glede na starost ni potrebno.

Farmakokinetiko atalurena so ovrednotili v študiji PTC124-GD-030, ki je trajala 4 tedne. Koncentracije atalurena v plazmi bolnikov, starih od 2 do manj kot 5 let, so bile skladne z vrednostmi, ki so jih videli pri bolnikih, starih več kot 5 let, ki so prejemali režim odmerjanja 10/10/20 mg/kg.

Spol

Žensk v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z nmDMD niso proučevali. Vendar pri drugih populacijah niso opazili, da bi spol vplival na izpostavljenost atalurenu v plazmi.

Rasa

Verjetnost, da bi imeli polimorfizmi UGT1A9 pri populaciji belcev pomembnejši vpliv na farmakokinetiko atalurena, je majhna. Zaradi majhnega števila drugih ras, vključenih v klinične študije, ni mogoče podati nobenih zaključkov o vplivu UGT1A9 pri drugih etničnih skupinah.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati.

V farmakokinetični študiji se je pri preiskovancih z različnimi stopnjami okvare ledvic po uporabi enkratnega odmerka plazemska izpostavljenost atalurenu spremenila za –13 %, 27 % in 61 % pri skupinah z blago, zmerno in hudo okvaro ter za 46 % pri skupini s končno odpovedjo ledvic v primerjavi s skupino z normalnim delovanjem ledvic. Poleg tega so pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (eGFR < 30 ml/min) poročali o 3- do 8-kratnem povečanju presnovka atalurena. Po večkratnem odmerjanju je pričakovati, da bo povečanje atalurena in njegovega presnovka večje pri bolnikih s hudo okvaro ledvic in končno ledvično odpovedjo v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic v stanju dinamičnega ravnovesja. Bolnike s hudo okvaro ledvic (eGFR < 30 ml/min) ali končno ledvično odpovedjo je treba z atalurenom zdraviti le, če pričakovane klinične koristi pretehtajo tveganje (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Okvara jeter

Na podlagi farmakokinetične ocene, izvedene v skupinah z blagimi, zmernimi ali hudimi okvarami jeter v primerjavi s kontrolno skupino zdravih preiskovancev, prilagajanje odmerka pri bolnikih z nobeno stopnjo okvare jeter ni potrebno. Opazili niso nikakršnih očitnih sprememb v celokupni izpostavljenosti atalurenu v kontrolni skupini, skupini z blago in skupini s hudo okvaro jeter. Opazili pa so približno 40-odstotno zmanjšanje povprečne celokupne izpostavljenosti atalurenu v skupini z zmerno okvaro jeter, v primerjavi s kontrolno skupino. Najverjetneje je to posledica majhne velikosti in varabilnosti vzorca.

Imobilni bolniki

Opaznih razlik v relativni biološki uporabnosti v stanju dinamičnega ravnovesja ali navideznem očistku zaradi izgube mobilnosti ni bilo. Prilagajanje odmerka pri bolnikih, ki postajajo imobilni, ni potrebno.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

polidekstroza (E1200) makrogol

poloksamer manitol (E421) krospovidon hidroksietilceluloza

umetna vanilijeva aroma: maltodekstrin, umetne arome in propilenglikol silicijev dioksid, koloidni brezvodni (E551)

magnezijev stearat

Navedba smiselno ni potrebna.

4 leta

Posamezen pripravljen odmerek je najbolje dati takoj po pripravi. Pripravljen odmerek je treba zavreči, v kolikor se ni uporabil v 24 urah po pripravi, če je bil shranjen v hladilniku (2–8 °C), oziroma v 3 urah, če je bil shranjen pri sobni temperaturi (15–30 °C).

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

Toplotno zavarjena vrečica iz laminirane aluminijaste folije: polietilen tereftalat (varnost za otroke), polietilen (obarvanost in vezava poliestra/folije), aluminijasta folija (zaščita pred vlago), lepilo (poliuretansko), kopolimer etilena in metakrilne kisline (tesnilna smola za neokrnjenost pakiranja).

Pakiranje, ki vsebuje 30 vrečic.

Vrečice se lahko odprejo šele takrat, ko je čas za pripravo odmerka. Celotno vsebino posamezne vrečice je treba zmešati z najmanj 30 ml tekočine (vode, mleka, sadnega soka) ali s 3 žlicami redke hrane (jogurta ali jabolčne čežane). Pripravljen odmerek je treba pred dajanjem dobro premešati. Če bolnik želi, lahko količino tekočine ali redke hrane poveča.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet