Topogyne 400 mikrogramov tablete

Prekinitev razvijajoče se znotrajmaternične nosečnosti z zdravili po uporabi mifepristona do 49. dne

amenoreje (glejte poglavje 4.2).

Priprava materničnega vratu pred kirurško prekinitvijo nosečnosti v prvem trimesečju.

Mizoprostol je indiciran pri odraslih.

Odmerjanje

• Prekinitev razvijajoče se znotrajmaternične nosečnosti z zdravili po uporabi mifepristona do

  49. dne amenoreje:

  Mizoprostol se jemlje v enkratnem odmerku 400 mikrogramov peroralno 36 do 48 ur po enkratnem peroralnem odmerku 600 mg mifepristona. Podatki o odmerjanju mifepristona so navedeni v povzetku glavnih značilnosti mifepristona.

  Bruhanje v roku 30 minut po zaužitju zdravila lahko povzroči zmanjšanje učinkovitosti mizoprostola: v takšnem primeru je priporočljiv ponovni peroralni vnos tablete mizoprostola v odmerku 400 mikrogramov.

• Priprava materničnega vratu pred kirurško prekinitvijo nosečnosti v prvem trimesečju:

  Mizoprostol se jemlje v enkratnem odmerku 400 mikrogramov peroralno 3 do 4 ure pred kirurškim posegom. Bruhanje v roku 30 minut po jemanju lahko povzroči zmanjšanje učinkovitosti mizoprostola: priporoča se peroralen vnos nove 400 mikrogramske tablete mizoprostola.

  Pediatrična populacija

  Glede uporabe mizoprostola je na voljo le malo podatkov pri mladostnikih.

  Način uporabe

  Tablete mizoprostola so namenjene samo peroralni uporabi in ne smejo biti uporabljene na noben

  drug način.

• V vseh primerih

  • preobčutljivost na mizoprostol ali druge prostaglandine ali katero koli pomožno snov, navedeno v

    poglavju 6.1

  • nosečnost, ki ni potrjena z ultrazvokom ali biološkimi testi

  • domnevna zunajmaternična nosečnost

    • Prekinitev nosečnosti z zdravili, v kombinaciji z mifepristonom:

  • kontraindikacija za mifepriston

  • nosečnost po 49. dnevu amenoreje

  Ko se mizoprostol uporablja v kombinaciji z mifepristonom, preverite tudi kontraindikacije za mifepriston.

• V vseh primerih

  Zaradi pomanjkanja specifičnih študij uporaba mizoprostola ni priporočljiva za uporabo pri

  bolnicah:

  • ki so podhranjene,

  • z odpovedjo jeter,

  • z odpovedjo ledvic.

Opozorila

Zaradi abortivnih lastnosti se mizoprostol nikoli ne sme uporabljati pri nosečnicah, ki želijo donositi.

Trajanje nosečnosti je treba določiti z vprašalnikom in kliničnim pregledom bolnice. Ultrazvok maternice je vedno priporočljiv.

Drugo

Zaradi prisotnosti ricinusovega olja, obstaja tveganje za senzibilizacijo.

Teratogenost

Bolnice, ki se po uporabi zdravila odločijo za nadaljevanje nosečnosti, je treba obvestiti o nevarnosti za teratogenost. Ta nevarnost je povezana z odobreno ciljno uporabo mifepristona in mizoprostola ali mizoprostola samega in se ob uporabi drugačnih načinov uporabe, kot je opisano v poglavju 4.2 Odmerjanje in način uporabe, še poveča. Izpostavljenost ploda mizoprostolu ali mifeprostonu poveča nevarnost za razvoj Moebiusovega sindroma in/ali sindroma amnijskih ovojnic in/ali anomalij centralnega živčnega sistema (glejte poglavje 4.6). Treba je razmisliti o drugem postopku prekinitve nosečnosti. V primeru nadaljevanja nosečnosti je treba v za to usposobljenih zdravstvenih ustanovah nosečnost skrbno spremljati z ultrazvokom.

Aloimunizacija Rh

Pred prekinitvijo nosečnosti z zdravili je treba določiti faktor Rhesus bolnice in s tem preprečiti aloimunizacijo Rh ter sprejeti druge splošne ukrepe, ki so običajni med kakršnokoli prekinitvijo nosečnosti.

Previdnostni ukrepi

Kardiovaskularno tveganje

Po uporabi mizoprostola, so poročali o redkih, vendar resnih kardiovaskularnih dogodkih (srčni zastoj, miokardni infarkt in/ali spazem koronarnih arterij ter huda hipotenzija). Zaradi tega je treba ženske z dejavniki tveganja za nastanek kardiovaskularnih bolezni (npr. starostjo nad 35 let, in kroničnim kajenjem, hiperlipidemijo, diabetesom) ali z že ugotovljenimi kardiovaskularnimi boleznimi zdraviti previdno.

Začetek uporabe kontracepcije po prekinitvi nosečnosti

Med kliničnimi preskušanji so se nove nosečnosti pojavile med izločitvijo ploda in ponovnim pojavom menstruacije. Zato je takoj, ko je bila prekinitev nosečnosti potrjena s strani zdravnika, priporočljivo začeti z uporabo kontracepcije.

Ta metoda prekinitve nosečnosti zahteva aktivno sodelovanje ženske, ki mora biti obveščena o

zahtevah omenjene metode:

• potrebo po kombiniranju zdravljenja z mifepristonom, ki mora biti uporabljen 36-48 ur pred jemanjem tega zdravila,

• potreba po kontrolnem pregled v 14 do 21 dneh po jemanju mifepristona, s čimer se preveri ali je plod povsem izločen,

• o možnem neuspehu metode, ki lahko vodi do prekinitve nosečnosti z drugo metodo prekinitve

nosečnosti.

Zaradi možnih akutnih učinkov mizoprostola je treba ženske dobro poučiti glede možnih znakov in simptomov, do katerih bi lahko prišlo, in jim omogočiti neposreden dostop do zdravstvenega centra preko telefona ali z obiskom ambulante.

V primeru pojava nosečnosti med uporabo intramaternične naprave, je treba to napravo odstraniti pred

dajanjem mifepristona/mizoprostola.

Tveganja, povezana s tem načinom prekinitve nosečnosti:

Učinkovitost načina prekinitve nosečnosti z zdravili se zmanjša:

• če odobreni način uporabe ni dosledno upoštevan,

• z rodnostjo.

Neuspehi

Nezanemarljivo tveganje za nadaljevanje nosečnosti se pojavi v 1 % primerov, ko je bila prekinitev nosečnosti z zdravili izvedena znotraj 49 dni amenoreje in po peroralni uporabi. Zaradi tega tveganja je nadaljnji kontrolni obisk obvezen, saj se med njim preveri ali je plod povsem izločen. V redkih primerih, ko plod ni popolnoma izločen, je lahko potreben kirurški poseg.

Krvavitev

Bolnica mora biti obveščena, da se lahko pojavi daljša vaginalna krvavitev (povprečno približno 12 dni ali več po uporabi mifepristona), ki je lahko močna. Krvavitev se pojavi v skoraj vseh primerih in nikakor ni dokaz, da je plod povsem izločen.

Krvavitev se lahko pojavi zelo hitro po uporabi mizoprostola, včasih pa tudi pozneje:

• v 60 % se plod izloči v 4 urah po uporabi mizoprostola;

• v 40 % se plod izloči v 24 do 72 urah po uporabi mizoprostola.

Redko se plod lahko izloči še pred uporabo mizoprostola (v približno 3 % primerov). To ne izključuje kontrolnega pregleda, s katerim se preveri, ali je plod povsem izločen in maternica izpraznjena.

Bolnica mora biti obveščena o tem, da ne sme potovati daleč od ustanove, kjer ji je bilo zdravilo predpisano, dokler ni ugotovljena popolna izločitev ploda. Prejeti mora natančna navodila, na koga naj se obrne in kam naj gre, če se pojavijo težave, predvsem zelo močna vaginalna krvavitev. To je krvavitev, ki traja dlje kot 12 dni in/ali je močnejša od običajne menstrualne krvavitve.

Krvavitev, ki ne preneha, je lahko pri tem znak nepopolnega splava ali nediagnosticirane ektopične nosečnosti, zato je treba premisliti o ustreznem zdravljenju.

Ker se v 0 do 1,4 % primerov prekinitve nosečnosti z zdravili pojavi močna krvavitev, ki zahteva hemostatsko abrazijo, je posebno pozornost treba nameniti bolnicam s hemostatskimi motnjami s hemoragično diatezo ali anemijo. Odločitev za prekinitev nosečnosti z zdravili ali kirurško prekinitev nosečnosti je treba sprejeti skupaj s specialisti glede na vrsto hemostatske motnje ali stopnjo anemije.

V primeru nadaljevanja nosečnosti, diagnosticirane pri kontrolnem obisku, bo ženski predlagana prekinitev nosečnosti z drugim postopkom prekinitve.

Okužba

Po splavu, sproženem z neodobreno vaginalno ali bukalno uporabo tablet mizoprostola, so bili zabeleženi resni primeri (vključno s smrtnimi izidi) toksičnega šoka in septičnega šoka zaradi okužb z atipičnimi patogeni (Clostridium sordellii in perfringens, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Streptococcus skupine A).

Klinično osebje se mora zavedati tega zapleta, ki je lahko smrtno nevaren.

Previdnostni ukrepi

Drugo

Potrebno je upoštevati tudi previdnostne ukrepe, povezane z uporabo mifepristona.

• Priprava materničnega vratu pred kirurško prekinitvijo nosečnosti v prvem trimesečju

Opozorila

• Podatkov o pripravi materničnega vratu z mizoprostolom pred kirurško prekinitvijo nosečnosti

  v prvem trimesečju ni na voljo.

• Bolnico je potrebno obvestiti o specifičnosti kirurške metode: potreba po lokalni ali splošni

anesteziji ter kratka hospitalizacija.

Stopnja neuspeha

Stopnja uspešnosti kirurške prekinitve nosečnosti je nad 97,7%, kar pomeni da je stopnja neuspešnosti okrog 2,3 %. Zaradi tega tveganja je nadaljnji kontrolni obisk obvezen, saj se med njim preveri ali je plod povsem izločen. V redkih primerih, ko plod ni popolnoma izločen, je lahko potreben ponoven poseg.

Krvavitev

Bolnice je treba obvestiti o možnem pojavu močne krvavitve iz nožnice po jemanju mizoprostola. Zato

je treba mizoprostol vzeti v zdravstveni ustanovi pred kirurškim posegom.

Tveganje za splav pred kirurškim posegom

Obstaja nevarnost splava pred kirurškim posegom, čeprav je to tveganje majhno.

Komplikacije med kirurškim posegom

Redke komplikacije vključujejo poškodbe maternice.

Zaradi možnega raztrganja maternice (zelo redko v prvem trimesečju) in zaradi pomanjkanja študij glede varnosti in učinkovitosti pri raztrgani maternici, je treba mizoprostol previdno uporabljati v primeru krhke maternice, zlasti v primeru znatnega števila porodov ali pri raztrgani maternici. Zdravljenje z mizoprostolom sistematično sledi kirurški prekinitvi nosečnosti.

Mizoprostol se pretežno presnavlja prek sistemov za oksidacijo maščobnih kislin in ne povzroča nobenih škodljivih učinkov na sistem jetrnih mikrosomskih encimov z oksidazo z mešano funkcijo (P450).

Zmanjšana učinkovitost mizoprostola se lahko teoretično pojavi zaradi antiprostaglandinskih lastnosti nesteroidnih protivnetnih in protirevmatičnih zdravil (NSAID - Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs), vključno z acetilsalicilno kislino. Maloštevilni dokazi kažejo, da odmerjanje NSAID-ov in mizoprostola na isti dan nima neželenega učinka na delovanje mifepristona ali mizoprostola pri zorenju materničnega vratu ali krčenju maternice in ne zmanjša klinične učinkovitosti prekinitve nosečnosti z zdravili.

Antacidi lahko zmanjšajo biološko uporabnost mizoprostola.

Antacidi, ki vsebujejo magnezij, lahko stopnjujejo drisko, ki jo povzroči mizoprostol.

Nosečnost

Neuspešna prekinitev nosečnosti (nadaljevanje nosečnosti) je bila povezana s 3-kratnim povečanjem tveganja za prirojene okvare/malformacije ploda ob nadaljevani nosečnosti po izpostavitvi mifepristonu in mizoprostolu ali samemu mizoprostolu, v primerjavi s kontrolno skupino (približno 2

%). Prenatalna izpostavljenost mizoprostolu je bila povezana z Moebiusovim sindromom (prirojena ohromelost obraza, kar vodi v hipomimijo, težave s sesanjem in požiranjem ter gibe oči, z ali brez okvare udov) in s sindromom amnijskih ovojnic (deformacije udov/amputacije, še posebno kepasta noga, ahirija, oligodaktilija, zlasti pa volčje žrelo), ter z anomalijami centralnega živčnega sistema (cerebralne in kranialne anomalije, kot so anencefalija, hidrocefalija, cerebralna hipoplazija, okvare nevralne cevi). Ženske, ki razmišljajo o prekinitvi nosečnosti z zdravili, je treba natančno poučiti o nevarnostih za njihov zarodek, če bi bil splav neuspešen in če druga prekinitev nosečnosti ne bi bila zaželena.

Posledično:

• Ženske morajo biti obveščene, da je kontrolni pregled obvezen zaradi nevarnosti za zaplet pri prekinitvi nosečnosti in zaradi nevarnosti za plod (glejte poglavje 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi).

• Če je pri tem načinu prekinitve nosečnosti pri kontrolnem pregledu ugotovljen zaplet

  (nadaljevanje nosečnosti) in če se bolnica še vedno strinja, se nosečnost prekine z drugo metodo prekinitve nosečnosti.

• Če bolnica želi nadaljevati nosečnost, je treba nosečnost v za to usposobljenih zdravstvenih

ustanovah podrobno spremljati z ultrazvokom, pri čemer se posebna pozornost posveča udom in glavi.

Dojenje

Mifepriston je lipofilna spojina in se lahko teoretično izloča v materino mleko. Vendar podatkov o tem ni na voljo. Tudi mizoprostol se lahko izloča v materino mleko, zato se morajo ženske med uporabo mifepristona in mizoprostola ter mizoprostola samega izogibati dojenju.

Plodnost

Mizoprostol ne vpliva na plodnost. Možno je, da ženska ponovno zanosi takoj po zaključeni prekinitvi nosečnosti. Zato je pomembno opozoriti bolnico, naj začne s kontracepcijo takoj po potrjeni prekinitvi nosečnosti.

Na voljo ni podatkov, ki bi kazali na vpliv na sposobnost vožnje. Kot neželeni učinek se lahko pojavi

omotica. Med vožnjo ali upravljanjem strojev je treba upoštevati ta morebitni neželeni učinek.

Neželeni učinki mizoprostola ponavadi nastopijo zaradi podaljšanja farmakološkega delovanja in zaradi biološke uporabnosti zdravila. Najpogostejši neželeni učinki so prebavne motnje, npr.navzea, bruhanje, driska in bolečine v trebuhu.

Pogostnost pojavljanja neželenih učinkov je razvrščena kot sledi:

Zelo pogosti (≥ 1/10) Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)

Občasni (≥ 1/1000 do < 1/100) Redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000)

Zelo redki (< 1/10 000)

Neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Infekcijske in parazitske bolezni

Pogosti:

• okužba po splavu. Okužbe, na katere je obstajal ali je bil potrjen sum (endometritis, medenična vnetna bolezen), so zabeležili pri manj kot 5 % žensk.

  Zelo redki:

• po splavu, sproženem z neodobreno vaginalno ali bukalno uporabo tablet mizoprostola, so bili zabeleženi zelo redki resni ali smrtni primeri toksičnega in septičnega šoka (povzročenega s Clostridium sordellii ali perfringens, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Streptococcus skupine A), ki se je pojavil skupaj z zvišano telesno temperaturo ali drugimi očitnimi simptomi okužbe ali brez njih. Klinično osebje se mora zavedati tega zapleta, ki je lahko smrtno nevaren (glejte poglavje 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi).

  Bolezni imunskega sistema

  Neznana pogostnost:

• anafilaksa, preobčutljivost.

  Bolezni živčevja

  Redki:

• glavobol.

  Žilne bolezni

  Pri uporabi mizoprostola so poročali o redkih, vendar hudih kardiovaskularnih zapletih (srčni zastoj,

  miokardni infarkt in/ali spazem koronarnih arterij ter huda hipotenzija).

  Bolezni prebavil

  Zelo pogosti:

  -navzea, bruhanje, driska (o teh s prostaglandini povezanih neželenih učinkih poročajo pogosto).

  Pogosti:

• krči (blagi ali zmerni).

  Bolezni kože in podkožja

  Občasni:

• preobčutljivost: kožni izpuščaji občasno (0,2 %).

  Redki:

• poročali so tudi o posameznih primerih koprivnice, eritrodermije, nodoznega eritema, toksične

  epidermalne nekrolize.

  Zelo redki:

• angioedem.

  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

  Neznana pogostnost:

• bolečine v hrbtu.

  Motnje reprodukcije in dojk

  Zelo pogosti:

• zelo pogosto poročajo o krčih v maternici (10 do 45 %) v urah po prejetem odmerku mizoprostola.

• krvavitve iz maternice.

  Pogosti:

• v približno 5 % primerov se lahko pojavi močna krvavitev, ki lahko zahteva hemostatsko abrazijo v

do 1,4 % primerov.

Prirojene in dedne genetske okvare

Pogosti:

• malformacije ploda.

  Redki:

• smrt zarodka.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Redki:

- splošno slabo počutje, vagalni simptomi (navali vročine, omotica, mrzlica), zvišana telesna

temperatura.

Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih

Redki:

- ruptura maternice: Občasno so po prejetju prostaglandina za indukcijo prekinitve nosečnosti v drugem trimesečju ali indukcijo poroda zaradi smrti zarodka v maternici v tretjem trimesečju poročali o rupturi maternice. Do rupture maternice je prišlo predvsem pri ženskah, ki so že rodile, ali pri ženskah z brazgotino po carskem rezu.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

V primeru prevelikega odmerka je treba uvesti simptomatsko zdravljenje in ustrezno medicinsko oskrbo. O gastrointestinalnih krvavitvah, odpovedi ledvic, akutni rabdomiolizi, krvavitvi iz maternice in smrti so poročali po čezmernem odmerku 12 mg mizoprostola.

Simptomi, povezani s prevelikim odmerkom mizoprostola: sedacija, tremor, krči, dispneja, bolečine v trebuhu, driska, zvišana telesna temperatura, krvavitev, spazem koronarnih arterij, hipotenzija in bradikardija.