Lopinavir/ritonavir Accord 200 mg/50 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: protivirusne učinkovine za sistemsko uporabo, protivirusne učinkovine za zdravljenje okužb s HIV, kombinacije, oznaka ATC: J05AR10

Mehanizem delovanja: Protivirusno delovanje zdravila Lopinavir/ritonavir Accord zagotavlja lopinavir. Lopinavir je zaviralec proteaz HIV-1 in HIV-2. Inhibicija proteaze HIV prepreči razcep poliproteina gag-pol, tako da nastane nezrel, neinfektivni virus.

Učinki na elektrokardiogram: Interval QTcF so ocenili v randomizirani, s placebom in učinkovino (moksifloksacin 400 mg enkrat na dan) kontrolirani navzkrižni študiji pri 39 zdravih odraslih, ki so jim

3. dan v 12 urah naredili 10 meritev. Največja povprečna razlika (95-% zgornja meja zaupanja) QTcF v primerjavi s placebom je bila 3,6 (6,3) med uporabo lopinavirja/ritonavirja 400/100 mg dvakrat na

dan in 13,1 (15,8) med uporabo supraterapevtskega odmerka lopinavirja/ritonavirja 800/200 mg dvakrat na dan. K podaljšanju intervala QT pripomore podaljšanje intervala QRS s 6 msec na 9,5 msec, ki ga povzročijo veliki odmerki lopinavirja/ritonavirja (800/200 mg dvakrat na dan). Med tema režimoma uporabe je bila izpostavljenost 3. dan 1,5- oz. 3-krat večja, kot je ugotovljena med uporabo priporočenih odmerkov lopinavirja/ritonavirja enkrat oz. dvakrat na dan v stanju dinamičnega ravnovesja. Nobenemu preiskovancu se QTcF ni podaljšal za ≥ 60 ms v primerjavi z izhodiščem, dolžina intervala QTcF pa ni pri nobenem presegla potencialno klinično pomembnega praga 500 msec.

Med preiskovanci, ki so dobivali lopinavir/ritonavir, so v isti študiji 3. dan ugotovili zmerno podaljšanje intervala PR. Povprečna sprememba dolžine intervala PR v primerjavi z izhodiščem je bila med 12-urnim obdobjem po odmerku od 11,6 ms do 24,4 ms. Najdaljši interval PR je bil 286 msec, primerov srčnega bloka druge ali tretje stopnje pa ni bilo (glejte poglavje 4.4).

Protivirusno delovanje in vitro: Protivirusno delovanje lopinavirja proti laboratorijskim in kliničnim sevom HIV so in vitro ocenili pri akutno okuženih limfoblastnih celičnih linijah (laboratorijski sevi) in limfocitih periferne krvi (klinični sevi). V odsotnosti človeškega seruma je bila povprečna IC50 lopinavirja proti petim različnim laboratorijskim sevom HIV-1 19 nM. V odsotnosti oz. prisotnosti 50 % človeškega seruma je bila povprečna IC50 lopinavirja proti HIV-1IIIB v celicah MT4 17 nM oz. 102 nM. V odsotnosti človeškega seruma je bila povprečna IC50 lopinavirja proti več kliničnim izolatom HIV-1 6,5 nM.

Odpornost

In vitro selekcija proti odpornosti

Izolati HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo za lopinavir so bili izbrani in vitro. HIV-1 je bil pasažiran in vitro s samim lopinavirjem ter z lopinavirjem in ritonavirjem v koncentracijskih razmerjih, ki so predstavljala razpon koncentracijskih razmerij, ugotovljenih med zdravljenjem z lopinavirjem/ritonavirjem. Genotipska in fenotipska analiza virusov, selekcioniranih med temi prehodi, nakazuje, da prisotnost ritonavirja v teh koncentracijskih razmerjih nima merljivega vpliva na selekcijo virusov, odpornih proti lopinavirju.

V celoti gledano karakterizacija fenotipske navzkrižne odpornosti med lopinavirjem in drugimi zaviralci proteaz in vitro nakazuje, da manjša občutljivosti za lopinavir tesno korelira z manjšo občutljivostjo za ritonavir in indinavir, ne korelira pa tesno z manjšo občutljivostjo za amprenavir, sakvinavir in nelfinavir.

Analiza odpornosti pri bolnikih, brez predhodnega protiretrovirusnega zdravljenja:

V kliničnih študijah z omejenim številom analiziranih izolatov niso opazili selekcije odpornosti proti lopinavirju pri bolnikih brez predhodnega zdravljenja brez pomembne odpornosti proti zaviralcem proteaz ob začetku zdravljenja. Glejte podroben opis kliničnih študij.

Analiza odpornosti pri bolnikih, že zdravljenimi z zaviralci proteaz:

Selekcijo odpornosti proti lopinavirju pri bolnikih, pri katerih je bilo predhodno zdravljenje z zaviralcem proteaz neuspešno, so opredelili z analizo longitudinalnih izolatov 19 bolnikov, že zdravljenimi z zaviralci proteaz, in sicer v dveh študijah II. faze in eni študiji III. faze. Pri teh bolnikih se je po uvodnem odzivu na lopinavir/ritonavir pojavila bodisi nepopolna virološka supresija ali virusni preobrat, poleg tega se je pri njih kazala naraščajoča odpornost in vitro med izhodiščem in preobratom (opredeljenim kot pojav novih mutacij ali 2-kratna sprememba fenotipske občutljivosti za lopinavir). Naraščajoča odpornost je bila najpogostejša pri preiskovancih, ki so imeli v izhodiščnih izolatih več mutacij, povezanih z zaviralci proteaz, toda z izhodiščno < 40-kratno zmanjšano občutljivost za lopinavir. Najpogosteje so se pojavile mutacije V82A, I54V in M46I. Opažali so tudi mutacije L33F, ^{I50V in V32I v kombinaciji z I47V/A. Pri 19 izolatih so ugotovili 4,3-kratno povečanje IC}50 ^v primerjavi z izhodiščnimi izolati (od 6,2- do 43-kratno v primerjavi z divjim tipom virusa).

Genotipski korelati manjše fenotipske občutljivosti za lopinavir pri virusih, selekcioniranih z drugimi zaviralci proteaz. In vitro so ocenili protivirusno dejavnost lopinavirja proti 112 kliničnim izolatom,

vzetih bolnikom, pri katerih zdravljenje z enim ali več zaviralci proteaz ni bilo uspešno. V tem okviru so bile z manjšo občutljivostjo za lopinavir in vitro povezane naslednje mutacije proteaze HIV: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V in L90M.

Mediana EC50 lopinavirja proti izolatom z 0–3, 4–5, 6–7 oz. 8–10 mutacijami na omenjenih aminokislinskih položajih je bila 0,8-, 2,7-, 13,5- oz. 44,0-krat večja kot EC50 proti divjemu tipu HIV. Vseh 16 virusov, ki so pokazali > 20-kratno spremembo v občutljivosti, je imelo mutacije na položajih 10, 54, 63 ter dodatno 82 in/ali 84. Poleg tega so imeli mediano 3 mutacije na aminokislinskih

položajih 20, 24, 46, 53, 71 in 90. Poleg zgoraj opisanih mutacij so opažali mutaciji V32I in I47A pri izolatih s preobratom, to je z manjšo občutljivostjo za lopinavir pri bolnikih, že zdravljenih z zaviralci proteaz, ki so dobivali lopinavir/ritonavir. Pri izolatih s preobratom, to je z manjšo občutljivostjo za lopinavir pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom lopinavir/ritonavir, so opažali tudi mutaciji I47A in L76V.

Zaključki o pomembnosti določenih mutacij ali mutacijskih vzorcev se lahko spreminjajo z dodatnimi podatki, zato je priporočljivo, da se vedno upošteva trenutne sisteme interpretacije za analiziranje rezultatov preizkusa odpornosti.

Protivirusno delovanje lopinavirja/ritonavirja pri bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje z zaviralci proteaz neuspešno: Klinični pomen zmanjšane občutljivosti za lopinavir in vitro so raziskali z oceno virološkega odziva na zdravljenje z lopinavirjem/ritonavirjem (upoštevaje izhodiščni virusni genotip in ^{fenotip) pri 56 bolnikih s predhodno neuspešnim zdravljenjem z več zaviralci proteaz. EC}50 ^{lopinavirja proti 56 izhodiščnim virusnim izolatom je bila od 0,6- do 96-krat večja kot EC}50 ^{proti divjemu tipu} HIV. Po 48 tednih zdravljenja z lopinavirjem/ritonavirjem, efavirenzem in nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze so HIV RNA v plazmi ≤ 400 izvodov/ml ugotovili pri 93 % (25/27), 73 % (11/15), in 25 % (2/8) bolnikov z < 10-krat, 10- do 40-krat oz. > 40-krat zmanjšano izhodiščno občutljivostjo za lopinavir. Poleg tega so virološki odziv opažali pri 91 % (21/23), 71 % (15/21) oz. 33 % (2/6) bolnikov z 0–5, 6–7 oz. 8–10 zgoraj omenjenimi mutacijami proteaze HIV, povezan z manjšo občutljivostjo za lopinavir in vitro. Ker ti bolniki predhodno niso bili izpostavljeni niti lopinavirju/ritonavirju niti efavirenzu, je del odziva mogoče pripisati protivirusni dejavnosti efavirenza, zlasti pri bolnikih, ki so imeli proti lopinavirju zelo odporen virus. Raziskava ni obsegala kontrolnega kraka bolnikov brez lopinavirja/ritonavirja.

Navzkrižna odpornost

Aktivnost drugih zaviralcev proteaz proti izolatom, ki so razvili naraščajočo odpornost proti lopinavirju po zdravljenju z lopinavirjem/ritonavirjem pri bolnikih, že zdravljenih z zaviralci proteaz: Obstoj navzkrižne odpornosti proti drugim zaviralcem proteaz so analizirali v 18 izolatih s preobratom; razvoj odpornosti proti lopinavirju so ugotovili med tremi študijami lopinavirja/ritonavirja

II. faze in eno študijo III. faze pri bolnikih, že zdravljenih z zaviralci proteaz. Srednji (mediana) kratnik IC50 lopinavirja pri teh 18 izolatih v primerjavi z divjim tipom virusa je bil izhodiščno 6,9-krat in po preobratu 63-krat. Na splošno so izolati po preobratu ohranili (če je bila navzkrižna odpornost prisotna izhodiščno) ali razvili pomembno navzkrižno odpornost proti indinavirju, sakvinavirju in atazanavirju. Ugotovili so zmerno zmanjšano aktivnost amprenavirja s srednjim (mediana) povečanjem IC50 od 3,7-krat izhodiščno do 8-krat z izolati po preobratu. Izolati so ohranili občutljivost za tipranavir s srednjim (mediana) povečanjem IC50 v izhodiščnih izolatih za 1,9-krat in izolatih po preobratu za 1,8-krat v primerjavi z divjim tipom virusa. Za dodatne informacije o tipranavirju (vključno z genotipsko napovedjo odziva, pri zdravljenju okužbe s HIV-1, odporne proti lopinavirju) glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Aptivus.

Klinični rezultati

Učinke lopinavirja/ritonavirja (v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili) na biološke označevalce (koncentracijo HIV RNA in število celic CD4 v plazmi) so raziskali v kontrolirani 48-tedenski študiji lopinavirja/ritonavirja ter v dodatnih 360-tedenskih študijah.

Uporaba pri odraslih

Bolniki brez predhodnega protiretrovirusnega zdravljenja

Študija M98-863 je randomizirano, dvojno slepo preskušanje s 653 bolniki, brez predhodnega protiretrovirusnega zdravljenja, ki proučuje lopinavir/ritonavir (400/100 mg dvakrat na dan) v primerjavi z nelfinavirjem (750 mg trikrat na dan) v kombinaciji s tavudinom in lamivudinom. Povprečno izhodiščno število celic CD4 je bilo 259 celic/mm³ (razpon: od 2 do 949 celic/mm³), povprečna izhodiščna HIV-1 RNA v plazmi pa je bila 4,9 log10 izvodov/ml (razpon: od 2,6 do 6,8 log10 izvodov/ml).

Preglednica 1

*analiza z namenom zdravljenja, pri kateri so bili bolniki z manjkajočimi podatki obravnavani kot virološki neuspeh

† p < 0,001

113 bolnikov, zdravljenih z nelfinavirjem in 74 bolnikov, zdravljenih z lopinavirjem/ritonavirjem je imelo HIV RNA nad 400 kopij/ml, medtem ko so prejemali zdravljenje od 24. tedna do 96. tedna. Od teh bi bili lahko izolati od 96 bolnikov, zdravljenih z nelfinavirjem, in od 51 bolnikov, zdravljenih z lopinavirjem/ritonavirjem, razširjeni v testiranje odpornosti. Odpornost proti nelfinavirju, definirana kot prisotnost D30N ali L90M mutacij v proteazi, je bila opažena pri 41/96 (43 %) bolnikih. Odpornost proti lopinavirju, definirana kot prisotnost katerekoli primarne mutacije ali mutacije aktivnega mesta v proteazi (glejte zgoraj), je bila opažena pri 0/51 (0 %) bolnikih. Odsotnost odpornosti proti lopinavirju je bila potrjena s fenotipskimi analizami.

Študija M05-730 je bila randomizirano, odprto multicentrično preskušanje, ki je zdravljenje z lopinavirjem/ritonavirjem 800/200 mg enkrat na dan v kombinaciji s tenofovirjem DF in emtricitabinom primerjalo z lopinavirjem/ritonavirjem 400/100 mg dvakrat na dan v kombinaciji s tenofovirjem DF in emtricitabinom pri 664 bolnikih, ki še niso bili deležni protiretrovirusnega zdravljenja. Glede na farmakokinetične interakcije med lopinavirjem/ritonavirjem in tenofovirjem (glejte poglavje 4.5) rezultatov te študije morda ni mogoče strogo ekstrapolirati na uporabo lopinavirja/ritonavirja z drugimi osnovnimi shemami. Bolniki so bili v razmerju 1:1 randomizirani na zdravljenje z lopinavirjem/ritonavirjem 800/200 mg enkrat na dan (n = 333) ali lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na dan (n = 331). Dodatna stratifikacija znotraj posamezne skupine je bila narejena v razmerju 1:1 (tablete v primerjavi z mehkimi kapsulami). Bolniki so 8 tednov dobivali bodisi tablete bodisi mehke kapsule; po tem obdobju so vsi bolniki med preostalim obdobjem študije dobivali tablete enkrat na dan ali dvakrat na dan. Bolniki so dobivali emtricitabin 200 mg enkrat na dan in tenofovir DF 300 mg enkrat na dan. Pri 95-% spodnji meji zaupanja za razliko pri deležu bolnikov, ki so se odzvali (enkrat dnevno minus dvakrat dnevno), izključujoč –12 % v 48. tednu, je bilo enkrat dnevno odmerjanje v primerjavi z dvakrat dnevnim odmerjanjem neinferiorno kot definirano po protokolu. Povprečna starost vključenih bolnikov je bila 39 let (razpon: od 19 do 71); 75 % je bilo belcev in 78 % je bilo moških. Povprečno izhodiščno število celic CD4 je bilo 216 celic/mm3 (razpon: od 20 do 775 celic/mm3) in povprečna izhodiščna HIV-1 RNA v plazmi je bila 5,0 log10 izvodov/ml (razpon: od 1,7 do 7,0 log10 izvodov/ml).

Preglednica 2

V 96. tednu so bili rezultati testiranja genotipske odpornosti na voljo za 25 bolnikov v skupini, ki je jemala zdravilo 1 x dnevno, in 26 bolnikov v skupini, ki je jemala zdravila 2 x dnevno in ki je imela nepopoln virološki odgovor. V skupini, ki je jemala zdravilo 1 x dnevno, ni noben bolnik pokazal odpornosti proti lopinavirju, v skupini, ki je jemala zdravilo 2 x dnevno, pa je 1 bolnik, ki je imel v začetku pomembno odpornost proti zaviralcem proteaze, pokazal dodatno odpornost proti lopinavirju med študijo.

Dolgotrajni virološki odziv na lopinavir/ritonavir (v kombinaciji z nukleozidnimi/nukleotidnimi zaviralci reverzne transkriptaze) so ugotovili tudi v majhni študiji II. faze (M97-720) med 360 tedni zdravljenja. Uvodoma je lopinavir/ritonavir v študiji dobivalo 100 bolnikov (51 bolnikov je dobivalo odmerek 400/100 mg dvakrat na dan, 49 bolnikov pa bodisi 200/100 mg dvakrat na dan ali 400/200 mg dvakrat na dan). Vsi bolniki so med 48. in 72. tednom prešli na odprto uporabo lopinavirja/ritonavirja v odmerku 400/100 mg dvakrat na dan. Devetintrideset bolnikov (39 %) je prenehalo s študijo, vključno s 16 (16 %) prenehanji zaradi neželenih dogodkov, eden izmed teh je bil povezan s smrtjo. Študijo je dokončalo 61 bolnikov (35 bolnikov je ves čas študije dobivalo priporočeni odmerek 400/100 mg dvakrat na dan).

Preglednica 3

Med 360 tedni zdravljenja je bila genotipska analiza virusnih izolatov uspešno izvedena pri 19 od 28 bolnikih s potrjenim HIV RNA nad 400 kopij/ml in ni pokazala nobenih primarnih mutacij ali mutacij aktivnega mesta v proteazi (aminokisline na položajih 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 in 90) ali fenotipske odpornosti proti zaviralcem proteaze.

Bolniki s predhodnim protiretrovirusnim zdravljenjem

M06-802 je bila randomizirana, odprta študija, ki je primerjala varnost, prenašanje in protivirusno delovanje tablet lopinavirja/ritonavirja enkrat in dvakrat na dan pri 599 preiskovancih z ugotovljivim virusnim bremenom med njihovim trenutnim protivirusnim zdravljenjem. Bolniki pred tem niso bili zdravljeni z lopinavirjem/ritonavirjem. V razmerju 1:1 so jih randomizirali na zdravljenje z lopinavirjem/ritonavirjem 800/200 mg enkrat na dan (n = 300) ali lopinavirjem/ritonavirjem 400/100 mg dvakrat na dan (n = 299). Bolniki so dobivali vsaj dva zaviralca nukleozidne/nukleotidne reverzne transkriptaze, ki ju je izbral raziskovalec. Vključena populacija je bila že zdravljena z zaviralci proteaz: več kot polovica bolnikov ni še nikoli prej dobivala zaviralce proteaz in približno 80 % bolnikov je imelo virusni sev z manj kot tremi mutacijami, povezanimi z zaviralci proteaz. Povprečna starost vključenih bolnikov je bila 41 let (razpon: od 21 do 73); 51 % je bilo belcev in 66 % je bilo moških. Povprečno izhodiščno število celic CD4+ je bilo 254 celic/mm³ (razpon: od 4 do 952 celic/mm³) in povprečna izhodiščna HIV-1 RNA v plazmi je bila 4,3 log10 kopij/ml (razpon: od 1,7 do 6,6 log10 kopij/ml). Približno 85 % bolnikov je imelo virusno breme < 100.000 kopij/ml.

Preglednica 4

V 48 tednu so bili na voljo rezultati testiranja genotipske odpornosti za 75 bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo 1 x dnevno, in za 75 bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo 2 x dnevno in ki je imela nepopoln virološki odgovor. V skupini, ki je prejemala zdravilo 1 x dnevno, je 6/75 (8 %) bolnikov pokazalo nove primarne mutacije proteaznih inhibitorjev (kodoni 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), kot tudi 12/77 (16 %) bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo 2 x dnevno.

Pediatrična uporaba

M98-940 je odprta študija lopinavirja/ritonavirja v tekoči farmacevstki obliki, pri 100 bolnikih brez predhodnega protiretrovirusnega zdravljenja (44 %) in že zdravljenih (56 %) pediatričnih bolnikih. Vsi bolniki so bili brez predhodnega zdravljenja z nenukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze. Bolnike so randomizirali bodisi na 230 mg lopinavirja/57,5 mg ritonavirja na m² ali 300 mg lopinavirja/75 mg ritonavirja na m². Bolniki brez predhodnega zdravljenja so dobili tudi nukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze. Že zdravljeni bolniki so dobili nevirapin ter do dva nukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze. Varnost, učinkovitost in farmakokinetične profile obeh odmernih shem so pri vsakem bolniku ocenili po 3 tednih zdravljenja. Potem so vsi bolniki nadaljevali z odmerkom 300/75 mg na m². Povprečna starost bolnikov je bila 5 let (razpon: od 6 mesecev do 12 let); 14 bolnikov je bilo mlajših od 2 let in 6 jih je bilo starih eno leto ali manj. Povprečno izhodiščno ^{število celic CD4 je bilo 838 celic/mm3, povprečna izhodiščna HIV-1 RNA v plazmi pa 4,7 log}10 izvodov/ml.

Preglednica 5

KONCERT/PENTA 18 je prospektivna, multicentrična, randomizirana, odprta študija, ki je ocenila farmakokinetični profil, učinkovitost in varnost odmerjanja dvakrat na dan napram enkrat na dan za kombinacijo lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tablete; odmerjane glede na maso kot del kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (cART – combination antiretroviral therapy) pri virološko suprimiranih otrocih, okuženih s HIV-1 (n=173). Otroci so bili primerni, če so bili stari

<18 let, so tehtali ≥15 kg, so prejemali kombinirano protiretrovirusno zdravljenje, ki je vključevalo lopinavir/ritonavir, so imeli HIV-1 ribonukleinske kisline (RNA) <50 kopij/ml najmanj 24 tednov in so bili zmožni pogoltniti tablete. V 48. tednu, sta bili učinkovitost in varnost pri pediatrični populaciji in odmerjanju dvakrat na dan (n=87), ki je prejemala lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tablete

primerljiva z izsledki varnosti in učinkovitosti, dobljenih v predhodnih študijah odraslih in otrok, ki so prejemali lopinavir/ritonavir dvakrat na dan. Odstotek bolnikov s potrjenim virusnim preobratom

>50 kopij/ml v obdobju 48 tednov spremljanja je bil večji pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali tablete z lopinavirjem/ritonavirjem enkrat na dan (12 %), kot pri bolnikih, ki so tablete prejemali dvakrat na dan (8 %, p = 0,19), predvsem zaradi nižje adherence v skupini, ki je tablete prejemala enkrat na dan. Podatki o učinkovitosti, ki kažejo v prid odmerjanju dvakrat na dan, so še dodatno podprti z razliko v farmakokinetičnih parametrih, ki signifikantno podpirajo režim jemanja dvakrat na dan (glejte poglavje 5.2).

Farmakokinetične lastnosti lopinavirja, uporabljenega sočasno z ritonavirjem, so ocenili pri zdravih odraslih prostovoljcih in pri bolnikih, okuženih s HIV; med skupinama niso opazili bistvenih razlik. Lopinavir se v bistvu popolnoma presnovi s CYP3A. Ritonavir zavira presnovo lopinavirja in tako zvečuje koncentracijo lopinavirja v plazmi. Po podatkih iz več študij je bila med uporabo lopinavirja/ritonavirja 400/100 mg dvakrat na dan pri bolnikih, okuženih s HIV, povprečna plazemska koncentracija lopinavirja v stanju dinamičnega ravnovesja od 15- do 20-krat večja kot koncentracija ritonavirja. Koncentracija ritonavirja v plazmi je bila manj kot 7 % tiste, ki je dosežena po odmerjanju ritonavirja 600 mg dvakrat na dan. Protivirusna EC50 lopinavirja in vitro je približno 10-krat manjša kot ritonavirja. Protivirusno delovanje lopinavirja/ritonavirja je torej posledica lopinavirja.

Absorpcija: Večkratno odmerjanje 400/100 mg lopinavirja/ritonavirja dvakrat na dan 2 tedna in brez omejevanja obrokov je povzročilo povprečno največjo plazemsko koncentracijo (Cmax) ± SD lopinavirja 12,3 ± 5,4 µg/ml, in sicer približno 4 ure po uporabi. Povprečna najmanjša koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja pred jutranjim odmerkom je bila 8,1 ± 5,7 µg/ml. AUC lopinavirja med 12 urnim odmernim intervalom je bila v povprečju 113,2 ± 60,5 µg•h/ml. Absolutna biološka uporabnost kombinacije lopinavirja z ritonavirjem, pri ljudeh ni ugotovljena.

Učinek hrane na peroralno absorpcijo: Uporaba posameznega odmerka 400/100 mg tablet lopinavirja/ritonavirja po obroku (z mastnim obrokom, 872 kcal, 56 % iz maščob) v primerjavi z uporabo na tešče ni spremljala pomembna sprememba Cmax in AUCinf. Tablete lopinavirja/ritonavirja lahko torej bolnik vzame s hrano ali brez nje. Prav tako je bila farmakokinetična variabilnost med uporabo tablet lopinavirja/ritonavirja ne glede na vrsto obroka hrane manjša kot med uporabo mehkih kapsul zdravila lopinavirja/ritonavirja.

Porazdelitev: V stanju dinamičnega ravnovesja je lopinavir približno 98- do 99-odstotno vezan na serumske beljakovine. Lopinavir se veže na alfa-1-kisli glikoprotein (AKG) in na albumin, vendar ima večjo afiniteto za AKG. V stanju dinamičnega ravnovesja ostaja vezava lopinavirja na beljakovine v območju opazovanih koncentracij po 400/100 mg lopinavirja/ritonavirja dvakrat na dan stalna ter je pri zdravih prostovoljcih in pri HIV-pozitivnih bolnikih podobna.

Biotransformacija: Poskusi s človeškimi jetrnimi mikrosomi in vitro kažejo, da je presnova lopinavirja predvsem oksidacijska. Lopinavir se izdatno presnavlja s sistemom jetrnega citokroma P450, skoraj izključno z izoencimom CYP3A. Ritonavir je močan zaviralec CYP3A, zavira presnovo lopinavirja in tako zvečuje koncentracijo lopinavirja v plazmi. Študija s ¹⁴C-lopinavirjem pri ljudeh je pokazala, da gre 89 % radioaktivnosti v plazmi po enkratnem odmerku 400/100 mg lopinavirja/ritonavirja na račun matične učinkovine. Pri ljudeh je identificiranih vsaj 13 oksidativnih presnovkov lopinavirja. Glavna presnovka s protivirusnim delovanjem sta epimerni par 4-okso- in 4-hidroksimetabolita, vendar pomenita le neznaten delež skupne radioaktivnosti v plazmi. Ritonavir dokazano inducira presnovne encime; posledica je indukcija njegove lastne presnove, verjetno pa tudi indukcija presnove lopinavirja. Predodmerna koncentracija lopinavirja med večkratnim odmerjanjem s časom upada in se stabilizira po približno 10 dneh do 2 tednih.

Izločanje: Po odmerku 400/100 mg ¹⁴C-lopinavirja/ritonavirja se v urinu izloči približno 10,4 ± 2,3 % uporabljenega odmerka ¹⁴C-lopinavirja in v blatu 82,6 ± 2,5 %. Nespremenjeni lopinavir predstavlja v urinu približno 2,2 %, v blatu pa približno 19,8 % uporabljenega odmerka. Po večkratnem odmerjanju

se manj kot 3 % odmerka lopinavirja izloči nespremenjenega v urinu. Efektivni (od vrha do dna) razpolovni čas lopinavirja v 12-urnem odmernem intervalu je bil v povprečju od 5 do 6 ur, navidezni peroralni očistek (CL/F) lopinavirja pa je 6 do 7 l/h.

Odmerjanje enkrat na dan: Farmakokinetiko lopinavirja/ritonavirja enkrat na dan so ocenili pri preiskovancih, okuženih s HIV, ki se še niso zdravili s protiretrovirusnim zdravljenjem. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg so uporabljali v kombinaciji z emtricitabinom 200 mg in tenofovirjem DF 300 mg kot del sheme odmerjanja enkrat na dan. Večkratno odmerjanje 800/200 mg lopinavirja/ritonavirja enkrat na dan 2 tedna in brez omejevanja obrokov (n = 16) je povzročilo povprečno največjo koncentracijo (Cmax) lopinavirja v plazmi ± SD 14,8 ± 3,5 μg/ml, in sicer približno 6 ur po uporabi. Povprečna najmanjša koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja pred jutranjim odmerkom je bila 5,5 ± 5,4 μg/ml. AUC lopinavirja med 24-urnim odmernim intervalom je bila v povprečju 206,5 ± 89,7 μg h/ml.

V primerjavi s shemo dvakrat na dan je bilo odmerjanje enkrat na dan povezano z zmanjšanjem vrednosti Cmin/Ctrough za približno 50 %.

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija:

Farmakokinetični podatki pri otrocih do 2. leta starosti so omejeni. Farmakokinetiko peroralne raztopine lopinavirja/ritonavirja 300/75 mg/m² dvakrat na dan in 230/57,5 mg/m² dvakrat na dan so ^{raziskali pri skupaj 53 pediatričnih bolnikih, starih od 6 mesecev do 12 let. Povprečne AUC, C}max ^{in C}min ^{lopinavirja v stanju dinamičnega ravnovesja so bile 72,6 ± 31,1 μg•h/ml, 8,2 ± 2,9 μg/ml in} 3,4 ± 2,1 μg/ml po peroralni raztopini lopinavirja/ritonavirja 230/57,5 mg/m² dvakrat na dan brez nevirapina (n = 12) ter 85,8 ± 36,9 μg•h/ml, 10,0 ± 3,3 μg/ml in 3,6 ± 3,5 μg/ml po 300/75 mg/m² dvakrat na dan z nevirapinom (n = 12). Shemi 230/57,5 mg/m² dvakrat na dan brez nevirapina in 300/75 mg/m² dvakrat na dan z nevirapinom sta v plazmi zagotovili koncentracijo lopinavirja, podobno tisti pri odraslih bolnikih, ki so dobivali zdravilo po shemi 400/100 mg dvakrat na dan brez nevirapina.

Spol, rasa in starost

Farmakokinetika lopinavirja/ritonavirja pri starejših bolnikih ni raziskana. Pri odraslih bolnikih niso opazili s starostjo ali spolom povezanih farmakokinetičnih razlik. Prav tako niso ugotovili farmakokinetičnih razlik zaradi rase.

Nosečnost in poporodno obdobje

V odprti farmakokinetični študiji je 12 nosečnic, okuženih s HIV, z gestacijsko dobo manj kot 20 tednov in na kombinirani protivirusni terapiji, na začetku dobivalo lopinavir/ritonavir v odmerku 400 mg/100 mg (dve 200/50 mg tableti) dvakrat dnevno do gestacijske dobe 30 tednov. Pri gestacijski dobi 30 tednov je bil odmerek povečan na 500/125 mg (dve 200/50 mg tableti plus eno 100/25 mg tableto) dvakrat dnevno, do 2 tednov po porodu. Plazemske koncentracije lopinavirja so bile izmerjene v štirih 12-urnih obdobjih med drugim trimesečjem (20–24 tednov gestacijske dobe), tretjim trimesečjem pred povečanjem odmerka (30 tednov gestacijske dobe), tretjim trimesečjem po povečanju odmerka (32 tednov gestacijske dobe) in pri 8 tednih po porodu. Povečanje odmerka ni povzročilo pomembnega povečanja plazemske koncentracije lopinavirja.

V drugi odprti farmakokinetični študiji je 19 nosečnic, okuženih s HIV, prejemalo lopinavir/ritonavir v odmerku 400/100 mg dvakrat dnevno kot del kombinirane protivirusne terapije med nosečnostjo, z začetkom že pred oploditvijo. Za farmakokinetične analize plazemske koncentracije celokupnega in nevezanega lopinavirja so zbirali serijo krvnih vzorcev pred odmerki in v intervalih po preteku 12 ur v drugem in tretjem trimesečju, ob porodu in 4–6 tednov po porodu (pri ženskah, ki so nadaljevale z zdravljenjem po porodu).

Farmakokinetični podatki pri nosečnicah, okuženih s HIV-1, ki so prejemale lopinavir/ritonavir tablete v odmerku 400/100 mg tablete dvakrat dnevno, so prikazani v Preglednici 6 (glejte poglavje 4.2).

Preglednica 6

Ledvična insuficienca

Farmakokinetika lopinavirja/ritonavirja pri bolnikih z ledvično insuficienco ni raziskana. A ker je ledvični očistek lopinavirja zanemarljiv, pri bolnikih z ledvično insuficienco ni pričakovati zmanjšanja celotnega telesnega očistka.

Jetrna insuficienca

Farmakokinetične parametre lopinavirja v stanju dinamičnega ravnovesja pri s HIV okuženih bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro so primerjali s tistimi pri s HIV okuženih bolnikih z normalno jetrno funkcijo v študiji z večkratnimi odmerki lopinavirja/ritonavirja 400/100 mg dvakrat dnevno. Opazili so omejeno povečanje koncentracij lopinavirja za približno 30 %, kar ni pričakovati, da bi bilo klinično pomembno (glejte poglavje 4.2).

Vsebina tablete:

kopovidon sorbitan lavrat

koloidni brezvodni silicijev dioksid natrijev stearilfumarat

Filmska obloga:

hipromeloza (E464) titanov dioksid (E171)

makrogol 400 (polietilenglikol 400) hidroksipropilceluloza (E463) smukec (E553b)

koloidni brezvodni silicijev dioksid (E551) makrogol 3350 (polietilenglikol 3350) rumeni železov oksid (E172)

polisorbat 80 (E433)

Navedba smiselno ni potrebna.

Plastenke HDPE in pretisni omoti PVC/PVDC-aluminij: 2 leti

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Bele plastenke iz polietilena velike gostote (HDPE), ki vsebujejo 2 grama silikagela kot sušilnega sredstva, zaprte z belo propilensko zaporko. Ena plastenka vsebuje 120 tablet.

Na voljo sta dve pakiranji:

• 1 plastenka s 120 tabletami

• 3 plastenke po 120 tablet (360 tablet)

  Pretisni omoti

  Na voljo so tri pakiranja:

• Pretisni omot PVC/PVDC-aluminij v škatli, ki vsebuje 60 filmsko obloženih tablet.

• Pretisni omot PVC/PVDC-aluminij v škatli, ki vsebuje 120 filmsko obloženih tablet.

• Pretisni omot PVC/PVDC-aluminij v škatli, ki vsebuje 40 filmsko obloženih tablet. Vsako pakiranje vsebuje 3 škatle (120 tablet).

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Ni posebnih zahtev.