Zydelig 150 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Zydelig 150 mg
Zdravilo Zydelig je indicirano v kombinaciji z rituksimabom za zdravljenje odraslih bolnikov
s kronično limfocitno levkemijo (KLL):
-
ki so se pred tem vsaj enkrat zdravili (glejte poglavje 4.4), ali
-
kot zdravilo prve izbire ob prisotnosti delecije 17p ali mutacije TP53 pri bolnikih, za katere ni primerno nobeno drugo zdravljenje (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo Zydelig je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov s folikularnim limfomom (FL), neodzivnim na dve predhodni obliki zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Zdravljenje z zdravilom Zydelig mora voditi zdravnik z izkušnjami pri uporabi zdravil proti raku.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 150 mg idelaliziba dvakrat na dan. Z zdravljenjem je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Če bolnik izpusti odmerek zdravila Zydelig v roku 6 ur od časa, ko ga običajno vzame, mora vzeti izpuščeni odmerek takoj, ko je mogoče, nato pa nadaljevati z običajnim režimom odmerjanja. Če bolnik izpusti odmerek za več kot 6 ur, naj ne vzame izpuščenega odmerka in nadaljuje z jemanjem po običajnem režimu odmerjanja.
Prilagajanje odmerka
Povečanje jetrnih transaminaz
Zdravljenje z zdravilom Zydelig je treba začasno ustaviti, če se pojavi povečanje aminotransferaze
3. ali 4. stopnje (alanin aminotransferaza [ALT]/aspartat aminotransferaza [AST] > 5 x zgornja meja normalne vrednosti [ULN-upper limit of normal]). Ko se vrednosti vrnejo na 1. ali nižjo stopnjo (ALT/AST ≤ 3 x ULN), se lahko zdravljenje nadaljuje z odmerkom 100 mg dvakrat na dan.
Če se ta dogodek ne pojavi ponovno, se lahko odmerek po presoji lečečega zdravnika ponovno poveča na 150 mg dvakrat na dan.
Če se dogodek ponovi, je treba zdravljenje z zdravilom Zydelig začasno ustaviti, dokler se vrednosti ne vrnejo na 1. ali nižjo stopnjo, nato naj se po presoji zdravnika nadaljuje z jemanjem 100 mg dvakrat na dan (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Driska/kolitis
Zdravljenje z zdravilom Zydelig je treba začasno ustaviti, če se pojavi driska/kolitis 3. ali 4. stopnje. Ko se driska/kolitis vrne na 1. ali nižjo stopnjo, se lahko zdravljenje nadaljuje z odmerkom 100 mg dvakrat na dan. Če se driska/kolitis ne ponovi, se lahko odmerek po presoji lečečega zdravnika ponovno poveča na 150 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 4.8).
Pnevmonitis
Zdravljenje z zdravilom Zydelig je treba pri sumu na pnevmonitis začasno ustaviti. Ko je pnevmonitis minil in če je ponovno zdravljenje ustrezno, se lahko razmisli o nadaljevanju zdravljenja z odmerkom 100 mg dvakrat na dan. Zdravljenje z zdravilom Zydelig je treba trajno prekiniti v primeru zmernega ali hudega simptomatskega pnevmonitisa ali organizirajoče pljučnice (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Izpuščaj
Zdravljenje z zdravilom Zydelig je treba začasno ustaviti, če se pojavi izpuščaj 3. ali 4. stopnje. Ko se izpuščaj vrne na 1. ali nižjo stopnjo, se lahko zdravljenje nadaljuje z odmerkom 100 mg dvakrat na dan. Če se izpuščaj ne ponovi, se lahko odmerek po presoji lečečega zdravnika ponovno poveča na 150 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 4.8).
Nevtropenija
Zdravljenje z zdravilom Zydelig je treba začasno ustaviti pri bolnikih z absolutnim številom nevtrofilcev (ANC) pod 500 na mm3. ANC je treba spremljati najmanj enkrat tedensko, dokler ni ANC
≥ 500 na mm3, nato se zdravljenje lahko nadaljuje s 100 mg dvakrat dnevno (glejte poglavje 4.4).
| ANC 1000 do < 1500/mm3 | ANC 500 do < 1000/mm3 | ANC < 500/mm3 |
| Vzdržujte odmerjanje zdravila Zydelig. | Vzdržujte odmerjanje zdravila Zydelig.Spremljajte ANC najmanj enkrat tedensko. | Prekinite odmerjanje zdravila Zydelig.ANC spremljajte najmanj enkrat tedensko, dokler ni ANC≥ 500/mm3, nato lahko nadaljujete z odmerjanjem zdravila Zydelig100 mg dvakrat dnevno. |
Posebne populacije
Starejši bolniki
Pri starejših bolnikih (starost ≥ 65 let) odmerka ni treba posebej prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Ledvična okvara
Pri bolnikih z blago (očistek kreatinina (CrCl) = 60–80 ml/min), zmerno (CrCl = 30–59 ml/min), ali hudo (CrCl = 15–29 ml/min) ledvično okvaro odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Jetrna okvara
Pri uvedbi zdravljenja z zdravilom Zydelig pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughu) ali zmerno (razred B po Child-Pughu) jetrno okvaro odmerka ni treba prilagajati, vendar se priporoča intenzivnejše spremljanje neželenih učinkov (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Ni dovolj podatkov za priporočila glede odmerjanja pri bolnikih s hudo jetrno okvaro. Zato se pri dajanju zdravila Zydelig tej populaciji priporoča previdnost in intenzivnejše spremljanje neželenih učinkov (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Zydelig pri otrocih, starih do 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Zydelig je za peroralno uporabo. Bolnikom je treba naročiti, da naj pogoltnejo celo tableto. Filmsko obložene tablete se ne sme žvečiti ali zdrobiti. Filmsko obložena tableta se lahko jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Resne okužbe
Zdravljenja z zdravilom Zydelig se ne sme uvesti pri bolnikih s kakršnimi koli znaki prisotne sistemske bakterijske, glivične ali virusne okužbe.
Pri idelalizibu so se pojavile resne in smrtne okužbe, vključno z oportunističnimi okužbami, kot sta pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii (PJP), in okužba s citomegalovirusom (CMV). Ves čas zdravljenja z idelalizibom in v obdobju 2 do 6 mesecev po prekinitvi zdravljenja je treba vsem bolnikom dajati profilakso za PJP. Trajanje profilakse po zdravljenju mora temeljiti na zdravniški presoji in lahko upošteva dejavnike tveganja bolnika, kot sta sočasno zdravljenje s kortikosteroidi in dolgotrajna nevtropenija (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih je treba ves čas zdravljenja spremljati respiratorne znake in simptome. Bolnike je treba opozoriti, da morajo nemudoma poročati o novih respiratornih simptomih.
Pri bolnikih s pozitivno serologijo za CMV na začetku zdravljenja z idelalizibom ali pri bolnikih z drugimi znaki okužbe s CMV v anamnezi se priporoča izvajanje rednih kliničnih in laboratorijskih pregledov za okužbo s CMV. Bolnike z viremijo CMV brez povezanih kliničnih znakov okužbe s CMV je treba natančno spremljati. Pri bolnikih z znaki viremije CMV in kliničnimi znaki okužbe s CMV je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z idelalizibom, dokler okužba ne izgine. Če je ocenjeno, da bi bile koristi nadaljevanja zdravljenja z idelalizibom večje od tveganj, je treba razmisliti o uvedbi preventivnega zdravljenja CMV.
Po uporabi idelaliziba so poročali o primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML) ob predhodnem ali sočasnem zdravljenju z imunosupresivi, ki so povezani s PML. Zdravniki morajo upoštevati PML pri postavljanju diferencialne diagnoze pri bolnikih, pri katerih se novi nevrološki, kognitivni ali vedenjski znaki ali simptomi pojavijo ali poslabšajo. Če obstaja sum, da je prisotna PML, so potrebne ustrezne diagnostične ocene in prekinitev zdravljenja, dokler se PML ne izključi. Ob vsakršnem dvomu je treba razmisliti o napotitvi k nevrologu in ustreznih diagnostičnih ukrepih za PML, vključno s slikanjem z magnetno resonanco, po možnosti s kontrastom, preiskavo za določanje prisotnosti DNA virusa JC v cerebrospinalni tekočini (CST) in ponovnimi nevrološkimi ocenami.
Nevtropenija
Pri bolnikih, ki so se zdravili z idelalizibom, se je med zdravljenjem pojavila nevtropenija 3. ali
4. stopnje, vključno s febrilno nevtropenijo. Pri vseh bolnikih je treba prvih 6 mesecev zdravljenja z idelalizibom najmanj vsaka 2 tedna spremljati krvno sliko, pri bolnikih z ANC pod 1 000 na mm3 pa najmanj enkrat tedensko (glejte poglavje 4.2).
Hepatotoksičnost
V kliničnih študijah z idelalizibom so opazili povečanja ravni ALT in AST 3. in 4. stopnje
(> 5 x ULN). Poročali so tudi o hepatocelularnih poškodbah, vključno z odpovedjo jeter. Povišanje jetrnih transaminaz so običajno opazili v prvih 12 tednih zdravljenja in je bilo reverzibilno po prekinitvi odmerjanja (glejte poglavje 4.2). Povišanje ravni ALT/AST se je ponovno pojavilo pri 26 % bolnikov, ki so ponovno začeli jemati idelalizib z nižjim odmerkom. Zdravljenje z zdravilom Zydelig je treba prekiniti v primeru povečanja ravni ALT/AST 3. in 4. stopnje ter opazovati funkcijo jeter. Z zdravljenjem se lahko nadaljuje z nižjim odmerkom, ko se vrednosti vrnejo na 1. stopnjo ali nižje (ALT/AST ≤ 3 x ULN).
Pri vseh bolnikih je treba prve 3 mesece zdravljenja vsaka 2 tedna spremljati vrednosti ALT, AST in skupnega bilirubina, nato pa kot je klinično indicirano. Pri pojavu povečanja vrednosti ALT in/ali AST
2. ali višje stopnje je treba spremljati bolnikove vrednosti ALT, AST in skupnega bilirubina vsak teden, dokler se vrednosti ne vrnejo na 1. ali nižjo stopnjo.
Jetrna okvara
Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter se priporoča intenzivnejše spremljanje neželenih učinkov, saj je pričakovati, da bo izpostavljenost pri teh bolnikih povečana, zlasti pri bolnikih s hudo jetrno okvaro. Bolniki s hudo jetrno okvaro niso bili vključeni v klinične študije idelaliziba. Pri dajanju zdravila Zydelig tej populaciji se priporoča previdnost.
Kronični hepatitis
Idelaliziba niso preučili pri bolnikih s kroničnim aktivnim hepatitisom, vključno z virusnim hepatitisom. Pri dajanju zdravila Zydelig bolnikom z aktivnim hepatitisom je potrebna previdnost.
Driska/kolitis
Primeri hudega z zdravilom povezanega kolitisa so se pojavili relativno pozno (mesece) po začetku zdravljenja, včasih s hitrim poslabšanjem, vendar so minili v nekaj tednih po prekinitvi odmerjanja in dodatnem simptomatskem zdravljenju (npr. zdravila proti vnetju, kot je enterični budezonid) (glejte poglavje 4.2).
Izkušnje z zdravljenjem bolnikov z vnetno boleznijo črevesja v anamnezi so zelo omejene.
Pnevmonitis in organizirajoča pljučnica
Pri uporabi idelaliziba so poročali o primerih pnevmonitisa in organizirajoče pljučnice (z nekaj smrtnimi izidi). Pri bolnikih z resnimi pljučnimi dogodki je treba uporabo idelaliziba prekiniti in bolnika oceniti za obrazložitveno etiologijo. Če se vzpostavi diagnoza zmernega ali hudega simptomatskega pnevmonitisa ali organizirajoče pljučnice, je treba uvesti ustrezno zdravljenje in trajno prekiniti uporabo idelaliziba.
Hude kožne reakcije
Pri zdravljenju z idelalizibom so se pojavili Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) in reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Poročali so o primerih SJS in TEN s smrtnimi izidi, ko so idelalizib dajali sočasno z drugimi zdravili, povezanimi s tema sindromoma. Pri sumu na SJS, TEN ali DRESS je treba idelalizib prekiniti in bolnika oceniti ter ustrezno zdraviti. Pri potrjeni diagnozi SJS, TEN ali DRESS je treba idelalizib trajno prekiniti.
Induktorji CYP3A
Izpostavljenost idelalizibu se lahko zmanjša pri sočasni uporabi z induktorji CYP3A, kot so rifampicin, fenitoin, šentjanževka (Hypericum perforatum) ali karbamazepin. Ker lahko zmanjšanje koncentracij idelaliziba v plazmi zmanjša učinkovitost, se je treba sočasnemu dajanju zdravila Zydelig z zmernimi ali močnimi induktorji CYP3A izogniti (glejte poglavje 4.5).
Substrati CYP3A
Primarni presnovek idelaliziba, GS-563117, je močan zaviralec CYP3A4. Zato lahko idelalizib medsebojno deluje z zdravili, ki jih CYP3A presnavlja, kar lahko povzroči povečane koncentracije drugih zdravil v serumu (glejte poglavje 4.5). Pri sočasni uporabi idelaliziba z drugimi zdravili je treba upoštevati povzetek glavnih značilnosti zdravila za druga zdravila glede priporočil o sočasni uporabi z zaviralci CYP3A4. Sočasnemu zdravljenju z idelalizibom in substrati CYP3A, ki povzroča resne in/ali življenjsko ogrožajoče neželene učinke (npr. alfuzosin, amiodaron, cisaprid, pimozid, kinidin, ergotamin, dihidroergotamin, kvetiapin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam), se je treba izogniti in uporabiti alternativna zdravila, ki so manj občutljiva na zaviranje CYP3A4, če je mogoče.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med jemanjem idelaliziba in še 1 mesec po prenehanju zdravljenja uporabljati visoko učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.6). Ženske, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, morajo dodati pregradno metodo kot drugo obliko kontracepcije, saj trenutno ni znano, ali lahko idelalizib zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov.
Pomožne snovi z znanim učinkom
Zdravilo Zydelig vsebuje azobarvilo sončno rumeno FCF (E110), ki lahko povzroči alergijske reakcije.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.
Idelalizib se primarno presnavlja s pomočjo aldehidne oksidaze in v manjšem obsegu s pomočjo CYP3A in glukuronidacije (UGT1A4). Njegov primarni presnovek je GS-563117, ki ni farmakološko aktiven. Idelalizib in GS-563117 sta substrata P-gp in BCRP.
Učinek drugih zdravil na farmakokinetiko idelaliziba
Induktorji CYP3A
V klinični študiji medsebojnega delovanja zdravil so ugotovili, da je sočasno dajanje enega odmerka 150 mg idelaliziba z rifampicinom (močan induktor CYP3A) povzročilo ~75-odstotno zmanjšanje AUCinf idelaliziba. Sočasnemu dajanju zdravila Zydelig z zmernimi ali močnimi induktorji CYP3A, kot so rifampicin, fenitoin, šentjanževka ali karbamazepin, se je treba izogniti, saj lahko to zmanjša učinkovitost.
Zaviralci CYP3A/P-gp
V klinični študiji medsebojnega delovanja zdravil so ugotovili, da je sočasno dajanje enega odmerka 400 mg idelaliziba s ketokonazolom 400 mg enkrat na dan (močan zaviralec CYP3A, P-gp in BCRP) povzročilo 26-odstotno zmanjšanje Cmax in 79-odstotno povečanje AUCinf idelaliziba. Smatrajo, da prilagoditev začetnega odmerka idelaliziba pri sočasnem dajanju z zaviralci CYP3A/P-gp ni potrebna, vendar se priporoča intenzivnejše spremljanje neželenih učinkov.
Učinek idelaliziba na farmakokinetiko drugih zdravil
Substrati CYP3A
Primarni presnovek idelaliziba, GS-563117, je močan zaviralec CYP3A. V klinični študiji medsebojnega delovanja zdravil so ugotovili, da je sočasno dajanje idelaliziba z midazolamom (občutljiv substrat CYP3A) povzročilo ~140-odstotno povečanje Cmax in ~440-odstotno povečanje AUCinf midazolama, ker GS-563117 zavira CYP3A. Sočasno dajanje idelaliziba s substrati CYP3A lahko poveča njihovo sistemsko izpostavljenost in poveča ali podaljša njihovo terapevtsko aktivnost in neželene učinke. In vitro je bilo zaviranje CYP3A4 ireverzibilno, zato se pričakuje, da bo vrnitev na normalno encimsko aktivnost trajala več dni po prenehanju dajanja idelaliziba.
Možna medsebojna delovanja idelaliziba in sočasno dajanih zdravil, ki so substrati CYP3A, so našteta v preglednici 1 (povečanje je označeno z "↑"). Seznam ni izčrpen in velja samo kot smernica. Na splošno je treba za priporočila glede sočasnega dajanja z zaviralci CYP3A4 upoštevati povzetek glavnih značilnosti drugega zdravila (glejte poglavje 4.4).
Preglednica 1: Medsebojna delovanja med idelalizibom in drugimi zdravili, ki so substrati CYP3A
| Zdravilo | Pričakovani učinek idelaliziba na ravni zdravila | Klinično priporočilo pri sočasnem dajanju z idelalizibom |
| ANTAGONISTI ADRENORECEPTORJEV ALFA 1 | ||
| alfuzosin | ↑ koncentracij v serumu | Idelaliziba se ne sme dati sočasno z alfuzosinom. |
| ANALGETIKI | ||
| fentanil, alfentanil, metadon, buprenorfin/nalokson | ↑ koncentracij v serumu | Priporoča se skrbno spremljanje neželenih učinkov (npr. respiratorna depresija, sedacija). |
| ANTIARITMIKI | ||
| amiodaron, kinidinbepridil, dizopiramid, lidokain | ↑ koncentracij v serumu↑ koncentracij v serumu | Idelaliziba se ne sme dati sočasno z amiodaronom in kinidinom.Priporoča se klinično spremljanje. |
| ZDRAVILA PROTI RAKU | ||
| zaviralci tirozin kinaze, kot so dasatinib in nilotinib, tudivinkristin in vinblastin | ↑ koncentracij v serumu | Priporoča se skrbno spremljanje prenašanja teh zdravil proti raku. |
| Zdravilo | Pričakovani učinek idelaliziba na ravni zdravila | Klinično priporočilo pri sočasnem dajanju z idelalizibom |
| ANTIKOAGULANTI | ||
| varfarin | ↑ koncentracij v serumu | Pri sočasnem dajanju in po prekinitvi zdravljenja z idelalizibom se priporoča spremljanje mednarodnega normaliziranega razmerja (INR- International Normalised Ratio). |
| ANTIKONVULZIVI | ||
| karbamazepin | ↑ koncentracij v serumu | Spremljati je treba ravni antikonvulzivov. |
| ANTIDEPRESIVI | ||
| trazodon | ↑ koncentracij v serumu | Priporoča se skrbno titriranje odmerka antidepresiva in spremljanje odziva na antidepresiv. |
| ZDRAVILA PROTI PROTINU | ||
| kolhicin | ↑ koncentracij v serumu | Morda bo treba odmerek kolhicina zmanjšati. Bolnikom z ledvično alijetrno okvaro se idelaliziba ne sme dati sočasno s kolhicinom. |
| ANTIHIPERTENZIVI | ||
| amlodipin, diltiazem, felodipin, nifedipin, nikardipin | ↑ koncentracij v serumu | Priporoča se klinično spremljanje terapevtskega učinka in neželenihučinkov. |
| ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE INFEKCIJ | ||
| Antimikotiki | ||
| ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol | ↑ koncentracij v serumu | Priporoča se klinično spremljanje. |
| Zdravila za zdravljenje okužb z mikobakterijami | ||
| rifabutin | ↑ koncentracij v serumu | Priporoča se povečano spremljanjeneželenih učinkov rifabutina, vključno z nevtropenijo in uveitisom. |
| Zaviralci proteaze HCV | ||
| boceprevir, telaprevir | ↑ koncentracij v serumu | Priporoča se klinično spremljanje. |
| Makrolidni antibiotiki | ||
| klaritromicin, telitromicin | ↑ koncentracij v serumu | Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic ali blago ledvično okvaro (očistek kreatinina [CrCl-creatinine clearance] 60–90 ml/min) prilagoditev odmerka klaritromicina ni potrebna.Pri bolnikih s CrCl < 90 ml/min se priporoča klinično spremljanje. Pri bolnikih s CrCl < 60 ml/min je treba razmisliti o uporabi alternativnega zdravila za zdravljenje okužb z bakterijami.Za telitromicin se priporoča klinično spremljanje. |
| ANTIPSIHOTIKI/NEVROLEPTIKI | ||
| kvetiapin, pimozid | ↑ koncentracij v serumu | Idelaliziba se ne sme dati sočasnos kvetiapinom ali pimozidom.Razmisli se lahko o dajanju alternativnih zdravil, kot je olanzapin. |
| Zdravilo | Pričakovani učinek idelaliziba na ravni zdravila | Klinično priporočilo pri sočasnem dajanju z idelalizibom |
| ANTAGONISTI RECEPTORJEV ENDOTELINA | ||
| bosentan | ↑ koncentracij v serumu | Potrebna je previdnost, bolnike pa je treba skrbno spremljati zaradi toksičnosti, povezane z bosentanom. |
| ERGOT ALKALOIDI | ||
| ergotamin, dihidroergotamin | ↑ koncentracij v serumu | Idelaliziba se ne sme dati sočasno z ergotaminom ali dihidroergotaminom. |
| ZDRAVILA, KI VPLIVAJO NA GASTROINTESTINALNO MOTILITETO | ||
| cisaprid | ↑ koncentracij v serumu | Idelaliziba se ne sme dati sočasnos cisapridom. |
| GLUKOKORTIKOIDI | ||
| Inhalacijski/nazalni kortikosteroidi: budezonid, flutikazonperoralni budezonid | ↑ koncentracij v serumu↑ koncentracij v serumu | Priporoča se klinično spremljanje.Priporoča se klinično spremljanje glede povečanih znakov/simptomov učinkov kortikosteroida. |
| ZAVIRALCI REDUKTAZE HMG CO-A | ||
| lovastatin, simvastatin atorvastatin | ↑ koncentracij v serumu↑ koncentracij v serumu | Idelaliziba se ne sme dati sočasno z lovastatinom ali simvastatinom.Priporoča se klinično spremljanje in lahko se razmisli o nižjem začetnem odmerku atorvastatina. Alternativno se lahko razmisli o prehodu napravastatin, rosuvastatin ali pitavastatin. |
| IMUNOSUPRESIVI | ||
| ciklosporin, sirolimus, takrolimus | ↑ koncentracij v serumu | Priporoča se terapevtsko spremljanje. |
| INHALIRANI AGONISTI BETA | ||
| salmeterol | ↑ koncentracij v serumu | Sočasno dajanje salmeterola in idelaliziba se ne priporoča.Kombinacija lahko povzroči večje tveganje za kardiovaskularne neželene učinke, povezane s salmeterolom,vključno s podaljšanjem QT, palpitacijami in sinusno tahikardijo. |
| Zdravilo | Pričakovani učinek idelaliziba na ravni zdravila | Klinično priporočilo pri sočasnem dajanju z idelalizibom |
| ZAVIRALCI FOSFODIESTERAZE | ||
| sildenafil tadalafilsildenafil, tadalafil | ↑ koncentracij v serumu↑ koncentracij v serumu↑ koncentracij v serumu | Za pljučno arterijsko hipertenzijo:Idelaliziba se ne sme dati sočasnos sildenafilom.Pri sočasnem dajanju tadalafila z idelalizibom je potrebna previdnost, vključno z razmislekom o zmanjšanju odmerka.Za erektilno disfunkcijo:Pri predpisovanju sildenafila ali tadalafila z idelalizibom je potrebna posebna previdnost in razmisli se lahko o zmanjšanju odmerka spovečanim spremljanjem neželenih učinkov. |
| SEDATIVI/HIPNOTIKI | ||
| midazolam (peroralni), triazolambuspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam,zolpidem | ↑ koncentracij v serumu↑ koncentracij v serumu | Idelaliziba se ne sme dati sočasno z midazolamom (peroralnim) ali triazolamom.Priporoča se spremljanje koncentracij sedativov/hipnotikov in razmisli selahko o zmanjšanju odmerka. |
Substrati CYP2C8
In vitro je idelalizib zaviral in induciral CYP2C8, vendar ni znano, ali to velja tudi za učinek in vivo na substrate CYP2C8. Previdnost se svetuje pri uporabi zdravila Zydelig skupaj z zdravili z ozkim terapevtskim indeksom, ki so substrati CYP2C8 (paklitaksel).
Substrati inducibilnih encimov (npr. CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 in UGT)
In vitro je bil idelalizib induktor številnih encimov, tveganja za zmanjšanje izpostavljenosti in s tem manjše učinkovitosti substratov inducibilnih encimov, kot so CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 in UGT, pa ni mogoče izključiti. Previdnost se svetuje pri uporabi zdravila Zydelig skupaj z zdravili z ozkim terapevtskim indeksom, ki so substrati teh encimov (varfarin, fenitoin, S-mefenitoin).
Substrati BCRP, OATP1B1, OATP1B3 in P-gp
Sočasno dajanje več odmerkov idelaliziba 150 mg dvakrat na dan zdravim osebam je povzročilo primerljive izpostavljenosti za rosuvastatin (AUC 90 % IZ: 87, 121) in digoksin (AUC 90 % IZ: 98, 111), kar kaže, da naj idelalizib ne bi klinično pomembno zaviral BCRP, OATP1B1/1B3 ali sistemskega P-gp. Tveganja za zaviranje P-gp v prebavilih, ki bi lahko povzročilo večjo izpostavljenost substratov, občutljivih za črevesni P-gp, kot je dabigatran eteksilat, ni mogoče izključiti.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Ženske v rodni dobi / kontracepcija
Na podlagi izsledkov pri živalih lahko idelalizib škoduje plodu. Ženske med jemanjem zdravila Zydelig in še 1 mesec po prenehanju zdravljenja ne smejo zanositi. Zato morajo ženske v rodni dobi med jemanjem zdravila Zydelig in še 1 mesec po prenehanju zdravljenja uporabljati visoko učinkovito kontracepcijo. Trenutno ni znano, ali lahko idelalizib zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov, zato morajo ženske, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, dodati pregradno metodo kot drugo obliko kontracepcije.
Nosečnost
Podatkov o uporabi idelaliziba pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Zdravila Zydelig ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Dojenje
Ni znano, ali se idelalizib in njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ni mogoče izključiti.
Med zdravljenjem z zdravilom Zydelig je treba prenehati z dojenjem. Plodnost
Podatki o vplivu idelaliziba na plodnost pri ljudeh niso na voljo. Študije na živalih kažejo na možne škodljive učinke idelaliziba na plodnost in razvoj zarodka (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Zydelig nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah pri osebah s hematološkimi malignostmi, ki so prejemale idelalizib, so bili: okužbe (70 %), nevtropenija (55 %), povečanje transaminaz (53 %), driska (48 %), povečanje trigliceridov (47 %), pireksija (36 %), izpuščaj (30 %) in limfocitoza (21 %). Resni neželeni učinki (≥ 3. stopnje), o katerih so najpogosteje poročali, so bili: okužbe (39 %), nevtropenija (33 %), driska/kolitis (22 %), povečanje transaminaz (15 %) in limfocitoza (13 %).
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Ocena neželenih učinkov temelji na dveh študijah 3. faze (študiji 312-0116 in študiji 312-0119) in šestih študijah 1. in 2. faze. Študija 312-0116 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija, v kateri je 110 oseb s predhodno zdravljeno KLL prejemalo idelalizib + rituksimab. Poleg tega je 86 oseb iz te študije, ki so bili randomizirani za prejemanje placeba + rituksimaba, v podaljšani študiji (študija 312-0117) nadaljevalo s prejemanjem samostojnega idelaliziba. Študija 312-0119 je bila randomizirana, kontrolirana, odprta študija, v kateri je 173 oseb s predhodno zdravljeno KLL prejemajo idelalizib + ofatumumab. V študijah 1. in 2. faze so ocenili varnost idelaliziba pri skupaj 536 osebah s hematološkimi malignostmi, vključno s 400 osebami, ki
so prejemale idelalizib (kateri koli odmerek) kot edino zdravilo, in 136 osebami, ki so idelalizib prejemale v kombinaciji z monoklonskim protitelesom proti CD20 (rituksimabom ali ofatumumabom).
Neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali z idelalizibom samim ali v kombinaciji z monoklonskimi protitelesi proti CD20 (rituksimabom ali ofatumumabom), so navedeni v preglednici 2. Neželeni učinki so našteti po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do
< 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 2: Neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali v kliničnih študijah pri osebah s hematološkimi malignostmi, ki so dobivali idelalizib, in v obdobju trženja zdravila
| Neželeni učinek | Katera koli stopnja | ≥ 3. stopnja |
| Infekcijske in parazitske bolezni | ||
| okužbe (vključno s pljučnico, povzročeno s Pneumocystis jirovecii, in okužbo s CMV)* | zelo pogosti | zelo pogosti |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||
| nevtropenija | zelo pogosti | zelo pogosti |
| limfocitoza** | zelo pogosti | zelo pogosti |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | ||
| pnevmonitis | pogosti | pogosti |
| organizirajoča pljučnica**** | občasni | občasni |
| Bolezni prebavil | ||
| driska/kolitis | zelo pogosti | zelo pogosti |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | ||
| povečanje transaminaze | zelo pogosti | zelo pogosti |
| hepatocelularna poškodba | pogosti | pogosti |
| Bolezni kože in podkožja | ||
| izpuščaj*** | zelo pogosti | pogosti |
| Stevens-Johnsonov sindrom/ toksična epidermalnanekroliza**** | redki | redki |
| reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS)**** | neznana pogostnost | neznana pogostnost |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||
| pireksija | zelo pogosti | pogosti |
| Preiskave | ||
| povečanje trigliceridov | zelo pogosti | pogosti |
* Obsega oportunistične okužbe ter bakterijske in virusne okužbe, kot so pljučnica, bronhitis in sepsa.
** Brez prisotnosti drugih kliničnih rezultatov naj se z idelalizibom povzročene limfocitoze ne šteje za progresivno bolezen (glejte poglavje 5.1).
*** Vključuje prednostne izraze generalizirani eksfoliativni dermatitis, medikamentni izpuščaj, izpuščaj, eritematozni izpuščaj, generalizirani izpuščaj, makularni izpuščaj, makulopapularni izpuščaj, papularni izpuščaj, pruritični izpuščaj, pustularni izpuščaj, vezikularni izpuščaj, papule, kožni plak in eksfoliativni izpuščaj.
**** Opaženo v obdobju trženja zdravila.
Opis izbranih neželenih učinkov
Okužbe (glejte poglavje 4.4)
V primerjavi s kontrolnimi kraki kliničnih študij idelaliziba je bilo večje pogostosti okužb na splošno, vključno z okužbami 3. in 4. stopnje, opaziti v krakih z idelalizibom. Najbolj pogosto je bilo opaziti okužbe dihal in septične dogodke. V mnogih primerih patogen ni bil prepoznan, vendar pa so bili med prepoznanimi patogeni tako konvencionalni kot oportunistični patogeni, vključno s PJP in CMV.
Skoraj do vseh okužb s PJP, vključno s smrtnimi primeri, je prišlo ob odsotnosti profilakse za PJP. Obstajajo primeri PJP po prenehanju zdravljenja z idelalizibom.
Izpuščaj
Izpuščaj je bil na splošno blag do zmeren in je povzročil prekinitev zdravljenja pri 2,1 % osebah. V študijah 312-0116/0117 in 312-0119 se je izpuščaj (o njem so poročali kot o generaliziranem eksfoliativnem dermatitisu, medikamentnem izpuščaju, izpuščaju, eritematoznem izpuščaju, generaliziranem izpuščaju, makularnem izpuščaju, makulopapularnem izpuščaju, papularnem izpuščaju, pruritičnem izpuščaju, pustularnem izpuščaju, vezikularnem izpuščaju, papulah in kožnem plaku) pojavil pri 31,1 % oseb, ki so prejemale idelalizib + monoklonsko protitelo proti CD20 (rituksimab ali ofatumumab), in pri 8,2 % oseb, ki so prejemale samo monoklonsko protitelo proti CD20 (rituksimab ali ofatumumab). Od teh je imelo 5,7 % oseb, ki so prejemale idelalizib + monoklonsko protitelo proti CD20 (rituksimab ali ofatumumab), in 1,5 % oseb, ki so prejemale samo monoklonsko protitelo proti CD20 (rituksimab ali ofatumumab), izpuščaj 3. stopnje, nobena oseba pa ni imela neželenega učinka 4. stopnje. Običajno je izpuščaj izzvenel z zdravljenjem (npr. topikalni in/ali peroralni steroidi, difenhidramin) in prekinitvijo odmerjanja v hudih primerih (glejte
poglavje 5.3, fototoksičnost).
Hude kožne reakcije (glejte poglavje 4.4)
Poročali so o primerih SJS, TEN in DRESS, ko so idelalizib dajali sočasno z drugimi zdravili, povezanimi s temi sindromi (bendamustin, rituksimab, alopurinol, amoksicilin in sulfametoksazol/trimetoprim). SJS ali TEN sta se pojavila v enem mesecu od te kombinacije zdravil in prišlo je do smrtnih izidov.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V primeru prevelikega odmerka je treba pri bolniku nadzorovati znake toksičnosti (glejte poglavje 4.8). Zdravljenje prevelikega odmerka z zdravilom Zydelig je sestavljeno iz splošnih podpornih ukrepov, ki vključujejo spremljanje vitalnih znakov in opazovanje kliničnega stanja bolnika.
Farmakološke lastnosti - Zydelig 150 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci proteinske kinaze, zaviralci fosfatidilinozitol-3-kinaze (Pi3K), oznaka ATC: L01EM01
Mehanizem delovanja
Idelalizib zavira fosfatidilinozitol 3-kinazo p110δ (PI3Kδ), ki je pri malignostih B-celic hiperaktivna in osrednjega pomena za več poti prenosa signalov, ki so gonilo proliferacije, preživetja, zadrževanja in zastoja malignih celic v limfnih tkivih in kostnem mozgu. Idelalizib je selektivni zaviralec adenozin 5’-trifosfata (ATP), ki se veže na katalitično domeno PI3Kδ, kar povzroči zaviranje fosforilacije fosfatidilinozitola, glavnega lipidnega sekundarnega obveščevalca, in prepreči fosforilacijo Akt (proteinske kinaze B).
Idelalizib povzroči apoptozo in zavira proliferacijo celičnih linij, ki nastajajo iz malignih celic B in v celicah primarnega tumorja. Z zaviranjem prenosa signalov hemokinskih receptorjev CXCR4 in
CXCR5, ki jih povzročita hemokina CXCL12 oz. CXCL13, idelalizib zavira zadrževanje in zastoj malignih celic B v mikrookolju tumorja, vključno z limfnimi tkivi in kostnim mozgom.
Klinične študije niso prinesle razlag glede mehanizma razvoja odpornosti na zdravljenje
z idelalizibom. V študijah malignosti celic B, ki so v teku, ne načrtujejo dodatnih raziskav v zvezi
s tem.
Farmakodinamični učinki
Elektrokardiografični
Učinek idelaliziba (150 mg in 400 mg) na interval QT/QTc so ocenili v navzkrižni študiji, kontrolirani s placebom in pozitivno kontrolo (moksifloksacin 400 mg), s 40 zdravimi osebami. Pri 2,7-krat večjem odmerku od največjega priporočenega odmerka idelalizib ni podaljšal intervala QT/QTc
(tj.< 10 ms).
Limfocitoza
Po uvedbi idelaliziba so opazili začasno zvišanje vrednosti limfocitov (t.j. ≥ 50 % zvišanje od začetne vrednosti in nad absolutno vrednostjo limfocitov v višini 5 000/mm3). Do tega pride pri približno dveh tretjinah bolnikov s kronično limfocitno levkemijo (KLL), zdravljenih z monoterapijo idelaliziba, in eni četrtini bolnikov s KLL, zdravljenih s kombinatorno terapijo idelaliziba. Izolirana limfocitoza se tipično pojavi v prvih 2 tednih prejemanja terapije idelaliziba in je pogosto povezana z znižanjem limfadenopatije. Ta opažena limfocitoza je farmakodinamični učinek in naj se brez prisotnosti drugih kliničnih rezultatov ne šteje za progresivno bolezen.
Klinična učinkovitost pri kronični limfocitni levkemiji
Idelalizib v kombinaciji z rituksimabom
Študija 312-0116 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija 3. faze, ki je zajela 220 oseb s predhodno zdravljeno KLL, ki jih je bilo treba zdraviti, a niso bili primerni za citotoksično kemoterapijo. Osebe so bile randomizirane v razmerju 1:1 na prejemanje 8 ciklov rituksimaba (prvi cikel 375 mg/m2 telesne površine [BSA-body surface area], naslednji cikli
500 mg/m2 BSA) v kombinaciji z bodisi peroralnim placebom dvakrat na dan ali z idelalizibom
150 mg dvakrat na dan do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Mediana starost je bila 71 let (razpon: 47 do 92), pri čemer je bilo 78,2 % oseb starih več kot 65 let; 65,5 % je bilo moških in 90,0 % jih je bilo belcev; 64,1 % je imelo stadij III ali IV po Raiju, 55,9 % pa jih je imelo stadij C po Binetu. Večina oseb je imela neugodne citogenetske prognostične dejavnike: 43,2 % je imelo kromosomsko delecijo 17p in/ali mutacijo tumorskega proteina 53 (TP53) in 83,6 % je imelo nemutirane gene za variabilni del težke verige imunoglobulina (IGHV-immunoglobulin heavy chain variable region). Mediani čas od diagnoze KLL do randomizacije je bil 8,5 let. Osebe so imele mediani rezultat skupne ocene bolezni (CIRS-Cumulative Illness Rating Scale) 8. Mediano število predhodnih zdravljenj je bilo 3,0. Skoraj vse (95,9 %) osebe so pred tem prejemale monoklonska protitelesa proti CD20. Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni
(PFS-progression free survival). Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednicah 3 in 4. Kaplan- Meierjeva krivulja za PFS je na sliki 1.
V primerjavi z rituksimabom + placebom je zdravljenje z idelalizibom + rituksimabom povzročilo statistično značilna in klinično pomembna izboljšanja fizičnega dobrega počutja, socialnega dobrega počutja, funkcionalnega dobrega počutja in podlestvic orodij za funkcionalno oceno zdravljenja raka, specifičnih za levkemijo (FACT-LEU-Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia), in statistično značilna in klinično pomembna izboljšanja tesnobnosti, potrtosti in običajnih dejavnosti, izmerjeno s petdimenzionalnim orodjem EuroQoL (EQ-5D).
Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti iz študije 312-0116
| Idelalizib + RN = 110 | Placebo + RN = 110 | |
| PFS Mediani čas (v mesecih) (95-odstotni IZ) | 19,4 (12,3; ND) | 6,5 (4,0; 7,3) |
| Razmerje tveganja(95-odstotni IZ) | 0,15 (0,09; 0,24) | |
| vrednost p | < 0,0001 | |
| ORR* n (%) (95-odstotni IZ) | 92 (83,6 %) (75,4; 90,0) | 17 (15,5 %) (9,3; 23,6) |
| Razmerje verjetnosti (95-odstotni IZ) | 27,76 (13,40; 57,49) | |
| vrednost p | < 0,0001 | |
| LNR** n/N (%) (95-odstotni IZ) | 102/106 (96,2 %) (90,6; 99,0) | 7/104 (6,7 %) (2,7; 13,4) |
| Razmerje verjetnosti (95-odstotni IZ) | 225,83 (65,56; 777,94) | |
| vrednost p | < 0,0001 | |
| OS^ Mediani čas (v mesecih) (95-odstotni IZ) | ND (ND; ND) | 20,8 (14,8; ND) |
| Razmerje tveganja(95-odstotni IZ) | 0,34 (0,19; 0,60) | |
| vrednost p | 0,0001 |
IZ: interval zaupanja; R: rituksimab; n: število odzivnih oseb; N: število oseb na skupino; ND: ni doseženo. Analize PFS, celokupne stopnje odziva (ORR-overall response rate) in stopnje odziva bezgavk (LNR, lymph node response rate) so temeljile na oceni neodvisnega odbora za pregled (IRC-independent review committee)
* Vrednost ORR je opredeljena kot delež oseb, ki so dosegle celoviti odziv (CR-complete response) ali delni odziv (PR-partial response) na podlagi kriterijev odziva po NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 2013 in po Cheson (2012).
** Vrednost LNR je opredeljena kot delež oseb, ki so dosegle ≥ 50 % zmanjšanje vsote zmnožkov največjih navpičnih premerov indikacijskih lezij. V to analizo so bile vključene le osebe, ki so imele oceno ob izhodišču in
≥ 1 oceno po izhodišču, ki jo je bilo mogoče oceniti.
^ Analiza celokupnega preživetja (OS-overall survival) vključuje podatke oseb, ki so prejemali placebo + R
v študiji 312-0116 in so nato v podaljšani študiji prejemali idelalizib (na podlagi analize z-namenom zdravljenja).
Preglednica 4: Povzetek PFS in stopnje odziva v vnaprej specificiranih podskupinah iz študije 312-0116
| Idelalizib + R | Placebo + R | |
| Delecija 17p/mutacija TP53 | N = 46 | N = 49 |
| PFS mediani čas (v mesecih) (95-odstotni IZ) | ND (12,3; ND) | 4,0 (3,7; 5,7) |
| Razmerje tveganja (95-odstotni IZ) | 0,13 (0,07; 0,27) | |
| ORR (95-odstotni IZ) | 84,8 % (71,1; 93,7) | 12,2 % (4,6; 24,8) |
| Nemutirani IGHV | N = 91 | N = 93 |
| PFS mediani čas (v mesecih) (95-odstotni IZ) | 19,4 (13,9, ND) | 5,6 (4,0; 7,2) |
| Razmerje tveganja (95-odstotni IZ) | 0,14 (0,08; 0,23) | |
| ORR (95-odstotni IZ) | 82,4 % (73,0; 89,6) | 15,1 % (8,5; 24,0) |
| Starost ≥ 65 let | N = 89 | N = 83 |
| PFS mediani čas (v mesecih) (95-odstotni IZ) | 19,4 (12,3; ND) | 5,7 (4,0; 7,3) |
| Razmerje tveganja (95-odstotni IZ) | 0,14 (0,08; 0,25) | |
| ORR (95-odstotni IZ) | 84,3 % (75,0; 91,1) | 16,9 %) (9,5; 26,7) |
IZ: interval zaupanja; R: rituksimab; N: število oseb na skupino, ND: ni doseženo
Slika 1: Kaplan Meierjeva krivulja PFS iz študije 312-0116 (populacija z namenom zdravljenja)
| Preživetje brez napredovanja (%) | |
| Čas (meseci) | |
| N s tveganjem (dogodki)Idelalizib + R 110 (0) 101 (3) 93 (7) 73 (9) 59 (14) 31 (19) 20 (21) 9 (24) 7 (24) 4 (24) 1 (25) 0 (25)Placebo + R 110 (0) 84 (21) 48 (38) 29 (46) 20 (53) 9 (63) 4 (67) 1 (69) 0 (70) 0 (70) 0 (70) 0 (70)Polna črta: idelalizib + R (N = 110), prekinjena črta: placebo + R (N = 110) R: rituksimab; N: število oseb na skupinoAnaliza PFS temelji na oceni IRC. Za osebe v skupini placebo + R vključuje povzetek podatke do prvega odmerjanja idelaliziba v podaljšani študiji. | |
V študijo 101-08/99 je bilo vključenih 64 oseb s predhodno nezdravljenim KLL, vključno s 5 osebami z limfomom majhnih limfocitov (SLL-small lymphocytic lymphoma). Osebe so prejemale idelalizib 150 mg dvakrat na dan in 8 tedenskih odmerkov rituksimaba 375 mg/m2 BSA. Vrednost ORR je bila 96,9 %, z 12 CR (18,8 %) in 50 PR (78,1 %), vključno s 3 CR in 6 PR pri osebah z delecijo 17p in/ali mutacijo TP53, ter 2 CR in 34 PR pri osebah z nemutiranim IGHV. Mediana trajanja odziva (DOR- duration of response) ni bila dosežena.
Idelalizib v kombinaciji z ofatumumabom
Študija 312-0119 je bila randomizirana, odprta, multicentrična študija 3. faze z vzporednimi skupinami, v kateri je bilo 261 oseb s predhodno zdravljeno KLL, ki so imeli izmerljivo limfadenopatijo, ki je zahtevala zdravljenje in pri katerih je KLL napredovala < 24 mesecev od končanja predhodnega zdravljenja. Osebe so bile randomizirane v razmerju 2 : 1 v skupino, ki je prejemala idelalizib 150 mg dvakrat na dan in 12 infundiranj ofatumumaba v 24-tedenskem obdobju, ali skupino, ki je prejela samo 12 infundiranj ofatumumaba v 24-tedenskem obdobju. Prvo infundiranje ofatumumaba je vključevalo odmerek 300 mg in se je nadaljevalo s 7 tedenskimi odmerki 1 000 mg v skupini z idelalizibom + ofatumumabom ali 2000 mg v skupini, ki je prejemala samo ofatumumab, nato pa s 4 odmerki vsake 4 tedne. Idelalizib se je jemal do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Mediana starost je bila 68 let (razpon: od 61 do 74), pri čemer je bilo 64,0 % oseb starih več kot 65 let, 71,3 % je bilo moških, 84,3 % belcev, 63,6 % s stadijem Rai III ali IV in 58,2 % s stadijem Binet C. Večina oseb je imela neugodne citogenetske prognostične dejavnike: 39,5 % je imelo kromosomsko
delecijo 17p in/ali mutacijo TP53 in 78,5 % je imelo nemutirane gene za IGHV. Mediani čas od diagnoze je bil 7,7 let. Osebe so imele mediani rezultat CIRS 4. Mediano število predhodnih zdravljenj je bilo 3,0. Primarni opazovani dogodek je bilo PFS. Rezultati učinkovitosti so povzeti v
preglednicah 5 in 6. Kaplan-Meierjeva krivulja za PFS je na sliki 2.
Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti iz študije 312-0119
| Idelalizib + ON = 174 | OfatumumabN = 87 | |
| PFS Mediani čas (v mesecih) (95-odstotni IZ) | 16,3 (13,6; 17,8) | 8,0 (5,7; 8,2) |
| Razmerje tveganja(95-odstotni IZ) | 0,27 (0,19; 0,39) | |
| vrednost p | < 0,0001 | |
| ORR* n (%) (95-odstotni IZ) | 131 (75,3 %) (68,2; 81,5) | 16 (18,4 %) (10,9; 28,1) |
| Razmerje verjetnosti (95-odstotni IZ) | 15,94 (7,8; 32,58) | |
| vrednost p | < 0,0001 | |
| LNR** n/N (%) (95-odstotni IZ) | 153/164 (93,3 %) (88,3; 96,6) | 4/81 (4,9 %) (1,4; 12,2) |
| Razmerje verjetnosti (95-odstotni IZ) | 486,96 (97,91; 2.424,85) | |
| vrednost p | < 0;0001 | |
| OS Mediani čas (v mesecih) (95-odstotni IZ) | 20,9 (20,9; ND) | 19,4 (16,9; ND) |
| Razmerje tveganja(95-odstotni IZ) | 0;74 (0,44; 1,25) | |
| vrednost p | 0,27 |
IZ: interval zaupanja; O: ofatumumab; n: število odzivnih oseb; N: število oseb na skupino; ND: ni doseženo. Analize PFS, celokupne stopnje odziva (ORR-overall response rate) in stopnje odziva bezgavk (LNR-lymph node response rate) so temeljile na oceni neodvisnega odbora za pregled (IRC, independent review committee)
-
Vrednost ORR je opredeljena kot delež oseb, ki so dosegle celoviti odziv (CR-complete response) ali delni odziv (PR-partial response) in pri katerih se je odziv ohranil vsaj 8 tednov.
** Vrednost LNR je opredeljena kot delež oseb, ki so dosegle ≥ 50 % zmanjšanje vsote zmnožkov največjih navpičnih premerov indikacijskih lezij. V to analizo so bile vključene le osebe, ki so imele oceno ob izhodišču in
≥ 1 oceno po izhodišču, ki jo je bilo mogoče oceniti.
Preglednica 6: Povzetek PFS in stopnje odziva v vnaprej specificiranih podskupinah iz študije 312-0119
Idelalizib + O Ofatumumab Delecija 17p/mutacija TP53 N = 70 N = 33 PFS mediani čas (v mesecih) (95-odstotni IZ) 13,7 (11,0; 17,8) 5,8 (4,5; 8,4) Razmerje tveganja (95-odstotni IZ) 0,32 (0,18; 0,57) ORR (95-odstotni IZ) 72,9 % (60,9; 82,8) 15,2 % (5,1; 31,9) Nemutirani IGHV N = 137 N = 68 PFS mediani čas (v mesecih) (95-odstotni IZ) 14,9 (12,4; 17,8) 7,3 (5,3; 8;1) Razmerje tveganja (95-odstotni IZ) 0,25 (0,17; 0,38) ORR (95-odstotni IZ) 74,5 % (66,3; 81,5) 13,2 % (6,2; 23,6) Starost ≥ 65 let N = 107 N = 60 PFS mediani čas (v mesecih) (95-odstotni IZ) 16,4 (13,4; 17,8) 8,0 (5,6; 8,4) Razmerje tveganja (95-odstotni IZ) 0,30 (0,19; 0,47) ORR (95-odstotni IZ) 72,0 % (62,5; 80,2) 18,3 % (9,5; 30,4) IZ: interval zaupanja; O: ofatumumab; N: število oseb na skupino
Slika 2: Kaplan Meierjeva krivulja PFS iz študije 312-0119 (populacija z namenom zdravljenja)
Preživetje brez napredovanja (%) Čas (meseci) N s tveganjem (dogodki)Idelalizib + O 174 (0) 162 (6) 151 (13) 140 (22) 129 (31) 110 (45) 82 (57) 44 (67) 37 (70) 7 (76) 1 (76) 0 (76)Ofatumumab 87 (0) 60 (14) 47 (21) 34 (30) 26 (34) 11 (49) 8 (51) 6 (52) 6 (52) 2 (54) 0 (54) 0 (54)Polna črta: idelalizib + O (N = 174), prekinjena črta: ofatumumab (N = 87) O: ofatumumab; N: število oseb na skupino Klinična učinkovitost pri folikularnem limfomu
Varnost in učinkovitost idelaliziba so ocenili v multicentrični klinični študiji z enim krakom (študija 101-09), v katero je bilo zajetih 125 oseb z indolentnim ne-Hodgkinovim limfomom celic B (iNHL, vključno s: FL, n = 72; SLL, n = 28; limfoplazmocitni limfom/Waldenströmova
makroglobulinemija [LPL/WM], n = 10; in limfom marginalne cone [MZL-marginal zone lymphoma], n = 15). Vse osebe so bile neodzivne na rituksimab, 124 od 125 oseb pa je bilo neodzivnih na vsaj eno od alkilirajočih zdravil. Sto dvanajst (89,6 %) oseb je bilo neodzivnih na svoj zadnji režim zdravljenja pred vstopom v študijo.
Od 125 vključenih oseb jih je bilo 80 (64 %) moških, mediana starost je bila 64 let (razpon: 33 do 87) in 110 (89 %) je bilo belcev. Osebe so prejemale 150 mg idelaliziba peroralno dvakrat na dan do dokazanega napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Primarni opazovani dogodek je bila vrednost ORR, opredeljena kot delež oseb, ki je dosegel CR ali PR (na podlagi Revidiranih kriterijev odziva za maligni limfom-Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma [Cheson]), in, za osebe z Waldenströmovo makroglobulinemijo, manjši odziv (MR-minor response) (na podlagi Ocene odziva za Waldenströmovo makroglobulinemijo-Response Assessment for Waldenström macroglobulinaemia [Owen]). DOR je bil sekundarni opazovani dogodek, opredeljen kot čas od prvega dokumentiranega odgovora (CR, PR ali MR) do prvega dokumentiranega napredovanja bolezni ali smrti zaradi katerega koli razloga. Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 7.
Preglednica 7: Povzetek učinkovitosti v študiji 101-09 (ocena IRC)
Značilnost Celokupna kohorta iNHL (N = 125) n (%) Podskupina FL (N = 72) n (%) ORR*95-odstotni IZKategorija odziva*† CRPR 72 (57,6 %)48,4–66,413 (10,4 %)58 (46,4 %) 40 (55,6 %)43,4–67,312 (16,7 %)28 (38,9 %) DOR (meseci)mediana (95-odstotni IZ) 12,5 (7,4; 22,4) 11,8 (6,2; 26,9) PFS (meseci)mediana (95-odstotni IZ) 11,1 (8,3; 14,0) 11,0 (8,0; 14,0) OS (meseci)median (95-odstotni IZ) 48,6 (33,9; 71,7) 61,2 (38,1; ND) IZ: interval zaupanja; n: število odzivnih oseb ND: ni doseženo
-
Odziv, kot ga je opredelil neodvisni odbor za pregled (IRC-independent review committee), pri čemer je
ORR = celovit odziv (CR) + delni odziv (PR) + manjši odziv (MR) pri osebah z WM.
† V celokupni kohorti iNHL je imela 1 oseba (0,6 %) z WM najboljši celokupni odziv MR.
Mediana DOR za vse osebe je bila 12,5 mesecev (12,5 mesecev za osebe s SLL in 11,8 meseca za osebe s FL, 20,4 meseca za osebe z LPL/WM in 18,4 meseca za osebe z MZL). Med 122 osebami z merljivimi bezgavkami ob izhodišču in po izhodišču je 71 oseb (58,2 %) doseglo ≥ 50-odstotno zmanjšanje od izhodišča glede na vsoto zmnožkov premerov (SPD) indikacijskih lezij. Med
53 osebami, ki se niso odzvale, jih je imelo 41 (32,8 %) stabilno bolezen, 10 (8,0 %) napredovalo bolezen, 2 (1,6 %) pa ni bilo mogoče oceniti. Mediani čas OS, vključno z dolgoročnim spremljanjem vseh 125 oseb, je bil 48,6 meseca. Mediani čas OS, vključno z dolgoročnim spremljanjem vseh oseb s FL, je bil 61,2 meseca.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z idelalizibom za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje novotvorb zrelih celic B (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po peroralnem dajanju enega odmerka idelaliziba so največje koncentracije v plazmi opazili 2 do 4 ure po odmerjanju s hrano in po 0,5 do 1,5 ure na tešče.
Po odmerjanju idelaliziba 150 mg dvakrat na dan sta bila povprečna (razpon) Cmax in AUC v stanju dinamičnega ravnovesja 1.953 (272; 3.905) ng/ml in 10.439 (2.349; 29.315) ng•h/ml za idelalizib oz.
4.039 (669; 10.897) ng/ml in 39.744 (6.002; 119.770) ng•h/ml za GS-563117. Izpostavljenosti idelalizibu v plazmi (Cmax in AUC) sta približno sorazmerni z odmerkom med 50 mg in 100 mg in manj kot sorazmerni z odmerkom nad 100 mg.
Učinek hrane
V primerjavi s pogoji na tešče dajanje zgodnje oblike kapsule idelaliziba z obrokom z visoko vsebnostjo maščob ni povzročilo spremembe vrednosti Cmax, povprečna vrednost AUCinf pa se je povečala za 36 %. Idelalizib se lahko uporablja ne glede na hrano.
Porazdelitev
Idelalizib se pri klinično opaženih koncentracijah 93 % do 94 % veže na beljakovine v človeški plazmi. Povprečno razmerje med koncentracijama v krvi in plazmi je bilo približno 0,5. Navidezni volumen porazdelitve za idelalizib (povprečni) je bil približno 96 l.
Biotransformacija
Idelalizib se primarno presnavlja s pomočjo aldehidne oksidaze in v manjšem obsegu s pomočjo CYP3A in UGT1A4. Njegov primarni in edini cirkulirajoči presnovek, GS-563117, je proti PI3Kδ neaktiven.
Izločanje
Končni razpolovni čas izločanja idelaliziba je bil 8,2 (razpon: 1,9; 37,2) uri in navidezni očistek idelaliziba je bil 14,9 (razpon: 5,1; 63,8) l/h po peroralnem dajanju idelaliziba 150 mg dvakrat na dan. Po peroralnem dajanju enega 150 mg odmerka s [14C] označenega idelaliziba se ga je približno 78 % izločilo v blatu in približno 15 % v urinu. Nespremenjeni idelalizib je predstavljal 23 % skupne radioaktivnosti, izločene v urinu v 48-urnem obdobju, in 12 % skupne radioaktivnosti, izločene v blatu v 144-urnem obdobju.
Podatki o medsebojnem delovanju in vitro
Podatki in vitro kažejo, da idelalizib ni zaviralec presnovnih encimov CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A ali UGT1A1 ali prenašalcev OAT1, OAT3 ali OCT2.
GS-563117 ni zaviralec presnovnih encimov CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali UGT1A1 ali prenašalcev P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ali OCT2.
Posebne skupine bolnikov
Spol in rasa
Analize populacijske farmakokinetike kažejo, da spol in rasa nimata klinično pomembnega učinka na izpostavljenost idelalizibu ali GS-563117.
Starejši bolniki
Analize populacijske farmakokinetike kažejo, da starost nima klinično pomembnega učinka na izpostavljenost idelalizibu ali GS-563117, vključno s starejšimi osebami (65 let in več), v primerjavi z mlajšimi osebami.
Ledvična okvara
Pri zdravih osebah in osebah s hudo ledvično okvaro (ocenjeni CrCl 15 do 29 ml/min) so opravili študijo farmakokinetike in varnosti idelaliziba. Po enem 150 mg odmerku pri osebah s hudo ledvično okvaro v primerjavi z zdravimi osebami niso opazili klinično pomembnih sprememb v izpostavljenosti idelalizibu ali GS-563117.
Jetrna okvara
Pri zdravih osebah in pri osebah z zmerno (razred B po Child-Pughu) in hudo jetrno okvaro (razred C po Child-Pughu) so izvedli študijo farmakokinetike in varnosti idelaliziba. Po enem 150 mg odmerku je bila vrednost AUC za idelalizib (skupni, tj. vezan in nevezan) ~60 % višja pri zmerni in hudi okvari v primerjavi z ustrezno kontrolno skupino. Vrednost AUC idelaliziba (nevezanega) je bila po upoštevanju razlik pri vezavi na beljakovine ~ 80 (1,8-krat) % višja pri zmerni in ~ 152 % (2,5-krat) višja pri hudi okvari v primerjavi z ustrezno kontrolno skupino.
Pediatrična populacija
Farmakokinetike idelaliziba pri pediatričnih osebah niso ugotavljali (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Zydelig 150 mg
Jedro tablete mikrokristalna celuloza
hidroksipropilceluloza (E463) premreženi natrijev karmelozat natrijev karboksimetilškrob magnezijev stearat
Filmska obloga poli(vinilalkohol) (E1203) makrogol (E1521)
titanov dioksid (E171) smukec (E553B)
sončno rumeno FCF (E110) (samo Zydelig 100 mg filmsko obložena tableta) rdeči železov oksid (E172) (samo Zydelig 150 mg filmsko obložena tableta)
