Zdravilo Zinforo je indicirano pri novorojenčkih, dojenčkih, otrocih, mladostnikih in odraslih za zdravljenje naslednjih okužb (glejte poglavji 5.1):

• zapletenih okužb kože in mehkih tkiv (cSSTI – complicated skin and soft tissue infections)

• zunajbolnišnične pljučnice (ZBP)

  Upoštevati je treba uradne smernice za ustrezno uporabo zdravil za zdravljenje bakterijskih okužb.

Odmerjanje

Priporočeno trajanje zdravljenja je 5–14 dni pri cSSTI in 5–7 dni pri ZBP.

Preglednica 1: Odmerjanje pri odraslih z normalnim delovanjem ledvic, očistek kreatinina (CrCL – creatinine clearance) > 50 ml/min

^a Pri bolnikih z ledvičnim očistkom nad normalno vrednostjo, ki prejemajo običajni odmerek, je bolj primeren 60 minutni čas infundiranja.
^b Časi infundiranja, krajši od 60 minut, in priporočila za velike odmerke temeljijo samo na farmakokinetičnih in farmakodinamičnih analizah. Glejte poglavji 4.4 in 5.1.
^c Za zdravljenje okužb s S. aureus, pri katerih je MIK ceftarolina ≤ 1 mg/l, je priporočen običajni odmerek.

Preglednica 2: Odmerjanje pri pediatričnih bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, očistek kreatinina (CrCL – creatinine clearance) > 50 ml/min^*

^a Pri bolnikih z ledvičnim očistkom nad normalno vrednostjo, ki prejemajo običajni odmerek, je bolj primeren 60 minutni čas infundiranja.
^b Časi infundiranja, krajši od 60 minut, in priporočila za novorojenčke in velike odmerke temeljijo samo na farmakokinetičnih in farmakodinamičnih analizah. Glejte poglavji 4.4 in 5.1.
^c Za zdravljenje okužb s S. aureus, pri katerih je MIK ceftarolina ≤ 1 mg/l, je priporočen običajni odmerek.
* Izračunano z uporabo Schwartzove formule (v ml/min/1,73 m²) za pediatrične bolnike.

Posebne skupine bolnikov

Starejši
Starejšim z očistkom kreatinina > 50 ml/min odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic
Če je očistek kreatinina (CrCL) ≤ 50 ml/min, je treba odmerek prilagoditi, kot prikazujeta preglednici 3 in 4 (glejte poglavji 5.2). Priporočeno trajanje zdravljenja je 5–14 dni pri cSSTI in 5– 7 dni pri ZBP.

Preglednica 3: Odmerjanje pri odraslih z okvarjenim delovanjem ledvic, očistek kreatinina (CrCL – creatinine clearance) ≤ 50 ml/min

^a Izračunano z uporabo Cockcroft-Gaultove formule za odrasle. Odmerek temelji na očistku kreatinina. Očistek kreatinina je treba skrbno spremljati in odmerek prilagoditi glede na spreminjajoče se delovanje ledvic.
^b Ceftarolin je mogoče odstraniti s hemodializo, zato je treba zdravilo Zinforo na dan hemodialize uporabiti po hemodializi.
^c Časi infundiranja, krajši od 60 minut, in priporočila za velike odmerke temeljijo samo na farmakokinetičnih in farmakodinamičnih analizah. Glejte poglavji 4.4 in 5.1.
^d Za zdravljenje okužb s S. aureus, pri katerih je MIK ceftarolina ≤ 1 mg/l, je priporočen običajni odmerek.

Priporočila za odmerjanje pri novorojenčkih, dojenčkih, otrocih in mladostnikih temeljijo na farmakokinetičnem modeliranju.

Pri mladostnikih, starih od 12 do < 18 let s telesno maso < 33 kg, in otrocih, starih od 2 do 12 let, s končno odpovedjo ledvic (ESRD – end-stage renal disease) ni na voljo dovolj podatkov za priporočilo o prilagoditvi odmerka.

Za pediatrične bolnike do < 2 leti z zmerno ali hudo okvaro ledvic ali končno odpovedjo ledvic ni na voljo dovolj podatkov za priporočilo o prilagoditvi odmerka.

Preglednica 4: Odmerjanje pri pediatričnih bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, očistek kreatinina (CrCL – creatinine clearance) ≤ 50 ml/min

^a Izračunano z uporabo Schwartzove formule za pediatrične bolnike (v ml/min/1,73 m²). Odmerek temelji na očistku kreatinina. Očistek kreatinina je treba skrbno spremljati in odmerek prilagoditi glede na spreminjajoče se delovanje ledvic
^bb Ceftarolin je mogoče odstraniti s hemodializo, zato je treba zdravilo Zinforo na dan hemodialize uporabiti po hemodializi.
^c Časi infundiranja, krajši od 60 minut, in priporočila za velike odmerke temeljijo samo na farmakokinetičnih in farmakodinamičnih analizah. Glejte poglavji 4.4 in 5.1.
^d Za zdravljenje okužb s S. aureus, pri katerih je MIK ceftarolina ≤ 1 mg/l, je priporočen običajni odmerek.

Okvara jeter
Bolnikom z okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Intravenska uporaba. Zdravilo Zinforo se daje v obliki intravenske infuzije od 5 do 60 minut pri običajnem odmerku ali 120 minut pri velikem odmerku (za cSSTI, ki jih povzroča S. aureus z MIK 2 ali 4 mg/l za ceftarolin) pri infuzijskih volumnih 50 ml, 100 ml ali 250 ml (glejte poglavje 6.6). Z infuzijo povezane reakcije (kot je flebitis) je mogoče obvladati s podaljšanjem časa infundiranja.

Volumen infuzije za pediatrične bolnike se razlikuje glede na otrokovo telesno maso. Koncentracija raztopine za infundiranje med pripravo in dajanjem ne sme presegati 12 mg/ml fosamilceftarolina.

Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Preobčutljivost na cefalosporinska zdravila za zdravljenje bakterijskih okužb.

Takojšnja in huda preobčutljivost (npr. anafilaktična reakcija) na katerokoli drugo vrsto betalaktamskih zdravil za zdravljenje bakterijskih okužb (npr. na peniciline ali karbapeneme).

Preobčutljivostne reakcije

Možne so resne preobčutljivostne reakcije, občasno s smrtnim izidom (glejte poglavji 4.8).

V povezavi z zdravljenjem s ceftarolinom so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih

(SCAR – severe cutaneous adverse reactions), vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS), toksično epidermalno nekrolizo (TEN) in reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS – drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), ki so lahko življenjsko ogrožajoči ali smrtni (glejte poglavje 4.8).

V povezavi z zdravljenjem z betalaktamskimi antibiotiki (vključno s cefalosporini) so poročali o akutni generalizirani eksantemski pustulozi (AGEP).

Bolnikom je treba svetovati glede znakov in simptomov ter jih pozorno spremljati glede kožnih reakcij.

Če se pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na te reakcije, je treba zdravljenje s ceftarolinom nemudoma prekiniti in razmisliti o drugem zdravljenju.

Če se pri bolniku zaradi uporabe ceftarolina pojavi huda kožna reakcija, kot je SJS, TEN ali DRESS, zdravljenja s ceftarolinom pri tem bolniku ne smemo nikoli več ponovno uvesti.

Bolniki z anamnezo preobčutljivosti za cefalosporine, peniciline ali druga betalaktamska zdravila za zdravljenje bakterijskih okužb so lahko preobčutljivi tudi na fosamilceftarolin. Pri bolnikih z anamnezo blagih preobčutljivostnih reakcij za katerekoli druge betalaktamske antibiotike (npr. peniciline ali karbapeneme) je potrebna previdnost pri uporabi ceftarolina. Če se med zdravljenjem z zdravilom Zinforo pojavi huda alergijska reakcija ali SCAR, je treba uporabo zdravila prekiniti in ustrezno ukrepati.

Pri drugih betalaktamskih antibiotikih so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, ki so napredovale v Kounisov sindrom (akutni alergijski koronarni arteriospazem, ki lahko povzroči miokardni infarkt, glejte poglavje 4.8).

Driska, povezana s Clostridium difficile

Med uporabo fosamilceftarolina sta bila opisana z zdravili za zdravljenje bakterijskih okužb povezana kolitis in psevdomembranski kolitis; segata lahko od blagega do smrtno nevarnega. Zato je na to diagnozo treba pomisliti pri vseh bolnikih, ki se jim med uporabo fosamilceftarolina ali po njej pojavi driska (glejte poglavje 4.8). V takšnih okoliščinah pride v poštev prenehanje zdravljenja s fosamilceftarolinom in uporaba podpornih ukrepov, obenem z uporabo specifičnega zdravljenja proti Clostridium difficile.

Neobčutljivi organizmi

Med zdravljenjem z zdravilom Zinforo ali po njem se lahko pojavi superinfekcija.

Bolniki z obstoječo konvulzivno motnjo

V toksikoloških študijah so se pri koncentracijah ceftarolina, ki so bile od 7- do 25-kratnik Cmax pri človeku, pojavile konvulzije (glejte poglavje 5.3). Izkušenj iz kliničnih študij s fosamilceftarolinom pri bolnikih z obstoječo konvulzivno motnjo je zelo malo. Zato je treba zdravilo Zinforo v tej skupini bolnikov uporabljati previdno.

Serološka konverzija na direktnem antiglobulinskem testu (Coombsovem testu) in možnost tveganja za hemolitično anemijo

Med zdravljenjem s cefalosporini se lahko pojavi pozitiven izvid direktnega antiglobulinskega testa (DAGT – direct antiglobulin test). Kumulativno je bila incidenca serokonverzije DAGT v petih ključnih študijah pri bolnikih, zdravljenih s fosamilceftarolinom na 12 ur (600 mg v 60 minutah na 12 ur), 11,2 % in v študiji pri bolnikih, zdravljenih s fosamilceftarolinom na 8 ur (600 mg v 120 minutah na 8 ur), 32,3 % (glejte poglavje 4.8). V kliničnih študijah ni bilo znakov hemolize pri bolnikih, pri katerih se je med zdravljenjem razvil pozitiven DAGT. Vendar možnosti pojava hemolitične anemije v povezavi s cefalosporini, vključno z zdravilom Zinforo, ni mogoče izključiti.

Zato je treba bolnike, pri katerih se med zdravljenjem z zdravilom Zinforo ali po njem pojavi anemija, pregledati glede te možnosti.

Omejitve kliničnih podatkov

O zdravljenju zunajbolnišnične pljučnice s ceftarolinom ni nobenih izkušenj pri naslednjih skupinah bolnikov: pri imunsko oslabelih bolnikih, bolnikih s hudo sepso/septičnim šokom, hudo osnovno boleznijo pljuč (npr. cistično fibrozo, glejte poglavje 5.2), bolnikih, ki se uvrščajo v V. razred tveganja po sistemu PORT, in/ali bolnikih z zunajbolnišnično pljučnico, ki so ob sprejemu potrebovali ventilacijo, pri bolnikih z zunajbolnišnično pljučnico, katere povzročitelj je proti meticilinu odporni

S. aureus, ter pri bolnikih, ki potrebujejo intenzivno nego. Pri zdravljenju takšnih bolnikov je potrebna previdnost.

O zdravljenju zapletenih okužb kože in mehkih tkiv s ceftarolinom ni nobenih izkušenj pri naslednjih skupinah bolnikov: pri imunsko oslabelih bolnikih, bolnikih s hudo sepso/septičnim šokom, nekrotizirajočim fasciitisom, perirektalnim abscesom in pri bolnikih z obsežnimi opeklinami ali opeklinami tretje stopnje. Na voljo so le omejene izkušnje pri zdravljenju bolnikov z okužbami diabetičnega stopala. Pri zdravljenju takšnih bolnikov je potrebna previdnost.

Iz kliničnih preskušanj je malo podatkov o uporabi ceftarolina za zdravljenje zapletenih okužb kože in mehkih tkiv s S. aureus z MIK > 1 mg/l. Priporočeni odmerki zdravila Zinforo, prikazani v preglednicah 1–4, za zdravljenje zapletenih okužb kože in mehkih tkiv s S. aureus, pri katerih je MIK za ceftarolin od 2 do 4 mg/l, temeljijo na farmakokinetično-farmakodinamičnem modeliranju in simulacijah (glejte poglavji 5.1). Zdravila Zinforo se ne sme uporabljati za zdravljenje zapletenih okužb kože in mehkih tkiv s S. aureus, pri katerih je MIK ceftarolina > 4 mg/l.

Priporočeni odmerki zdravila Zinforo, prikazani v preglednici 2, za pediatrične bolnike stare

< 2 meseca, temeljijo na farmakokinetično-farmakodinamičnem modeliranju in simulacijah.

Časi infundiranja, krajši od 60 minut, temeljijo samo na farmakokinetičnih in farmakodinamičnih analizah.

Študij medsebojnega delovanja zdravil s fosamilceftarolinom niso izvedli.

Možnost za medsebojno delovanje ceftarolina ali fosamilceftarolina z zdravili, ki se presnavljajo z encimi CYP450, je predvidoma majhna, ker in vitro niti ne zavirata niti ne inducirata encimov

CYP450. Ceftarolin ali fosamilceftarolin se in vitro ne presnavljata z encimi CYP450, zato ni verjetno, da bi njuna sočasna uporaba z induktorji ali zaviralci CYP450 vplivala na farmakokinetiko ceftarolina.

Ceftarolin in vitro ni ne substrat ne zaviralec ledvičnih privzemnih prenašalcev (OCT2, OAT1 in OAT3). Zato ni pričakovati medsebojnih delovanj ceftarolina z zdravili, ki so substrati ali zaviralci (npr. probenecid) teh prenašalcev.

Pediatrična populacija

Tako kot pri odraslih lahko tudi pri pediatrični populaciji pričakujemo majhno možnost za medsebojno delovanje.

Nosečnost

Podatkov o uporabi fosamilceftarolina pri nosečnicah ni ali jih je malo. Študije na živalih, izvedene pri podganah in kuncih, ne kažejo škodljivih učinkov glede vpliva na sposobnost razmnoževanja pri izpostavljenosti, podobni kot je pri terapevtskih koncentracijah. Po uporabi med celotnim obdobjem brejosti in laktacije pri podganah ni bilo učinkov na porodno maso ali rast mladičev, čeprav so pri uporabi fosamilceftarolina med organogenezo opazili manjše spremembe v masi ploda in zapoznelo osifikacijo interparietalne kosti (glejte poglavje 5.3).

Zaradi previdnosti se je zdravilu Zinforo med nosečnostjo bolje izogniti, razen če klinično stanje ženske zahteva zdravljenje z antibiotikom, ki ima takšen protibakterijski profil kot zdravilo Zinforo.

Dojenje

Ni znano, ali se fosamilceftarolin ali ceftarolin pri človeku izloča v materino mleko. Tveganja za novorojenčka/dojenčka ni možno izključiti. Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prekinitev/prenehanje zdravljenja z zdravilom Zinforo, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Vpliv fosamilceftarolina na plodnost pri človeku ni raziskan. Študije s fosamilceftarolinom na živalih ne kažejo škodljivih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).

Pojavijo se lahko neželeni učinki, kot je omotica, in to lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavje 4.8).

Povzetek varnostnih značilnosti

Najpogostejši neželeni učinki, ki so se pojavili pri ≥ 3 % od približno 3242 bolnikov, ki so bili v kliničnih študijah zdravljeni z zdravilom Zinforo, so bili driska, glavobol, navzea in srbenje. Na splošno so bili blagi ali zmerni. Lahko se pojavi tudi okužba z bakterijo Clostridium difficile (CDAD - Clostridium difficile-associated disease) in hude preobčutljivostne reakcije.

V študiji pri odraslih bolnikih z zapletenimi okužbami kože in mehkih tkiv, ki so jo izvedli z zdravilom Zinforo 600 mg, apliciranim v 120 minutah na 8 ur, je bila opažena večja incidenca izpuščaja pri azijskih bolnikih (glejte spodaj) in večja incidenca serokonverzije DAGT (glejte poglavje 4.4).

Seznam neželenih učinkov

V kliničnih preskušanjih z zdravilom Zinforo in v izkušnjah v obdobju trženja so ugotovili naslednje neželene učinke. Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 5 Pogostnost neželenih učinkov iz kliničnih preskušanj in izkušenj v obdobju trženja po organskih sistemih

* Neželeni učinek zdravila, ki so ga ugotovili v obdobju trženja.

+ Tveganje za encefalopatijo je večje pri bolnikih z okvaro ledvic, pri katerih niso ustrezno zmanjšali odmerka ceftarolina (glejte poglavji 4.9).

Opis izbranih neželenih učinkov

Kounisov sindrom

Pri drugih betalaktamskih antibiotikih so poročali o akutnem koronarnem sindromu, povezanim z alergijsko reakcijo (Kounisov sindrom).

Izpuščaj

Izpuščaj so s pogostnostjo pogosti opažali tako kumulativno v študiji III. faze pri bolnikih z zapletenimi okužbami kože in mehkih tkiv, zdravljenih z zdravilom Zinforo na 12 ur (600 mg v 60 minutah na 12 ur), kot v študiji pri bolnikih z zapletenimi okužbami kože in mehkih tkiv, zdravljenih z uporabo na 8 ur (600 mg v 120 minutah na 8 ur). V podskupini azijskih bolnikov,

zdravljenih z zdravilom Zinforo na 8 ur, pa se je izpuščaj pojavil s pogostnostjo zelo pogosti (18,5 %).

Pediatrična populacija

Ocena varnosti pri pediatričnih bolnikih temelji na podatkih o varnosti iz 2 preskušanj, v katerih je zdravilo Zinforo prejemalo 227 bolnikov, starih od 2 mesecev do 17 let, ki so imeli zapletene okužbe kože in mehkih tkiv oziroma zunajbolnišnično pljučnico. V celoti je bil varnostni profil pri teh

227 bolnikih podoben kot so ga zabeležili v odrasli skupini bolnikov.

Dodatno ocena varnosti pri novorojenčkih temelji na podatkih o varnosti iz 2 preskušanj, v katerih je zdravilo Zinforo prejemalo 34 bolnikov (starostni razpon od rojstva do manj kot 60 dni); 23 od teh

bolnikov je prejelo samo en odmerek zdravila Zinforo. Na splošno so bili neželeni dogodki, o katerih so poročali v teh študijah, skladni z znanim varnostnim profilom zdravila Zinforo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Maloštevilni podatki pri bolnikih, ki so prejeli večje odmerke zdravila Zinforo kot so priporočeni, kažejo podobne neželene učinke kot so bili opaženi pri bolnikih, zdravljenih s priporočenimi odmerki. Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja je treba upoštevati standardno medicinsko prakso.

Bolniki z okvaro ledvic

Relativno preveliko odmerjanje se lahko pojavi pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic. V primerih, kjer so bolnikom z okvarjenim delovanjem ledvic dajali betalaktamske antibiotike (vključno s cefalosporini) in jim odmerka niso zmanjšali, so opazili nevrološke posledice, vključno z encefalopatijo (glejte poglavje 4.2).

Ceftarolin je mogoče odstraniti s hemodializo; med 4-urno dializo se je v dializatu pojavilo približno 74 % danega odmerka.