Apiksaban STADA 5 mg filmsko obložene tablete

Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (NVAF - Non-Valvular Atrial Fibrillation) in enim ali več dejavniki tveganja, kot so predhodna možganska kap ali prehodna možganska ishemija (TIA - Transient Ischaemic Attack); starost ≥ 75 let; hipertenzija; sladkorna bolezen; simptomatsko srčno popuščanje (razred ≥ II po NYHA).

Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) ter preprečevanje ponovne GVT in PE pri odraslih (glede hemodinamsko nestabilnih bolnikov s PE glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo

(NVAF)

Priporočeni odmerek apiksabana je 5 mg peroralno dvakrat na dan.

Zmanjšanje odmerka

Priporočeni odmerek apiksabana je 2,5 mg peroralno dvakrat na dan pri bolnikih z NVAF in najmanj dvema od naslednjih značilnosti: starost ≥ 80 let, telesna masa ≤ 60 kg ali serumska koncentracija kreatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromolov/l).

Zdravljenje je treba nadaljevati dolgo časa.

Zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE (VTEt - VTE therapy) Priporočeni odmerek apiksabana za zdravljenje akutne GVT in zdravljenje PE je 10 mg peroralno dvakrat na dan prvih 7 dni, čemur sledi 5 mg peroralno dvakrat na dan. Skladno z razpoložljivimi medicinskimi smernicami mora kratkotrajno zdravljenje (najmanj 3 mesece) temeljiti na prehodnih dejavnikih tveganja (npr. nedavni kirurški poseg, poškodba, imobilizacija).

Priporočeni odmerek apiksabana za preprečevanje ponovne GVT in PE je 2,5 mg peroralno dvakrat na dan. Če je indicirano preprečevanje ponovne GVT in PE, je treba po koncu 6-mesečnega zdravljenja z apiksabanom 5 mg dvakrat na dan ali drugim antikoagulantom uvesti odmerek 2,5 mg dvakrat na dan, kot je prikazano spodaj v Preglednici 1 (glejte tudi poglavje 5.1).

Preglednica 1: Priporočila za odmerjanje (VTEt)

Trajanje zdravljenja se določi individualno po skrbni oceni koristi zdravljenja glede na tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.4).

Pozabljeni odmerek

Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila Apiksaban STADA, ga mora vzeti takoj, ko se spomni, nato pa nadaljevati z jemanjem zdravila dvakrat na dan, kot pred tem.

Zamenjava zdravila

Prehod s parenteralnega zdravljenja z antikoagulanti na zdravljenje z zdravilom Apiksaban STADA (in v obratni smeri) je mogoče opraviti ob naslednjem predvidenem odmerku (glejte poglavje 4.5). Teh zdravil se ne sme dajati sočasno.

Prehod z zdravljenja z antagonistom vitamina K (AVK) na zdravilo Apiksaban STADA

Kadar se pri bolnikih preide z zdravljenja z antagonistom vitamina K (AVK) na zdravilo Apiksaban STADA, je treba z dajanjem varfarina oziroma drugega AVK prenehati in začeti z uporabo zdravila Apiksaban STADA, ko je vrednost mednarodno umerjenega razmerja (INR - International Normalised Ratio) < 2.

Prehod z zdravila Apiksaban STADA na zdravljenje z AVK

Kadar se pri bolnikih preide z zdravljenja z zdravilom Apiksaban STADA na zdravljenje z AVK, je treba z dajanjem zdravila Apiksaban STADA nadaljevati še najmanj 2 dneva po začetku zdravljenja z AVK. Po 2 dneh sočasne uporabe zdravila Apiksaban STADA in zdravljenja z AVK je treba določiti vrednost INR pred naslednjim predvidenim odmerkom zdravila Apiksaban STADA. S sočasno uporabo zdravila Apiksaban STADA in zdravljenja z AVK je treba nadaljevati, dokler ni vrednost INR ≥ 2.

Starejši bolniki

VTEt – prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

NVAF – prilagajanje odmerka ni potrebno, razen če so izpolnjena merila za zmanjšanje odmerka (glejte Zmanjšanje odmerka na začetku poglavja 4.2).

Ledvična okvara

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic veljajo naslednja priporočila:

• pri zdravljenju GVT, zdravljenju PE ter preprečevanju ponovne GVT in PE (VTEt) prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2);

• pri preprečevanju možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z NVAF in serumsko koncentracijo kreatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromolov/l) ter s starostjo ≥ 80 let ali telesno maso ≤ 60 kg je treba zmanjšati odmerek, kot je opisano zgoraj. V odsotnosti drugih meril za zmanjšanje odmerka (starost, telesna masa) prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

  Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15-29 ml/min) veljajo naslednja priporočila (glejte poglavji 4.4 in 5.2):

• pri zdravljenju GVT, zdravljenju PE ter preprečevanju ponovne GVT in PE (VTEt) je treba apiksaban uporabljati previdno;

• pri preprečevanju možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z NVAF morajo bolniki prejemati manjši odmerek apiksabana, in sicer 2,5 mg dvakrat na dan.

Pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min ali bolnikih na dializi kliničnih izkušenj ni, zato uporaba apiksabana ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Jetrna okvara

Pri bolnikih z boleznijo jeter, ki je povezana z motnjami strjevanja krvi in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, je uporaba apiksabana kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter njegova uporaba ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (stopnja A ali B po Child-Pugh-u) ga je treba uporabljati previdno. Pri teh bolnikih odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Bolniki s povečanimi vrednostmi jetrnih encimov alanin-aminotransferaze (ALT)/aspartataminotransferaze (AST) > 2-kratna zgornja meja normale ali z vrednostmi skupnega bilirubina ≥ 1,5- kratne zgornje meje normale niso bili vključeni v klinične študije. Zato je treba zdravilo Apiksaban STADA pri tej skupini bolnikov uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pred začetkom uporabe zdravila Apiksaban STADA je treba preveriti delovanje jeter.

Telesna masa

Zdravljenje VTE - prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavji 4.4 in 5.2). NVAF - prilagajanje odmerka ni potrebno, razen če so izpolnjena merila za zmanjšanje odmerka

(glejte Zmanjšanje odmerka na začetku poglavja 4.2).

Spol

Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Bolniki s katetrsko ablacijo (NVAF)

Med katetrsko ablacijo lahko bolniki še naprej uporabljajo apiksaban (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 4.5).

Bolniki, pri katerih se izvaja kardioverzija

Zdravljenje z apiksabanom lahko uvedemo ali nadaljujemo pri bolnikih z NVAF, ki bi lahko potrebovali kardioverzijo.

Pri bolnikih, ki se predhodno niso zdravili z antikoagulanti, je treba pred kardioverzijo razmisliti o izključitvi strdka v levem atriju z uporabo pristopa na podlagi slikovne diagnostike (npr. transezofagealna ehokardiografija (TEE) ali slikanje z računalniško tomografijo (CT – Computed Tomography)), skladno z uveljavljenimi medicinskimi smernicami.

Bolnikom, ki se bodo začeli zdraviti z apiksabanom, je treba za zagotovitev ustrezne antikoagulacije pred kardioverzijo dajati 5 mg dvakrat na dan vsaj 2,5 dneva (5 enkratnih odmerkov) (glejte poglavje 5.1). Če bolnik izpolnjuje merila za zmanjšanje odmerka (glejte poglavji Zmanjšanje odmerka in Okvara ledvic zgoraj), je treba režim odmerjanja zmanjšati na 2,5 mg apiksabana, ki ga dajemo dvakrat na dan vsaj 2,5 dneva (5 enkratnih odmerkov).

Če je kardioverzija potrebna, preden je mogoče dati 5 odmerkov apiksabana, je treba uporabiti 10 mg polnilni odmerek, čemur sledi 5 mg dvakrat na dan. Če bolnik izpolnjuje merila za zmanjšanje odmerka (glejte poglavji Zmanjšanje odmerka in Okvara ledvic zgoraj), je treba režim odmerjanja zmanjšati na 5 mg polnilni odmerek, čemur sledi 2,5 mg dvakrat na dan. Polnilni odmerek je treba dati vsaj 2 uri pred kardioverzijo (glejte poglavje 5.1).

Pri vseh bolnikih, pri katerih se izvaja kardioverzija, je treba pred kardioverzijo potrditi, da je bolnik jemal apiksaban, kot so mu ga predpisali. Pri odločitvah glede uvedbe in trajanja zdravljenja je treba upoštevati uveljavljena priporočila smernic za antikoagulacijsko zdravljenje pri bolnikih, pri katerih se izvaja kardioverzija.

Bolniki z NVAF in akutnim koronarnim sindromom (ACS – Acute Coronary Syndrome) in/ali perkutanim koronarnim posegom (PCI – Percutaneous Coronary Intervention)

Izkušnje z zdravljenjem z apiksabanom v odmerku, priporočenem za bolnike z NVAF, kadar ga po doseženi hemostazi uporabljamo v kombinaciji z zaviralci agregacije trombocitov pri bolnikih z ACS in/ali pri katerih se izvaja PCI, so omejene (glejte poglavji 4.4, 5.1).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost apiksabana pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

peroralna uporaba

Zdravilo Apiksaban STADA naj se pogoltne skupaj z vodo, lahko se jemlje skupaj s hrano ali brez nje. Tableta se lahko deli na dva enaka odmerka.

Bolnikom, ki niso zmožni pogoltniti celih tablet, lahko tablete zdravila Apiksaban STADA zdrobimo in suspendiramo v vodi, 50 mg/ml (5 %) glukozi v vodi (G5W) ali jabolčnem soku, lahko pa jih zmešamo z jabolčno čežano, nato pa morajo pripravljeno nemudoma zaužiti (glejte poglavje 5.2).

Druga možnost je, da tablete zdravila Apiksaban STADA zdrobimo in suspendiramo v 60 ml vode ali G5W in jih bolniku nemudoma damo preko nazogastrične sonde (glejte poglavje 5.2).

Zdrobljene tablete zdravila Apiksaban STADA so stabilne v vodi, G5W, jabolčnem soku in jabolčni čežani do 4 ure.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Aktivna, klinično pomembna krvavitev.

• Bolezen jeter, ki je povezana z motnjami strjevanja krvi in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve (glejte poglavje 5.2).

• Lezija ali bolezensko stanje, če le-ta predstavlja pomemben dejavnik tveganja za večje krvavitve. To je na primer trenutno prisotna ali nedavna razjeda v prebavilih, prisotnost malignih neoplazem z velikim tveganjem za krvavitve, nedavna poškodba možganov ali hrbtenjače, nedaven kirurški poseg na možganih, hrbtenjači ali očeh, nedavna intrakranialna krvavitev, potrjena prisotnost varic v požiralniku ali sum nanje, arterijsko-venske malformacije, žilne anevrizme ali pomembnejše žilne nenormalnosti v hrbtenjači ali možganih.

• Sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom, kot so na primer nefrakcionirani heparin, nizkomolekularni heparini (enoksaparin, dalteparin itn.), derivati heparina (fondaparinuks itn.), peroralni antikoagulanti (varfarin, rivaroksaban, dabigatran itn.), razen v posebnih okoliščinah, ko gre za menjavo antikoagulantnega zdravljenja (glejte poglavje 4.2), kadar se nefrakcionirani heparin daje v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra, ali kadar se nefrakcionirani heparin daje med katetrsko ablacijo za atrijsko fibrilacijo (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Tveganje za krvavitve

Kot pri drugih antikoagulantih je treba tudi bolnike, ki se zdravijo z apiksabanom, skrbno spremljati glede pojava znakov krvavitve. Posebna previdnost pri uporabi je potrebna pri stanjih, ki jih spremlja večje tveganje za krvavitve. V primeru pojava hude krvavitve je treba jemanje apiksabana prekiniti (glejte poglavji 4.8 in 4.9).

Pri zdravljenju z apiksabanom izpostavljenosti sicer ni treba rutinsko spremljati, vendar pa je uporaba kalibriranega kvantitativnega testa aktivnosti anti-faktor Xa lahko koristna v izjemnih okoliščinah, ko poznavanje izpostavljenosti apiksabanu lahko pripomore k ustreznim kliničnim odločitvam, npr. v primeru prevelikega odmerjanja ali nujnega kirurškega posega (glejte poglavje 5.1).

Na voljo je učinkovina, ki deluje reverzibilno na zaviralno delovanje apiksabana na faktor Xa.

Interakcije z drugimi zdravili, ki vplivajo na hemostazo

Zaradi povečanega tveganja za krvavitve je sočasno zdravljenje s katerimkoli drugim antikoagulantom kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba apiksabana skupaj z zaviralci agregacije trombocitov poveča tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.5).

Previdnost je potrebna, kadar se bolniki sočasno zdravijo s selektivnimi zaviralci privzema serotonina (SSRI - selective serotonin reuptake inhibitors) ali zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI - serotonin norepinephrine reuptake inhibitors) ali z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID - non-steroidal anti-inflammatory drugs), vključno z acetilsalicilno kislino.

Po kirurškem posegu sočasna uporaba drugih zaviralcev agregacije trombocitov in apiksabana ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo in stanji, pri katerih je upravičena uporaba enega ali dveh zaviralcev agregacije trombocitov, je treba pred začetkom sočasne uporabe apiksabana skrbno oceniti morebitne koristi v primerjavi z morebitnimi tveganji.

V klinični študiji pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo je sočasna uporaba acetilsalicilne kisline povečala tveganje za večje krvavitve ob uporabi apiksabana z 1,8 % na leto na 3,4 % na leto, tveganje za krvavitve ob uporabi varfarina pa z 2,7 % na leto na 4,6 % na leto. V tej klinični študiji je bil delež sočasne uporabe dveh zaviralcev agregacije trombocitov omejen (2,1 %) (glejte poglavje 5.1).

V klinično študijo so vključili bolnike z atrijsko fibrilacijo z ACS in/ali pri katerih se je izvajal PCI z načrtovanim 6-mesečnim obdobjem zdravljenja z zaviralcem P2Y12, z acetilsalicilno kislino ali brez nje, ter s peroralnim antikoagulantom (apiksabanom ali AVK). Pri preskušancih, ki so se zdravili z apiksabanom, je sočasna uporaba acetilsalicilne kisline povečala tveganje za večje krvavitve ali klinično pomembne manjše krvavitve (KPMK) po merilih Mednarodnega združenja za trombozo in hemostazo (ISTH – International Society on Thrombosis and Hemostasis) s 16,4 % na leto na 33,1 % na leto (glejte poglavje 5.1).

V klinični študiji pri bolnikih brez atrijske fibrilacije z velikim tveganjem za pojav post-akutnega koronarnega sindroma, za katere je bila značilna sočasna prisotnost več srčnih in drugih bolezni in ki so prejemali acetilsalicilno kislino ali kombinacijo acetilsalicilne kisline in klopidogrela, so pri apiksabanu poročali o pomembno povečanem tveganju za večje krvavitve po merilih ISTH (5,13 % na leto) v primerjavi s placebom (2,04 % na leto).

Uporaba trombolitičnih učinkovin za zdravljenje akutne ishemične možganske kapi

Izkušnje z uporabo trombolitičnih učinkovin za zdravljenje akutne ishemične možganske kapi pri bolnikih, ki so prejemali apiksaban, so zelo omejene (glejte poglavje 4.5).

Bolniki s protetičnimi srčnimi zaklopkami

Varnosti in učinkovitosti apiksabana pri bolnikih s protetičnimi srčnimi zaklopkami z atrijsko fibrilacijo ali brez nje niso raziskovali. Zato uporaba apiksabana v takem primeru ni priporočljiva.

Bolniki z antifosfolipidnim sindromom

Uporaba peroralnih antikoagulantov z neposrednim delovanjem, vključno z apiksabanom, pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ni priporočljiva. Zlasti pri trojno pozitivnih bolnikih (za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta

2-glikoproteinu I) je zdravljenje s peroralnimi antikoagulanti z neposrednim delovanjem v primerjavi z zdravljenjem z antagonisti vitamina K lahko povezano s povečano pogostnostjo ponavljajočih se trombotičnih dogodkov.

Kirurški posegi in invazivni postopki

Z uporabo apiksabana je treba prenehati najmanj 48 ur pred načrtovano operacijo ali invazivnimi postopki, pri katerih je prisotno zmerno ali veliko tveganje za krvavitve. To vključuje posege, pri katerih verjetnosti za pojav klinično pomembne krvavitve ni mogoče izključiti, oziroma pri katerih bi bilo tveganje za krvavitve nesprejemljivo.

Z uporabo apiksabana je treba prenehati najmanj 24 ur pred načrtovano operacijo ali invazivnimi postopki, pri katerih je prisotno majhno tveganje za krvavitve. To vključuje posege, pri katerih se pričakuje, da bo vsaka krvavitev, do katere pride, kar najmanjša, glede mesta pojava nekritična ali pa jo bo mogoče brez težav nadzorovati.

Če operacije ali invazivnih postopkov ni mogoče odložiti, je potrebna ustrezna previdnost, ob upoštevanju povečanega tveganja za krvavitve. To tveganje za pojav krvavitev je treba pretehtati glede na nujnost posega.

Po invazivnem postopku ali kirurškem posegu je treba zdravljenje z apiksabanom čimprej ponovno začeti, pod pogojem, da klinična situacija to dovoljuje in da je bila vzpostavljena zadostna hemostaza (za kardioverzijo glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih s katetrsko ablacijo za atrijsko fibrilacijo zdravljenja z apiksabanom ni treba prekiniti (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.5).

Začasna prekinitev zdravljenja

Ob prekinitvi uporabe antikoagulantov, vključno z apiksabanom, zaradi aktivne krvavitve, načrtovane operacije ali invazivnih postopkov, so bolniki izpostavljeni povečanemu tveganju za trombozo.

Prekinitvam zdravljenja se je treba izogibati, če pa je antikoagulantno zdravljenje z apiksabanom iz kateregakoli vzroka treba začasno prekiniti, je treba z zdravljenjem čimprej ponovno začeti.

Hemodinamsko nestabilni bolniki s PE ali bolniki, ki potrebujejo trombolizo ali pljučno embolektomijo

Pri bolnikih s pljučno embolijo, ki so hemodinamsko nestabilni ali so morda na trombolizi ali pljučni embolektomiji, apiksaban ni priporočljiv kot alternativa nefrakcioniranemu heparinu, saj varnost in učinkovitost apiksabana v teh kliničnih stanjih nista bili dokazani.

Bolniki z aktivnim rakom

Bolniki z aktivnim rakom so lahko izpostavljeni velikemu tveganju tako za vensko tromboembolijo kot za krvavitve.

Kadar se apiksaban razmišlja za zdravljenje DVT ali PE pri bolnikih z rakom, je treba skrbno oceniti koristi in tveganja (glejte tudi poglavje 4.3).

Bolniki z okvaro ledvic

Omejeni klinični podatki kažejo, da se pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15-

29 ml/min) koncentracije apiksabana v plazmi povečajo, kar lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15-29 ml/min) je treba za zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE (VTEt) apiksaban uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Pri preprečevanju možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z NVAF morajo bolniki s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15-29 ml/min) in bolniki s serumsko koncentracijo kreatinina

≥ 1,5 mg/dl (133 mikromolov/l) ter s starostjo ≥ 80 let ali telesno maso ≤ 60 kg prejemati manjši odmerek apiksabana, in sicer 2,5 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min ali bolnikih na dializi ni kliničnih izkušenj, zato uporaba apiksabana ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Starejši bolniki

Večja starost lahko poveča tveganje za krvavitve (glejte poglavje 5.2).

Prav tako je zaradi potencialno večjega tveganja za krvavitve pri sočasnem jemanju apiksabana in

acetilsalicilne kisline pri starejših bolnikih potrebna previdnost.

Telesna masa

Majhna telesna masa (< 60 kg) lahko poveča tveganje za krvavitve (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih z boleznijo jeter, ki je povezana z motnjami strjevanja krvi in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, je apiksaban kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter njegova uporaba ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (stopnja A ali B po Child-Pugh-u) ga je treba uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Bolniki s povečanimi vrednostmi jetrnih encimov (vrednosti ALT/AST > 2-kratna zgornja meja normale) ali z vrednostmi skupnega bilirubina ≥ 1,5-kratne zgornje meje normale niso bili vključeni v klinične študije. Pri tej skupini bolnikov je zato treba apiksaban uporabljati previdno (glejte

poglavje 5.2). Pred začetkom uporabe apiksabana je treba preveriti delovanje jeter.

Interakcije z zdravili, ki so zaviralci tako citokroma P450 3A4 (CYP3A4) kot P-glikoproteina (P-gp) Pri bolnikih, ki se sistemsko zdravijo z zdravili, ki so močni zaviralci obeh, tako CYP3A4 kot P-gp, kot so azolni antimikotiki (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ter zaviralci proteaze virusa HIV (npr. ritonavir), sočasna uporaba apiksabana ni priporočljiva. Ta zdravila lahko izpostavljenost apiksabanu povečajo za 2-krat (glejte poglavje 4.5), v prisotnosti dodatnih dejavnikov, ki povečajo izpostavljenost apiksabanu (npr. huda okvara ledvic), pa tudi za več kot 2-krat.

Interakcije z zdravili, ki so induktorji tako CYP3A4 kot P-gp

Pri sočasni uporabi apiksabana in močnih induktorjev CYP3A4 in P-gp (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ali šentjanževka) se lahko izpostavljenost apiksabanu zmanjša za približno 50 %. V klinični študiji pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo so pri sočasni uporabi apiksabana z močnimi

induktorji CYP3A4 in P-gp opazili zmanjšano učinkovitost in večje tveganje za krvavitve v primerjavi z uporabo apiksabana samega.

Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo sistemsko zdravljenje z močnimi induktorji tako CYP3A4 kot P-gp, veljajo naslednja priporočila (glejte poglavje 4.5):

• pri preprečevanju možganske kapi ter sistemske embolije pri bolnikih z NVAF in preprečevanju ponovne GVT ter PE je treba apiksaban uporabljati previdno.

• apiksabana se ne sme uporabljati za zdravljenje GVT in zdravljenje PE, saj je lahko učinkovitost poslabšana.

Laboratorijski parametri

Apiksaban v skladu s svojim mehanizmom delovanja pričakovano vpliva na vrednosti testov strjevanja krvi (npr. protrombinski čas (PČ), INR in aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTČ)). Pri pričakovanih terapevtskih odmerkih so spremembe vrednosti teh testov strjevanja krvi majhne in zelo spremenljive (glejte poglavje 5.1).

Informacije o pomožnih snoveh

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Zaviralci CYP3A4 in P-gp

Pri sočasni uporabi apiksabana in ketokonazola (400 mg enkrat na dan), ki je močan zaviralec obeh, CYP3A4 in P-gp, se je povprečna vrednost AUC apiksabana povečala za 2-krat, Cmax pa za 1,6-krat.

Pri bolnikih, ki se sočasno sistemsko zdravijo z zdravili, ki so močni zaviralci obeh, tako CYP3A4 kot P-gp, kot so azolni antimikotiki (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ter zaviralci proteaze virusa HIV (npr. ritonavir), uporaba apiksabana ni priporočljiva (glejte

poglavje 4.4).

Za učinkovine, ki ne sodijo med močne zaviralce tako CYP3A4 kot P-gp (npr. amjodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproksen, kinidin, verapamil), se pričakuje, da bodo plazemske koncentracije apiksabana povečale v manjšem obsegu. Pri sočasni uporabi učinkovin, ki niso močni zaviralci obeh, CYP3A4 in P-gp, odmerka apiksabana ni treba prilagajati. Na primer diltiazem

(360 mg enkrat na dan), ki je zmeren zaviralec CYP3A4 in šibek zaviralec P-gp, je srednjo vrednost AUC apiksabana povečal za 1,4-krat, srednjo vrednost Cmax pa za 1,3-krat. Naproksen (enkratni odmerek 500 mg), ki je zaviralec P-gp, ni pa zaviralec CYP3A4, je srednjo vrednost AUC apiksabana povečal za 1,5-krat, srednjo vrednost Cmax pa za 1,6-krat. Klaritromicin (500 mg dvakrat na dan), ki je zaviralec P-gp in močan zaviralec CYP3A4, je srednjo vrednost AUC apiksabana povečal za 1,6-krat, srednjo vrednost Cmax pa za 1,3-krat.

Induktorji CYP3A4 in P-gp

Pri sočasni uporabi apiksabana in rifampicina, ki je močan induktor obeh, CYP3A4 in P-gp, se je srednja vrednost AUC apiksabana zmanjšala za približno 54 %, Cmax pa za približno 42 %.

Koncentracije apiksabana v plazmi se lahko zmanjšajo tudi pri sočasni uporabi drugih močnih

induktorjev CYP3A4 in P-gp (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ali šentjanževka). Pri sočasni uporabi tovrstnih zdravil odmerka apiksabana ni treba prilagajati, vendar je treba pri bolnikih, ki prejemajo sočasno sistemsko zdravljenje z močnimi induktorji tako CYP3A4 kot P-gp, apiksaban za preprečevanje možganske kapi ter sistemske embolije pri bolnikih z NVAF in preprečevanje ponovne GVT ter PE uporabljati previdno.

Uporaba apiksabana ni priporočljiva za zdravljenje GVT in PE pri bolnikih, ki sočasno prejemajo sistemsko zdravljenje z močnimi induktorji tako CYP3A4 kot P-gp, saj je lahko učinkovitost poslabšana (glejte poglavje 4.4).

Antikoagulanti, zaviralci agregacije trombocitov, SSRI/ SNRI in NSAID

Zaradi povečanega tveganja za pojav krvavitev je sočasno zdravljenje s katerimkoli drugim antikoagulantom kontraindicirano, razen v posebnih primerih, ko gre za menjavo antikoagulantnega zdravljenja, kadar se nefrakcionirani heparin daje v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra, ali kadar se nefrakcionirani heparin daje med katetrsko ablacijo za atrijsko fibrilacijo (glejte poglavje 4.3).

Pri uporabi enoksaparina (enkratni odmerek 40 mg) v kombinaciji z apiksabanom (enkratni odmerek

5 mg) so poročali o aditivnem učinku na aktivnost anti-faktorja Xa.

Pri sočasni uporabi apiksabana in acetilsalicilne kisline v odmerku 325 mg enkrat na dan farmakokinetičnih ali farmakodinamičnih interakcij niso zasledili.

Pri sočasni uporabi apiksabana in klopidogrela (75 mg enkrat na dan) ali sočasni uporabi apiksabana in kombinacije klopidogrela 75 mg in acetilsalicilne kisline 162 mg enkrat na dan ali apiksabana in prasugrela (60 mg, čemur sledi 10 mg enkrat na dan) v študijah I. faze niso ugotovili pomembnih zvečanj vrednosti časa krvavitve (“template bleeding time”) ali nadaljnjega zavrtja agregacije trombocitov v primerjavi z uporabo antitrombotičnih zdravil brez apiksabana. Povečanja vrednosti testov strjevanja krvi (PČ, INR in aPTČ) so bila skladna z učinki samostojno uporabljenega apiksabana.

Naproksen (500 mg), zaviralec P-gp, je povprečno vrednost AUC apiksabana povečal za 1,5-krat, povprečno vrednost Cmax apiksabana pa za 1,6-krat. Povečanje vrednosti apiksabana je spremljalo ustrezno povečanje vrednosti testov strjevanja krvi. Pri sočasni uporabi apiksabana in naproksena niso opazili sprememb pri učinku naproksena na z arahidonsko kislino povzročeno agregacijo trombocitov in tudi ne klinično pomembnega podaljšanja časa krvavitve.

Kljub tem ugotovitvam je pri posameznih bolnikih lahko farmakodinamični odziv pri sočasni uporabi antitrombotičnih učinkovin in apiksabana izrazitejši. Pri sočasni uporabi apiksabana in SSRI/SNRI, NSAID, acetilsalicilne kisline in/ali zaviralcev P2Y12 je potrebna previdnost, saj ta zdravila običajno povečajo tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.4.).

Izkušnje s sočasno uporabo drugih zaviralcev agregacije trombocitov (kot so antagonisti receptorjev GPIIb/IIIa, dipiridamol, dekstran ali sulfinpirazon) ali trombolitičnimi učinkovinami so omejene. Ker te učinkovine povečajo tveganje za krvavitve, sočasna uporaba teh zdravil z apiksabanom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Druga sočasno uporabljena zdravila

Pri sočasni uporabi apiksabana in atenolola ali famotidina niso opazili klinično pomembnih farmakokinetičnih ali farmakodinamičnih interakcij. Pri sočasni uporabi 10 mg apiksabana in 100 mg atenolola niso opazili klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko apiksabana.

Pri sočasni uporabi obeh zdravil je bila povprečna vrednost AUC apiksabana za 15 %, povprečna vrednost Cmax apiksabana pa za 18 % manjša kot pri uporabi apiksabana samega. Pri sočasni uporabi 10 mg apiksabana in 40 mg famotidina učinkov na vrednosti AUC ali Cmax apiksabana niso opazili.

Učinek apiksabana na druga zdravila

Pri študijah in vitro niso ugotovili zaviralnega učinka apiksabana na aktivnost CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ali CYP3A4 (IC50 > 45 µM) in šibek zaviralni učinek na aktivnost CYP2C19 (IC50 > 20 µM) pri koncentracijah, ki so bile pomembno večje od največjih plazemskih koncentracij pri človeku. Apiksaban pri koncentracijah do 20 µM ni induciral CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Za apiksaban se torej ne pričakuje, da bi spremenil presnovni očistek sočasno uporabljenih zdravil, ki se presnavljajo preko teh encimov. Apiksaban ni pomemben zaviralec P-gp.

V študijah, izvedenih pri zdravih osebah, apiksaban ni pomembneje spremenil farmakokinetike digoksina, naproksena ali atenolola.

Digoksin

Pri sočasni uporabi apiksabana (20 mg enkrat na dan) in digoksina (0,25 mg enkrat na dan), ki je substrat za P-gp, niso opazili vplivov na vrednosti AUC in Cmax digoksina, kar kaže, da apiksaban ne zavira s P-gp posredovanega transporta substratov.

Naproksen

Sočasna uporaba enkratnih odmerkov apiksabana (10 mg) in naproksena (500 mg), pogosto uporabljanega NSAID, ni imela nobenih učinkov na vrednosti AUC in Cmax naproksena.

Atenolol

Pri sočasni uporabi enkratnega odmerka apiksabana (10 mg) in atenolola (100 mg), pogosto uporabljanega zaviralca adrenergičnih receptorjev beta, se farmakokinetika atenolola ni spremenila.

Aktivno oglje

Dajanje aktivnega oglja zmanjšuje izpostavljenost apiksabanu (glejte poglavje 4.9).

Nosečnost

Podatkov o uporabi apiksabana pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi apiksabana bolje izogibati.

Dojenje

Ni znano, če se apiksaban ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi podatki pri živalih kažejo na izločanje apiksabana v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega otroka nimogoče izključiti.

Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/neuvedbo zdravljenja z apiksabanom, pri čemer je treba pretehtati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za mater. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/neuvedbo zdravljenja z apiksabanom.

Plodnost

Pri študijah na živalih, ki so prejemale apiksaban, vpliva na plodnost niso ugotovili (glejte poglavje 5.3).

Apiksaban nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Varnost apiksabana so ocenili v 4 kliničnih študijah III. faze, ki so vključevale več kot 15.000 bolnikov: več kot 11.000 bolnikov v študijah NVAF in več kot 4.000 bolnikov v študijah zdravljenja VTE (VTEt). V teh študijah je bila povprečna celokupna izpostavljenost 1,7 leta oziroma 221 dni (glejte poglavje 5.1).

Pogosti neželeni učinki so bili krvavitve, kontuzija, epistaksa in hematom (za profil neželenih učikov in pogostnosti glede na indikacijo glejte Preglednico 2).

V študijah NVAF je bila celokupna pojavnost s krvavitvami povezanih neželenih učinkov pri uporabi apiksabana 24,3 % v študiji, v kateri so apiksaban primerjali z varfarinom, in 9,6 % v študiji, v kateri so apiksaban primerjali z acetilsalicilno kislino. V študiji, v kateri so apiksaban primerjali z varfarinom, je pojavnost večjih krvavitev v prebavilih po merilih ISTH (vključno s krvavitvami v zgornjem delu prebavnega trakta, spodnjem delu prebavnega trakta in krvavitvami v rektumu) pri apiksabanu znašala 0,76 % na leto. Pojavnost večjih očesnih krvavitev po merilih ISTH je pri apiksabanu znašala 0,18 % na leto.

V študijah VTEt je bila celokupna pojavnost s krvavitvijo povezanih neželenih učinkov pri uporabi apiksabana 15,6 % v študiji, v kateri so apiksaban primerjali z enoksaparinom/varfarinom, ter 13,3 % v študiji, v kateri so apiksaban primerjali s placebom (glejte poglavje 5.1).

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Preglednica 2 prikazuje neželene učinke, razvrščene po organskih sistemih in pogostnosti pojavljanja, ob uporabi naslednjega dogovora: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) ali neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov) za nevalvularno atrijsko fibrilacijo (NVAF) oziroma zdravljenje VTE (VTEt).

Preglednica 2: Tabelarični pregled neželenih učinkov

* V študiji CV185057 (dolgotrajno preprečevanje VTE) niso opazili pojava generaliziranega pruritusa.

† Izraz "krvavitve v možganih" zajema vse intrakranialne ali intraspinalne krvavitve (tj. hemoragično kap ali putamenske, cerebelarne, intraventrikularne ali subduralne krvavitve).

Uporaba apiksabana je lahko povezana z večjim tveganjem za pojav prikrite ali manifestne krvavitve iz katerega koli tkiva ali organa, kar lahko vodi v razvoj posthemoragične anemije, katere znaki, simptomi in resnost so odvisni od mesta in stopnje ali obsega krvavitve (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

V primeru prevelikega odmerjanja apiksabana se lahko poveča tveganje za krvavitve. V primeru pojava hemoragičnih zapletov je treba zdravljenje prekiniti in ugotoviti vir krvavitve. Razmisliti je treba o uvedbi ustreznega zdravljenja, npr. o kirurški hemostazi, transfuziji sveže zamrznjene plazme ali uporabi protiučinkovine za zaviralce faktorja Xa.

V nadzorovanih kliničnih študijah pri zdravih osebah, ki so apiksaban od 3 do 7 dni prejemale peroralno v odmerkih do 50 mg na dan (7 dni v odmerku 25 mg dvakrat na dan ali 3 dni v odmerku 50 mg enkrat na dan), niso poročali o pojavu klinično pomembnih neželenih reakcijah.

Pri zdravih osebah je dajanje aktivnega oglja 2 oziroma 6 ur po zaužitju 20 mg odmerka apiksabana zmanjšalo povprečno vrednost AUC apiksabana za 50 % oziroma 27 %, ni pa imelo nobenega vpliva na Cmax. Povprečni razpolovni čas apiksabana se je s 13,4 ure (kadar so apiksaban dajali kot samostojno zdravilo) zmanjšal na 5,3 ure oziroma 4,9 ure, kadar so aktivno oglje dajali 2 oziroma 6 ur po dajanju apiksabana. Torej bi pri obvladovanju prevelikega odmerjanja apiksabana ali pri nenamernem zaužitju zdravila lahko bilo dajanje aktivnega oglja koristno.

V situacijah, kadar je treba zaustaviti antikoagulacijo zaradi življenjsko ogrožajoče ali nenadzorovane krvavitve, je na voljo protiučinkovina za zaviralce faktorja Xa (glejte poglavje 4.4). Razmisliti je treba tudi o uporabi koncentratov protrombinskih kompleksov (PCCs - Prothrombin complex concentrates) ali rekombinantnega faktorja VIIa. Pri zdravih preskušancih so ugotovili izgubo farmakodinamičnih učinkov apiksabana, dokazano s spremembami vrednosti testov tvorbe trombina ob koncu infundiranja 30 minutne infuzije, pri čemer je bila izhodiščna vrednost dosežena v 4 urah po začetku infundiranja

4-faktorskih pripravkov PCC. Vendar pa ni kliničnih izkušenj z uporabo 4-faktorskih pripravkov PCC za zaustavljanje krvavitev pri posameznikih, ki se zdravijo z apiksabanom. Trenutno še ni izkušenj z uporabo rekombinantnega faktorja VIIa pri osebah, ki se zdravijo z apiksabanom. Pri ponovni uporabi rekombinantnega faktorja VIIa je treba uporabljeni odmerek prilagoditi glede na stopnjo zmanjšanja krvavitve.

Glede na lokalno razpoložljivost je treba v primeru večjih krvavitev razmisliti o posvetu s strokovnjakom za koagulacijo.

Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo je hemodializa zmanjšala vrednost AUC apiksabana za 14 %, če so bolniki peroralno prejeli enkratni 5-miligramski odmerek apiksabana. Zato hemodializa verjetno ne bo učinkovita za obvladovanje prevelikega odmerjanja apiksabana.