Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje protina, zdravila za zaviranje nastajanja sečne kisline, oznaka ATC: M04AA03

Mehanizem delovanja

Sečna kislina je končni produkt presnove purina pri ljudeh in nastaja v kaskadi hipoksantin → ksantin → sečna kislina. Obe stopnji v zgornji transformaciji katalizira ksantinska oksidaza.

Febuksostat je derivat 2-ariltiazola, ki svoj terapevtski učinek zmanjšanja sečne kisline v serumu doseže s selektivnim zaviranjem ksantinske oksidaze. Febuksostat je močan, nepurinski selektiv- ni zaviralec ksantinske oksidaze (NP-SIXO) z vrednostjo zaviranja Ki in vitro manj kot en nanomol na liter. Pokazalo se je, da je febuksostat močan zaviralec oksidiranih in reduciranih oblik ksantinske oksidaze. Febuksostat v terapevtskih koncentracijah ne zavira drugih encimov, ki so udeleženi pri presnovi purina ali pirimidina, kot so gvanin deaminaza, hipoksantin gvanin fosforibozil transferaze, orotat fosforibozil transferaza, orotidin monofosfat dekarboksilaza ali purin nukleozid fosforilaza.

Klinična učinkovitost in varnost

Protin

Učinkovitost febuksostata je bila dokazana v treh ključnih študijah 3. faze (dve ključni študiji APEX in FACT ter dodatna študija CONFIRMS, ki so opisane v nadaljevanju) pri 4.101 bolnikih s hiperurikemijo in protinom. V vsaki ključni študiji 3. faze je febuksostat dokazal boljšo sposobnost zmanjšanja in vzdrževanja ravni sečne kisline v serumu v primerjavi z alopurinolom. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v študijah APEX in FACT je bil delež bolnikov, pri katerih je bil nivo sečne kisline v serumu v zadnjih 3 mesecih < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). V dodatni študiji 3. faze CONFIRMS, za katero so bili rezultati na voljo po prvi pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom za febuksostat, je bil primarni opazovani dogodek učinkovitosti delež bolnikov, pri katerih je bil nivo sečne kisline v serumu na končnem pregledu

< 6,0 mg/dl. Bolniki s presajenimi organi niso bili vključeni v študiji (glejte poglavje 4.2).

Študija APEX: Z alopurinolom in s placebom kontrolirana študija učinkovitosti febuksostata (APEX - Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat ) je bila randomizi- rana, dvojno slepa, multicentrična, 28-tedenska študija 3. faze. Naključno je bilo razvrščenih

1.072 bolnikov: 134 bolnikov je prejemalo placebo, 267 bolnikov je prejemalo

80 mg febuksostata enkrat na dan, 269 bolnikov 120 mg febuksostata enkrat na dan, 134 bolnikov pa 240 mg febuksostata enkrat na dan ali alopurinol (bolniki z izhodiščno vrednostjo kreatinina v serumu ≤ 1,5 mg/dl so prejemali 300 mg alopurinola enkrat na dan [n=258], bolniki

z izhodiščno vrednostjo kreatinina v serumu > 1,5 mg/dl in ≤ 2,0 mg/dl pa 100 mg alopurinola enkrat na dan [n=10]). Za ocenitev varnosti je bil uporabljen odmerek 240 mg febuksostata (dvakratni najvišji priporočeni odmerek).

Študija APEX je pokazala statistično pomembno prednost obeh oblik zdravljenja s febuksosta- tom v odmerku 80 mg enkrat na dan in s febuksostatom 120 mg enkrat na dan v primerjavi z običajno uporabljenim odmerkom alopurinola 300 mg (n=258) ali 100 mg (n=10) pri zmanjšanju koncentracije sečne kisline v serumu pod 6 mg/dl (357 µmol/l) (glejte preglednico 2 in sliko 1).

Študija FACT: Z alopurinolom kontrolirana študija s febuksostatom (FACT - Febuxostat Allopurinol Controlled Trial ) je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična, 52-tedenska študija 3. faze. Naključno je bilo razvrščenih 760 bolnikov: 256 bolnikov je prejemalo 80 mg febuksostata enkrat na dan, 251 bolnikov 120 mg febuksostata enkrat na dan in 253 bolnikov 300 mg alopurinola enkrat na dan.

Študija FACT je pokazala statistično pomembno prednost obeh oblik zdravljenja s febuksosta- tom tako v odmerku 80 mg in kot tudi v odmerku 120 mg enkrat na dan v primerjavi z običajno uporabljenim odmerkom alopurinola 300 mg pri zmanjšanju in vzdrževanju ravni sečne kisline v serumu pod 6 mg/dl (357 µmol/l).

V preglednici 2 so povzeti izidi primarnih opazovanih dogodkov učinkovitosti:

Preglednica 2:

Delež bolnikov s koncentracijo sečne kisline v serumu < 6,0 mg/dl (357 µmol/l)

Zadnji trije mesečni obiski

Febuksostat je takoj in dolgotrajno znižal vrednosti sečne kisline v serumu. Znižanje vrednosti sečne kisline v serumu na < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) so opazili pri obisku v 2. tednu, ohranilo pa se je ves čas zdravljenja. Srednje vrednosti sečne kisline v serumu glede na čas za vsako skupino dveh ključnih študij 3. faze so prikazane na sliki 1.

Slika 1: Srednje vrednosti sečne kisline v serumu v kombiniranih ključnih študijah 3. faze

Opomba: 509 bolnikov je prejemalo alopurinol v odmerku 300 mg enkrat na dan; 10 bolnikov s serumskim kreatininom > 1,5 in < 2,0 mg/dl je prejemalo odmerek 100 mg enkrat na dan (10 od 268 bolnikov v študiji APEX).

Za ocenitev varnosti febuksostata ob dvakratnem najvišjem priporočenem odmerku so uporabili 240 mg febuksostata.

Študija CONFIRMS: študija CONFIRMS je randomizirana, kontrolirana, 26-tedenska študija 3. faze, v kateri se je ocenjevalo varnost in učinkovitost 40 mg in 80 mg odmerkov febuksostata v primerjavi s 300 mg ali 200 mg odmerki alopurinola pri bolnikih s protinom in hiperurikemijo. Skupno je bilo vključenih 2.269 bolnikov: 757 bolnikov je prejemalo 40 mg febuksostata na dan, 756 bolnikov 80 mg febuksostata na dan in 756 bolnikov 300/200 mg alopurinola na dan.

Najmanj 65 % bolnikov v tej študiji je imelo blago do zmerno okvaro ledvične funkcije (z očistkom kreatinina 30-89 ml/min). Preventivno zdravljenje zagonov putike je bilo obvezno v času 26-ih tednov. Delež bolnikov z nivojem sečne kisline v serumu na končnem pregledu < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) je bil 45 % pri odmerku 40 mg febuksostata, 67 % pri 80 mg febuksostata in 42 % pri 300 mg ali 200 mg alopurinola.

Primarni opazovani dogodek v podskupini bolnikov z okvaro delovanja ledvic

V študiji APEX je bila ocenjena učinkovitost pri 40 bolnikih z okvaro delovanja ledvic (tj. izhodiščna vrednost kreatinina v serumu > 1,5 mg/dl in ≤ 2,0 mg/dl). Pri bolnikih z okvaro ledvic, ki so bili naključno razporejeni v skupino, ki je prejemala alopurinol, je bila višina odmerka omejena na 100 mg enkrat na dan. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil v skupini, ki je jemala febuksostat, dosežen pri 44 % bolnikov, ki so prejemali 80 mg enkrat na dan, pri 45 % bolnikov, ki so prejemali 120 mg enkrat na dan in 60 % bolnikov, ki so prejemali 240 mg enkrat na dan v primerjavi z 0 % v skupinah, ki so prejemale alopurinol 100 mg enkrat na dan ali placebo.

Klinično pomembnih razlik v odstotku znižanja koncentracije sečne kisline v serumu pri zdravih prostovoljcih niso opazili ne glede na njihovo ledvično delovanje (58 % v skupini z normalnim delovanjem ledvic in 55 % v skupini s hudo motnjo delovanja ledvic).

Analiza pri bolnikih s protinom in okvaro ledvic je bila nato določena v študiji CONFIRMS, ki je pokazala, da je bil febuksostat statistično pomembno učinkovitejši pri zmanjševanju serum- skih ravni sečne kisline na < 6 mg/dl v primerjavi z alopurinolom 300 mg ali 200 mg pri bolnikih s protinom in blago do zmerno okvaro ledvic (65 % bolnikov).

Primarni opazovani dogodek v podskupini bolnikov z vrednostmi sečne kisline v serumu

(sUA) ≥ 10 mg/dl

Približno 40 % bolnikov (iz obeh študij APEX in FACT) je imelo izhodiščno vrednost sečne kisline v serumu ≥ 10 mg/dl. V tej podskupini je bil primarni opazovani dogodek učinkovitosti (sUA < 6,0 mg/dl pri zadnjih treh pregledih) v skupini, ki je jemala febuksostat, dosežen pri 41 % bolnikov, ki so prejemali 80 mg enkrat na dan, pri 48 % bolnikov, ki so prejemali

120 mg enkrat na dan in 66 % bolnikov, ki so prejemali 240 mg enkrat na dan v primerjavi z

9 % v skupini, ki je prejemala alopurinol 300 mg ali 100 mg enkrat na dan, in 0 % v skupini, ki je prejemala placebo.

V študiji CONFIRMS je bil delež bolnikov, pri katerih je bil dosežen primarni opazovani dogodek učinkovitosti (sUA < 6,0 mg/dl pri zadnjem pregledu) in z začetno vrednostjo sečne kisline ≥ 10 mg/dl, pri 27 % (66/249) bolnikov, ki so prejemali 40 mg febuksostata enkrat na dan, pri 49 % (125/254) bolnikov, ki so prejemali 80 mg febuksostata enkrat na dan v primerjavi z 31 % (72/230) bolnikov zdravljenih s 300 mg ali 200 mg alopurinola enkrat na dan.

Klinični izidi: delež bolnikov, pri katerih je bilo treba zdraviti izbruh protina

Študija APEX: V času 8 tedenskega preventivnega zdravljenja je večji delež oseb potreboval zdravljenje zagona putike v skupini, ki je prejemala 120 mg febuksostata (36 %), kot v skupini, ki je prejemala 80 mg febuksostata (28 %) ali alopurinol 300 mg (23 %) ali placebo (20 %).

Število izbruhov se je povečevalo po obdobju preventivnega zdravljenja in se postopoma zniževalo skozi daljše časovno obdobje. Med 8. in 28. tednom je bilo potrebno zaradi izbruhov protina zdraviti med 46 % in 55 % oseb. V zadnjih 4 tednih študije (med 24. in 28. tednom) so bili izbruhi protina opaženi pri 15 % preiskovancev, ki so prejemali 80 ali 120 mg febuksostata, pri 14 % preiskovancev, ki so prejemali 300 mg alopurinola in pri 20 % v skupini, ki je prejema- la placebo.

Študija FACT: V času 8 tedenskega preventivnega zdravljenja je večji delež oseb zdravljenih s 120 mg febuksostata (36 %) potreboval zdravljenje zaradi izbruha protina kot v skupinah zdravljenih z 80 mg febuksostata (22 %) in 300 mg alopurinola (21 %). Po 8-tednih preventivne- ga zdravljenja se je pojavnost večjega števila izbruhov protina zmanjšala in se postopoma zniževala (64 % in 70 % oseb je prejelo zdravljenje proti izbruhom protina v tednih od 8 do 52). V zadnjih 4 tednih študije (med 49. in 52. tednom) so bili izbruhi protina opaženi pri

6-8 % preiskovancev, ki so prejemali 80 mg ali 120 mg febuksostata in pri 11 % preiskovancev, ki so prejemali 300 mg alopurinola.

Delež bolnikov, pri katerih je bilo treba zdraviti izbruh protina (v študijah APEX in FACT), je bil številčno nižji v skupinah, ki so v zadnjih 32 tednih zdravljenja dosegle povprečno vrednost urata v serumu po izhodišču < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl ali < 4,0 mg/dl, v primerjavi s skupino, ki je dosegla povprečne vrednosti urata v serumu po izhodišču ≥ 6,0 mg/dl (v intervalih teden 20- 24 do teden 49-52).

Med študijo CONFIRMS je bil delež bolnikov, ki so potrebovali zdravljenje zaradi izbruhov protina (od 1. dne do 6. meseca), pri skupini, zdravljeni z 80 mg febuksostata 31 % in pri skupini zdravljeni z alopurinolom 25 %. Razlik v deležih bolnikov, ki so potrebovali zdravljenje zaradi izbruhov protina, v skupinah, ki so prejemale 80 mg in 40 mg febuksostata niso opazili.

Dolgotrajne, odprte podaljšane študije

EXCEL študija (C02-021): Excel študija, študija podaljšanje varnosti 3. faze, je potekala tri leta in je bila odprta, multicentrična, randomizirana, s kontrolno skupino zdravljeno z alopurinolom, za bolnike, ki so zaključili študije ključne 3. faze (APEX in FACT). Skupno je bilo vključenih

1.086 bolnikov: 649 bolnikov je prejemalo 80 mg febuksostata enkrat na dan, 292 bolnikov

120 mg febuksostata enkrat na dan in 145 bolnikov 300 ali 100 mg alopurinola enkrat na dan. Približno 69 % zdravljenih bolnikov je doseglo končno stabilno stanje brez potrebne spremembe režima zdravljenja. Bolnike, ki so imeli 3 zaporedne vrednosti sUA na ravni > 6,0 mg/dl, so iz raziskave izključili. Nivo serumskih uratov se je ohranil skozi celotno obdobje zdravljenja (tj. 91

% in

93 % bolnikov je imelo glede na začetno zdravljenje z 80 mg febuksostata oziroma s 120 mg

febuksostata nivo sUA v 36. mesecu < 6 mg/dl).

Triletni podatki so pokazali zmanjšanje napadov protina in manj kot 4 % bolnikov je potrebovalo nadaljnjo zdravljenje izbruhov protina (tj. več kot 96 % bolnikov ni bilo potrebno zdraviti zaradi izbruhov protina) od 16. do 24. meseca in od 30. do 36 meseca.

Pri zaključnem obisku je bilo stabilnih 46 % bolnikov, ki so se zdravili z 80 mg febuksostata enkrat na dan in 38 % bolnikov, ki so se zdravili s 120 mg febuksostata enkrat na dan in so dosegli popolni razkroj primarno tipljivega tofa.

Študija FOCUS (TMX-01-005) je bila odprta, multicentrična študija faze 2, študija podaljšane varnosti za bolnike in je potekala 5 let pri bolnikih, ki so zaključili 4 tedne dvojno slepega odmerjanja febuksostata v študiji TMX-00-004.

Vključenih je bilo 116 bolnikov, ki so prejemali začetni odmerek 80 mg febuksostata enkrat na dan. 62 % bolnikov ni potrebovalo prilagajanja odmerka za vzdrževanje sUA <6 mg/dl, 38 % bolnikov pa je za dosego končnega stabilnega odmerka potrebovalo prilagoditev odmerjanja.

Delež bolnikov z vrednostmi uratov v serumu < 6,0 mg/dl (357 mol/l) je bil na zaključnem obisku večji kot 80 % (81-100 %) pri vseh odmerkih febuksostata.

V kliničnih študijah 3. faze so opazili blage nenormalnosti rezultatov pri testih delovanja jeter pri bolnikih, zdravljenih s febuksostatom (5,0 %). O podobnem deležu so poročali tudi v skupinah, ki so prejemale alopurinol (4,2 %) (glejte poglavje 4.4). V dolgoročnih odprtih podaljšanih študijah so povišane vrednosti TSH (> 5,5 µi.e./ml) opazili pri bolnikih, ki so se dolgoročno zdravili s febuksostatom (5,5 %), in pri bolnikih, ki so se zdravili z alopurinolom (5,8 %) (glejte poglavje 4.4).

Dolgoročne študije iz obdobja trženja

Študija CARES je bila multicentrična, randomizirana, dvojno slepo preskušanje neinferiornosti, kjer so primerjali srčno-žilne izide pri febuksostatu v primerjavi z alopurinolom pri bolnikih s protinom in hudimi srčno-žilnimi boleznimi vključno z miokardnim infarktom (MI), hospitaliza- cijo zaradi nestabilne angine pektoris, koronarnega ali cerebralnega revaskularizacijskega postopka, možgansko kapjo, hospitalizacijo zaradi prehodnega ishemičnega napada, periferno vaskularno boleznijo ali sladkorno boleznijo z dokazi mikrovaskularne ali makrovaskularne bolezni. S ciljem, da se doseže vrednost sečne kisline v serumu pod 6 mg/dl, je bil odmerek febuksostata titriran od 40 mg do največ 80 mg (ne glede na ledvično funkcijo), odmerek v velikosti 100 mg alopurinola pa je bil dan v korakih od 300 do 600 mg pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo in blago ledvično okvaro ter po korakih od 200 do 400 mg pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro.

Primarni opazovani dogodek študije CARES je bil čas do prvega pojava MACE, ki je sestavljen iz miokardnega infarkta (MI) brez smrtnega izida, možganske kapi brez smrtnega izida, smrti zaradi srčno-žilnega vzroka in nestabilne angine pektoris z nujno koronarno revaskularizacijo. Opazovane dogodke (primarne in sekundarne) so preučili v skladu z analizo vključenih bolnikov (ITT- Intention-To-Treat), ki je vključevala vse bolnike, ki so bili randomizirani in so prejeli vsaj en odmerek dvojno slepega zdravila v preskušanju.

Skupno je preskušanje predčasno prekinilo 56,6 % bolnikov, 45 % bolnikov pa ni opravilo vseh obiskov v okviru preskušanja. Skupno so spremljali 6190 bolnikov v povprečnem obdobju 32 mesecev, mediana trajanja izpostavljenosti je bila 728 dni za skupino bolnikov zdravljenih s febuksostatom (n=3098) in 719 dni za skupino, ki je prejemala alopurinol (n=3092).

Stopnja primarnega opazovanega dogodka MACE je bila v skupini, ki je prejemala febuksostat podobna kot v skupini, ki je prejemala alopurinol (10,8 % v primerjavi z 10,4 % bolnikov; razmerje ogroženosti [HR – hazard ratio] 1,03; dvostranski ponavljajoči se 95 % interval zaupanja [IZ] 0,89-1,21).

Pri analizi posameznih sestavnih elementov MACE je bila stopnja srčno-žilnih smrti značilno višja pri uporabi febuksostata kot pri alopurinolu (4,3 % v primerjavi s 3,2 % bolnikov; HR 1,34; 95 % IZ 1,03-1,73).

Stopnje drugih dogodkov MACE so bile v skupini, ki je prejemala febuksostat podobne kot v skupini, ki je prejemala alopurinol, in sicer: MI brez smrtnega izida (3,6 % v primerjavi s 3,8 % bolnikov; HR 0,93; 95 % IZ 0,72-1,21), možganska kap brez smrtnega izida (2,3 % v primerjavi z 2,3 % bolnikov; HR 1,01; 95 % IZ 0,73-1,41) in nujna revaskularizacija zaradi nestabilne angine pektoris (1,6% v primerjavi z 1,8% bolnikov; HR 0,86; 95 % IZ 0,59-1,26). Stopnja umrljivosti zaradi kateregakoli vzroka je bila prav tako značilno višja pri uporabi febuksostata kot pri alopurinolu (7,8 % v primerjavi s 6,4 % bolnikov; HR 1,22; 95 % IZ 1,01-1,47), kar je predvsem posledica višje stopnje srčno-žilnih smrti v tej skupini (glejte poglavje 4.4).

Stopnja odobrenih hospitalizacij zaradi srčnega popuščanja, bolnišničnih sprejemov zaradi aritmij, ki niso povezani z ishemijo, venoznih tromboemboličnih dogodkov in hospitalizacij zaradi prehodnih ishemičnih napadov, so bili primerljivi v skupini, ki je prejemala febuksostat in alopurinol.

Študija FAST je prospektivna, randomizirana, odprta, slepa študija opazovanega dogodka, v kateri so primerjali srčno-žilni varnostni profil febuksostata v primerjavi z alopurinolom pri bolnikih s kronično hiperurikemijo (za primere, kjer je že prišlo do odlaganja uratov) in srčno- žilne faktorje tveganja (npr. bolniki stari 60 let ali več z najmanj enim srčno-žilnim faktorjem tveganja). Upravičeni bolniki so pred randomizacijo prejeli alopurinol, po potrebi pa so bile narejene prilagoditve njihovih odmerkov v skladu s klinično presojo, EULAR priporočili in z odobrenim odmerjanjem. Ob koncu uvodne faze preskušanja, so bili bolniki z vrednostmi sUA

< 0,36 mmol/L (< 6 mg/dL) ali tisti, ki so prejemali največji še prenosljiv odmerek ali največji dovoljeni odmerek alopurinola, randomizirani v razmerju 1:1 za zdravljenje s febuksostatom ali alopurinolom. Primarni opazovani dogodek študije FAST je bil čas do prvega pojava katerega koli dogodka, vključenega v skupni opazovani dogodek Antiagregacijskega sodelovanja preskuševalcev (Anti-Platelet Trialists' Collaboration - APTC), ki vključuje: i) hospitalizacijo zaradi miokardnega infarkta brez smrtnega izida/pozitiven biomarker za akutni koronarni sindrom (AKS), ii) možgansko kap brez smrtnega izida, iii) srčno-žilna smrt. Primarna analiza se opira na pristop med zdravljenjem (OT - on-treatment approach).

Na splošno je bilo randomiziranih 6.128 bolnikov, 3.063 v skupino zdravljenih s febuksostatom in 3.065 zdravljenih z alopurinolom.

V primarni OT analizi je bil febuksostat neinferioren v primerjavi z alopurinolom glede na pojavnost primarnega opazovanega dogodka, ki se je pojavil pri 172 bolnikih (1,72/100 bolni- kov-let) pri jemanju febuksostata v primerjavi z 241 bolniki (2,05/100 bolnikov-let) pri jemanju alopurinola, s prilagojenim HR 0,85 (95 % IZ: 0,70; 1,03), p < 0,001. OT analiza primarnega opazovanega dogodka v podskupini bolnikov z MI, kapjo ali AKS v preteklosti, ni pokazala nobene statistično značilne razlike v zdravljenih skupinah: bilo je 65 (9,5 %) bolnikov z dogodki v skupini, zdravljeni s febuksostatom, in 83 (11,8 %) bolnikov z dogodki v skupini, zdravljeni z alopurinolom; prilagojen HR 1,02 (95 % IZ: 0,74-1,42); p = 0,202.

Zdravljenje s febuksostatom ni bilo povezano s povečanjem srčno-žilne smrti ali smrti zaradi vseh razlogov, na splošno ali v podskupini bolnikov z izhodiščno anamnezo MI, kapi ali AKS. Na splošno je bilo manj smrti v skupini zdravljeni s febuksostatom (62 srčno-žilnih smrti in 108 smrti zaradi vseh razlogov), kot v skupini zdravljeni z alopurinolom (82 srčno-žilnih smrti in 174 smrti zaradi vseh razlogov).

V skupini, zdravljeni s febuksostatom, je bilo večje zmanjšanje vrednosti sečne kisline glede na skupino zdravljeno z alopurinolom.

Sindrom tumorske lize

Učinkovitost in varnost febuksostata pri preventivi in zdravljenju sindroma tumorske lize sta bili ocenjeni v študiji FLORENCE (FLO-01). V primerjavi z alopurinolom je febuksostat imel boljši in hitrejši učinek na zmanjšanje sečne kisline.

V študiji FLORENCE, ki je bila randomizirana (1:1), dvojno slepa, pilotska študija 3. faze, so primerjali, kako 120 mg febuksostata enkrat na dan in 200 do 600 mg alopurinola dnevno (povprečni dnevni odmerek alopurinola [± standardna deviacija]: 349,7 ± 112,90 mg), vplivata na serumske vrednosti sečne kisline. Bolniki primerni za sodelovanje v študiji, so bili kandidati za zdravljenje z alopurinolom ali pa niso imeli na voljo rasburikaze. Primarni cilji so bili

površina serumske sečne kisline pod krivuljo (AUC sUA1-8) in sprememba vrednosti serumskega kreatinina (sC) na samem začetku in do dneva 8.

V celoti je bilo vključenih 346 bolnikov s hematološkim malignim obolenjem, pri katerih poteka zdravljenje s kemoterapijo in s srednje visokim/visokim tveganjem za nastanek sindroma tumorske lize. Srednja AUC sUA1-8 (mgxh/dl) je bila značilno manjša pri uporabi febuksostata (514,0 ± 225,71 proti 708,0 ± 234,42; razlika povprečne vrednosti najmanjšega kvadrata:

-196,794 [95 % interval zaupanja: -238,600 ; -154.988]; p < 0,0001). Tudi srednja serumska vrednost sečne kisline je bila značilno manjša pri uporabi febuksostata od prvih 24 ur zdravljenja naprej in v vseh nadaljnih časovnih točkah. Srednja vrednost spremembe kreatinina pri febuk- sostatu in alopurinolu ni bila značilna (-0,83 ± 26,98 proti -4,92 ± 16,70; razlika povprečne vrednosti najmanjšega kvadrata: 4,0970 [95 % interval zaupanja: -0,6467 ; 8,8406]; p=0,0903). Pri sekundarnih opazovanih dogodkih ni bilo izmerjenih pomembnih razlik glede incidence laboratorijske TLS (8,1 % pri febuksostatu in 9,2 % pri alopurinolu; relativno tveganje: 0,875 [95% interval zaupanja: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) in klinične TLS (1,7% pri febuksostatu in

1,2 % pri alopurinolu; relativno tveganje: 0,994 [95% interval zaupanja: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Incidenca z zdravljenjem povezanih znakov in simptomov ter neželenih učinkov je bila 67,6 % pri bolnikih zdravljenih z febuksostatom in 64,7 % pri bolnikih zdravljenih z alopurinolom oziroma 6,4 % pri bolnikih zdravljenih z febuksostatom in 6,4 % pri bolnikih zdravljenih z alopurinolm. V študiji FLORENCE se je pri febuksostatu pokazalo boljše uravna- vanje vrednosti sečne kisline v primerjavi z alopurinolom pri bolnikih, ki so bili predvideni za prejem slednjega zdravila. Na voljo ni podatkov, ki bi primerjali febuksostat z rasburikazo.

Učinkovitost in varnost febuksostata nista bili dokazani pri bolnikih z akutno hudo TLS, npr. pri bolnikih, pri katerih zdravljenje z drugimi zdravili za zniževanje uratov ni bilo uspešno.

Pri zdravih prostovoljcih so se največje plazemske koncentracije (Cmax) in površine pod krivuljo plazemskih koncentracij v odvisnosti od časa (AUC) febuksostata po enkratnem in večkratnih odmerkih 10 mg do 120 mg povečevale sorazmerno z odmerkom. Za odmerek med 120 mg in 300 mg so pri febuksostatu opazili povečanje AUC, ki je bilo večje od sorazmernega z odmer- kom. Za odmerek med 10 mg do 240 mg, ki se dajejo vsakih 24 ur, ni omembe vrednega kopičenja. Povprečen navidezni končni razpolovni čas izločanja (t1/2) febuksostata je približno 5 do 8 ur.

Analize populacijske farmakokinetike/farmakodinamike so bile izvedene pri 211 bolnikih s hiperurikemijo in protinom, zdravljenih febuksostatom 40-240 mg enkrat na dan. Na splošno se parametri farmakokinetike febuksostata, ocenjeni v teh analizah, ujemajo s tistimi, ki so jih pridobili pri zdravih osebah, kar kaže, da so zdrave osebe ustrezne za oceno farmakokineti- ke/farmakodinamike pri bolnikih s protinom.

Absorpcija

Febuksostat se hitro (tmax 1,0-1,5 h) in dobro absorbira (vsaj 84 %). Po enkratnem ali ponavljajo- čem se peroralnem odmerku 80 mg enkrat na dan je Cmax približno 2,8-3,2 µg/ml, pri odmerku 120 mg pa 5,0-5,3 µg/ml. Absolutne biološke uporabnosti tablet febuksostata niso raziskovali.

Pri ponavljajočih se peroralnih odmerkih 80 mg enkrat na dan ali enkratnem odmerku 120 mg z obrokom, bogatim z maščobami, se je vrednost Cmax znižala za 49 % oz. 38 %, AUC pa za 18 %

oz. 16 %. Vendar pa klinično pomembnih sprememb znižanja sečne kisline v serumu niso opazili (ponavljajoči se odmerek 80 mg). Zato se lahko zdravilo Abuxar jemlje ne glede na hrano.

Porazdelitev

Navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss/F) febuksostata je po peroralnih odmerkih 10-300 mg od 29 do 75 l. Delež vezave febuksostata na plazemske beljako- vine je približno 99,2 %, (primarno na albumin) in je enak pri koncentracijah, doseženih z odmerki 80 mg in 120 mg. Delež vezave aktivnih presnovkov na plazemske beljakovine je približno 82 % do 91 %.

Biotransformacija

Večji del presnove febuksostata poteka s konjugacijo prek encimskega sistema uridil difosfat glukuroniltransferaze (UDPGT) in z oksidacijo s citokromi P450 (CYP). Identificirali so štiri farmakološko aktivne hidroksilirane presnovke, od katerih se trije pojavljajo v plazmi pri ljudeh. In vitro študije s človeškimi jetrnimi mikrosomi so pokazale, da ti oksidirani presnovki nastajajo pretežno s CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ali CYP2C9, febuksostat glukuronid pa nastane pretežno z UGT 1A1, 1A8 in 1A9.

Izločanje

Febuksostat se izloča tako preko jeter kot ledvic. Po peroralnem odmerku 80 mg s

14C označenega febuksostata se je približno 49 % odmerka izločilo z urinom, 3 % v obliki nespremenjenega febuksostata, 30 % v obliki acil-glukuronida učinkovine, 13 % v obliki znanih oksidativnih presnovkov in njihovih konjugatov ter 3 % v obliki drugih neznanih presnovkov.

Približno 45 % odmerka se je izločilo z blatom, 12 % v obliki nespremenjenega febuksostata, 1 % v obliki acilglukuronida učinkovine, 25 % v obliki znanih oksidativnih presnovkov in njihovih konjugatov in 7 % v obliki drugih neznanih presnovkov.

Okvara ledvic

Po večkratnih odmerkih febuksostata 80 mg pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo ledvično ^{okvaro, se vrednost C}max ^{febuksostata ni spremenila v primerjavi z osebami z normalnim} delovanjem ledvic. Povprečni skupni AUC febuksostata se je povišal za približno 1,8-krat od 7,5 μg⋅h/ml v skupini oseb z normalnim delovanjem ledvic na 13,2 μg⋅h/ml v skupini s hudo ^{motnjo delovanja ledvic. C}max ^{aktivnih presnovkov se je povišala za 2-krat in AUC za 4-krat.} Kljub temu pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično okvaro odmerka ni treba prilagajati.

Okvarjeno delovanje jeter

Po večkratnih odmerkih febuksostata 80 mg pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughu) ali zmerno (razred B po Child-Pughu) okvaro jeter se Cmax in AUC febuksostata in njegovih presnovkov nista pomembneje spremenili v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem jeter. Študij pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) niso izvedli.

Starost

Po večkratnih peroralnih odmerkih febuksostata se AUC febuksostata ali njegovih presnovkov pri starostnikih ni pomembneje spremenila v primerjavi z mlajšimi zdravimi osebami.

Spol

Po večkratnih peroralnih odmerkih febuksostata sta bili Cmax za 24 % in AUC za 12 % večji pri ženskah kot pri moških. Korigirane vrednosti Cmax in AUC glede na telesno maso so pri obeh spolih podobne. Prilagajanje odmerka glede na spol ni potrebno.

Jedro tablete laktoza monohidrat

celuloza, mikrokristalna magnezijev stearat hidroksipropilceluloza

natrijev karmelozat, premreženi brezvodna laktoza

silicijev dioksid, koloidni, brezvodni natrijev lavrilsulfat

Obloga tablete

polivinil alkohol (E1203) titanov dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) smukec (E553b)

rumeni železov oksid (E172)

Navedba smiselno ni potrebna.

3 leta

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Bel PVC/PE/PVDC/aluminij pretisni omot ali prozoren PVC/PCTFE/aluminij pretisni omot. Zdravilo Abuxar 120 mg je na voljo v pakiranju z 28 filmsko obloženimi tabletami.

Ni posebnih zahtev.