Protaminijev sulfat LEO Pharma 1400 anti-heparin i.e./ml raztopina za injiciranje ali infundiranje

Protaminijev sulfat lahko uporabljamo

• za zdravljenje prekomernega odmerjanja ali krvavitev med terapijo s heparinom ali heparinom z nizko molekulsko maso (LMWH)

• za preprečitev antikoagulantnih učinkov heparina ali LMWH pred nujnim kirurškim posegom

• za odpravljanje antikoagulantnih učinkov heparina pri kardiopulmonarnih obvodih.

Protaminijev sulfat se daje v obliki počasne intravenske injekcije v obdobju kakih 10 minut oz. v obliki trajne, počasne intravenske infuzije. Največji enkratni odmerek (bolusni odmerek) ne sme presegati 5 ml (7000 anti-heparin i.e./50 mg protaminijevega sulfata). V najboljšem primeru se odmerjanje določi s pomočjo študij krvne koagulacije. Aktivirani parcialni tromboplastinski čas(APTT), aktivirani

koagulacijski čas (AKT), anti Xa in obposteljni test nevtralizacije protamina ustrezajo temu

namenu.Testi koagulacije se običajno izvajajo 5 do 15 minut po aplikaciji protaminijevega sulfata.

Dodatni odmerki bodo morda potrebni, saj se protaminijev sulfat izloča iz krvi hitreje kot heparin in še posebno hitreje kot LMWH. Podaljšana absorpcija po subkutani aplikaciji heparina ali LMWH lahko prav tako nakazuje potrebo po ponavljajočem odmerku protaminijevega sulfata.

1 ml Protaminijevega sulfata LEO Pharma (10 mg protaminijevega sulfata) nevtralizira cca. 1400 i.e. heparina. Ker ima heparin intravensko relativno kratko razpolovno dobo, (30 minut - 2 uri), lahko odmerek protaminijevega sulfata prilagodimo na osnovi preteklega časa od prenehanja intravenske aplikacije heparina. Odmerek protaminijevega sulfata je v odvisnosti od odmerka heparina potrebno zmanjšati, če je preteklo več kot 15 minut od prenehanja intravenskega dajanja heparina.

Običajno je priporočen odmerek 1 ml Protaminijevega sulfata LEO Pharma (10 mg protaminijevega sulfata) na 1000 anti Xa i.e. LMWH. Protaminijev sulfat nevtralizira razne LMWH do različne mere, zato se je v primeru prevelikega odmerjanja potrebno držati navodil proizvajalca za vsak LMWH posebej (glejte tudi poglavje 5.1).

Protaminijev sulfat lahko le delno nevtralizira anti-Xa dejavnost, ki jo sproži LMWH. Nevtralizacija pa ne bo bolj učinkovita, če dovajamo večje odmerke protaminijevega sulfata, kot so priporočene.

Tveganje nepopolne nevtralizacije je prisotno ob dovajanju le ene injekcije protaminijevega sulfata za nevtralizacijo podkožno apliciranega LMWH. Zaradi absorpcije na mestu injiciranja, se bo povečal vnos LMWH v krvni obtok( tako imenovani „depo efekt”). V teh primerih ponovite dovajanje protaminijevega sulfata po potrebi oz. uporabite trajno, počasno, intravensko infuzijo. Razpolovno dobo LMWH je prav

tako potrebno upoštevati pri ocenjevanju potrebnega odmerka protaminijevega sulfata v odvisnosti od pretečenega časa od zadnjega odmerjanja LMWH.

Kardiopulmonarni obvod

Priporoča se, da se odmerki protaminijevega sulfata določijo na podlagi koagulacijskih testov krvi npr: aktivirani parcialni tromboplastinski čas (APTT), aktivirani koagulacijski čas (AKT), anti-Xa in obposteljni test nevtralizacije protamina.Testi koagulacije se običajno izvajajo 5 do 15 minut po aplikaciji Protaminijevega sulfata Leo Pharma. Na vsakih 100 enot uprabljenega heparina se intravensko daje 0,1 ml do 0,2 ml (1-2 mg) odmerek zdravila Protaminijevega sulfata LEO Pharma.

Ni podatkov o varnosti in učinkovitosti zdravila pri otrocih in novorojenčkih.

Ni podatkov o uporabi protaminijevega sulfata pri bolnikih z ledvičnim popuščanjem, boleznimi jeter in starejših bolnikih.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost uporabe protaminijevega sulfata pri otrocih, mlajših od 18 let nista bili ugotovljeni (glejte poglavje 4.8).

Bolniki z renalno in hepatično insuficienco

Na voljo ni podatkov o uporabi protaminijevega sulfata pri bolnikih z renalno ali hepatično insuficienco.

Starejši bolniki

Na voljo ni podatkov o uporabi protaminijevega sulfata pri starejših bolnikih.

Način uporabe

Za navodila o ravnanju z zdravilom pred uporabo glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1.

Uporaba protaminijevega sulfata lahko povzroči anafilaktične reakcije, zato je potrebno imeti na voljo sredstva za oživljanje in električno stimulacijo srca.

Predvsem prehitro dajanje protaminijevega sulfata, lahko povzroči močno hipotenzijo.

Dejavniki tveganja za nastanek hipersenzitivnosti (vključno z anafilaktičnimi reakcijami) na protaminijev sulfat so:

• alergija na ribe

• predhodno zdravljenje s protaminijevim insulinom, protaminijevim sulfatom oz. protaminijevim kloridom,

• neplodnost pri moških

• vazektomija (npr. sterilizacija)

  Če je bil protaminijev sulfat uporabljen pri bolnikih z zgoraj navedenimi dejavniki tveganja jih je zato potrebno zdraviti pod posebnim nadzorom.

  Protaminijev sulfat je tudi antikoagulant, zato njegovi preveliki odmerki v odsotnost heparina ali LMWH lahko podaljšajo čas antikoagulacije.

  Včasih se pojavi povratni antikoagulacijski učinek heparina/LMWH s krvavitvijo, kljub zadostni inicialni nevtralizaciji heparina s pomočjo protaminijevega sulfata in sicer pogosteje v primeru izventelesne cirkulacije pri kardiovaskularnih operacijah v času 30 minut pa do 18 ur po uporabi protaminijevega sulfata. Ta povratni učinek s krvavitvitvijo odgovarja dodatnim odmerkom protaminijevega sulfata.

  Povratni učinek krvavitve lahko nastane tudi, ko protaminijev sulfat uporabljamo za odpravljanje učinkov subkutano delujočega heparina ali LMWH, ki se skladiščita in nato kontinuirano sproščata z mesta njune subkutane aplikacije.

  Bolnikom zdravljenim daljši čas s ponavljajočimi odmerki protaminijevega sulfata, je potrebno skrbno nadzorovati parametre koagulacije, npr. aktiviran čas strjevanja (ACT). Protaminijev sulfat v primeru izventelesnega obtoka lahko povzroči trombocitopenijo, zato je potrebno spremljati tudi število trombocitov.

  V primeru prevelikega odmerjanja heparina je potrebno v odsotnosti očitne hemoragije skrbno presoditi, ali je utemeljena uporaba protaminijevega sulfata ter oceniti razmerje med koristmi in tveganjem za posameznega bolnika. Pri oceni je potrebno upoštevati relativno kratko razpolovno dobo heparina (posebno v primeru intravenske aplikacije) in potencialno tveganje pri uporabi protaminijevega sulfata.

  To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 5 ml kar pomeni, da je v bistvu »brez natrija«.

Študije so bile izvedene samo s heparini z nizko molekusko maso (LMWH)

Nosečnost

Na voljo ni nobenih podatkov oz. podatki o uporabi protaminijevega sulfata pri nosečnicah so na voljo v omejenem številu.

Študije vpliva na sposobnost razmnoževanja na živalih so bile izvedene v nezadostnem številu.

Protaminijev sulfat pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije uporabljamo samo v primeru, ko je to nujno potrebno.

Dojenje

Ni znano ali se protaminijev sulfat izloča v mleko doječih mater, vsekakor pa vpliva na dojenčka ne moremo izključiti.

Zaradi možnega škodljivega učinka protaminijevega sulfata, ni priporočeno dojenje med zdravljenjem z omenjenim zdravilom.

Plodnost

Na voljo ni kliničnih oz. predkliničnih študij o vplivih protaminijevega sulfata na plodnost.

Protaminijev sulfat nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Točne pogostosti neželenih učinkov na osnovi dosegljivih podatkov ne moremo določiti.

Poročali so o resnih neželenih učinkih kot so hipotenzija, pljučna hipertenzija in anafilaktične rakcije.

Neželeni učinki so razvrščeni po podatkovni bazi MedDRA SOC glede na organske sisteme, posamezni neželeni učinki pa so razvrščeni po padajoči pogostnosti.

Bolezni prebavil

Bruhanje

Bolezni imunskega sistema

Anafilaktične reakcije reakcije, ki vključujejo: anafilaktični šok, tudi s smrtnim izidom. Hipersenzitivnost

Bolezni mišično-skeletalnega sistema in vezivnega tkiva

Bolečina v hrbtu

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pljučna hipertenzija

Srčne in žilne bolezni

Hipotenzija (vključno s padcem krvnega tlaka)* Krvavitve

*Nekateri hipotenzivni neželeni učinki o katerih so poročali imajo lahko anafilaktično ozadje. Opis izbranih neželenih učinkov

Hipersenzitivnost vključno z imunsko pogojenimi alergičnimi reakcijami (glejte poglavje 4.4 za potencialne dejavnike tveganja).

Simptomi, kot so urtikarija oz. ostali kožni izpuščaji, periferna vazodilatacija, dispnea ali angioedem so bili opaženi. Resnejši neželeni učinki vključujejo bronhospazme, hipotenzijo s srčnimi in cirkulacijskimi spremembami, izgubo zavesti in krče. Poročajo o anafilaktičnem šoku s smrtnim izidom po aplikaciji protamina.

Podaljšana hipotenzija, ki jo spremlja bradikardija, cianoza, stupor, motnje ritma, izguba zavesti ali prehodna srčna asistola.

Prehitro dovajanje lahko povzroči hipotenzijo (prehodno ali hujšo) ali bradikardijo in povečuje verjetnost nastanka anafilaktične reakcije.

Pediatrična populacija

Varnost uporabe pri odraslih in otrocih je podobna.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika Center za zastrupitve

Zaloška cesta 2 SI-1000 Ljubljana

Faks:+ 386 (0)1 434 76 46

e-pošta:farmakovigilanca@kclj.si

Klinični učinek prevelikega odmerjanja:

Prevelik odmerek lahko povzroči krvavenje, saj ima protamin sulfat sam antikoagulantni učinek. Poleg tega so se pri prostovoljcih z visokimi odmerki protaminijevega sulfata (800 mg/70 kg) pokazali znaki izločanja histamina, odvisno od količine odmerka in sicer v naslednjih oblikah:

srbenje,perferna vazodilatacija, utrujenost, splošno slabo počutje, slabost/bruhanje, glavoboli, hiperventilacija in povišanje telesne temperature.

Zdravljenje v primeru prevelikega odmerjanja:

V primeru krvavitve zaradi prevelikega odmerka protaminijevega sulfata je potrebno prenehati z dajanjem zdravila. Če hočemo določiti ali je krvavitev posledica uporabe protaminijevega sulfata se običajno uporabi titracijski test heparina s protaminijevim sulfatom in določanje trombinskega časa v plazmi. V primeru hujše krvavitve je potrebna transfuzija vse krvi oz. sveže zmrznjene plazme ali druga intervencija. Bolniki s hipotenzijo bodo morda potrebovali dodatno intravensko tekočino, kisik adrenalin, dobutamin oz. dopamin.