Clopigamma 75 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Clopigamma 75 mg
Klopidogrel je indiciran pri odraslih za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri:
-
bolnikih z miokardnim infarktom (od nekaj dni do manj kot 35 dni), ishemično kapjo (od 7 dni do manj kot 6 mesecev) ali dokazano periferno arterijsko boleznijo.
Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.
-
Odrasli in starostniki
Klopidogrel je treba dajati kot enkratni dnevni odmerek 75 mg, s hrano ali brez nje.
-
Farmakogenetika
Slabo presnavljanje s pomočjo encima CYP2C19 je povezano z zmanjšano odzivnostjo na klopidogrel. Optimalni način odmerjanja za slabe metabolizatorje je treba še določiti (glejte poglavje 5.2).
-
Pediatrični bolniki
Varnost in učinkovitost klopidogrela pri otrocih in mladostnikih še nista ugotovljeni.
-
Okvara ledvic
Terapevtske izkušnje pri bolnikih z okvaro ledvic so omejene (glejte poglavje 4.4).
-
Okvara jeter
Terapevtske izkušnje pri bolnikih z zmernim obolenjem jeter, ki imajo lahko hemoragično diatezo, so omejene (glejte poglavje 4.4).
-
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.
-
Huda jetrna okvara.
-
Aktivna patološka krvavitev, kot je peptična razjeda ali intrakranialna krvavitev.
Zaradi tveganja krvavitve in hematoloških neželenih učinkov moramo takoj pretehtati potrebo po določanju števila krvnih celic in/ali drugih ustreznih preiskav, kadarkoli se v času zdravljenja pojavijo klinični simptomi, ki nakazujejo krvavitev (glejte poglavje 4.5).
Če ima bolnik predviden kirurški poseg in antitrombotični učinek začasno ni zaželen, moramo klopidogrel ukiniti 7 dni pred kirurškim posegom. Bolniki morajo obvestiti zdravnika in zobozdravnika, da jemljejo klopidogrel, preden določijo termin kakršnegakoli kirurškega posega in preden vzamejo katerokoli novo zdravilo. Klopidogrel podaljša čas krvavitve in ga je treba uporabljati previdno pri bolnikih z lezijami, ki so nagnjeni h krvavitvi (zlasti gastrointestinalne in intraokularne).
Bolnikom je treba povedati, da je lahko čas, potreben za zaustavitev krvavitve, daljši kot ponavadi, ko jemljejo klopidogrel, in da morajo poročati svojemu zdravniku o kakršnikoli neobičajni krvavitvi (mesto ali trajanje).
O trombotični trombocitopenični purpuri (TTP) so poročali zelo redko po uporabi klopidogrela, včasih po kratki izpostavljenosti. Zanjo je značilna trombocitopenija in mikroangiopatična hemolitična anemija, povezana bodisi z nevrološkimi spremembami, motnjo v delovanju ledvic ali povišano telesno temperaturo. TTP je potencialno smrtno nevarno stanje, ki zahteva takojšnje zdravljenje vključno s plazmaferezo.
Zaradi pomanjkanja podatkov klopidogrela ne moremo priporočiti prvih 7 dni po akutni ishemični kapi.
Farmakogenetika:
Podatki iz literature kažejo, da imajo bolniki z genetsko zmanjšano funkcijo CYP2C19 nižjo sistemsko izpostavljenost aktivnemu presnovku klopidogrela in zmanjšano antitrombocitno
odzivnost, na splošno pa je pri njih zabeležen večji delež srčno-žilnih dogodkov po srčnem infarktu kot pri bolnikih z normalno funkcijo CYP2C19 (glejte poglavje 5.2).
Ker se klopidogrel presnavlja v aktivni presnovek delno z CYP2C19, bi pričakovali, da bo uporaba zdravil, ki zavirajo aktivnost tega encima, vplivala na zmanjšanje ravni aktivnega metabolita klopidogrela in zmanjšano klinično učinkovitost. Sočasna uporaba zdravil, ki zavirajo CYP2C19, se odsvetuje (glejte poglavje 4.5 za seznam zaviralcev CYP2C19, glejte tudi poglavje 5.2).
Čeprav so jasne razlike v zaviranju CYP2C19 znotraj skupine zaviralcev protonske črpalke, klinične študije kažejo na medsebojno delovanje med klopidogrelom in mogoče vsemi zdravili te skupine. Zato se je treba izogibati sočasni uporabi zaviralcev protonske črpalke, razen če ta ni nujno potrebna. Ni dokazano, da bi druga zdravila za zmanjševanje želodčne kisline, kot so zaviralci receptorjev H2 ali antacidi, vplivala na antitrombocitno delovanje klopidogrela.
Terapevtske izkušnje s klopidogrelom so omejene pri bolnikih z ledvično okvaro. Zato moramo pri teh bolnikih klopidogrel uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).
Izkušnje so pri bolnikih z zmernim obolenjem jeter, ki imajo lahko hemoragično diatezo, omejene. Zato moramo pri tej skupini bolnikov klopidogrel uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).
To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila. Zdravilo vsebuje hidrogenirano ricinusovo olje, ki lahko razdraži želodec in povzroči drisko.
Peroralni antikoagulanti: sočasna uporaba klopidogrela s peroralnimi antikoagulanti ni priporočljiva, ker lahko poveča intenzivnost krvavitev (glejte poglavje 4.4).
Zaviralci glikoproteina IIb/IIIa: klopidogrel moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki imajo lahko tveganje za povečano krvavitev zaradi poškodbe, kirurškega posega ali drugih patoloških stanj, kadar sočasno prejemajo zaviralce glikoproteina IIb/IIIa (glejte poglavje 4.4).
Heparin: v klinični študiji, izvedeni pri zdravih osebah, klopidogrel ni zahteval spremembe odmerka heparina ali spremenil učinka heparina na koagulacijo. Sočasna uporaba heparina ni imela nobenega učinka na inhibicijo agregacije trombocitov, sprožene s klopidogrelom.
Farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in heparinom je možna in vodi do povečanega tveganja za krvavitev. Zato moramo k sočasni uporabi pristopiti previdno (glejte poglavje 4.4).
Trombolitiki: varnost sočasne uporabe klopidogrela, fibrinsko specifičnih ali fibrinsko nespecifičnih trombolitikov in heparinov je bila ovrednotena pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom. Pojavnost klinično pomembnih krvavitev je bila podobna tisti, ki so jo opazili pri uporabi trombolitikov in heparina sočasno z ASA.
Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID): v klinični študiji, izvedeni pri zdravih prostovoljcih, je sočasna uporaba klopidogrela in naproksena povečala prikrito izgubo krvi iz prebavil. Vendar
pa je zaradi pomanjkanja študij o interakcijah z drugimi NSAID danes nejasno, ali je povečano tveganje za gastrointestinalne krvavitve pri vseh NSAID. Zaradi tega moramo biti ob sočasni uporabi NSAID, vključno s COX2 inhibitorji, in klopidogrela še posebno previdni (glejte poglavje 4.4).
Drugo sočasno zdravljenje:
Ker se klopidogrel presnavlja v aktivni metabolit delno z CYP2C19, bi pričakovali, da bo uporaba zdravil, ki zavirajo aktivnost tega encima, vplivala na zmanjšanje ravni aktivnega metabolita klopidogrela in zmanjšano klinično učinkovitost. Sočasna uporaba zdravil, ki zavirajo CYP2C19, se odsvetuje (glejte poglavji 4.4. in 5.2).
Zdravila, ki zavirajo CYP2C19, vključujejo omeprazol in esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskarbazepin in kloramfenikol.
Zaviralci protonske črpalke:
Čeprav so jasne razlike v zaviranju CYP2C19 znotraj skupine zaviralcev protonske črpalke, klinične študije kažejo, na medsebojno delovanje med klopidogrelom in mogoče vsemi zdravili te skupine. Zato se je treba izogibati sočasni uporabi zaviralcev protonske črpalke, razen če ta ni nujno potrebna. Ni dokazano, da bi druga zdravila za zmanjševanje želodčne kisline, kot so zaviralci receptorjev H2 ali antacidi, vplivala na antitrombocitno delovanje klopidogrela.
Številne druge klinične študije so izvedli s klopidogrelom in drugimi sočasno danimi zdravili, da bi proučili možnost za farmakodinamične in farmakokinetične interakcije.
Pri sočasni uporabi klopidogrela z atenololom, nifedipinom, ali z obema - atenololom in nifedipinom - niso opazili nobenih klinično pomembnih farmakodinamičnih interakcij. Poleg tega na farmakodinamično aktivnost klopidogrela ni pomembno vplivala sočasna uporaba fenobarbitala, cimetidina ali estrogena.
Farmakokinetiki digoksina ali teofilina nista bili spremenjeni ob sočasni uporabi klopidogrela. Antacidi niso spremenili obsega absorpcije klopidogrela.
Podatki iz študij s humanimi jetrnimi mikrosomi kažejo, da lahko presnovek klopidogrela v obliki karboksilne kisline zavira aktivnost citokroma P450 2C9. To lahko potencialno vodi do povečanja plazemskih ravni zdravil, kot so fenitoin in tolbutamid ter NSAID, ki se presnavljajo s citokromom P450 2C9. Podatki študije CAPRIE kažejo, da se lahko fenitoin in tolbutamid sočasno s klopidogrelom varno uporabljata.
Razen zgoraj navedenih podatkov o specifičnih interakcijah z zdravili, študij o interakcijah klopidogrela z nekaterimi drugimi zdravili, ki jih bolniki z aterotrombotično boleznijo pogosto uporabljajo, niso izvedli. Vendar pa so bolniki, ki so bili vključeni v klinično preskušanje klopidogrela, sočasno prejemali različna zdravila, vključno z diuretiki, zaviralci beta, ACEI, kalcijevimi antagonisti, učinkovinami za zniževanje holesterola, koronarnimi vazodilatatorji, antidiabetiki (vključno z insulinom), antiepileptičnimi učinkovinami in antagonisti GPIIb/IIIa, brez dokazov o klinično pomembnih neželenih interakcijah.
Ker kliničnih podatkov o izpostavljenosti klopidogrelu med nosečnostjo ni, je kot previdnostni ukrep zaželeno, da se klopidogrela v nosečnosti ne uporablja.
Študije na živalih ne kažejo na neposredne ali posredne škodljive vplive na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).
Ni znano, ali se klopidogrel pri človeku izloča v materino mleko. Študije na živalih so pokazale, da se klopidogrel izloča v materino mleko. Iz varnostnih razlogov naj se z dojenjem med zdravljenjem s klopidogrelom ne nadaljuje.
Klopidogrel nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Varnost klopidogrela so vrednotili pri več kot 42.000 bolnikih, ki so sodelovali v kliničnih študijah, vključno z več kot 9.000 bolniki, ki so se zdravili 1 leto ali več. Klinično pomembni neželeni učinki, zabeleženi v študijah, so predstavljeni spodaj. V celoti je bil klopidogrel v odmerku 75 mg/dan v študiji CAPRIE, primerljiv z ASA v odmerku 325 mg/dan, ne glede na starost, spol ali raso. Poleg neželenih učinkov v kliničnih študijah so o neželenih učinkih poročali tudi spontano.
Krvavitve so bile najpogosteje opisan učinek tako v kliničnih študijah kot med postmarketinško uporabo, o katerih so najpogosteje poročali prvi mesec zdravljenja.
V CAPRIE je bila pri bolnikih, zdravljenih bodisi s klopidogrelom ali ASA, celokupna pojavnost kakršnihkoli krvavitev 9,3 %. Pojavnost hujših primerov je bila 1,4 % za klopidogrel in 1,6 % za ASA.
Neželeni učinki, zabeleženi v kliničnih študijah ali poročani spontano, so našteti v spodnji tabeli. Njihova pogostnost je navedena z upoštevanjem naslednjega dogovora: pogosti (≥1/100 do < 1/10); občasni (≥1/1.000 do < 1/100); redki (≥1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Pri vsakem organskem sistemu so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Pogosti(≥1/100 do < 1/10) | Občasni(≥1/1.000 do < 1/100) | Redki (≥1/10.000 do<1/1.000) | Zelo redki (<1/10.000),neznana |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | trombocitopenija, levkopenija, eozinofilija | nevtropenija, vključno s hudo nevtropenijo | trombotična trombocitopenična purpura (TTP) (glejte poglavje 4.4), aplastična anemija, pancitopenija, agranulocitoza, huda trombocitopenija,granulocitopenija, anemija | |
| Bolezniimunskega sistema | serumska bolezen,anafilaktoidne reakcije | |||
| Psihiatričnemotnje | halucinacije,zmedenost | |||
| Bolezni živčevja | intrakranialna krvavitev (opisani so primeri s smrtnim izidom), glavobol,parestezije, omotica | motnje okušanja | ||
| Očesne bolezni | krvavitve v očesu (konjuktivalna, okularna,retinalna) | |||
| Ušesne bolezni, vključno z motnjamilabirinta | vrtoglavica | |||
| Žilne bolezni | hematom | resne krvavitve, krvavitev operacijske rane, vaskulitis,hipotenzija | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | epistaksa | krvavitve v dihalih (hemoptiza, pljučna krvavitev), bronhospazem,intersticijski pnevmonitis |
| Organski sistem | Pogosti(≥1/100 do < 1/10) | Občasni(≥1/1.000 do < 1/100) | Redki (≥1/10.000 do<1/1.000) | Zelo redki (<1/10.000),neznana |
| Bolezni prebavil | krvavitev v prebavila, driska, bolečina v trebuhu, dispepsija | želodčna razjeda in razjeda na dvanajstniku, gastritis, bruhanje, navzeja, zaprtost, flatulenca | retroperitonealna krvavitev | krvavitev v prebavila in retroperitonealna krvavitev s smrtnim izidom, pankreatitis, kolitis (vključno z ulceroznim ali limfocitnim kolitisom),stomatitis |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | akutna odpoved jeter, hepatitis, nenormalni testijetrne funkcije | |||
| Bolezni kože in podkožja | modrice | izpuščaj, srbenje, kožne krvavitve (purpura) | bulozni dermatitis (toksična epidermalna nekroliza, Stevens- Johnsonov sindrom, multiformni eritem), angioedem, eritematozni izpuščaj,koprivnica, ekcem, lihen planus | |
| Bolezni mišičnoskeletnega sistema in vezivnega tkiva | mišično-skeletne krvavitve (hemartroza), artritis, artralgija,mialgija | |||
| Bolezni sečil | hematurija | glomerulonefritis, zvišanje kreatininav krvi | ||
| Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije | krvavitve na mestu vboda | povišana telesna temperatura | ||
| Preiskave | podaljšan čas krvavitve, zmanjšano število nevtrofilcev, zmanjšano številotrombocitov |
Preveliki odmerki klopidogrela lahko podaljšajo čas krvavitve in posledično povzročijo zaplete s krvavitvijo. V primeru krvavitev je potrebno zagotoviti ustrezno terapijo.
Antidot farmakološkemu delovanju klopidogrela ni znan. Če se zahteva takojšnje korigiranje podaljšanega časa krvavitve, lahko transfuzija trombocitov deluje obratno na učinek klopidogrela.
Farmakološke lastnosti - Clopigamma 75 mg
Absorpcija
Po enkratnih in ponavljajočih se peroralnih odmerkih 75 mg na dan se klopidogrel hitro absorbira. Povprečna vrednost plazemske koncentracije nespremenjenega klopidogrela (približno 2,2-2,5 ng/ml po enkratnem peroralnem odmerku 75 mg) je dosežena približno 45 minut po odmerjanju. Absorpcija je najmanj 50 %, ugotovljena na podlagi metabolitov klopidrogela, izločenih z urinom.
Distribucija
Klopidogrel in glavni (neaktivni) krožeči metabolit se in vitro reverzibilno vežeta na humane plazemske proteine (98 % in 94 %). Pri vezavi in vitro ni nasičenja v širokem koncentracijskem razponu.
Presnova
Klopidogrel se obsežno presnavlja v jetrih. Presnova klopidogrela in vitro in in vivo poteka po dveh glavnih poteh: eno uravnavajo esteraze in vodi do hidrolize, katere rezultat je nastanek neaktivnega derivata karboksilne kisline (85 % krožečih metabolitov), drugo pa uravnavajo multiple oblike citokromov P450. Klopidogrel se najprej presnovi v intermediat 2-okso- klopidogrel. Rezultat nadaljnje presnove intermediata 2-okso-klopidogrela je nastanek aktivnega metabolita, tiolovega derivata klopidogrela. In vitro to presnovno pot uravnavajo encimi CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 in CYP2B6. Aktivni tiolov metabolit, ki so ga izolirali in vitro, se hitro in ireverzibilno veže na trombocitne receptorje ter tako zavira agregacijo trombocitov.
Eliminacija
Po peroralnem odmerku s 14C-označenega klopidogrela pri človeku, se ga je približno 50 % izločilo z urinom in približno 46 % z blatom v 120 urnem intervalu po odmerjanju. Po enkratnem peroralnem odmerku 75 mg je razpolovni čas klopidogrela približno 6 ur. Razpolovni čas
izločanja glavnega krožečega (neaktivnega) metabolita je bil 8 ur po enkratnem in ponavljajočem se dajanju.
Farmakogenetika
Mnogi polimorfni encimi CYP450 aktivirajo klopidogrel. CYP2C19 sodeluje pri nastanku tako aktivnega presnovka kot tudi intermediata 2-okso-klopidogrela. Farmakokinetika in antitrombocitni učinki aktivnega presnovka klopidogrela se v meritvah agregacije trombocitov ex vivo razlikujejo glede na genotip CYP2C19. Alel CYP2C19*1 ustreza popolnoma funkcionalni presnovi, medtem ko alela CYP2C19*2 in CYP2C19*3 ustrezata zmanjšani presnovi. Alel CYP2C19*2 in CYP2C19*3 predstavljata 85% alelov z zmanjšano funkcijo pri belcih in 99% pri Azijcih. Drugi aleli, povezani z zmanjšano presnovo, vključujejo CYP2C19*4, *5, *6, *7, in *8, vendar so pri splošni populaciji manj pogosti. V spodnji tabeli so navedeni objavljeni podatki o pogostnosti splošnih fenotipov in genotipov CYP2C19.
Pogostnost fenotipov in genotipov CYP2C19
Pogostnost (%)
| belci (n=1356) | temnopolti (n=966) | Kitajci (n=573) | |
| obsežna presnova: CYP2C19*1/*1 | 74 | 66 | 38 |
| zmerna presnova: CYP2C19*1/*2 ali *1/*3 | 26 | 29 | 50 |
| slaba presnova: CYP2C19*2/*2, *2/*3 ali*3/*3 | 2 | 4 | 14 |
Do sedaj so vpliv genotipa CYP2C19 na farmakokinetiko aktivnega metabolita klopidogrela ocenjevali pri 227 osebah v 7 objavljenih študijah. Pri osebah z zmerno in slabo presnovo je zmanjšana presnova prek CYP2C19 po polnitvenih odmerkih 300 ali 600 mg in vzdrževalnih odmerkih po 75 mg znižala vrednosti Cmax in AUC aktivnega metabolita za 30-50 %. Nižja izpostavljenost aktivnemu metabolitu ima za posledico manjše zaviranje trombocitov ali večjo reaktivnost preostalih trombocitov. Do sedaj so o zmanjšani antitrombocitni odzivnosti na klopidogrel poročali v 21 objavljenih raziskavah, ki so vključevale 4.520 oseb z zmerno in slabo presnovo. Relativna razlika v antitrombocitni odzivnosti med skupinami genotipov v študijah variira glede na uporabljeno metodo za ocenjevanje odziva, vendar je značilno večja od 30 %.
Povezavo med genotipom CYP2C19 in rezultatom zdravljenja s klopidogrelom so ocenjevali s post hoc analizo dveh kliničnih študij ter v 5 kohortnih raziskavah (skupno n=6.489). V dveh od teh raziskav (n=765) se deleži srčno-žilnih dogodkov glede na genotip niso bistveno razlikovali. V 4 ostalih raziskavah so imeli bolniki s prizadeto presnovo (kombinacijo zmerne in slabe) v primerjavi s tistimi z obširno presnovo višji odstotek srčno-žilnih dogodkov (smrt, miokardni infarkt in kap) ali trombozo vsadka. V peti kohortni raziskavi (n=2.208) so povečan odstotek dogodkov opazili samo pri osebah s slabo presnovo.
Farmakogenetsko testiranje lahko odkrije genotipe, povezane z razlikami v aktivnosti CYP2C19.
Lahko obstajajo genetske različice drugih encimov CYP 450, ki imajo vpliv na sposobnost tvorbe aktivnega metabolita klopidogrela.
Posebne populacije
Farmakokinetika aktivnega metabolita klopidogrela ni znan pri posebnih populacijah.
Okvara ledvic
Po ponavljajočih se odmerkih 75 mg klopidogrela na dan, je bila inhibicija z ADP sprožene agregacije trombocitov pri osebah s hudim obolenjem ledvic (očistek kreatinina 5 do 15 ml/min) manjša (25 %) od tiste, opažene pri zdravih osebah. Podaljšanje časa krvavitve je bilo podobno tistemu, ki so ga opazili pri zdravih osebah, ki so prejemale 75 mg klopidogrela na dan. Razen tega je bilo klinično prenašanje dobro pri vseh bolnikih.
Okvara jeter
Po ponavljajočih se dnevnih odmerkih 75 mg klopidogrela na dan 10 dni, je bila inhibicija z ADP sprožene agregacije trombocitov pri osebah s hudo okvaro jeter podobna tisti, ki so jo opazili pri zdravih osebah. Srednji čas podaljšanja krvavitve je bil podoben pri obeh skupinah.
Rasa
Razširjenost alela CYP2C19, ki se kaže v zmerni in slabi presnovi s CYP2C19, se razlikuje glede na raso/etnično pripadnost (glejte Farmakogenetiko). V literaturi je na razpolago omejeno število podatkov pri azijski populaciji, da bi lahko ocenili klinični pomen genotipiziranja tega CYP za klinični izid dogodkov.
