Cayston 75 mg prašek in vehikel za inhalacijsko raztopino za nebulator
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
vehikel 1 ml / 1 ml
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Cayston 75 mg
Zdravilo Cayston je indicirano za supresivno zdravljenje kroničnih pljučnih okužb z bakterijo
Pseudomonas aeruginosa pri bolnikih s cistično fibrozo (CF), starih 6 let in več. Upoštevati je treba uradne smernice za ustrezno uporabo antibakterijskih učinkovin.
Odmerjanje
Pred vsakim odmerkom zdravila Cayston morajo bolniki uporabiti bronhodilatator. Kratkodelujoče bronhodilatatorje se lahko vzame med 15 minut in 4 ure, dolgodelujoče bronhodilatatorje pa med 30 minut in 12 ur pred vsakim odmerkom zdravila Cayston.
Za bolnike, ki uporabljajo več inhalacijskih terapij, se priporoča naslednji vrstni red uporabe:
-
bronhodilatator
-
mukolitiki
-
in nazadnje zdravilo Cayston
Odrasli in otroci, stari 6 let in več
Priporočeni odmerek za odrasle je 75 mg trikrat na 24 ur, 28 dni. Odmerke je treba uporabljati z vsaj 4-urnim razmakom.
Zdravilo Cayston se lahko uporablja v ponavljajočih 28-dnevnih ciklih zdravljenja, ki jim sledi 28-dnevno obdobje brez jemanja zdravila Cayston.
Odmerjanje pri otrocih, starih 6 let in več, je enako kot pri odraslih.
Starejši
V klinične študije z zdravilom Cayston ni bilo vključenih bolnikov, starih 65 let in starejših, zdravljenih z zdravilom Cayston, da bi se ugotovilo, ali je njihov odziv drugačen kot pri mlajših bolnikih. Če se zdravilo Cayston predpiše starejšim bolnikom je odmerjanje enako kot pri odraslih.
Okvarjeno delovanje ledvic
Znano je, da se aztreonam izloča preko ledvic, zato je treba pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic (kreatinin v serumu > 2-kratna zgornja meja normale) zdravilo Cayston uporabljati previdno. Pri okvarjenem delovanju ledvic ni treba prilagajati odmerka, ker je sistemska koncentracija aztreonama po inhalacijski uporabi zdravila Cayston zelo nizka (približno 1% koncentracije po
500 mg odmerka aztreonama za injiciranje).
Okvarjeno delovanje jeter
Ni podatkov o uporabi zdravila Cayston pri bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter (ALT ali AST več
kot 5-kratna zgornja meja normale). Pri okvarjenem delovanju jeter ni treba prilagajati odmerka.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Cayston pri otrocih, mlajših od 6 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Način uporabe
Za inhaliranje.
Zdravilo Cayston se sme uporabljati samo s kompletom z nebulatorjem Altera in glavo za izdelavo aerosola, povezanim s kontrolnikom eBase ali kontrolnikom eTrack. Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Alergijske reakcije
Če se pojavi alergijska reakcija na aztreonam, takoj nehajte uporabljati zdravilo in uvedite ustrezno
zdravljenje. Pojav izpuščaja je lahko znak alergijske reakcije na aztreonam.
Navzkrižne reakcije se lahko pojavijo pri bolnikih z anamnezo alergij na betalaktamske antibiotike kot so penicilini, cefalosporini in/ali karbapenemi. Podatki pri živalih in ljudeh kažejo majhno tveganje navzkrižne reakcije med aztreonamom in betalaktamskimi antibiotiki. Aztreonam, monobaktam, je le šibko imunogen. Pri uporabi zdravila Cayston pri bolnikih z anamnezo alergije na betalaktam je potrebna previdnost.
O naslednjih redkih in resnih neželenih učinkih so poročali po parenteralni uporabi drugih zdravil, ki vsebujejo aztreonam: toksična epidermalna nekroliza, anafilaksa, purpura, multiformni eritem, eksfoliativni dermatitis, urtikarija, petehije, pruritus, diaforeza.
Bronhospazem
Bronhospazem (akutno zmanjšanje ≥ 15 % FEV1) je zaplet, povezan z zdravljenjem z nebulatorjem. O bronhospazmu so poročali po dajanju zdravila Cayston (glejte poglavje 4.8). Bolniki morajo pred vsakim odmerkom zdravila Cayston uporabiti bronhodilatator. Če se sumi, da je primer bronhospazma
del alergijske reakcije, je treba ustrezno ukrepati (glejte poglavje “Alergijske reakcije” poglavje zgoraj).
Hemoptiza
Inhaliranje nebuliziranih raztopin lahko povzroči refleks kašlja. Uporaba zdravila Cayston pri pediatričnih bolnikih s CF je bila v ciklih zdravljenja povezana s hemoptizo in je lahko poslabšala osnovne bolezni. Zdravilo Cayston se sme bolnikom s CF z aktivno hemoptizo dajati le, če so koristi zdravljenja večje od tveganj za povzročitev nadaljnje krvavitve.
Druga opozorila
Učinkovitosti pri bolnikih z napovedanim odstotkom FEV1 > 75% niso ugotavljali. Bolniki, pri katerih so iz izpljunka izolirali povzročitelja Burkholderia cepacia v roku predhodnih 2 let, so bili izključeni iz kliničnih študij.
Aztreonam za injiciranje se ne sme uporabljati v nebulatorju Altera ali drugih nebulatorjih. Aztreonam za injiciranje ni bil formuliran za inhaliranje in vsebuje arginin, snov, za katero je znano, da povzroča vnetje pljuč.
Odpornost na aztreonam, druge antibiotike in mikroorganizme, ki se pojavijo med zdravljenjem
Razvoj proti antibiotikom odpornega povzročitelja P. aeruginosa in superinfekcij z drugimi patogeni predstavlja potencialna tveganja, povezana z zdravljenjem z antibiotiki. Razvoj odpornosti med inhalacijsko terapijo z aztreonamom lahko omeji možnosti zdravljenja med akutnimi poslabšanji. V kliničnih študijah z zdravilom Cayston so opazili zmanjšanje občutljivosti povzročitelja P. aeruginosa na aztreonam in druge betalaktamske antibiotike. V 24-tedenski aktivno kontrolirani klinični študiji zdravljenja z zdravilom Cayston so opazili povečanje MIK90 za vse izolate povzročitelja P. aeruginosa in povečanje odstotka bolnikov s povzročiteljem P. aeruginosa, odpornim (MIK nad parenteralno mejno vrednostjo) na aztreonam, na vsaj 1 betalaktamski antibiotik in na vseh 6 testiranih betalaktamskih antibiotikov (glejte poglavje 5.1). Vendar pa na podlagi zmanjšane občutljivosti na povzročitelja P. aeruginosa ni bilo mogoče napovedati klinične učinkovitosti zdravljenja z zdravilom Cayston v obdobju študije. Med bolniki z multiplo rezistentnim povzročiteljem P. aeruginosa so po zdravljenju z zdravilom Cayston opazili izboljšanja dihalnih simptomov in pljučne funkcije. Pojavnost parenteralne odpornosti povzročitelja P. aeruginosa na aztreonam ali druge betalaktamske antibiotike ima lahko potencialne posledice na zdravljenje akutnega poslabšanja pljučne simptomatike s sistemskimi antibiotiki.
Čez čas so opazili povečano razširjenost vrst proti meticilinu odpornih Staphylococcus aureus (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), na meticilin občutljivih S. aureus (methicillin-sensitive S. Aureus, MSSA), Aspergillus in Candida pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Cayston v več ciklih zdravljenja. V literaturi poročajo o povezavi med persistentno izolacijo bakterije MRSA in poslabšanjem kliničnega izida. V kliničnih študijah z zdravilom Cayston izolacija MRSA ni povzročila poslabšanja pljučne funkcije.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. V kliničnih študijah, v katerih so aztreonam uporabljali sočasno z bronhodilatatorji, dornazo alfa, encimi trebušne slinavke, azitromicinom, tobramicinom, peroralnimi steroidi (manj kot 10 mg na dan/20 mg vsak drugi dan) in inhaliranimi steroidi niso opazili znakov kakršnega koli medsebojnega delovanja zdravil z zdravilom Cayston.
Nosečnost
Ni podatkov o uporabi aztreonama pri nosečnicah. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Sistemska koncentracija aztreonama po inhalacijski uporabi zdravila Cayston je nizka v primerjavi s standardnim odmerkom aztreonama za injiciranje (približno 1% koncentracije po odmerku 500 mg aztreonama za injiciranje).
Zdravila Cayston ne smete uporabljati pri nosečnicah, razen če klinično stanje nosečnice zahteva
zdravljenje z aztreonamom. Dojenje
Po uporabi aztreonama za injiciranje se aztreonam izloča v materino mleko v zelo nizkih koncentracijah. Sistemska koncentracija aztreonama po inhalacijski uporabi zdravila Cayston je približno 1% koncentracije po standardnem odmerku aztreonama za injiciranje. Zaradi tega in zaradi nizke peroralne absorpcije je verjetnost izpostavljenosti dojenih otrok aztreonamu pri materah, ki uporabljajo zdravilo Cayston, izjemno majhna.
Zdravilo Cayston se lahko uporablja med dojenjem. Plodnost
Predklinični podatki o vplivu aztreonama za injiciranje na plodnost ne kažejo na neželene učinke.
Zdravilo Cayston nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila zdravila
Ocena neželenih učinkov temelji na izkušnjah v štirih kliničnih študijah faze 3, v katere so bili vključeni bolniki s CF s kronično okužbo z bakterijo P. aeruginosa, in na spontanih poročilih iz obdobja trženja.
V dveh s placebom kontroliranih kliničnih študijah faze 3, v katerih so bolniki zdravilo Cayston prejemali 28 dni, so bili najpogostejši neželeni učinki povezani z zdravilom Cayston kašelj (58%), zamašen nos (18%), sopenje (15%), faringolaringalna bolečina (13%), pireksija (12%) in dispneja
(10%).
Akutno zmanjšanje FEV1 ≥ 15% je zaplet, povezan z zdravljenjem z nebulatorjem, ki vključuje tudi zdravilo Cayston (glejte poglavje 4.4).
Tabelarični povzetek neželenih učinkov
Neželeni učinki, za katere se na podlagi kliničnih študij in izkušenj med trženjem meni, da obstaja vsaj možna povezanost z zdravljenjem, so navedeni spodaj glede na organske sisteme in pogostnost.
Pogostnosti pojavov so opredeljene kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) in občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100).
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora: | |
| Zelo pogosti: | kašelj, zamašen nos, sopenje, faringolaringalna bolečina, dispneja |
| Pogosti: | bronhospazem1, bolečine v prsih, rinoreja, hemoptiza1 |
| Bolezni kože in podkožja: | |
| Pogosti: | izpuščaj1 |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva: | |
| Pogosti: | artralgija |
| Občasni: | otekanje sklepov |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije: | |
| Zelo pogosti: | pireksija |
| Preiskave: | |
| Pogosti: | poslabšanje testa pljučne funkcije1 |
1 Glejte poglavje Opis posameznih neželenih učinkov
Opis posameznih neželenih učinkov
Bronhospazem
Zdravljenje z nebulatorjem, vključno z zdravilom Cayston, je lahko povezano z bronhospazmom (akutno zmanjšanje FEV1 ≥ 15%). Glejte poglavje 4.4.
Hemoptiza
Inhaliranje nebuliziranih raztopin lahko povzroči refleks kašlja, ki osnovno bolezen poslabša (glejte
poglavje 4.4).
Alergijske reakcije
Poročali so o izpuščaju, ki se je pojavil po uporabi zdravila Cayston, kar je lahko znak alergijske reakcije na aztreonam (glejte poglavje 4.4).
Poslabšanje testa pljučne funkcije
Pri uporabi zdravila Cayston so poročali o poslabšanju testa pljučne funkcije, vendar ni bilo povezano s trajnim zmanjšanjem FEV1 (glejte poglavje 5.1).
O naslednjih redkih in resnih neželenih učinkih so poročali po parenteralni uporabi drugih zdravil, ki vsebujejo aztreonam: toksična epidermalna nekroliza, anafilaksa, purpura, multiformni eritem, eksfoliativni dermatitis, urtikarija, petehije, pruritus, diaforeza.
Pediatrična populacija
Zdravilo Cayston je v kliničnih študijah faze 2 in faze 3 prejemalo skupaj 137 pediatričnih bolnikov,
starih 6 do 17 let, s kronično okužbo z bakterijo P. aeruginosa in z napovedanim odstotkom FEV1
≤ 75% (6–12 let, n = 35; 13–17 let, n = 102).
Pri pediatričnih bolnikih, starih 6 do 17 let, so opazili višjo stopnjo incidence pireksije v primerjavi z odraslimi.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Neželenih učinkov, povezanih s prevelikim odmerjanjem zdravila Cayston, niso opredelili. Ker je koncentracija aztreonama v plazmi po uporabi zdravila Cayston (75 mg) približno 0,6 µg/ml v primerjavi z ravnjo v serumu 54 µg/ml po uporabi aztreonama za injiciranje (500 mg), ni za pričakovati težav z varnostjo, povezanih s prevelikim odmerjanjem aztreonama.
Farmakološke lastnosti - Cayston 75 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje bakterijskih infekcij, drugi
betalaktamski antibiotiki, oznaka ATC: J01DF01 Mehanizem delovanja
Aztreonam kaže in vitro aktivnost proti gram-negativnim aerobnim povzročiteljem bolezni, vključno s
P. aeruginosa. Aztreonam se veže na beljakovine občutljivih bakterij, ki vežejo penicilin, kar povzroča zaviranje sinteze bakterijskih celičnih sten, ki ji sledita filamentacija in razpad celic.
Mehanizmi odpornosti
Do izgube občutljivosti na aztreonam pri bolnikih s CF, okuženih s P. aeruginosa, pride bodisi z izbiro sevov z mutacijami na kromosomu, ali redko s pridobivanjem genov prek plazmidov/integronov.
Znani mehanizmi odpornosti na aztreonam, ki ga povzroči mutacija kromosomskih genov, vključujejo: hiperekspresija betalaktamaze AmpC razreda C in zvišanje ravni protonske črpalke MexAB-OprM. Znan mehanizem odpornosti na aztreonam, ki ga povzroči pridobivanje genov, zajema pridobivanje betalaktam encimov z razširjenim spektrom (ESBL - extended spectrum beta-lactam enzymes), ki hidrolizira štiričlanski obroč aztreonama, ki vsebuje dušik.
ESBL iz betalaktamaz razredov A, B in D ima lahko dejavnost proti aztreonamu. Betalaktamaze razreda A, o katerih poročajo, da hidrolizirajo aztreonam, vključujejo tip VEB (primarno Jugovzhodna Azija), tip PER (Turčija) in tipa GES in IBC (Francija, Grčija in J. Afrika). Ni poročil o organizmih z metalo-betalaktamazami (MBL), razred B, ki so odporne na aztreonam, VIM-5 (K. pneumoniae in
P. aeruginosa - Turčija), VIM-6 (P. putida - Singapur) in VIM-7 (P. aeruginosa - Združene države Amerike), vendar pa je možno, da so ti organizmi izražali multiple mehanizme odpornosti in zato MBL ni bil odgovoren na opazovano odpornost na aztreonam. Obstajajo redka poročila o betalaktamazah razreda D iz kliničnih izolatov P. aeruginosa, OXA-11 (Turčija) in OXA-45 (Združene države Amerike), ki hidrolizirajo aztreonam.
Mikrobiologija
En sam vzorec izpljunka bolnika s CF lahko vsebuje več izolatov povzročitelja P. aeruginosa in vsak posamezni izolat lahko izkazuje različno raven in vitro občutljivosti na aztreonam. Metode preskušanja antimikrobne občutljivosti in vitro, uporabljene za parenteralno terapijo z aztreonamom, se lahko uporabljajo za nadziranje občutljivosti povzročitelja P. aeruginosa, izoliranega iz bolnikov s CF.
V s placebom kontroliranih študijah faze 3 zdravila Cayston so lokalne koncentracije aztreonama običajno presegle vrednosti MIK aztreonama za povzročitelja P. aeruginosa, neodvisno od stopnje občutljivosti povzročitelja P. aeruginosa.
Rezultat do devetih 28-dnevnih ciklov zdravljenja z zdravilom Cayston 75 mg trikrat dnevno je bilo
klinično pomembno izboljšanje dihalnih simptomov, delovanja pljuč in gostote CFU izpljunka
povzročitelja P. aeruginosa CFU. Niso opazili povečanja MIK50 (± 2 spremembi v redčenju) za povzročitelja P. aeruginosa, pri čemer se je povečanje MIK90 pokazalo v prehodnem 4-kratnem povečanju začetne MIK. V 24-tedenski aktivno kontrolirani študiji zdravljenja z zdravilom Cayston niso opazili povečanja MIK50 za povzročitelja P. aeruginosa (± 2 spremembi v redčenju), pri čemer se je povečanje MIK90 pokazalo v 4-kratnem povečanju začetne MIK. Ob koncu študije se je odstotek bolnikov z MIK aztreonama za povzročitelja P. aeruginosa nad parenteralno mejno vrednostjo
(> 8 µg/ml) povečal z izhodiščnih 34 % na 49 %, odstotek bolnikov s povzročiteljem P. aeruginosa, odpornim na vsaj 1 betalaktamski antibiotik, se je povečal z izhodiščnih 56 % na 67 % in odstotek bolnikov s povzročiteljem P. aeruginosa, odpornim na vseh 6 betalaktamskih antibiotikov, se je povečal z izhodiščnih 13 % na 18 %.Obstaja nevarnost, da izolati povzročitelja P. aeruginosa razvijejo odpornost proti aztreonamu ali drugim betalaktamskim antibiotikom pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Cayston. Pojav parenteralne odpornosti povzročitelja P. aeruginosa na aztreonam in druge betalaktamske antibiotike ima lahko potencialne posledice za zdravljenje akutnega poslabšanja pljučne simptomatike s sistemskimi antibiotiki. Vendar pa so podobno izboljšanje pljučne funkcije opazili že po zdravljenju z zdravilom Cayston pri bolnikih z izolati povzročitelja P. aeruginosa, občutljivimi ali odpornimi na aztreonam.
V študijah do devetih 28-dnevnih ciklov zdravljenja z zdravilom Cayston niso opazili povečanja klinične pomembnosti v izolaciji drugih gramnegativnih bakterijskih respiratornih povzročiteljev, ki so se pojavili v povezavi z zdravljenjem (vrste Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia in vrste Alcaligenes). Med 6-mesečno randomizirano fazo študije GS-US-205-0110, so izolacijo MSSA in MRSA, ki se je pojavila ob zdravljenju, pri bolnikih, zdravljenih z aztreonamom, opazili bolj pogosto kot pri bolnikih, zdravljenih z raztopino tobramicina za nebulator (RTN). Večina izolacij, ki so se pojavile ob zdravljenju, je bila prehodnih. Persistentna izolacija MSSA, ki se je pojavila ob zdravljenju (opredeljena kot odsotnost pri presejanju/izhodišču, nato pa prisotna pri 3 ali več naslednjih zaporednih obiskih), se je pojavila pri 6 % bolnikov, zdravljenih z aztreonamom, v primerjavi s 3 % bolnikov, zdravljenih z RTN. Prehodna izolacija MRSA, ki se je pojavila ob zdravljenju, se je pojavila pri 7 % bolnikov, zdravljenih z aztreonamom, v primerjavi z 1 % bolnikov, zdravljenih z RTN in persistentna izolacija MRSA, ki se je pojavila ob zdravljenju, se je pojavila pri 3 % bolnikov, zdravljenih z aztreonamom, v primerjavi z nič bolniki, zdravljenimi z RTN. V literaturi poročajo o povezavi med persistentno izolacijo MRSA in hujšo boleznijo in povečano smrtnostjo. V kliničnih študijah z zdravilom Cayston izolacija MRSA ni povzročila poslabšanja pljučne funkcije.
Klinična učinkovitost in varnost
Zdravilo Cayston so primerjali z RTN v treh 28-dnevnih ciklih zdravljenja v randomizirani, aktivno kontrolirani multricentrični študiji (GS-US-205-0110). Bolniki, ki so sodelovali v tej študiji v Evropi in so zaključili vsaj 1 cikel zdravljenja z zdravilom Cayston ali RTN med randomizirano fazo, so lahko nato prejeli do tri 28-dnevne cikle zdravljenja z zdravilom Cayston v odprti podaljšani fazi.
Merila za sodelovanje so vključevala CF, napovedani odstotek FEV1 ≤ 75 %, stabilno pljučno bolezen, nedavno pozitivno kulturo izpljunka za P. aeruginosa in predhodno zdravljenje z antibiotiki v obliki aerosola brez znakov neprenašanja zdravila.
Zdravilo Cayston so ocenili v 28 dneh zdravljenja (en cikel zdravljenja) v dveh randomiziranih, dvojno-slepih, s placebom kontroliranih, multicentričnih študijah (CP-AI-005 in CP-AI-007). Bolniki, ki so sodelovali v teh študijah, so lahko nato prejeli več ciklov zdravljenja z zdravilom Cayston v odprti nadaljevalni študiji (CP-AI-006). Merila za sodelovanje so vključevala izhodiščni napovedani odstotek FEV1 za CF od 25% do 75% in kronično pljučno okužbo s P. aeruginosa.
V teh študijah so skupno zdravili 539 bolnikov (78 % odraslih). Študije so izvajali s sistemom nebulatorja Altera za dajanje zdravila Cayston.
GS-US-205-0110
V študiji GS-US-205-0110 je bilo randomiziranih 268 bolnikov s CF in kronično pljučno okužbo s
P. aeruginosa, ki so prejemali zdravilo Cayston (n = 136) ali RTN (n = 132). V študijo je bilo vključenih 59 pediatričnih bolnikov, starih 6 do 17 let. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1:1 in
so prejemali bodisi aztreonam (75 mg), dan z inhalacijo 3-krat dnevno, ali RTN (300 mg), dan 2 krat dnevno. Zdravljenje so dajali tri cikle po 28 dni, nato pa je sledilo 28 dni brez zdravljenja. Primarna opazovana cilja sta bila enakovrednost zdravila Cayston glede na RTN glede relativne spremembe od izhodišča na 28. dan za napovedani odstotek FEV1 % in prednost zdravila Cayston glede na RTN pri dejanski spremembi od izhodišča za napovedani odstotek FEV1 % v 3 ciklih zdravljenja (povprečje dejanske spremembe napovedanega odstotka FEV1 % ob koncu vsakega cikla zdravljenja).
Prilagojena srednja sprememba odstotka od izhodišča na 28. dan napovedanega odstotka FEV1 % je bila 8,35 za skupino, zdravljeno z zdravilom Cayston, in 0,55 za skupino, zdravljeno z RTN (razlika zdravljenja: 7,80; p = 0,0001; 95-odstotni IZ: 3,86; 11,73). Prilagojena srednja dejanska sprememba od izhodišča napovedanega odstotka FEV1 % v 3 ciklih zdravljenja je bila 2,05 v skupini z zdravilom Cayston in -0,66 v skupini z RTN (razlika v zdravljenju: 2,70; p = 0,0023; 95-odstotni IZ: 0,98; 4,43). Bolniki, zdravljeni z aztreonamom, dalj časa niso potrebovali i.v. antibiotikov proti bakterijam Pseudomonas, povezanih z respiratornimi dogodki, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z RTN
(p = 0,0025). Ocena po metodi Kaplan-Meier za ta delež dogodkov v 24. tednu je bila 36 % v skupini, zdravljeni z aztreonamom, in 54 % v skupini, zdravljeni z RTN. Dodatno je bilo v skupini bolnikov, zdravljenih z aztreonamom, manj hospitalizacij zaradi respiratornih dogodkov (40 v primerjavi z 58,
p = 0,044) in manj respiratornih dogodkov, zaradi katerih je bila potrebna uporaba i.v. ali inhalacijskih antibiotikov proti bakterijam Pseudomonas (84 v primerjavi s 121, p = 0,004), kot v skupini, zdravljeni z RTN. Pri bolnikih, zdravljenih z aztreonamom, je bilo srednje izboljšanje rezultatov respiratornih simptomov CFQ-R v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z RTN, v vseh 3 ciklih zdravljenja boljše (6,30 v primerjavi z 2,17, p = 0,019).
V omejeni podskupini bolnikov, ki so prejemali inhalirani tobramicin manj kot 84 dni v predhodnih 12 mesecih (n = 40), so bila izboljšanja pljučne funkcije 28. dan in v treh 28-dnevnih ciklih zdravljenja številčno manjša v skupini bolnikov, zdravljenih z aztreonamom, kot v skupini bolnikov, zdravljenih z RTN.
CP-AI-007
V študiji CP-AI-007 je sodelovalo 164 odraslih (v večini) in pediatričnih bolnikov, ki so bili naključno razporejeni v razmerju 1:1, pri katerih so primerjali zdravilo Cayston 75 mg (80 bolnikov) ali placebo (84 bolnikov), prejeta 3-krat dnevno, 28 dni (en cikel zdravljenja). Bolniki niso smeli prejemati antipsevdomonskih antibiotikov najmanj 28 dni pred zdravljenjem s študijskim zdravilom.
Pri bolnikih, ki so prejeli en cikel zdravljenja z zdravilom Cayston, so se pljučna funkcija in respiratorni simptomi pomembno izboljšali od izhodiščne točke do 28. dneva.
CP-AI-005
V študiji CP-AI-005 je sodelovalo 246 odraslih (v večini) in pediatričnih bolnikov. Vse bolnike so zdravili z raztopino tobramicina za nebulator (RTN) v odmerku 300 mg, 2-krat na dan, štiri tedne preden so prejemali zdravilo Cayston ali placebo 2-krat ali 3-krat na dan, 28 dni. Bolniki so nadaljevali jemanje izhodiščnih zdravil, vključno z makrolidnimi antibiotiki. Bolnike so naključno razporedili v razmerju 2:2:1:1, tako da so prejemali aztreonam 75 mg 2-krat ali 3-krat na dan, ali ustrezno prostornino placeba 2-krat ali 3-krat na dan, 28 dni takoj po 28-dnevnem uvodnem ciklu zdravljenja odprtega prejemanja RTN.
Pri 66 bolnikih, ki so prejemali en cikel zdravljenja z aztreonamom 75 mg 3-krat na dan, je zdravljenje
povzročilo pomembno izboljšanje pljučne funkcije in respiratornih simptomov na 28. dan. CP-AI-006
Študija CP-AI-006 je bila odprta študija, ki je bila podaljšek študij CP-AI-005 in CP-AI-007. V njej so v več 28-dnevnih ciklih zdravljenja ocenjevali varnost ponavljajoče se izpostavljenosti aztreonamu in učinek na z boleznijo povezane cilje študije. Bolniki so prejemali zdravilo Cayston enako pogosto
(2-krat ali 3-krat na dan) kot so prejemali zdravilo Cayston ali placebo v randomiziranih študijah.
Bolniki so nadaljevali jemanje izhodiščnih zdravil. Kadar je bilo indicirano, so pri večini bolnikov uporabili dodatne antibiotike za zdravljenje eksacerbacij. Vsakemu 28-dnevnemu ciklu zdravljenja je sledilo 28-dnevno obdobje brez jemanja zdravila. V devetih 28-dnevnih ciklih zdravljenja so meritve pljučne funkcije (FEV1), rezultatov respiratornih simptomov CFQ-R in gostote P. aeruginosa v izpljunku v času zdravljenja pokazali trend izboljšanja v primerjavi z rezultati v času, ko bolniki niso prejemali zdravila. Vendar zaradi nenadzorovanega poteka študije in sočasne uporabe drugih zdravil, ni mogoče sklepati o trajnosti opaženega kratkoročnega učinka v naslednjih ciklih zdravljenja.
Pediatrična populacija
Skupaj 137 pediatričnih bolnikov, starih 6 do 17 let, s kronično okužbo z bakterijo P. aeruginosa in z
napovedanim odstotkom FEV1 ≤ 75 %, je prejelo zdravilo Cayston v kliničnih študijah faze 2 in
faze 3. Pri pediatričnih bolnikih so bila klinična izboljšanja z aztreonamom ugotovljena s povečanjem FEV1, izboljšanjem rezultatov respiratornih simptomov CFQ-R in zmanjšanjem gostote P. aeruginosa v izpljunku. Zdravilo Cayston je indicirano za uporabo pri pediatričnih bolnikih, starih 6 let in več, v ponavljajočih 28-dnevnih ciklih zdravljenja, ki jim sledi 28-dnevno obdobje brez jemanja zdravila Cayston, na podlagi zgoraj navedenih kliničnih izkušenj.
Poleg 137 pediatričnih bolnikov s kronično okužbo z bakterijo P. aeruginosa so zdravilo Cayston preučevali v dveh kliničnih študijah pri pediatričnih bolnikih s ponovljeno okužbo/kolonizacijo z bakterijo P. aeruginosa:
GS-US-205-0162
V odprti študiji faze 2 (GS-US-205-0162) je 105 pediatričnih bolnikov, starih od 3 mesece do < 18 let (24 bolnikov, starih od 3 mesece do < 2 leti; 25 bolnikov, starih od 2 do < 6 let; 56 bolnikov, starih 6 do < 18 let) s CF in dokumentirano novo/ponovljeno okužbo/kolonizacijo z bakterijo P. aeruginosa v enem 28-dnevnem ciklu prejemalo zdravilo Cayston 3-krat na dnevno.
Med 101 bolnikom, ki so imeli vsi pozitivne kulture za bakterijo P. aeruginosa v 30 dneh po vključitvi v študijo, in med katerimi jih 56 (55,4 %) ob izhodišču ni imelo bakterije P. aeruginosa, ki so dokončali 28-dnevni cikel zdravljenja, jih ob koncu zdravljenja 89,1 % (n = 90) ni imelo bakterije
P. aeruginosa (28. dan) in 75,2 % (n = 76) jih 1 mesec po koncu zdravljenja (56. dan) ni imelo bakterije P. aeruginosa. Skupaj 79 bolnikov, ki so končali 28-dnevni cikel zdravljenja, in ki niso prejemali dodatnih antipsevdomonskih antibiotikov v obdobju zdravljenja, je bilo 6 mesecev po koncu zdravljenja mogoče oceniti; med njimi jih bakterije P. aeruginosa ves čas tega obdobja ni imelo
58,2 % (n = 46). GS-US-205-1850
V študiji faze 3b (GS-US-205-1850) je 149 pediatričnih bolnikov, starih od 3 mesece do < 18 let
(30 bolnikov, starih od 3 mesece do < 2 leti; 42 bolnikov, starih od 2 do < 6 let; 77 bolnikov, starih od 6 do < 18 let), s CF in ponovljeno okužbo/kolonizacijo z bakterijo P. aeruginosa prejemalo zdravilo Cayston trikrat na dan, randomizirano 14 dni (74 bolnikov) in 28 dni (75 bolnikov) v razmerju 1 : 1.
Pri 14-dnevnem ciklu zdravljenja niso dokazali neinferiornosti v primerjavi z 28-dnevnim ciklom
zdravljenja, zato ostaja priporočeno 28-dnevno trajanje zdravljenja.
Absorpcija
Koncentracije izpljunka
Koncentracije aztreonama v izpljunku posameznih bolnikov so kazale velika nihanja. Za kombinirane
s placebom kontrolirane študije faze 3 so bile po enem 75 mg odmerku inhaliranega aztreonama 0.,
14., in 28. dan srednje koncentracije v izpljunku pri 195 bolnikih s CF 726 µg/g, 711 µg/g oz.
715 µg/g, kar kaže, da ni povečane akumulacije aztreonama po večkratni uporabi.
Koncentracije v plazmi
Koncentracije aztreonama v plazmi posameznih bolnikov so kazale velika nihanja.
Eno uro po enem 75-mg odmerku inhaliranega aztreonama (približno pri najvišji koncentraciji v plazmi) je bila srednja raven v plazmi pri bolnikih s CF 0,59 µg/ml. Srednje najvišje ravni v plazmi 0., 14., in 28. dan cikla zdravljenja s 75-mg inhaliranega aztreonama trikrat na dan so bile 0,55 µg/ml, 0,67 µg/ml in 0,65 µg/ml, kar kaže, da ni sistemske akumulacije aztreonama po uporabi trikrat na dan. Za primerjavo je koncentracija aztreonama v serumu po uporabi aztreonama za injiciranje (500 mg) približno 54 µg/ml.
Koncentracije aztreonama v plazmi pri pediatričnih bolnikih, starih od 3 mesece do < 6 let, so
primerljive s tistimi, ki so jih opazili pri otrocih, starih > 6 let, mladostnikih in odraslih. Porazdelitev
Vezava aztreonama na beljakovine v plazmi je približno 77% pri klinično pomembnih koncentracijah
v plazmi. Presnova
Aztreonam se ne presnavlja obsežno. Glavni presnovek (SQ26,992) je neaktiven in nastane z odprtjem betalaktamskega obroča zaradi hidrolize. Podatki o izločanju kažejo, da se približno 10% odmerka izloči kot ta presnovek.
Izločanje
Razpolovni čas izločanja aztreonama iz seruma je približno 2,1 ure za uporabo z inhaliranjem, kar je podobno kot izločanje aztreonama, uporabljenega z injiciranjem. Približno 10% celokupnega odmerka inhaliranega aztreonama se izloči v urinu v obliki nespremenjenega zdravila, v primerjavi s 60–65% po intravenskem dajanju aztreonama za injiciranje. Sistemsko absorbiran aztreonam se približno enakovredno izloči z aktivno tubularno sekrecijo in glomerularno filtracijo.
Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov
Starost in spol
Klinično pomembnega vpliva starosti ali spola na farmakokinetiko aztreonama ni.
Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic in jeter
Farmakokinetičnih študij pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter niso opravili.
Farmakokinetične lastnosti aztreonama za injiciranje
Najvišje ravni aztreonama so dosežene približno eno uro po i.m. uporabi. Po identičnem enojnem odmerku i.m. ali i.v. so koncentracije v serumu primerljive pri 1 uri (1,5 ure po začetku i.v. infundiranja), s podobnimi kasnejšimi nakloni koncentracij v serumu. Razpolovni čas aztreonama v serum je bil povprečno 1,7 ure pri osebah z normalnim delovanjem ledvic, ne glede na odmerek in pot uporabe. Pri zdravih osebah je bilo 60-70% enkratnega i.m. ali i.v. odmerka najti v urinu po 8 urah, izločanje z urinom pa je bilo v glavnem zaključeno po 12 urah.
Pediatrična populacija
Registracijske, s placebom kontrolirane študije faze 2 in faze 3 so omogočile primerjavo koncentracij
v plazmi 1 uro po odmerku zdravila Cayston glede na starost (6 do 12 let, 13 do 17 let in ≥ 18 let). Podatki iz teh študij so razkrili minimalno razliko v srednji koncentraciji aztreonama v plazmi med starostnimi skupinami bolnikov, ki so prejemali zdravilo Cayston 3-krat dnevno.
Združeni podatki koncentracij v izpljunku iz registracijskih študij faze 2 in faze 3 so razkrili nekatere dokaze o nižjih srednjih koncentracijah v izpljunku pri bolnikih, starih 13 do 17 let, po enem odmerku zdravila Cayston 3-krat dnevno. Vendar pa so bile vse srednje vrednosti koncentracij v izpljunku povezane z relativno velikimi standardnimi odkloni.
Farmacevtski podatki - Cayston 75 mg
Viala s praškom: 4 leta Vehikel: 3 leta
Priporoča se, da rekonstituirano raztopino zdravila Cayston takoj uporabite. Rekonstituirano raztopino, ki je ne porabite takoj, morate shranjevati v hladilniku na 2 °C – 8 °C in uporabiti v 8 urah. Za shranjevanje med uporabo in pogoje pred uporabo je odgovoren uporabnik.
Viala s praškom in ampula z vehiklom: Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Lahko shranjujete zunaj hladilnika na temperaturi do 25 °C do 28 dni.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.
Viala s praškom: Rjavkasta viala iz stekla vrste I s silikoniziranim sivim gumijastim zamaškom in
aluminijasto dvižno vrhnjo zaporko z modro zaporko. Vehikel: 1 ml ampula iz polietilena nizke gostote.
En 28-dnevni paket zdravila Cayston vsebuje 84 vial liofiliziranega aztreonama in 88 ampul vehikla. Dodane so štiri ampule z vehiklom za primer, da se katera polije.
Na voljo so naslednje velikosti pakiranj:
-
28-dnevni paket zdravila Cayston
-
Paket, ki vsebuje en 28-dnevni paket zdravila Cayston in en komplet z nebulatorjem Altera
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Rekonstitucija
Zdravilo Cayston se lahko rekonstituira samo s priloženim vehiklom. Po rekonstituciji je zdravilo
Cayston bistra, brezbarvna do rahlo obarvana raztopina.
Priporoča se, da se zdravilo Cayston uporabi takoj po rekonstituciji z vehiklom. Zdravilo Cayston se ne sme rekontituirati, dokler bolnik ni pripravljen na uporabo odmerka. Eno stekleno vialo, ki vsebuje zdravilo Cayston, odprite tako, da previdno odstranite modro zaporko in kovinski obroček ter nato še siv gumijast zamašek. Tekočino iz ene ampule z vehiklom iztisnite v stekleno vialo. Vialo nežno obračajte, dokler se vsebina popolnoma ne raztopi. Rekonstituirano zdravilo Cayston vlijte v komplet z nebulatorjem Altera in uporabite odmerek.
Zdravilo Cayston se 2 do 3 minute inhalira z uporabo nebulatorja Altera in glave za izdelavo aerosola za zdravilo Cayston, povezanima s kontrolnikom eBase ali kontrolnikom eTrack. Zdravila Cayston se ne sme uporabljati z nobeno drugo vrsto kompleta ali glavo za izdelavo aerosola. Zdravila Cayston ne mešajte z drugimi zdravili v kompletu z nebulatorjem Altera. V komplet z nebulatorjem Altera ne dajajte drugih zdravil.
Zdravila Cayston ne rekonstituirajte in ne mešajte z drugimi vehikli ali zdravili. Ne rekonstituirajte več kot enega odmerka hkrati. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.