IMJUDO 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Zdravilo IMJUDO je v kombinaciji z durvalumabom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih z napredovalim ali neresektabilnim karcinomom jetrnih celic (hepatocelularnim karcinomom – HCK).

Zdravilo IMJUDO je v kombinaciji z durvalumabom in kemoterapijo na osnovi platine indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih z metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč (non-small cell lung cancer – NSCLC) brez senzibilizirajočih mutacij EGFR ali pozitivnih mutacij ALK.

Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem raka. Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila IMJUDO prikazuje preglednica 1. Zdravilo IMJUDO se daje v 1-urni intravenski infuziji.

Če se zdravilo IMJUDO daje v kombinaciji z drugimi zdravili, morate za dodatne informacije gledati tudi povzetek glavnih značilnosti (SmPC) teh zdravil.

Preglednica 1. Priporočeni odmerek zdravila IMJUDO

a Odmerek zdravila IMJUDO je treba bolnikom s HCK in telesno maso 40 kg ali manj določiti glede na telesno maso, in sicer 4 mg/kg zdravila IMJUDO, dokler ni telesna masa večja od 40 kg. Odmerek durvalumaba je treba bolnikom s telesno maso 30 kg ali manj določiti glede na telesno maso, in sicer 20 mg/kg durvalumaba, dokler ni telesna masa večja od 30 kg.

b Odmerek zdravila IMJUDO je treba bolnikom z metastatskim NSCLC in telesno maso 34 kg ali manj določiti glede na telesno maso, in sicer 1 mg/kg zdravila IMJUDO, dokler se jim telesna masa ne poveča nad 34 kg. Odmerek durvalumaba je treba bolnikom s telesno maso 30 kg ali manj določiti glede na telesno maso, in sicer 20 mg/kg durvalumaba, dokler se jim telesna masa ne poveča nad 30 kg.

c Pri bolnikih z neploščatoceličnimi tumorji, ki so med obdobjem kemoterapije na osnovi platine prejemali

pemetreksed in karboplatin/cisplatin, pride v poštev vzdrževalno zdravljenje s pemetreksedom.

d V primeru zapoznitve odmerka/odmerkov je mogoče peti odmerek zdravila IMJUDO dati po 16. tednu, obenem z durvalumabom.

e Če bolniki prejmejo manj kot 4 cikle kemoterapije na osnovi platine, je treba preostale cikle zdravila IMJUDO (do skupno 5) poleg durvalumaba dati v fazi po kemoterapiji na osnovi platine.

Med zdravljenjem z zdravilom IMJUDO v kombinaciji z durvalumabom odmerkov ni priporočljivo povečevati ali zmanjševati. Pri posameznem bolniku se lahko glede na varnost in prenašanje pokaže potreba po odložitvi zdravljenja ali njegovem prenehanju.

Smernice za obvladovanje imunsko pogojenih neželenih učinkov so opisane v preglednici 2 (glejte poglavje 4.4 za dodatna priporočila za obvladovanje, spremljane in vrednotenje). Glejte tudi SmPC za durvalumab.

Preglednica 2. Prilagoditve zdravljenja za zdravilo IMJUDO v kombinaciji z durvalumabom

1. stopnja > 1 teden ali

2. stopnja

a Common Terminology Criteria for Adverse Events, verzija 4.03. ALT = alanin-aminotransferaza, AST = aspartat-aminotransferaza, IZV = izhodiščna vrednost, ZNM = zgornja normalna meja.

b Po odložitvi uporabe je mogoče zdravilo IMJUDO in/ali durvalumab znova začeti uporabljati v 12 tednih, če se neželeni učinki izboljšajo na ≤ 1. stopnjo in je odmerek kortikosteroida zmanjšan na ≤ 10 mg prednizona ali ekvivalenta na dan. V primeru ponovnih neželenih učinkov 3. stopnje je treba zdravljenje z zdravilom IMJUDO in durvalumabom trajno prenehati, kot pride v poštev.

c Pri bolnikih, ki imajo kakšen drug vzrok, upoštevajte priporočila za zvišanje AST ali ALT brez sočasnega zvišanja bilirubina.

d Če sta AST in ALT pri bolnikih s prizadetostjo jeter izhodiščno manjša ali enaka ZNM, odložite uporabo durvalumaba ali durvalumab trajno prenehajte uporabljati v skladu s priporočili za hepatitis brez prizadetosti jeter.

e Pri 3. stopnji trajno prenehajte uporabljati zdravilo IMJUDO; zdravljenje z durvalumabom pa lahko nadaljujete, potem ko dogodek izzveni.

f Če se neželeni učinek v 30. dneh ne zmanjša na ≤ 1. stopnjo ali če ima bolnik znake respiracijske insuficience,

trajno prenehajte uporabljati zdravilo IMJUDO in durvalumab.

g Vključuje imunsko trombocitopenijo, pankreatitis, neinfekcijski cistitis, imunsko pogojeni artritis, uveitis in revmatično polimialgijo.

h Z izjemo laboratorijskih nepravilnosti 4. stopnje, pri katerih se je treba o prenehanju zdravljenja odločiti na podlagi spremljajočih kliničnih znakov/simptomov in klinične presoje.

Posebne populacije

Starejše osebe

Starejšim bolnikom (starim ≥ 65 let) odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2). Podatkov o bolnikih, z metastatskim NSCLC, starih 75 let ali več, je malo (glejte poglavje 4.4).

Okvara ledvic

Bolnikom z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka zdravila IMJUDO ni treba prilagoditi. Podatkov o bolnikih s hudo okvaro ledvic je premalo, da bi lahko sklepali o tej populaciji (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Bolnikom z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka zdravila IMJUDO ni treba prilagoditi. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter zdravilo IMJUDO ni raziskano (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila IMJUDO za HCK in NSCLC pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista ugotovljeni. Podatkov ni na voljo. Izven odobrenih indikacij so zdravilo IMJUDO v kombinaciji z durvalumabom proučevali pri otrocih, starih od 1 do 17 let, z nevroblastomom, solidnim tumorjem in sarkomom, vendar rezultati študije niso omogočili zaključka, da koristi takšne uporabe odtehtajo tveganja. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2.

Način uporabe

Zdravilo IMJUDO je namenjeno za intravensko uporabo, apliciramo ga v obliki 1-urne intravenske infuzije, po razredčenju (glejte poglavje 6.6).

Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Zdravilo IMJUDO v kombinaciji z durvalumabom

Če je zdravilo IMJUDO uporabljeno v kombinaciji z durvalumabom, je pri napredovalem ali neresektabilnem HCK treba zdravilo IMJUDO dati kot ločeno intravensko infuzijo pred durvalumabom na isti dan. Za informacije o uporabi durvalumaba glejte povzetek glavnih značilnosti za durvalumab.

Zdravilo IMJUDO v kombinaciji z durvalumabom in kemoterapijo na osnovi platine

Če je zdravilo IMJUDO uporabljeno v kombinaciji z durvalumabom in kemoterapijo na osnovi platine, je pri NSCLC treba najprej dati zdravilo IMJUDO, potem durvalumab in nato kemoterapijo na osnovi platine na dan odmerjanja.

Kadar je zdravilo IMJUDO uporabljeno kot peti odmerek v kombinaciji z durvalumabom in vzdrževalnim zdravljenjem s pemetreksedom 16. teden, je treba najprej dati zdravilo IMJUDO, potem durvalumab in nato vzdrževalno zdravljenje s pemetreksedom na dan odmerjanja.

Zdravilo IMJUDO, durvalumab in kemoterapija na osnovi platine se dajejo v ločenih intravenskih infuzijah. Zdravilo IMJUDO in durvalumab se oba dajeta po 1 uro. Za informacije o dajanju kemoterapije na osnovi platine glejte povzetek glavnih značilnosti zadevnega zdravila. Za informacije o dajanju pemetrekseda glejte povzetek glavnih značilnosti pemetrekseda. Za vsako infuzijo je treba uporabiti ločene infuzijske vreče in filtre.

V 1. ciklu mora zdravilu IMJUDO slediti durvalumab; njegovo dajanje se začne približno 1 uro (in največ 2 uri) po koncu infundiranja zdravila IMJUDO. Infundiranje kemoterapije na osnovi platine se mora začeti približno 1 uro (in največ 2 uri) po koncu infundiranja durvalumaba. Če med 1. ciklom ni klinično pomembnih težav, je mogoče po zdravnikovi presoji naslednje cikle durvalumaba dati takoj

po zdravilu IMJUDO, čas med koncem infundiranja durvalumaba in začetkom kemoterapije pa je mogoče skrajšati na 30 minut.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Za priporočene spremembe zdravljenja glejte preglednico 2 v poglavju 4.2. Za domnevne imunsko pogojene neželene učinke je treba opraviti ustrezno ovrednotenje za potrditev etiologije ali izključitev drugih etiologij. Glede na resnost neželenega učinka je treba uporabo zdravila IMJUDO v kombinaciji z durvalumabom prekiniti in začeti z uporabo kortikosteroidov. Po izboljšanju na ≤ 1. stopnjo, je treba začeti z zmanjševanjem kortikosteroida in ga zmanjševati v obdobju vsaj 1 meseca. Če pride do poslabšanja ali pa če ni izboljšanja, je treba razmisliti o povečanju odmerka kortikosteroidov in/ali o dodatni uporabi sistemskih imunosupresivov.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Imunsko pogojeni pnevmonitis

Pri bolnikih, ki so prejemali tremelimumab v kombinaciji z durvalumabom ali z durvalumabom in kemoterapijo, sta se pojavila imunsko pogojeni pnevmonitis ali intersticijska bolezen pljuč, opredeljena s potrebo po uporabi sistemskih kortikosteroidov in brez jasne druge etiologije (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov pnevmonitisa. Sum na pnevmonitis je treba potrditi z radiografskim slikanjem, izključiti je treba druge infekcijske in z boleznijo povezane etiologije ter ga obravnavati v skladu s priporočili v poglavju 4.2. Pri dogodkih

2. stopnje je treba uvesti začetni odmerek 1 – 2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi zmanjševanje odmerka. Pri dogodkih 3. ali 4. stopnje je treba uvesti začetni odmerek

2 - 4 mg/kg/dan metilprednizolona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi zmanjševanje odmerka. Imunsko pogojeni hepatitis

Pri bolnikih, ki so prejemali tremelimumab v kombinaciji z durvalumabom ali z durvalumabom in kemoterapijo, se je pojavil imunsko pogojeni hepatitis, opredeljen s potrebo po uporabi sistemskih kortikosteroidov in brez jasne druge etiologije (glejte poglavje 4.8). Spremljajte ravni alanin- aminotransferaze, aspartat-aminotransferaze, celokupnega bilirubina in alkalne fosfataze pred začetkom zdravljenja in pred vsako nadaljnjo infuzijo. Dodatno spremljanje pride v poštev na podlagi klinične ocene. Imunsko pogojeni hepatitis je treba obravnavati, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Za vse stopnje je treba kortikosteroide dajati z začetnim odmerkom 1 -2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi zmanjševanje odmerka.

Imunsko pogojeni kolitis

Pri bolnikih, ki so prejemali tremelimumab v kombinaciji z durvalumabom ali z durvalumabom in kemoterapijo, sta se pojavila imunsko pogojeni kolitis ali driska, opredeljena s potrebo po uporabi sistemskih kortikosteroidov in brez jasne druge etiologije (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki so prejemali tremelimumab v kombinaciji z durvalumabom, so poročali o perforaciji črevesja in perforaciji debelega črevesa. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov kolitisa/driske in perforacije črevesja ter jih obravnavati, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Za 2. - 4. stopnjo je treba kortikosteroide dajati v začetnem odmerku 1 – 2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu nato sledi zmanjševanje odmerka. Takoj se posvetujte s kirurgom, če sumite na perforacijo črevesja KATERE KOLI stopnje.

Imunsko pogojene endokrinopatije

Imunsko pogojeni hipotiroidizem, hipertiroidizem in tiroiditis

Pri bolnikih, ki so prejemali tremelimumab v kombinaciji z durvalumabom ali z durvalumabom in kemoterapijo, so se pojavili hipotiroidizem, hipertiroidizem in tiroiditis; hipertiroidizmu lahko sledi hipotiroidizem (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede nenormalnih izvidov preiskav delovanja ščitnice, in sicer pred zdravljenjem, redno med zdravljenjem ter kot je potrebno glede na klinično oceno. Imunsko pogojeni hipotiroidizem, hipertiroidizem in tiroiditis je treba obravnavati, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Pri imunsko pogojenem hipotiroidizmu začnite z nadomeščanjem ščitničnega hormona, kot je klinično indicirano za stopnje 2 - 4. Pri imunsko pogojenem hipertiroidizmu/tiroiditisu je mogoče izvajati simptomatsko zdravljenje za stopnje 2 - 4.

Imunsko pogojena nadledvična insuficienca

Pri bolnikih, ki so prejemali tremelimumab v kombinaciji z durvalumabom ali z durvalumabom in kemoterapijo, se je pojavila imunsko pogojena nadledvična insuficienca (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede kliničnih znakov in simptomov nadledvične insuficience. V primeru simptomatske nadledvične insuficience je treba bolnike obravnavati, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Kortikosteroide je treba dajati z začetnim odmerkom 1 -2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi zmanjševanje odmerka in nadomestno hormonsko zdravljenje, kot je klinično indicirano za stopnje 2 – 4.

Imunsko pogojena sladkorna bolezen tipa 1

Pri bolnikih, ki so prejemali tremelimumab v kombinaciji z durvalumabom ali z durvalumabom in kemoterapijo, se je pojavila imunsko pogojena sladkorna bolezen tipa 1 (glejte poglavje 4.8); ta se lahko najprej pokaže z diabetično ketoacidozo, ki je lahko smrtna, če ni odkrita zgodaj. Bolnike je treba spremljati glede kliničnih znakov in simptomov sladkorne bolezni tipa 1. V primeru simptomatske sladkorne bolezni tipa 1 je treba bolnike obravnavati, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Zdravljenje z insulinom se lahko začne, kot je klinično indicirano za stopnje 2 – 4.

Imunsko pogojeni hipofizitis/hipopituitarizem

Pri bolnikih, ki so prejemali tremelimumab v kombinaciji z durvalumabom ali z durvalumabom in kemoterapijo, se je pojavil imunsko pogojeni hipofizitis ali hipopituitarizem (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede kliničnih znakov in simptomov hipofizitisa ali hipopituitarizma. V primeru simptomatskega hipofizitisa ali hipopituitarizma je treba bolnike obravnavati, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Kortikosteroide je treba dati z začetnim odmerkom 1 – 2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi zmanjševanje odmerka in nadomestno hormonsko zdravljenje, kot je klinično indicirano za stopnje 2 – 4.

Imunsko pogojeni nefritis

Pri bolnikih, ki so prejemali tremelimumab v kombinaciji z durvalumabom ali z durvalumabom in kemoterapijo, se je pojavil imunsko pogojeni nefritis, opredeljen s potrebo po uporabi sistemskih kortikosteroidov in brez jasne druge etiologije (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba pred zdravljenjem in redno med zdravljenjem spremljati glede nenormalnih izvidov delovanja ledvic ter jih obravnavati, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Za stopnje 2 - 4 je treba kortikosteroide dajati z začetnim odmerkom 1 - 2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi zmanjševanje odmerka.

Imunsko pogojeni izpuščaj

Pri bolnikih, ki so prejemali tremelimumab v kombinaciji z durvalumabom ali z durvalumabom in kemoterapijo, se je pojavil imunsko pogojen izpuščaj ali dermatitis (vključno s pemfigoidom),

opredeljen s potrebo po uporabi sistemskih kortikosteroidov in brez jasne druge etiologije (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci PD-1 in CTLA-4, so poročali o primerih Stevens- Johnsonovega sindroma in toksične epidermalne nekrolize. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov izpuščaja ali dermatitisa in jih obravnavati, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Za stopnjo 2, ki traja več kot 1 teden ali stopnje 3 in 4 je treba kortikosteroide dajati z začetnim odmerkom

1 – 2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi zmanjševanje odmerka. Imunsko pogojeni miokarditis

Pri bolnikih, ki so prejemali tremelimumab v kombinaciji z durvalumabom ali z durvalumabom in kemoterapijo, se je pojavil imunsko pogojeni miokarditis, ki je lahko smrten (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov imunsko pogojenega miokarditisa in jih obravnavati, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Za stopnje 2 – 4 je treba kortikosteroide dajati z začetnim odmerkom 2 - 4 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi zmanjševanje odmerka. Če kljub kortikosteroidom v 2 do 3 dneh ni izboljšanja, nemudoma začnite dodatno imunosupresivno zdravljenje. Po izboljšanju (stopnja 0) je treba začeti z zmanjševanjem kortikosteroidov in nadaljevati vsaj 1 mesec.

Imunsko pogojeni pankreatitis

Pri bolnikih, ki so prejemali tremelimumab v kombinaciji z durvalumabom in kemoterapijo, se je pojavil imunsko pogojeni pankreatitis (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov imunsko pogojenega pankreatitis in jih obravnavati, kot je priporočeno v poglavju 4.2.

Drugi imunsko pogojeni neželeni učinki

Glede na mehanizem delovanja tremelimumaba v kombinaciji z durvalumabom se lahko pojavijo še drugi potencialno imunsko pogojeni neželeni učinki. Pri bolnikih, zdravljenih z tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom ali z durvalumabom in kemoterapijo, so opažali naslednje imunsko pogojene neželene učinke: miastenijo gravis, transverzni mielitis, miozitis, polimiozitis, rabdomiolizo, meningitis, encefalitis, Guillain-Barréjev sindrom, imunsko trombocitopenijo, neinfekcijski cistitis, imunsko pogojeni artritis, uveitis in revmatično polimialgijo (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov in jih obravnavati, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Za stopnje 2 – 4 je treba kortikosteroide dajati z začetnim odmerkom 1 – 2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi zmanjševanje odmerka.

Z infundiranjem povezane reakcije

Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov z infundiranjem povezanih reakcij. Pri bolnikih, ki so prejemali tremelimumab v kombinaciji z durvalumabom, so poročali o hudih z infundiranjem povezanih reakcijah (glejte poglavje 4.8). Z infundiranjem povezane reakcije je treba obravnavati, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Pri stopnjah resnosti 1 ali 2 se lahko razmisli o predhodnem zdravljenju za preprečevanje kasnejših z infundiranjem povezanih reakcij. Pri 3. ali 4. stopnji obvladujte hude z infundiranjem povezane reakcije, v skladu z institucionalnim standardom, ustreznimi priporočili klinične prakse in/ali družbenimi smernicami.

Za bolezen specifični previdnostni ukrepi

Metastatski NSCLC

Za starejše bolnike (≥ 75 let), zdravljene s tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom in kemoterapijo na osnovi platine, je podatkov malo (glejte poglavji 4.8 in 5.1). Pri vsakem bolniku je treba individualno skrbno razmisliti o možnih koristih in tveganjih te sheme.

Bolniki, ki niso bili vključeni v klinične študije

Napredovali ali neresektabilni HCK

V klinične študije niso bili vključeni bolniki, ki so imeli kaj od naslednjega: oceno Child-Pugh B ali C, trombozo glavne portalne vene, presaditev jeter, neurejeno hipertenzijo, metastaze v možganih ali anamnezo metastaz v možganih, kompresijo hrbtnega mozga, sočasno okužbo z virusom hepatitisa B in C, aktivno ali predhodno dokumentirano gastrointestinalno krvavitev v preteklih 12 mesecih, ascites, ki je v preteklih 6 mesecih zahteval nefarmakološko ukrepanje, jetrno encefalopatijo v

12 mesecih pred začetkom zdravljenja oziroma aktivno ali predhodno dokumentirano avtoimunsko ali vnetno bolezen. Ker podatkov o teh skupinah bolnikov ni, je treba tremelimumab pri takšnih bolnikih uporabljati previdno ter po skrbni oceni možnih koristi in tveganj za vsakega posameznega bolnika.

Metastatski NSCLC

V klinične študije niso bili vključeni bolniki, ki so imeli kaj od naslednjega: aktivno ali predhodno dokumentirano avtoimunsko bolezen, aktivne in/ali nezdravljene metastaze v možganih, anamnezo imunske pomanjkljivosti, uporabo sistemskih imunosupresivov v 14 dneh pred začetkom uporabe tremelimumaba ali durvalumaba, razen fiziološkega odmerka sistemskih kortikosteroidov

(≤ 10 mg/dan prednizona ali ekvivalenta), neobvladano sočasno bolezen, aktivno tuberkulozo ali okužbo s hepatitisom B ali C ali HIV ter bolniki, ki so v 30 dneh pred začetkom zdravljenja s tremelimumabom ali durvalumabom prejeli živo oslabljeno cepivo. Ker podatkov o teh skupinah bolnikov ni, je treba tremelimumab pri takšnih bolnikih uporabljati previdno in po skrbni presoji možnih koristi in tveganj za vsakega posameznega bolnika.

Vsebnost natrija

Zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

Sistemski kortikosteroidi oziroma imunosupresivi lahko vplivajo na farmakodinamično aktivnost in učinkovitost tremelimumaba, zato jih pred uvedbo tremelimumaba ni priporočljivo uporabljati; izjema so fiziološki odmerki sistemskih kortikosteroidov (≤ 10 mg/dan prednizona ali ekvivalenta). Vendar pa se kortikosteroide ali druge imunosupresive lahko uporabi po uvedbi tremelimumaba za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.4).

Formalnih farmakokinetičnih študij medsebojnega delovanja zdravil s tremelimumabom niso izvedli. Ker sta glavni poti odstranjevanja tremelimumaba katabolizem beljakovin prek retikuloendotelijskega sistema ali tarčno posredovana razgradnja, presnovnih medsebojnih delovanj z zdravili ni pričakovati. Farmakokinetično medsebojno delovanje zdravil s tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom in kemoterapijo na osnovi platine so ocenili v študiji POSEIDON. Med sočasnim zdravljenjem niso ugotovili nobenih klinično pomembnih medsebojnih delovanj med tremelimumabom, durvalumabom, nab-paklitakselom, gemcitabinom, pemetreksedom, karboplatinom ali cisplatinom.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s tremelimumabom in vsaj še 3 mesece po zadnjem odmerku tremelimumaba uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi tremelimumaba pri nosečnicah ni. Glede na mehanizem delovanja in prenos humanega IgG2 skozi placento, lahko tremelimumab vpliva na ohranitev nosečnosti in bi v primeru uporabe pri nosečnici lahko škodoval plodu. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov glede vpliva na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Zdravila IMJUDO ni

priporočljivo uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije med zdravljenjem in vsaj še 3 mesece po zadnjem odmerku.

Dojenje

O prisotnosti tremelimumaba v materinem mleku pri človeku, o njegovi absorpciji in vplivih na dojenega dojenčka ali o vplivih na nastajanje mleka ni podatkov. Znano je, da se humani IgG2 izločajo v materino mleko. Tveganje za nerojenegea otroka ni mogoče izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom IMJUDO je treba dojenje prekiniti, bolnica pa še vsaj 3 mesece po zadnjem odmerku ne sme dojiti.

Plodnost

Podatkov o možnih vplivih tremelimumaba na plodnost pri človeku ali živalih ni. So pa v študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov opažali infiltracijo mononuklearnih celic v prostato in maternico (glejte poglavje 5.3). Klinični pomen teh izsledkov za plodnost ni znan.

Tremelimumab nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnih značilnosti

Zdravilo IMJUDO v kombinaciji z durvalumabom

Izsledki o varnosti 300 mg tremelimumaba v enkratnem odmerku v kombinaciji z durvalumabom temeljijo na združenih podatkih 462 bolnikov s HCK ("skupina s HCK") iz študije HIMALAYA in še ene študije pri bolnikih s HCK, Študije 22. Najpogostejši neželeni učinki (> 10 %) so bili izpuščaj (32,5 %), srbenje (25,5 %), driska (25,3 %), bolečine v trebuhu (19,7 %), zvišana aspartat- aminotransferaza/zvišana alanin-aminotransferaza (18,0 %), zvišana telesna temperatura (13,9 %), hipotiroidizem (13,0 %), kašelj/produktiven kašelj (10,8 %) in periferni edemi (10,4 %) (glej preglednico 3).

Najpogostejši (> 3%) hudi neželeni učinki (≥ 3. stopnje po NCI CTCAE) so bili zvišana aspartat- aminotransferaza/zvišana alanin-aminotransferaza (8,9 %), zvišana lipaza (7,1 %), zvišana amilaza (4,3 %) in driska (3,9 %).

Najpogostejši (> 2%) resni neželeni učinki so bili kolitis (2,6 %), driska (2,4 %) in pljučnica (2,2 %).

Pogostnost prenehanj zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bila 6,5 %. Neželena učinka, ki sta najpogosteje povzročila prenehanje zdravljenja, sta bila hepatitis (1,5 %) in zvišana aspartat- aminotransferaza/zvišana alanin-aminotransferaza (1,3 %).

Zdravilo IMJUDO v kombinaciji z durvalumabom in kemoterapijo

Informacije o varnosti tremelimumaba, uporabljenega v kombinaciji z durvalumabom in kemoterapijo, temeljijo na podatkih 330 bolnikov z metastatskim NSCLC. Najpogostejši (> 10 %) neželeni učinki so bili anemija (49,7 %), navzea (41,5 %), nevtropenija (41,2 %), utrujenost (36,1 %), zmanjšan apetit (28,2 %), izpuščaj (25,8 %), trombocitopenija (24,5 %), driska (21,5 %), levkopenija (19,4 %), zaprtje (19,1 %), bruhanje (18,2 %), zvišana aspartat-aminotransferaza/zvišana alanin-aminotransferaza

(17,6 %), zvišana telesna temperatura (16,1 %), okužbe zgornjih dihal (15,5 %), pljučnica (14,8 %), hipotiroidizem (13,3%), artralgija (12,4 %), kašelj/produktivni kašelj (12,1 %) in srbenje (10,9 %).

Najpogostejši (> 3 %) hudi neželeni učinki (≥ 3. stopnje po NCI CTCAE) so bili nevtropenija (23,9 %), anemija (20,6 %), pljučnica (9,4 %), trombocitopenija (8,2 %), levkopenija (5,5 %), utrujenost (5,2 %), zvišana lipaza (3,9 %) in zvišana amilaza (3,6 %).

Najpogostejši (> 2 %) resni neželeni učinki so bili pljučnica (11,5 %), anemija (5,5 %), trombocitopenija (3 %), kolitis (2,4 %), driska (2,4 %), zvišana telesna temperatura (2,4 %) in febrilna nevtropenija (2,1 %).

Zaradi neželenih učinkov so tremelimumab prenehali uporabljati pri 4,5 % bolnikov. Najpogostejša neželena učinka, ki sta povzročila prenehanje zdravljenja, sta bila pljučnica (1,2 %) in kolitis (0,9 %).

Zaradi neželenih učinkov so uporabo tremelimumaba začasno prekinili pri 40,6 % bolnikov. Najpogostejši neželeni učinki, ki so povzročili začasno prekinitev uporabe, so bili nevtropenija (13,6 %), trombocitopenija (5,8 %), levkopenija (4,5 %), driska (3,0 %), pljučnica (2,7 %), zvišana

aspartat-aminotransferaza/zvišana alanin-aminotransferaza (2,4 %), utrujenost (2,4 %), zvišana lipaza (2,4 %), kolitis (2,1 %), hepatitis (2,1 %) in izpuščaj (2,1 %).

Seznam neželenih učinkov

Preglednica 3 prikazuje (če ni navedeno drugače) pojavnost neželenih učinkov (NU) v skupini 462 bolnikov s HCK, ki so prejemali 300 mg tremelimumaba v kombinaciji z durvalumabom, ter zdravilo IMJUDO v kombinaciji z durvalumabom in kemoterapijo na osnovi platine v študiji

POSEIDON, v kateri je 330 bolnikov prejemalo tremelimumab. V študiji POSEIDON so bili bolniki tremelimumabu izpostavljeni mediano 20 tednov.

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih MedDRA. Pri vsakem organskem sistemu so neželeni učinki navedeni po padajoči pogostnosti. Ustrezne kategorije pogostnosti za vsak neželeni učinek so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do

< 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 3. Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih s tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom

a Vključuje laringitis, nazofaringitis, faringitis, rinitis, sinuzitis, tonzilitis, traheobronhitis in okužbo zgornjih dihal.

^b Vključuje pljučnico zaradi pneumocystis jirovecii, pljučnico in bakterijsko pljučnico.

c Vključuje periodontitis, zobni pulpitis, zobni absces in okužbo zoba.

d Neželeni učinek velja le za NU kemoterapije v študiji Poseidon.

e Vključuje nevtropenijo in zmanjšano število nevtrofilcev.

f Vključuje zmanjšano število trombocitov in trombocitopenijo.

g Vključuje levkopenijo in zmanjšano število belih krvnih celic.

h Zabeleženo v študijah zunaj skupine HCK. Pogostost temelji na študiji POSEIDON.

i Vključuje zvišano raven tiroideo stimulirajočega hormona, hipotiroidizem in imunsko pogojeni hipotiroidizem.

j Vključuje znižano raven tiroideo stimulirajočega hormona in hipertiroidizem.

k Vključuje avtoimunski tiroiditis, imunsko pogojeni tiroiditis, tiroiditis in subakutni tiroiditis.

l Zabeleženo v študijah zunaj skupine HCK. Pogostnost temelji na združenih podatkih bolnikov, zdravljenih s tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom

m Vključuje periferno nevropatijo, parastezije in periferno senzorično nevropatijo.

n Vključuje encefalitis in avtoimunski encefalitis.

o Poročano v študijah zunaj študije POSEIDON. Pogostnost temelji na združenih podatkih bolnikov, zdravljenih s tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom

p Zabeleženo v študijah zunaj študije POSEIDON in skupine HCK. Pogostnost temelji na združenih podatkih bolnikov, zdravljenih s tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom

q Zabeleženo v študijah zunaj študije POSEIDON in skupine HCK.

r Vključuje avtoimunski miokarditis.

s Vključuje imunsko pogojeni pnevmonitis in pnevmonitis.

t Vključuje vnetje sluznice in stomatitis.

u Vključuje bolečine v trebuhu, bolečine v spodnjem delu trebuha, bolečine v zgornjem delu trebuha in bolečine v ledjih.

v Vključuje kolitis, enteritis in enterokolitis.

w Vključuje avtoimunski pankreatitis, pankreatitis in akutni pankreatitis.

x Vključuje zvišano alanin-aminotransferazo, zvišano aspartat-aminotransferazo, zvišane jetrne encime in zvišane transaminaze.

y Vključuje avtoimunski hepatitis, hepatitis, poškodbo jetrnih celic, hepatotoksičnost, akutni hepatitis in imunsko pogojeni hepatitis.

z Vključuje ekcem, eritem, izpuščaj, makularen izpuščaj, makulopapularen izpuščaj, papularen izpuščaj, pruritičen izpuščaj in pustularen izpuščaj.

aa Vključuje dermatitis in imunsko pogojeni dermatitis.

bb Vključuje rabdomiolizo, miozitis in polimiozitis.

cc V študiji POSEIDON neželenega učinka niso opazili, so pa o njem poročali pri bolnikih, zdravljenih s tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom v kliničnih študijah zunaj nabora podatkov študije POSEIDON.

dd Vključuje avtoimunski nefritis in imunsko pogojeni nefritis.

ee Vključuje periferne edeme in periferne otekline.

ff Vključuje z infundiranjem povezano reakcijo in urtikarijo.

Opis izbranih neželenih učinkov

Tremelimumab je povezan z imunsko pogojenimi neželenimi učinki. Večina teh učinkov, vključno s hudimi, je minila po uvedbi ustreznega zdravljenja ali ukinitvi tremelimumaba. Podatki o naslednjih imunsko pogojenih neželenih učinkih temeljijo na 2280 bolnikih, iz devetih študij z večimi vrstami tumorjev, ki so prejemali 75 mg tremelimumaba na 4 tedne ali 1 mg/kg na 4 tedne v kombinaciji s 1500 mg durvalumaba na 4 tedne, 20 mg/kg na 4 tedne ali 10 mg/kg na 2 tedna. Ta kombinirani nabor podatkov o varnosti izključuje študijo POSEIDON (in bolnike, zdravljene s tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom in kemoterapijo na osnovi platine). Podrobnosti o pomembnih neželenih učinkih tremelimumaba, uporabljenega v kombinaciji z durvalumabom in kemoterapijo na osnovi platine, so prikazane, če so bile ugotovljene klinično pomembne razlike v primerjavi z uporabo tremelimumaba v kombinaciji z durvalumabom.

Spodnji podatki prikazujejo tudi izsledke o pomembnih neželenih učinkih med uporabo 300 mg tremelimumaba v kombinaciji z durvalumabom v skupini s HCK (n = 462).

Smernice za obravnavo teh neželenih učinkov so opisane v poglavju 4.4.

Imunsko pogojeni pnevmonitis

V kombinirani varnostni podatkovni bazi s tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom (n = 2280) je bil imunsko pogojeni pnevmonitis evidentiran pri 86 (3,8 %) bolnikih, vključno s

3. stopnjo pri 30 (1,3 %), 4. stopnjo pri 1 (< 0,1 %) in 5. stopnjo (smrten izid) pri 7 (0,3 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 57 dni (razpon: od 8 do 912 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide in 79 od 86 bolnikov je prejemalo visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Sedem bolnikov je prejemalo tudi še druge imunosupresive. Zdravljenje so prenehali pri 39 bolnikih. Do izginotja neželenega učinka je prišlo pri 51 bolnikih.

V skupini s HCK (n = 462) se je imunsko pogojeni pnevmonitis pojavil pri 6 (1,3 %) bolnikih, od tega

3. stopnje pri 1 (0,2 %) bolniku in 5. stopnje (s smrtnim izidom) pri 1 (0,2 %) bolniku. Mediani čas do pojava je bil 29 dni (razpon: od 5 do 774 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide in

5 od 6 bolnikov je prejemalo visokoodmerno zdravljenje s kortikosteroidi (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). En bolnik je prejemal tudi še druge imunosupresive. Zdravljenje so prenehali pri 2 bolnikih. Do izginotja neželenega učinka je prišlo pri 3 bolnikih.

Imunsko pogojeni hepatitis

V kombinirani varnostni podatkovni bazi s tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom

(n = 2280) je bil imunsko pogojeni hepatitis evidentiran pri 80 (3,5 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 48 (2,1 %), 4. stopnjo pri 8 (0,4 %) in 5. stopnjo (smrten izid) pri 2 (< 0,1 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 36 dni (razpon: od 1 do 533 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide in 68 od 80 bolnikov je prejemalo visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Osem bolnikov je prejemalo tudi še druge imunosupresive. Zdravljenje so prenehali pri 27 bolnikih. Do izginotja neželenega učinka je prišlo pri 47 bolnikih.

V skupini s HCK (n = 462) se je imunsko pogojeni hepatitis pojavil pri 34 (7,4 %) bolnikih, od tega

3. stopnje pri 20 (4,3 %) bolnikih, 4. stopnje pri 1 (0,2 %) bolniku in 5. stopnje (s smrtnim izidom) pri 3 (0,6 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 29 dni (razpon: od 13 do 313 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide in 32 od 34 bolnikov je prejemalo visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Devet bolnikov je prejemalo tudi še druge imunosupresive. Zdravljenje so prenehali pri 10 bolnikih. Do izginotja neželenega učinka je prišlo pri 13 bolnikih.

Imunsko pogojeni kolitis

V kombinirani varnostni podatkovni bazi s tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom

(n = 2280) sta bila imunsko pogojeni kolitis ali driska evidentirana pri 167 (7,3 %) bolnikih, vključno s

3. stopnjo pri 76 (3,3 %) in 4. stopnjo pri 3 (0,1 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 57 dni (razpon: od 3 do 906 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide in 151 od 167 bolnikov je prejemalo visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Dvaindvajset bolnikov je prejemalo tudi še druge imunosupresive. Zdravljenje so prenehali pri 54 bolnikih. Do izginotja neželenega učinka je prišlo pri 141 bolnikih.

V skupini s HCK (n = 462) sta se imunsko pogojeni kolitis ali driska pojavila pri 31 (6,7 %) bolnikih, od tega 3. stopnje pri 17 (3,7 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 23 dni (razpon: od 2 do

479 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide in 28 od 31 bolnikov je prejemalo visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Štirje bolniki so prejemali tudi še druge imunosupresive. Zdravljenje so prenehali pri 5 bolnikih. Do izginotja neželenega učinka je prišlo pri 29 bolnikih.

Pri bolnikih, ki so prejemali tremelimumab v kombinaciji z durvalumabom, so v študijah zunaj skupine s HCK opažali perforacijo črevesja (redko).

Imunsko pogojene endokrinopatije

Imunsko pogojeni hipotiroidizem

V kombinirani varnostni podatkovni bazi s tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom

(n = 2280) je bil imunsko pogojeni hipotiroidizem evidentiran pri 209 (9,2 %) bolnikih, vključno s

3. stopnjo pri 6 (0,3 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 85 dni (razpon: od 1 do 624 dni). Trinajst bolnikov je prejemalo sistemske kortikosteroide in 8 od 13 bolnikov je prejemalo visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Zdravljenje so prenehali pri 3 bolnikih. Do izginotja neželenega učinka je prišlo pri 52 bolnikih. Pred imunsko pogojenim hipotiroidizmom se je pri 25 bolnikih pojavil imunsko pogojeni hipertiroidizem oz. pri 2 bolnikih imunsko pogojeni tiroiditis.

V skupini s HCK (n = 462) se je imunsko pogojeni hipotiroidizem pojavil pri 46 (10,0 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 85 dni (razpon: od 26 do 763 dni). En bolnik je prejemal visokoodmerno zdravljenje s kortikosteroidi (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Vsi bolniki so potrebovali še druga zdravila, vključno z nadomestnim hormonskim zdravljenjem. Do izginotja je prišlo pri

6 bolnikih. Pri 4 bolnikih se je pred imunsko pogojenim hipotiroidizmom pojavil imunsko pogojeni hipertiroidizem.

Imunsko pogojeni hipertiroidizem

V kombinirani varnostni podatkovni bazi s tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom

(n = 2280) je bil imunsko pogojeni hipertiroidizem evidentiran pri 62 (2,7 %) bolnikih, vključno s

3. stopnjo pri 5 (0,2 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 33 dni (razpon: od 4 do 176 dni). Osemnajst bolnikov je prejemalo sistemske kortikosteroide in 11 od 18 bolnikov je prejemalo visokoodmerno zdravljenje s kortikosteroidi (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Triinpetdeset bolnikov je potrebovalo druga zdravila (tiamazol, karbimazol, propiltiouracil, perklorat, blokator kalcijevih kanalčkov ali blokator beta). En bolnik je zaradi hipertiroidizma prenehal zdravljenje. Do izginotja neželenega učinka je prišlo pri 47 bolnikih.

V skupini s HCK (n = 462) se je imunsko pogojeni hipertiroidizem pojavil pri 21 (4,5 %) bolnikih, od tega 3. stopnje pri 1 (0,2 %) bolniku. Mediani čas do pojava je bil 30 dni (razpon: od 13 do 60 dni).

Štirje bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide in štirje bolniki so prejemali visokoodmerno zdravljenje s kortikosteroidi (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Dvajset bolnikov je potrebovalo druga zdravila (tiamazol, karbimazol, propiltiouracil, perklorat, blokator kalcijevih kanalčkov ali blokator beta). En bolnik je zaradi hipertiroidizma prenehal zdravljenje. Do izginotja neželenega učinka je prišlo pri 17 bolnikih.

Imunsko pogojeni tiroiditis

V kombinirani varnostni podatkovni bazi s tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom

(n = 2280) je bil imunsko pogojeni tiroiditis evidentiran pri 15 (0,7 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 1 (< 0,1 %) bolniku. Mediani čas do pojava je bil 57 dni (razpon: od 22 do 141 dni). Pet bolnikov je prejemalo sistemske kortikosteroide in 2 od 5 bolnikov sta prejemala visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Trinajst bolnikov je potrebovalo druga zdravila, med njimi hormonsko nadomestno zdravljenje, tiamazol, karbimazol, propiltiouracil, perklorat, blokator kalcijevih kanalčkov ali blokator beta. Noben bolnik ni zaradi imunsko pogojenega tiroiditisa prekinil zdravljenja. Do izginotja neželenega učinka je prišlo pri

5 bolnikih.

V skupini s HCK (n = 462) se je imunsko pogojeni tiroiditis pojavil pri 6 (1,3 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 56 dni (razpon: od 7 do 84 dni). Dva bolnika sta prejemala sistemske kortikosteroide in 1 od 2 bolnikov je prejemal visokoodmerno zdravljenje s kortikosteroidi (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Vsi bolniki so potrebovali še druga zdravila, vključno z nadomestnim hormonskim zdravljenjem. Do izginotja neželenega učinka je prišlo pri 2 bolnikih.

Imunsko pogojena nadledvična insuficienca

V kombinirani varnostni podatkovni bazi s tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom

(n = 2280) je bila imunsko pogojena nadledvična insuficienca evidentirana pri 33 (1,4 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 16 (0,7 %) bolnikih in 4. stopnjo pri 1 (< 0,1 %) bolniku. Mediani čas do pojava je bil 105 dni (razpon: od 20 do 428 dni). Dvaintrideset bolnikov je prejemalo sistemske

kortikosteroide in 10 od 32 bolnikov je prejemalo visokoodmerno zdravljenje s kortikosteroidi (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Zdravljenje so prenehali pri 1 bolniku. Do izginotja neželenega učinka je prišlo pri 11 bolnikih.

V skupini s HCK (n = 462) se je imunsko pogojena nadledvična insuficienca pojavila pri 6 (1,3 %) bolnikih, od tega 3. stopnje pri 1 (0,2 %) bolniku. Mediani čas do pojava je bil 64 dni (razpon: od 43 do 504 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide in 1 od 6 bolnikov je prejemal visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Do izginotja neželenega učinka je prišlo pri 2 bolnikih.

Imunsko pogojena sladkorna bolezen tipa 1

V kombinirani varnostni podatkovni bazi s tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom

(n = 2280) je bila imunsko pogojena sladkorna bolezen tipa 1 evidentirana pri 6 (0,3 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 1 (< 0,1 %) bolniku in 4. stopnjo pri 2 (< 0,1 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 58 dni (razpon: od 7 do 220 dni). Vsi bolniki so potrebovali insulin. Zdravljenje so prenehali pri 1 bolniku. Do izginotja neželenega učinka je prišlo pri 1 bolniku.

Pri bolnikih, ki so prejemali tremelimumab v kombinaciji z durvalumabom, so v študijah zunaj skupine s HCK opažali imunsko pogojeno sladkorno bolezen tipa 1 (občasno).

Imunsko pogojeni hipofizitis/hipopituitarizem

V kombinirani varnostni podatkovni bazi s tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom

(n = 2280) je bil imunsko pogojeni hipofizitis/hipopituitarizem evidentiran pri 16 (0,7 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 8 (0,4 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 123 dni (razpon: od 63 do 388 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide in 8 od 16 bolnikov je prejemalo visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Štirje bolniki so potrebovali tudi endokrinološko zdravljenje. Zdravljenje so prenehali pri 2 bolnikih. Do izginotja neželenega učinika je prišlo pri 7 bolnikih.

V skupini s HCK (n = 462) se je imunsko pogojeni hipofizitis/hipopituitarizem pojavil pri 5 (1,1 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 149 dni (razpon: od 27 do 242 dni). Štirje bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide in 1 od 4 bolnikov je prejemal visokoodmerno zdravljenje s kortikosteroidi (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Trije bolniki so potrebovali tudi endokrinološko zdravljenje. Do izginotja neželenega učinka je prišlo pri 2 bolnikih.

Imunsko pogojeni nefritis

V kombinirani varnostni podatkovni bazi s tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom

(n = 2280) je bil imunsko pogojeni nefritis evidentiran pri 9 (0,4 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 1 (< 0,1 %) bolniku. Mediani čas do pojava je bil 79 dni (razpon: od 39 do 183 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide in 7 bolnikov je prejemalo visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Zdravljenje so prenehali pri 3 bolnikih. Do izginotja neželenega učinka je prišlo pri 5 bolnikih.

V skupini s HCK (n = 462) se je imunsko pogojeni nefritis pojavil pri 4 (0,9 %) bolnikih, od tega

3. stopnje pri 2 (0,4 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 53 dni (razpon: od 26 do 242 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide in 3 od 4 bolnikov so prejemali visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Zdravljenje so prenehali pri 2 bolnikih. Do izginotja neželenega učinka je prišlo pri 3 bolnikih.

Imunsko pogojeni izpuščaj

V kombinirani varnostni podatkovni bazi s tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom

(n = 2280) je bil imunsko pogojeni izpuščaj ali dermatitis (vključno s pemfigoidom) evidentiran pri 112 (4,9 %) bolnikov, vključno s 3. stopnjo pri 17 (0,7 %) bolnikov. Mediani čas do pojava je bil 35 dni (razpon: od 1 do 778 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide in 57 od

112 bolnikov je prejemalo visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Zdravljenje so prenehali pri 10 bolnikih. Do izginotja neželenega učinka je prišlo pri 65 bolnikih.

V skupini s HCK (n = 462) se je imunsko pogojeni izpuščaj ali dermatitis (vključno s pemfigoidom) pojavil pri 26 (5,6 %) bolnikih, od tega 3. stopnje pri 9 (1,9 %) bolnikih in 4. stopnje pri 1 (0,2 %) bolniku. Mediani čas do pojava je bil 25 dni (razpon: od 2 do 933 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide in 14 od 26 bolnikov je prejemalo visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). En bolnik je prejemal še druge imunosupresive. Zdravljenje so prenehali pri 3 bolnikih. Do izginotja neželenega učinka je prišlo pri 19 bolnikih.

Z infundiranjem povezane reakcije

V kombinirani varnostni podatkovni bazi s tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom

(n = 2280) so bile z infundiranjem povezane reakcije evidentirane pri 45 (2,0 %) bolnikov, vključno s

3. stopnjo pri 2 (< 0,1 %) bolnikih. Učinkov 4. ali 5. stopnje ni bilo.

Laboratorijske nepravilnosti

Pri bolnikih, v študiji POSEIDON, ki so prejemali tremelimumab v kombinaciji z durvalumabom in kemoterapijo na osnovi platine (n = 330), je bil delež bolnikov, pri katerih so se povečale laboratorijske nepravilnosti od izhodišča na 3. ali 4. stopnjo, naslednji: 6,2 % za zvišanje alanin- aminotransferaze, 5,2 % za zvišanje aspartat-aminotransferaze, 4,0 % za zvišanje kreatinina v krvi,

9,4 % za zvišanje amilaze in 13,6 % za zvišanje lipaze. Delež bolnikov, ki se jim je TSH od izhodiščne vrednosti ≤ ZNM spremenil na > ZNM, je bil 24,8 %, delež bolnikov, ki se jim je TSH spremenil od izhodiščne vrednosti ≥ SNM na < SNM, pa 32,9 %.

Učinki skupine zaviralcev imunskih kontrolnih točk

Med zdravljenjem z drugimi zaviralci imunskih kontrolnih točk so poročali o naslednjih neželenih učinkih, ki se lahko pojavijo tudi med zdravljenjem s tremelimumabom: eksokrina insuficienca trebušne slinavke.

Imunogenost

Tako kot pri vseh terapevtskih beljakovinah obstaja možnost imunogenosti. Izsledki o imunogenosti tremelimumaba temeljijo na združenih podatkih 2075 bolnikov, zdravljenih s tremelimumabom v odmerku 75 mg ali 1 mg/kg, ki jih je bilo mogoče oceniti glede prisotnosti protiteles proti zdravilu (ADA – anti-drug antibodies). Dvesto dvainpetdeset bolnikov (12,1 %) je imelo pozitiven izvid testiranja za ADA, nastala med zdravljenjem. Nevtralizirajoča protitelesa proti tremelimumabu so ugotovili pri 10,0 % (208/2075) bolnikov. Prisotnost ADA ni vplivala na farmakokinetiko tremelimumaba, prav tako njihova prisotnost ni imela opaznega vpliva na učinkovitost in varnost.

V študiji HIMALAYA je imelo od 182 bolnikov, zdravljenih z enim odmerkom 300 mg tremelimumaba v kombinaciji z durvalumabom in ocenljivih za prisotnost ADA proti tremelimumabu, 20 (11,0 %) bolnikov pozitiven izvid testiranja za ADA, nastala med zdravljenjem. Nevtralizirajoča protitelesa proti tremelimumab so ugotovili pri 4,4 % (8/182) bolnikov. Prisotnost ADA ni opazno vplivala na farmakokinetiko ali varnost.

V študiji POSEIDON je imelo med 278 bolniki, ki so prejemali 75 mg tremelimumaba v kombinaciji s 1500 mg durvalumaba na 3 tedne in kemoterapijo na osnovi platine ter so bili ocenljivi za prisotnost med zdravljenjem nastalih ADA, pozitiven izvid testiranja nanje 38 (13,7 %) bolnikov.

Nevtralizirajoča protitelesa proti tremelimumabu so ugotovili pri 11,2 % (31/278) bolnikov. Prisotnost ADA ni opazno vplivala na farmakokinetiko ali varnost.

Starejše osebe

Podatkov o bolnikih s HCK, starih 75 let ali več, je malo.

V študiji POSEIDON so pri bolnikih, zdravljenih s tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom in kemoterapijo na osnovi platine, poročali o nekaterih razlikah glede varnosti med starejšimi

(≥ 65 let) in mlajšimi bolniki. Podatki o varnosti pri bolnikih, starih 75 let ali več, so omejeni na skupno 74 bolnikov. Pri 35 bolnikih v starosti 75 let ali več, zdravljenih s tremelimumabom v kombinaciji z durvalumabom in kemoterapijo na osnovi platine, je bila pogostnost resnih neželenih učinkov oziroma prenehanj uporabe katerega koli raziskovanega zdravila večja (45,7 % oziroma 28,6 %) kot pri 39 bolnikih v starosti 75 let ali več, ki so prejemali le kemoterapijo na osnovi platine (35,9 % oziroma 20,5 %).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Podatkov o prevelikem odmerjanju tremelimumaba ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnike natančno kontrolirati glede znakov in simptomov neželenih učinkov in nemudoma je treba uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.