Produodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml raztopina za infundiranje

Zdravljenje napredovale Parkinsonove bolezni, ki se odziva na levodopo in jo spremljajo huda motorična nihanja ter hiperkinezija ali diskinezija, v primerih, ko razpoložljive kombinacije zdravil za Parkinsonovo bolezen ne prinesejo zadovoljivega uspeha.

Odmerjanje

Zdravilo Produodopa se daje v obliki neprekinjene subkutane infuzije 24 ur na dan.

Priporočena začetna hitrost infuzije zdravila Produodopa se določi s pretvorbo vnosa levodope podnevi v odmerke, enakovredne odmerkom levodope (LE – levodopa equivalents), katerih vrednost se nato ustrezno poveča, da se upošteva 24-urno dajanje (glejte „Začetek zdravljenja“). Odmerek se lahko prilagodi tako, da se doseže klinični odziv, ki maksimizira funkcijski čas „vklopa“ ter minimizira število in trajanje epizod „izklopa“ in „vklopa“ s težavno diskinezijo. Največji priporočeni dnevni odmerek foslevodope je 6000 mg (oziroma 25 ml zdravila Produodopa na dan, kar ustreza približno 4260 mg levodope na dan).

Zdravilo Produodopa nadomesti zdravila, ki vsebujejo levodopo, in zaviralce

katehol-O-metiltransferaze (KOMT). Po potrebi se lahko sočasno jemljejo zdravila za Parkinsonovo bolezen iz drugih skupin.

Začetek zdravljenja

Bolniki, izbrani za zdravljenje z zdravilom Produodopa, morajo biti sposobni razumeti in uporabljati dostavni sistem, bodisi sami bodisi s pomočjo negovalca.

Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Produodopa in po potrebi tudi pozneje poučiti o pravilni uporabi zdravila Produodopa in dostavnega sistema (glejte „Način uporabe“).

Za začetek zdravljenja z zdravilom Produodopa so potrebni trije koraki.

• 1. korak: Izračun LE na podlagi zdravil, ki vsebujejo levodopo in jih bolnik uporablja, ko je buden.

• 2. korak: Določitev hitrosti infuzije zdravila Produodopa na uro.

• 3. korak: Določitev volumna polnilnega odmerka.

1. korak: Izračun LE na podlagi zdravil, ki vsebujejo levodopo in jih bolnik uporablja, ko je buden.

   Količine levodope iz vseh oblik zdravil, ki vsebujejo levodopo in jih bolnik uporablja, ko je buden (običajno 16 ur/dan), je treba pretvoriti v LE z uporabo ustreznega množitelja odmerka iz preglednice 1 in jih nato sešteti. Za ta izračun upoštevajte samo levodopo in zaviralce KOMT.

   V izračun ne smete vključiti levodope za rešilno zdravljenje ali katerega koli drugega zdravila ali zdravljenja za Parkinsonovo bolezen, vključno z zdravili, ki jih bolnik prejema, ko ni buden

   (npr. odmerkov ponoči). Če bolnik v obdobju 24 ur vzame kateri koli zaviralec KOMT, je ne glede na odmerek zaviralca KOMT treba pri vsoti LE upoštevati korekcijski faktor, ki je naveden

   v preglednici 1.

   Preglednica 1. Izračun odmerkov, enakovrednih odmerkom levodope (LE)

   Oblika levodope	Množitelj odmerka
   S takojšnjim sproščanjem, vključno z enteralno suspenzijo	1
   S podaljšanim sproščanjem ali nadzorovanim sproščanjema	0,75
   V primeru uporabe katerega koli zaviralca KOMT zgornjo vsoto izračunanih LE pomnožite z1,33a
   a Levodopa, ki jo vsebujejo oblike s kombinacijo LD/KD/zaviralec KOMT, se šteje za oblikos takojšnjim sproščanjem in jo morate dodati k LE iz vseh drugih virov levodope, preden vsoto pomnožite s korekcijskim faktorjem za zaviralce KOMT (kar pomeni, da korekcijskega faktorja za KOMT ne smete uporabiti pri posameznem LE).KD = karbidopa; LD = levodopa; KOMT = katehol-O-metiltransferaza; LE = odmerki, enakovredni odmerkom levodope (levodopa equivalents).

2. korak: Določitev hitrosti infuzije zdravila Produodopa na uro.

   Za priporočene začetne hitrosti infuzije na podlagi LE, izračunanih v 1. koraku, glejte preglednico 2.

   Hitrost infuzije zdravila Produodopa na uro v preglednici 2 temelji na bolnikovem vnosu LE v običajnih 16 urah budnosti (LE16).

   Če so LE, določeni v 1. koraku, temeljili na času budnosti, ki je bil daljši ali krajši od 16 ur, je treba LE prilagoditi 16-urnemu obdobju. Prilagoditev 16-urnemu obdobju izvedete tako, da LE, izračunane v 1. koraku, delite s številom ur, ko je bolnik običajno buden, in nato to vrednost pomnožite s 16. Nato

   glejte priporočene začetne hitrosti infuzije zdravila Produodopa v preglednici 2. Druga možnost je, da izračunate začetno hitrost infuzije na uro po formuli, navedeni pod preglednico 2, kjer je X število ur na dan, ko je bolnik buden.

   Hitrost infuzije na uro, določeno v tem koraku, je treba pri nastavitvi črpalke vnesti kot osnovno hitrost infuzije (za podrobnosti glejte navodila za uporabo črpalke).

   Preglednica 2. Priporočena začetna hitrost infuzije zdravila Produodopa na uro

   LE16 (LE, izračunan na podlagi vseh peroralnih zdravil, ki vsebujejo LD, vzetih v 16 urah budnosti (mg))	Priporočena začetna hitrost 24-urne infuzije zdravila Produodopa na uro (ml/h)a
   < 400	0,15
   400–499	0,15–0,17
   500–599	0,17–0,20
   600–699	0,20–0,24
   700–799	0,24–0,27
   800–899	0,27–0,30
   900–999	0,30–0,34
   1000–1099	0,34–0,37
   1100–1199	0,37–0,40
   1200–1299	0,40–0,44
   1300–1399	0,44–0,47
   1400–1499	0,47–0,51
   1500–1599	0,51–0,54
   1600–1699	0,54–0,57
   1700–1799	0,57–0,61
   1800–1899	0,61–0,64
   1900–1999	0,64–0,68
   2000–2099	0,68–0,71
   2100–2199	0,71–0,74
   2200–2299	0,74–0,78
   2300–2399	0,78–0,81
   2400–2499	0,81–0,84
   2500–2599	0,84–0,88
   2600–2699	0,88–0,91
   2700–2799	0,91–0,94
   2800–2899	0,94–0,98
   2900–2999	0,98–1,01

   LE16 (LE, izračunan na podlagi vseh peroralnih zdravil, ki vsebujejo LD, vzetih v 16 urah budnosti (mg))	Priporočena začetna hitrost 24-urne infuzije zdravila Produodopa na uro (ml/h)a
   3000–3099	1,01–1,04
   > 3100	1,04
   a Hitrost infuzije na uro se lahko izračuna po spodaj navedeni formuli, pri kateri je X število ur, ko je bolnik buden, ki se je uporabilo pri določanju LE (npr. v zgornji preglednici je X = 16).Hitrost infuzije na uro (ml/uro) = [(LE ∙ 0,92 ∙ 1,41) ∕ 240] ∕ XPredpostavke, uporabljene pri določanju „priporočene začetne hitrosti infuzije zdravila Produodopa na uro“:LE = odmerki, enakovredni odmerkom levodope (levodopa equivalents); LD = levodopa.

   • skupni dnevni LE v 16 urah se povečajo za 50 %, da se upošteva 24-urno odmerjanje;

   • biološka uporabnost subkutano uporabljene foslevodope je 8 % večja kot biološka uporabnost enteralno absorbirane levodope;

   • razmerje med molekulskima masama foslevodope in levodope je 1,41 : 1;

   • 1 mililiter zdravila Produodopa vsebuje 240 mg foslevodope in 12 mg foskarbidope;

   • večina bolnikov s Parkinsonovo boleznijo se zdravi s peroralnimi zdravili proti Parkinsonovi bolezni v času, ko so budni (običajno obdobje zdravljenja traja 16 ur/dan); ko se izračuna količina foslevodope, ki je potrebna v obdobju 16 ur, se deli z 240 mg, da se določi število mililitrov, potrebnih v obdobju 16 ur, ki se nato deli s 16 urami, da se določi hitrost infuzije na uro.

3. korak: Določitev volumna polnilnega odmerka.

Polnilni odmerek se lahko uporabi tik pred začetkom neprekinjene infuzije, da se hitro doseže nadzor nad simptomi, kadar se zdravljenje z zdravilom Produodopa začne v stanju „izklopa“ (ali če je bila črpalka izklopljena več kot 3 ure). Polnilni odmerki se lahko dajejo s črpalko ali z uporabo peroralnih tablet s takojšnjim sproščanjem, ki vsebujejo kombinacijo karbidope in levodope.

V preglednici 3 sta navedena priporočeni volumen polnilnega odmerka (ml) zdravila Produodopa, ki ga je treba nastaviti na črpalki (za podrobnosti glejte navodila za uporabo črpalke), in ustrezna količina levodope s takojšnjim sproščanjem (mg), ne glede na sočasni periferni zaviralec

DOPA-dekarboksilaze (npr. karbidopa, benserazid).

Preglednica 3. Določitev volumna zdravila Produodopa, priporočenega za polnilni odmerek

Optimizacija in vzdrževanje

Zdravstveni delavec lahko prilagodi začetno hitrost infuzije na uro, da se pri bolniku doseže optimalni klinični odziv. To hitrost infuzije na uro je treba neprekinjeno uporabljati v obdobju 24-urne dnevne infuzije. Po želji lahko zdravstveni delavec nastavi in omogoči še 2 alternativni hitrosti infuzije na uro

(nizko/visoko). Vse hitrosti infuzije je mogoče prilagajati v korakih po 0,01 ml/uro (kar ustreza približno 1,7 mg levodope/uro), ne smejo pa preseči 1,04 ml/uro (oziroma približno 4260 mg levodope na dan [6000 mg foslevodope na dan]). V črpalko je integriran varen dostop do konfiguracije odmerka, kar bolnikom onemogoča spreminjanje vnaprej nastavljenih hitrosti pretoka ali funkcije dodatnega odmerka.

Zdravilo Produodopa se po presoji zdravstvenega delavca lahko jemlje samo ali sočasno z drugimi zdravili za Parkinsonovo bolezen, če je to potrebno. Med infuzijo zdravila Produodopa je lahko smiselno zmanjšanje odmerka drugih sočasnih zdravil za Parkinsonovo bolezen, ki mu sledi prilagoditev odmerjanja zdravila Produodopa. Sočasne uporabe zdravila Produodopa z drugimi zdravili, ki vsebujejo levodopo, ali zdravili, ki pomembno vplivajo na ravni dopamina v sinapsah (na primer zaviralci KOMT), niso preučevali.

Alternativna hitrost pretoka

Črpalka omogoča tudi nastavitev 2 alternativnih hitrosti infuzije, ki jih lahko uporabi bolnik (nizka/visoka). Alternativne hitrosti infuzije mora omogočiti in vnaprej nastaviti zdravstveni delavec, bolniki pa jih lahko uporabijo, kadar pride do sprememb v funkcionalnih potrebah, na primer za zmanjšanje odmerka ponoči ali povečanje odmerka pri dolgotrajnejši intenzivni telesni dejavnosti (za podrobnosti glejte navodila za uporabo črpalke).

Dodatni odmerki

Če zdravstveni delavec to omogoči, si lahko bolniki dajo dodatni odmerek za obvladovanje akutnih simptomov „izklopa“, ki se pojavijo med neprekinjeno infuzijo. Volumen dodatnega odmerka lahko izberejo med 5 možnostmi (glejte preglednico 4). Funkcija dodatnega odmerka je omejena na največ 1 dodatni odmerek na uro. Če bolnik v obdobju zdravljenja 24 ur/dan uporabi 5 ali več dodatnih

odmerkov, je treba razmisliti o reviziji osnovne hitrosti infuzije. Možnost izbire te funkcije in najkrajši čas, ki mora preteči med dodatnimi odmerki, določi zdravstveni delavec in bolnik tega ne more spremeniti (za podrobnosti o nastavitvi funkcije dodatnega odmerka glejte navodila za uporabo črpalke).

Preglednica 4. Možnost dodatnega odmerka zdravila Produodopa

Način uporabe

Zdravilo Produodopa se daje subkutano, najbolje v trebuh, pri čemer se je treba izogibati predelu 5 cm okrog popka. Pri pripravi in dajanju zdravila uporabljajte aseptično tehniko. Komplet za infuzijo (kanila) je lahko pri neprekinjeni infuziji zdravila nameščen največ 3 dni. Najmanj vsake 3 dni zamenjajte mesto za infuzijo in uporabite nov komplet za infuzijo. Priporočljivo je, da so nova mesta za infuzijo najmanj 2,5 cm oddaljena od mest, uporabljenih v predhodnih 12 dneh. Zdravilo Produodopa se ne sme infundirati v predele, ki so občutljivi, podpluti, pordeli ali trdi na otip. Za dajanje zdravila Produodopa se lahko uporablja samo črpalka Vyafuser (za podrobnosti glejte navodila za uporabo črpalke) skupaj s sterilnimi sestavnimi deli za infuzijo za enkratno uporabo (brizga, komplet za infuzijo in adapter za vialo), ki so primerni za uporabo. Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Produodopa in po potrebi tudi pozneje poučiti o pravilni uporabi zdravila Produodopa in dostavnega sistema (črpalke, viale z raztopino, adapterja za vialo, brizge, kompleta za infuzijo, pribora za nošenje, polnljive baterije in polnilnika).

V navzkrižni študiji farmakokinetike je dajanje zdravila Produodopa v roko in stegno povzročilo skoraj enako izpostavljenost kot dajanje v trebuh (glejte poglavje 5.2 „Absorpcija“). Dolgoročne varnosti in učinkovitosti zdravila pri dajanju v roko in stegno niso preučevali.

Zdravilo je treba shranjevati in z njim ravnati, kot je opisano v poglavju 6.4 „Posebna navodila za shranjevanje“. Viale z zdravilom so samo za enkratno uporabo. Po prenosu vsebine viale v brizgo je treba vsebino brizge dati v 24 urah. Uporabljene viale z zdravilom in brizge je treba zavreči v skladu z lokalnimi predpisi. Brizge je treba zavreči v skladu z navodili zdravstvenega delavca, tudi če je

v njih ostalo še nekaj zdravila (glejte poglavje 6.6 „Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje“). Prekinitev zdravljenja

Nenadni prekinitvi zdravljenja ali hitremu zmanjšanju odmerka zdravila Produodopa brez uvedbe drugega dopaminergičnega zdravila se je običajno treba izogibati (glejte poglavje 4.4).

Zdravljenje z zdravilom Produodopa se lahko brez dodatnih ukrepov prekine za kratek čas, na primer, ko se bolnik prha. Če je prekinitev daljša od 1 ure, je treba uporabiti nov komplet za infuzijo (cevke in kanilo) ter izbrati drugo mesto za infuzijo. Če je bila infuzija prekinjena za več kot 3 ure, si lahko bolnik tudi infundira polnilni odmerek, da hitro znova vzpostavi nadzor nad simptomi, če je zdravstveni delavec omogočil to možnost.

Če se zdravljenje z zdravilom Produodopa prekine za dlje časa (> 24 ur) ali trajno prekine, mora zdravstveni delavec izbrati drugo ustrezno dopaminergično zdravilo (npr. peroralno kombinacijo levodope in karbidope). Zdravljenje z zdravilom Produodopa se lahko nadaljuje kadar koli v skladu

z navodili za začetek zdravljenja z zdravilom Produodopa (glejte poglavje 4.2 „Začetek zdravljenja“). Posebne populacije

Farmakokinetike zdravila Produodopa niso preučevali pri nobeni posebni populaciji. Zdravilo Produodopa je namenjeno uporabi pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, ki že prejemajo stabilni odmerek peroralne levodope. Razlike v izpostavljenosti ne veljajo za klinično pomembne, saj se zdravljenje z zdravilom Produodopa optimizira, ko bolniki začnejo zdravljenje. Zato ni pričakovati, da bi učinki sospremenljivk vplivali na klinično učinkovitost ali varnost. Za več informacij

o farmakokinetiki levodope in karbidope pri posebnih populacijah glejte poglavje 5.2.

Zdravilo Produodopa je kontraindicirano pri bolnikih s:

• preobčutljivostjo na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• glavkomom zaprtega zakotja;

• hudim srčnim popuščanjem;

• akutno možgansko kapjo;

• hudimi motnjami srčnega ritma;

• neselektivni zaviralci MAO oz. selektivni zaviralci MAO tipa A so kontraindicirani za uporabo sočasno z zdravilom Produodopa. Z jemanjem teh zaviralcev je treba prenehati vsaj dva tedna pred začetkom zdravljenja z zdravilom Produodopa. Zdravilo Produodopa se lahko uporablja sočasno s takimi odmerki zaviralcev MAO s selektivnostjo za MAO tipa B (npr. selegilin HCl), kot jih je priporočil proizvajalec (glejte poglavje 4.5);

• stanji, pri katerih so kontraindicirani adrenergiki, npr. feokromocitomom, hipertiroidizmom in Cushingovim sindromom.

  Ker lahko levodopa aktivira maligni melanom, se zdravilo Produodopa ne sme uporabljati pri bolnikih s sumljivimi nediagnosticiranimi kožnimi lezijami ali z melanomom v preteklosti.

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi za zdravilo Produodopa

Več opozoril in previdnostnih ukrepov v nadaljevanju je generičnih za levodopo in zato tudi za zdravilo Produodopa.

• Zdravilo Produodopa ni priporočljivo za zdravljenje ekstrapiramidnih reakcij, povzročenih z zdravili.

• Zdravljenje z zdravilom Produodopa je treba previdno uporabljati pri bolnikih s hudimi

  srčno-žilnimi boleznimi, hudimi boleznimi pljuč, bronhialno astmo, boleznimi ledvic ali jeter, endokrinimi boleznimi ali anamnezo peptične ulkusne bolezni ali konvulzij.

• Med obdobjem uvodnega prilagajanja odmerka je treba pri bolnikih z anamnezo miokardnega infarkta, ki imajo rezidualne atrijske nodalne ali ventrikularne motnje srčnega ritma, posebno pazljivo spremljati delovanje srca.

• Vse bolnike, ki dobivajo zdravilo Produodopa, je treba natančno spremljati, da bi odkrili pojav duševnih sprememb, depresije s samomorilnimi težnjami in drugih resnih duševnih sprememb. Bolnike, ki imajo ali so kdaj v preteklosti imeli psihozo, je treba zdraviti previdno. Pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravili, ki vsebujejo levodopo, vključno z zdravilom Produodopa, se lahko pogosteje pojavljajo halucinacije. Če se pojavijo taki simptomi, je priporočljivo pretehtati zdravljenje.

• Sočasna uporaba antipsihotikov, ki blokirajo dopaminske receptorje, zlasti uporaba antagonistov receptorjev D2, zahteva previdnost. Bolnika je treba natančno opazovati, da bi ugotovili zmanjšanje antiparkinsonskega učinka ali poslabšanje parkinsonskih simptomov (glejte poglavje 4.5).

• Bolnike, ki imajo kroničen glavkom odprtega zakotja, je mogoče zdraviti z zdravilom Produodopa, vendar mora biti zdravljenje previdno ter je dovoljeno le, če je očesni tlak dobro urejen, bolnik pa deležen natančnega spremljanja sprememb očesnega tlaka med zdravljenjem.

• Zdravilo Produodopa lahko izzove ortostatsko hipotenzijo. Ob hkratni uporabi drugih zdravil, ki lahko povzročijo ortostatsko hipotenzijo, je zato zdravilo Produodopa treba uporabljati previdno (glejte poglavje 4.5).

• Levodopa je pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo povezana z zaspanostjo in epizodami nenadnega nastopa spanja; v primeru vožnje ali upravljanja strojev je zato potrebna previdnost (glejte poglavje 4.7).

• Po nenadni prekinitvi antiparkinsonskih zdravil je opisan skupek simptomov, podoben malignemu nevroleptičnemu sindromu, vključno z mišično togostjo, zvišano telesno temperaturo, duševnimi spremembami (npr. agitiranost, zmedenost, koma) in zvišanjem serumske kreatin-fosfokinaze. Redko so pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo opažali sekundarno rabdomiolizo po malignem nevroleptičnem sindromu ali hude diskinezije.

  V primeru nenadnega zmanjšanja odmerka ali prekinitve levodope/karbidope je treba bolnike zato natančno opazovati, še posebno, če dobivajo antipsihotična zdravila. V povezavi

  z zdravilom Produodopa niso poročali ne o malignem nevroleptičnem sindromu ne o rabdomiolizi.

• Bolnike je treba redno spremljati glede razvoja motenj kontrole impulzov. Starše in skrbnike je treba seznaniti s tem, da se lahko pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravili, ki vsebujejo levodopo, vključno z zdravilom Produodopa, pojavijo spremembe v obnašanju, ki so simptomi motnje kontrole impulzov, vključno s patološkim igranjem na srečo, povečanim libidom in hiperseksualnostjo, kompulzivnim zapravljanjem in nakupovanjem, prenajedanjem in kompulzivnim hranjenjem. Če se pojavijo taki simptomi, je priporočljivo pretehtati zdravljenje.

• Epidemiološke študije so pokazale, da imajo bolniki s Parkinsonovo boleznijo večje tveganje za razvoj melanoma kot splošna populacija. Ni znano, ali je opaženo povečano tveganje zaradi Parkinsonove bolezni ali drugih dejavnikov, kot so zdravila, ki so uporabljena za zdravljenje Parkinsonove bolezni. Zato se bolnikom in zdravnikom svetuje redno spremljanje glede melanomov med uporabo zdravila Produodopa za katero koli indikacijo. Idealni bi bili

  periodični pregledi kože, izvedeni s strani ustrezno kvalificiranih posameznikov (npr. dermatologov).

• Sindrom motene regulacije dopamina (DDS – dopamine dysregulation syndrome) je zasvojenost, ki povzroča prekomerno uporabo zdravila, opažena pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z levodopo/karbidopo. Pred začetkom zdravljenja je treba bolnike in negovalce opozoriti na morebitno tveganje za razvoj DDS.

• Za preprečitev diskinezije, povzročene z levodopo, utegne biti potrebno zmanjšanje odmerka zdravila Produodopa.

• Med dolgotrajnejšim zdravljenjem z zdravilom Produodopa je priporočljivo redno nadziranje delovanja jeter, ledvic, hematopoetskega in kardiovaskularnega sistema.

• Zdravilo Produodopa vsebuje hidrazin, razgradni produkt foskarbidope, ki je lahko genotoksičen in verjetno kancerogen. Mediani dnevni odmerek zdravila Produodopa je približno 2541 mg foslevodope na dan in 127 mg foskarbidope na dan. Največji priporočeni dnevni odmerek je 6000 mg foslevodope in 300 mg foskarbidope. To vključuje hidrazin do mediane izpostavljenosti 0,2 mg/dan in z največjo izpostavljenostjo 0,5 mg/dan. Klinični pomen te izpostavljenosti hidrazinu ni znan.

• Slabša sposobnost za ravnanje z dostavnim sistemom lahko povzroči zaplete. V takšnem primeru mora bolniku pomagati negovalec (npr. medicinska sestra ali bližnji sorodnik).

• Nenadno ali postopno slabšanje bradikinezije lahko nakazuje oviro v pripomočku (ki ima lahko različne vzroke) in ga je treba razjasniti.

• Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravili, ki vsebujejo levodopo/karbidopo, so poročali o polinevropatiji. Pred začetkom zdravljenja, nato pa periodično, bolnike ocenite glede polinevropatije v anamnezi ali njenih znakov in znanih dejavnikov tveganja.

• Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Produodopa, so poročali o neželenih učinkih na mestu infundiranja (glejte poglavje 4.8). Za zmanjšanje tveganja se priporočata upoštevanje aseptičnih tehnik med uporabo zdravila in pogosto menjavanje mest za infuzijo. V kliničnih študijah so se pri nekaj bolnikih, ki so poročali o reakcijah na mestu infundiranja, pojavile tudi okužbe na mestu infundiranja. Zato se priporoča skrbno spremljanje glede resnih reakcij na mestu infundiranja in okužb na mestu infundiranja.

  Zdravilo Produodopa vsebuje natrij

  Zdravilo Produodopa vsebuje 42,4 mg (približno1,84 mmol) natrija na mililiter, kar je enako 2,1 % največjega dnevnega vnosa natrija s hrano, ki ga priporoča SZO. Največji dnevni odmerek tega zdravila vsebuje 54 % največjega dnevnega vnosa natrija, ki ga priporoča SZO.

  Zdravilo Produodopa vsebuje veliko količino natrija. To je treba upoštevati zlasti pri bolnikih na dieti z majhnim vnosom soli.

Študij medsebojnega delovanja z zdravilom Produodopa niso izvedli. Naslednja medsebojna delovanja so znana od generičnih kombinacij levodope/karbidope.

Previdnost je potrebna med sočasno uporabo zdravila Produodopa z naslednjimi zdravili: Antihipertenzivi

Ko so k zdravljenju bolnikov, ki so že prejemali antihipertenzive, dodali kombinacije levodope in zaviralca dekarboksilaze, se je pojavila simptomatska posturalna hipotenzija. Potrebna utegne biti prilagoditev odmerka antihipertenziva.

Antidepresivi

Opisani so redki primeri neželenih reakcij, vključno s hipertenzijo in diskinezijo, ki so nastale zaradi sočasne uporabe tricikličnih antidepresivov (npr. amoksapina in trimipramina) in pripravkov levodope/karbidope.

Zaviralci KOMT (npr. tolkapon, entakapon, opikapon)

Sočasna uporaba zaviralcev KOMT (katehol-O-metiltransferaze) in zdravila Produodopa lahko poveča biološko uporabnost levodope. Potrebna utegne biti prilagoditev odmerka zdravila Produodopa.

Druga zdravila

Antagonisti dopaminskih receptorjev (nekateri antipsihotiki, npr. fenotiazini, butirofenoni in risperidon, ter antiemetiki, npr. metoklopramid), benzodiazepini, izoniazid, fenitoin in papaverin lahko zmanjšajo terapevtski učinek levodope. Bolnike, ki hkrati z zdravilom Produodopa uporabljajo takšna zdravila, je treba natančno spremljati, da bi ugotovili slabšanje terapevtskega odziva.

Pri bolnikih, ki uporabljajo zdravilo Produodopa, so kontraindicirani zaviralci MAO, razen zaviralcev, selektivnih za MAO tipa B (npr. selegilinijev klorid). Odmerek zdravila Produodopa je morda treba zmanjšati, ko se doda zaviralec MAO, selektiven za tip B.

Sočasna uporaba selegilina in levodope/karbidope je bila povezana z resno ortostatsko hipotenzijo.

Amantadin deluje sinergistično z levodopo in lahko poveča njene neželene učinke. Potrebna utegne biti prilagoditev odmerka zdravila Produodopa.

Simpatikomimetiki (npr. adrenergiki, ki med drugim vključujejo salbutamol, fenilefrin, izoproterenol in dobutamin) lahko povečajo neželene kardiovaskularne učinke levodope.

Ugotovljeno je bilo, da bi foskarbidopa lahko inducirala CYP1A2 in vitro. Pri predpisovanju zdravila Produodopa v kombinaciji z občutljivimi substrati CYP1A2 (npr. fluvoksaminom, klozapinom, kofeinom, teofilinom, duloksetinom in melatoninom) je potrebna previdnost. Kliničnih študij medsebojnega delovanja za oceno kliničnega pomena te ugotovitve niso izvedli.

Nosečnost

Podatkov o uporabi zdravila Produodopa pri nosečnicah ni. Študije levodope in karbidope na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravila Produodopa ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, v kolikor koristi za mater ne odtehtajo možnih tveganj za plod.

Dojenje

Levodopa in morda presnovki levodope se izločajo v materino mleko. Obstajajo dokazi o zavrtju laktacije med zdravljenjem z levodopo.

Ni znano, ali se karbidopa ali njeni presnovki izločajo v materino mleko. Študije na živalih so pokazale izločanje karbidope v mleko.

Podatki o učinku zdravila Produodopa ali njegovih presnovkov na dojene novorojenčke/otroke so nezadostni. Med zdravljenjem z zdravilom Produodopa je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

V študijah vpliva na sposobnost razmnoževanja pri podganah, ki so prejemale levodopo/karbidopo, niso opazili vpliva na plodnost.

Zdravilo Produodopa ima lahko pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Levodopa in karbidopa lahko povzročita omotico in ortostatsko hipotenzijo. Zato je med vožnjo in upravljanjem strojev potrebna previdnost. Če bolnik med zdravljenjem z zdravilom Produodopa doživlja zaspanost in/ali epizode nenadnega nastopa spanja, ne sme voziti in opravljati dejavnosti, pri katerih bi sebe ali druge izpostavil nevarnosti za resne poškodbe ali smrtni nevarnosti (npr. upravljanje strojev). Dovoljene so šele, ko ponavljanje takšnih epizod in zaspanost izgineta (glejte tudi

poglavje 4.4).

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki (≥ 10 %), o katerih so poročali v vseh študijah 3. faze pri bolnikih, izpostavljenih zdravilu Produodopa, so bili neželeni učinki na mestu infundiranja (eritem na mestu infundiranja, celulitis na mestu infundiranja, nodul na mestu infundiranja, bolečina na mestu infundiranja, edem na mestu infundiranja, reakcija na mestu infundiranja in okužba na mestu infundiranja), halucinacije, padec in anksioznost.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki, o katerih so poročali v vseh študijah 3. faze pri bolnikih, izpostavljenih zdravilu Produodopa (379 bolnikov s skupno izpostavljenostjo 414,3 oseb-let, 230 preiskovancev, izpostavljenih za ≥ 6 mesecev, 204 preiskovancev, izpostavljenih za ≥ 12 mesecev) ali podatki o uporabi zdravila Duodopa intestinalni gel in temeljijo na pogostnostih, ki so jih opazili med zdravljenjem, ne glede na pripisano vzročnost, so navedeni v preglednici 5 po organskih sistemih po MedDRA. Pogostnosti neželenih učinkov temeljijo na naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000) ali zelo redki (< 1/10 000).

Preglednica 5. Seznam neželenih učinkov

Opis izbranih neželenih učinkov

Dogodki na mestu infundiranja

V študijah 3. faze so bili najpogostejši neželeni učinki, povezani z zdravilom Produodopa, reakcije na mestu infundiranja 77,6 % (N = 294) in okužbe na mestu infundiranja 41,4 % (N = 157). Pri uporabi zdravila Produodopa v kliničnih študijah so opažali neželene učinke na mestu infundiranja, vključno z reakcijami in okužbami na mestu infundiranja, ki jih pogosto opažajo pri subkutanih infuzijah.

Neželeni učinki na mestu infundiranja večinoma niso bili resni, ampak so bili blagi ali zmerni in so izzveneli spontano ali po zdravljenju, na primer z antibiotiki in/ali incizijo in drenažo. Pri treh preiskovancih z okužbami na mestu infundiranja je prišlo do zapleta, in sicer sepse, zaradi katere je bila potrebna hospitalizacija. Bolnike spremljajte glede pojava kakršnih koli kožnih sprememb na mestu infundiranja, ki bi lahko kazale na morebitno okužbo, na primer rdečine, ki jo spremljajo

toplota, otekanje in bolečina ter spremeni barvo, ko pritisnete nanjo. Pri uporabi tega zdravila je treba upoštevati aseptične tehnike in v primeru, da opazite te kožne spremembe, razmisliti o menjavanju mesta infundiranja in kompleta za infuzijo pogosteje kot vsak 3. dan. Priporočljivo je, da so nova mesta za infuzijo najmanj 2,5 cm oddaljena od mest, uporabljenih v predhodnih 12 dneh.

Laboratorijske vrednosti: Med zdravljenjem z levodopo/karbidopo so bile opisane naslednje laboratorijske nepravilnosti, ki jih je zato treba upoštevati tudi med zdravljenjem z zdravilom Produodopa: zvišanje sečninskega dušika, alkalne fosfataze, S-AST, S-ALT, LDH, bilirubina, krvnega sladkorja, kreatinina, sečne kisline in pozitiven Coombsov test ter znižanje hemoglobina in hematokrita. Poročali so o levkocitih, bakterijah in krvi v urinu. Levodopa/karbidopa (in tako torej tudi zdravilo Produodopa) lahko povzroči lažno pozitiven izvid ketonov v urinu, testiranih s testnim lističem; ta reakcija se s prevretjem vzorca urina ne spremeni. Ob uporabi metod z glukozno oksidazo se lahko pojavijo lažno negativni rezultati glikozurije.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: + 386 (0) 8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

V primeru prevelikega odmerjanja zdravila Produodopa je treba infuzijo nemudoma prekiniti. Zdravljenje akutnega prevelikega odmerjanja zdravila Produodopa je enako kot zdravljenje akutnega prevelikega odmerjanja levodope. Vendar pa piridoksin ne vpliva na odpravo učinkov zdravila Produodopa. Uporabiti je treba elektrokardiografski nadzor in bolnika natančno spremljati glede motenj srčnega ritma; če je potrebno, je treba uporabiti ustrezno antiaritmično zdravljenje. Bolnike je treba spremljati tudi glede hipotenzije. Upoštevati je treba možnost, da je bolnik skupaj z zdravilom Produodopa vzel še druga zdravila.