Blastomat 250 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Blastomat 250 mg
Zdravilo Blastomat je indicirano za zdravljenje:
-
odraslih bolnikov z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom ob sočasni radioterapiji
(RT) in nato kot monoterapija.
-
otrok, starih tri leta in več, mladostnikov in odraslih bolnikov z malignim gliomom, na primer multiformnim glioblastomom ali anaplastičnim astrocitomom, ki se po standardnem zdravljenju ponovi ali napreduje.
Zdravilo Blastomat trde kapsule smejo predpisati le zdravniki, ki imajo izkušnje z onkološkim zdravljenjem možganskih tumorjev.
Lahko se predpiše tudi antiemetično zdravljenje (glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje
Odrasli bolniki z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom
Zdravilo Blastomat trde kapsule se daje v kombinaciji s fokalno radioterapijo (faza sočasnega
zdravljenja), čemur sledi do 6 ciklov monoterapije s temozolomidom (TMZ) - faza monoterapije.
Faza sočasnega zdravljenja
TMZ se daje peroralno v odmerkih 75 mg/m2 na dan, in sicer 42 dni sočasno s fokalno radioterapijo (60 Gy v 30 frakcijah). Zmanjševanje odmerka ni priporočljivo, o morebitnem zamiku ali prenehanju uporabe TMZ pa se je treba odločati tedensko, na podlagi hematoloških in nehematoloških kriterijev toksičnosti. Uporaba odmerkov TMZ se lahko nadaljuje ves čas 42-dnevnega obdobja sočasnega zdravljenja (do 49 dni), če so izpolnjeni vsi od naslednjih pogojev:
-
absolutno število nevtrofilcev (AŠN) ≥1,5 x 109/l,
-
število trombocitov ≥ 100 x 109/l,
-
skupna merila toksičnosti (SMT) za nehematološko toksičnost ≤ stopnje 1 (razen za alopecijo, navzeo in bruhanje).
Med zdravljenjem je treba vsak teden preveriti celotno krvno sliko. V fazi sočasnega zdravljenja je treba dajanje TMZ začasno prekiniti ali popolnoma ukiniti na podlagi hematoloških in nehematoloških kriterijev toksičnosti kot je prikazano v preglednici 1.
Preglednica 1. Prekinitev odmerjanja ali ukinitev TMZ med sočasno radioterapijo in zdravljenjem s TMZ Toksičnost Prekinitev TMZ a Ukinitev TMZ Absolutno število nevtrofilcev ≥ 0,5 in < 1,5 x 109 /l < 0,5 x 109 /l Število trombocitov ≥ 10 in < 100 x 109 /l < 10 x 109 /l SMT za nehematološko toksičnost(razen za alopecijo, navzeo, bruhanje) SMT stopnje 2 SMT stopnje 3 ali 4 a: sočasno zdravljenje s TMZ se lahko nadaljuje, ko so izpolnjeni vsi od naslednjih pogojev: absolutno
število nevtrofilcev ≥ 1,5 x 109/l; število trombocitov ≥ 100 x 109/l; SMT za nehematološko toksičnost
≤ stopnje 1 (razen alopecije, slabosti, bruhanja).
Faza monoterapije
Štiri tedne po zaključku faze zdravljenja s TMZ in RT sledi še do 6 ciklov monoterapije s TMZ. V
1. ciklu (monoterapije) je odmerek 150 mg/m2 enkrat na dan 5 dni, čemur sledi 23 dni brez zdravljenja. Na začetku 2. cikla odmerek povečajte na 200 mg/m2 , če je SMT za nehematološko toksičnost za 1. cikel stopnje ≤ 2 (razen za alopecijo, navzeo in bruhanje), če je absolutno število nevtrofilcev (AŠN) ≥ 1.5 x 109/l in če je število trombocitov ≥ 100 x 109/l. Če odmerka niste povečali v 2. ciklu, ga tudi v naslednjih ciklih ne smete povečati . Ko odmerek enkrat povečate, ta ostane 200 mg/m2 na dan v prvih 5 dneh vsakega naslednjega cikla, razen če se pojavi toksičnost. V fazi monoterapije je treba zmanjševanje odmerkov ali ukinitev zdravila izvajati v skladu s podatki v preglednicah 2 in 3.
Med zdravljenjem je treba 22. dan cikla preveriti celotno krvno sliko (21 dni po prvem odmerku TMZ). Odmerek je treba zmanjšati ali zdravilo ukiniti kot je opisano v preglednici 3.
Preglednica 2. Velikosti odmerkov TMZ za monoterapijo Stopnja odmerka Odmerek (mg/m2/dan) Opombe -1 100 zmanjšanje zaradi predhodnetoksičnosti 0 150 odmerek med 1. ciklom 1 200 odmerek med cikli 2-6 vodsotnosti toksičnosti Preglednica 3. Zmanjšanje odmerka TMZ ali prenehanje dajanja med monoterapijo Toksičnost Zmanjšajte odmerek TMZ za 1 raven odmerkaa Ukinite TMZ absolutno število nevtrofilcev < 1.0 x 109/l glejte opombo b število trombocitov < 50 x 109/l glejte opombo b SMT za nehematološkotoksičnost (razen za alopecijo,navzeo, bruhanje) SMT stopnje 3 SMT stopnje 4b a: Stopnje odmerka TMZ so navedene v preglednici 2. b: Z uporabo TMZ je treba prenehati, če:
-
stopnja odmerka -1 (100 mg/m2) še vedno povzroči nesprejemljivo toksičnost,
-
po zmanjšanju odmerka se ponovi enaka nehematološka toksičnost stopnje 3 (razen za alopecijo, slabost, bruhanje).
Odrasli in pediatrični bolniki, stari 3 leta ali več s ponovljenim ali napredovalim malignim gliomom Cikel zdravljenja traja 28 dni. Pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, se TMZ uporablja peroralno v odmerkih 200 mg/m2 enkrat na dan prvih 5 dni cikla, čemur sledi 23 dni brez jemanja zdravila (skupno 28 dni). Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s kemoterapijo, je začetni odmerek
150 mg/m2 enkrat na dan, v drugem ciklu pa se ga poveča na 200 mg/m2 enkrat na dan 5 dni, če ni hematološke toksičnosti (glejte poglavje 4.4).
Posebne populacije
Pediatrična populacija
Pri bolnikih, starih 3 leta ali več, se TMZ uporablja le pri ponovljenem ali napredovalem malignem gliomu. Izkušnje pri teh otrocih so zelo omejene (glejte poglavji 5.1). Varnost in učinkovitost TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Okvara jeter ali ledvic
Farmakokinetika TMZ je primerljiva pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter in tistih z blago ali zmerno okvaro jeter. Podatki o uporabi TMZ pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child- Pughu) ali okvaro ledvic niso na voljo. Na osnovi farmakokinetičnih lastnosti TMZ je malo verjetno, da bi bilo pri bolnikih s hudo okvaro jeter ali okvaro ledvic katere koli stopnje potrebno zmanjšanje odmerka. Kljub temu pa je pri uporabi TMZ pri teh bolnikih potrebna previdnost.
Starejši
Na osnovi populacijske farmakokinetične analize pri bolnikih, starih od 19 do 78 let, je bilo ugotovljeno, da starost ne vpliva na očistek TMZ. Vendar pa se zdi, da obstaja pri starejših bolnikih (> 70 let) povečano tveganje za pojav nevtropenije in trombocitopenije (glejte poglavje 4.4).
Način uporabe
Zdravilo Blastomat trde kapsule je potrebno jemati na tešče.
Kapsule je treba pogoltniti cele s kozarcem vode in se jih ne sme odpirati ali žvečiti. Če bolnik po zaužitju odmerka bruha, isti dan ne sme vzeti drugega odmerka.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Preobčutljivost za dakarbazin (DTIC).
Huda mielosupresija (glejte poglavje 4.4).
Oportunistične okužbe in reaktivacija okužb
Med zdravljenjem s TMZ so opazili oportunistične okužbe (kot je pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii) in reaktivacijo okužb (kot sta virus hepatitisa B, citomegalovirus) (glejte poglavje 4.8).
Pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii
Pri bolnikih, ki so sočasno prejemali TMZ in RT v pilotnem preskušanju za podaljšano 42-dnevno obdobje, so ugotovili povečano tveganje za razvoj pljučnice, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis jirovecii pneumonia, PCP). Zaradi tega je pri vseh bolnikih, ki prejemajo TMZ sočasno z RT v 42-dnevnem režimu zdravljenja (do največ 49 dni), potrebna profilaksa proti PCP ne glede na število limfocitov. Če nastopi limfopenija, morajo nadaljevati s profilakso, dokler se limfopenija ne povrne na stopnjo ≤ 1.
Možno je, da je pojavnost PCP večja takrat, ko se za zdravljenje s TMZ uporablja režim z daljšim obdobjem odmerjanja. Vseeno pa je treba vse bolnike, ki prejemajo TMZ, še posebej tiste, ki prejemajo tudi steroide, skrbno spremljati zaradi možnosti pojava PCP ne glede na dolžino režima zdravljenja. Pri bolnikih, ki prejemajo TMZ, zlasti v kombinaciji z deksametazonom ali drugimi steroidi, so poročali o odpovedi dihanja s smrtnim izidom.
HBV
Poročali so o hepatitisu zaradi reaktivacije okužbe z virusom hepatitisa B (HBV), v nekaterih primerih s smrtnim izidom. Pred začetkom zdravljenja bolnikov, ki so serološko pozitivni na hepatitis B (vključno s tistimi, ki imajo aktivno bolezen), se je treba posvetovati s strokovnjaki za jetrne bolezni. Bolnike je treba med zdravljenjem ustrezno spremljati in obravnavati.
Hepatotoksičnost
Pri bolnikih, zdravljenih s TMZ, so poročali o poškodbah jeter, vključno z odpovedjo jeter s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja je treba opraviti teste jetrne funkcije. Če vrednosti odstopajo od normalnih, mora zdravnik pred uvedbo temozolomida oceniti razmerje korist/tveganje, vključno z možnostjo odpovedi jeter s smrtnim izidom. Pri bolnikih, ki so na 42- dnevnem ciklu zdravljenja, je treba teste jetrne funkcije ponoviti na polovici cikla. Teste jetrne funkcije je potrebno pri vseh bolnikih opraviti po vsakem ciklu zdravljenja. Pri bolnikih s pomembnimi nepravilnostmi jetrne funkcije, morajo zdravniki oceniti razmerje korist/tveganje nadaljnjega zdravljenja. Hepatotoksičnost se lahko pojavi nekaj ali več tednov po zadnjem zdravljenju s temozolomidom.
Malignosti
Zelo redko so poročali o primerih mielodisplastičnega sindroma in sekundarnih malignostih vključno z
mieloidno levkemijo (glejte poglavje 4.8).
Herpetični meningoencefalitis
V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali TMZ v kombinaciji z radioterapijo, vključno s primeri sočasnega dajanja steroidov, opazili primere herpetičnega meningoencefalitisa (vključno s smrtnimi primeri).
Antiemetično zdravljenje
S TMZ sta zelo pogosto povezana navzea in bruhanje. Antiemetično zdravljenje se lahko uvede pred dajanjem TMZ ali po njem.
Bolniki z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom
Antiemetična profilaksa je priporočljiva pred prvim odmerkom temozolomida v fazi sočasnega zdravljenja in je zelo priporočljiva med fazo monoterapije.
Bolniki s ponovljenim ali napredovalim malignim gliomom
Bolniki, pri katerih je v prejšnjih ciklih zdravljenja prišlo do hudega bruhanja (stopnja 3 ali 4), bodo
morda potrebovali antiemetično zdravljenje.
Laboratorijski parametri
Pri bolnikih, zdravljenih s TMZ, lahko pride do mielosupresije, vključno s podaljšano pancitopenijo. To lahko povzroči aplastično anemijo, ki se je v nekaterih primerih končala s smrtnim izidom. V nekaterih primerih izpostavljenost sočasno jemanim zdravilom, ki jih povezujejo z aplastično anemijo, vključno s karbamazepinom, fenitoinom in sulfametoksazolom/trimetoprimom, otežuje oceno. Pred odmerjanjem morajo biti doseženi naslednji laboratorijski parametri: absolutno število nevtrofilcev
≥ 1,5 x 109/l in število trombocitov ≥ 100 x 109/l. Na 22. dan (21 dni po prvem odmerku) ali v 48 urah od tega dne je treba preveriti celotno krvno sliko ter jo nato preverjati tedensko, dokler je absolutno število nevtrofilcev ≥1.5 x 109/l in število trombocitov ≥ 100 x 109/l. Če absolutno število nevtrofilcev pade pod < 1.0 x 109/l ali je število trombocitov < 50 x 109/l v katerem koli ciklu, je treba odmerek za naslednji cikel zmanjšati za eno stopnjo odmerka (glejte poglavje 4.2). Stopnje odmerkov so
100 mg/m2, 150 mg/m2 in 200 mg/m2. Najmanjši priporočeni odmerek je 100 mg/m2.
Pediatrična populacija
Kliničnih izkušenj z uporabo TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, ni. Izkušnje pri starejših otrocih in
mladostnikih so zelo omejene (glejte poglavji 5.1).
Starejši bolniki (stari > 70 let)
Zdi se, da je pri starejših bolnikih tveganje za pojav nevtropenije in trombocitopenije večje, kot pri
mlajših bolnikih. Zato je pri uporabi TMZ pri starejših bolnikih potrebna posebna previdnost. Moški bolniki
Moškim, ki se zdravijo s TMZ, je treba svetovati naj ne spočnejo otroka še 6 mesecev po zadnjem
odmerku in naj se pred zdravljenjem posvetujejo glede kriokonzervacije sperme (glejte poglavje 4.6).
Laktoza
To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na trdo kapsulo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
V ločeni študiji faze I dajanje TMZ z ranitidinom ni povzročilo sprememb v obsegu absorpcije temozolomida ali izpostavljenosti njegovemu aktivnemu presnovku monometil triazenoimidazol karboksamidu (MTIC).
Dajanje TMZ s hrano je povzročilo 33-% zmanjšanje Cmax in 9-% zmanjšanje površine pod krivuljo (AUC). Ker ni mogoče izključiti možnosti, da je sprememba Cmax klinično pomembna, je treba zdravilo Blastomat jemati brez hrane.
Na podlagi podatkov analize populacijske farmakokinetike v preskušanjih faze II, sočasno jemanje deksametazona, proklorperazina, fenitoina, karbamazepina, ondansetrona, antagonistov receptorjev H2 ali fenobarbitala ni spremenilo očistka TMZ. Sočasno dajanje z valproično kislino je bilo povezano z majhnim, a statistično značilnim zmanjšanjem očistka TMZ.
Študije, ki bi določile učinek TMZ na presnovo ali izločanje drugih zdravil, niso bile izvedene. Ker se TMZ ne presnavlja v jetrih in izkazuje majhen obseg vezave na beljakovine, je malo verjetno, da bi vplival na farmakokinetiko drugih zdravil (glejte poglavje 5.2).
Uporaba TMZ v kombinaciji z drugimi mielosupresivnimi učinkovinami lahko poveča verjetnost za
pojav mielosupresije.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
Ni podatkov o uporabi pri nosečih ženskah. V predkliničnih študijah pri podganah in kuncih, ki so prejemali 150 mg/m2, sta bili ugotovljeni teratogenost in/ali toksičnost za plod (glejte poglavje 5.3). Zdravila Blastomat trde kapsule se ne sme dajati nosečim ženskam. Če je treba pretehtati uporabo zdravila med nosečnostjo, je treba bolnico seznaniti z možnim tveganjem za plod.
Dojenje
Ni znano ali se TMZ izloča v materino mleko, zato je treba med zdravljenjem s TMZ prenehati z dojenjem.
Ženske v rodni dobi
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj uporabljajo učinkovito kontracepcijo, da preprečijo
zanositev med jemanjem TMZ. Plodnost pri moških
TMZ ima lahko genotoksične učinke. Zato je treba moškim, ki se zdravijo s TMZ, svetovati naj ne spočnejo otroka še 6 mesecev po zadnjem odmerku in naj se pred zdravljenjem posvetujejo glede kriokonzervacije sperme zaradi možnost ireverzibilne neplodnosti po zdravljenju s TMZ.
TMZ ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji zaradi utrujenosti in somnolence (glejte poglavje 4.8).
Izkušnje iz kliničnih preskušanj
Pri bolnikih, ki so se zdravili s TMZ v kombinaciji z RT ali z monoterapijo, ki sledi RT pri novo diagnosticiranem multiformnem glioblastomu ali pa so prejemali samo temozolomid v primeru ponovljenega ali napredovalega glioma, so zelo pogosto poročali o podobnih neželenih reakcijah: navzea, bruhanje, zaprtost, anoreksija, glavobol in utrujenost. Pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom, ki so prejemali monoterapijo, so zelo pogosto poročali o konvulzijah. Pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom, ki so prejemali TMZ sočasno z RT in tudi kot monoterapijo, pa so zelo pogosto poročali o izpuščaju, ki je pogost tudi pri zdravljenju ponovitve glioma. O večini hematoloških neželenih učinkov so poročali pogosto ali zelo pogosto pri obeh indikacijah (preglednici 4 in 5), vsaki preglednici pa sledi predstavitev pogostnosti laboratorijskih izvidov stopnje 3-4.
V preglednicah so neželeni učinki razvrščeni po organskih sistemih in pogostosti. Pogostnostne skupine so opredeljene po naslednjem načelu: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 to < 1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000) in zelo redki (<1/10.000). V vsaki od pogostnostnih skupin so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Novo diagnosticiran multiformni glioblastom
Preglednica 4 prikazuje neželene dogodke, ki so nastopili med zdravljenjem bolnikov z novo
diagnosticiranim multiformnim glioblastomom med fazo sočasnega zdravljenja in v fazi monoterapije.
| Preglednica 4. Dogodki zaradi zdravljenja, ki so se pojavili v fazi sočasnega zdravljenja in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom | ||
| Organski sistem | TMZ + sočasna RTn = 288* | TMZ monoterapija n = 224 |
| Infekcijske in parazitske bolezni | ||
| Pogosti: | okužba, herpes simplex, okužba rane, faringitis, oralna kandidiaza | okužba, oralna kandidiaza |
| Občasni: | herpes simplex, herpes zoster, gripi podobni simptomi | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||
| Pogosti: | nevtropenija, trombocitopenija, limfopenija, levkopenija | febrilna nevtropenija, trombocitopenija, anemija, levkopenija |
| Občasni: | febrilna nevtropenija, anemija | limfopenija, petehije |
| Bolezni endokrinega sistema | ||
| Občasni: | kušingoidni sindrom | kušingoidni sindrom |
| Presnovne in prehranske motnje | ||
| Zelo pogosti: | anoreksija | anoreksija |
| Pogosti: | hiperglikemija, zmanjšana telesna masa | zmanjšana telesna masa |
| Občasni: | hipokaliemija, povečana vrednost alkalne fosfataze, povečana telesna masa | hiperglikemija, povečana telesna masa |
| Psihiatrične motnje | ||
| Pogosti: | anksioznost, čustvena nestabilnost, nespečnost | anksioznost, depresija, čustvena nestabilnost, nespečnost |
| Preglednica 4. Dogodki zaradi zdravljenja, ki so se pojavili v fazi sočasnega zdravljenja in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom | ||
| Organski sistem | TMZ + sočasna RTn = 288* | TMZ monoterapija n = 224 |
| Občasni: | agitacija, apatija, vedenjske motnje, depresija, halucinacije | halucinacije, amnezija |
| Bolezni živčevja | ||
| Zelo pogosti: | glavobol | konvulzije, glavobol |
| Pogosti: | konvulzije, zmanjšana zavest, somnolenca, afazija, okvarjeno ravnotežje, omotica, zmedenost, okvara spomina, poslabšanje zbranosti, nevropatija, parestezija, motnje govora, tremor | hemipareza, afazija, slabše ravnotežje, somnolenca, zmedenost, omotica, okvara spomina, poslabšana zbranost, disfazija, nevrološka motnja (NOS), nevropatija, periferna nevropatija, parestezija, motnje govora, tremor |
| Občasni: | status epilepticus, ekstrapiramidna motnja, hemipareza, ataksija, motnje zaznavanja, disfazija, nenormalna hoja, hiperestezija, hipoestezija, nevrološka motnja (NOS), periferna nevropatija | hemiplegija, ataksija, nenormalna koordinacija, nenormalna hoja, hiperestezija, senzorične motnje |
| Očesne bolezni | ||
| Pogosti: | zamegljen vid | motnje vidnega polja, zamegljen vid, dvojni vid |
| Občasni: | hemianopsija, zmanjšana ostrina vida, motnje vida, motnje vidnega polja, bolečina v očeh | zmanjšana ostrina vida, bolečina v očeh, suhe oči |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | ||
| Pogosti: | poslabšanje sluha | poslabšanje sluha, tinitus |
| Občasni: | vnetje srednjega ušesa, tinitus,hiperakuza, bolečina v ušesu | oglušelost, vrtoglavica, bolečina vušesu |
| Srčne bolezni | ||
| Občasni: | palpitacije | |
| Žilne bolezni | ||
| Pogosti: | krvavitev, edem, edem nog | krvavitev, globoka venska tromboza, edem nog |
| Občasni: | cerebralna krvavitev, hipertenzija | pljučni embolizem, edem, periferniedem |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | ||
| Pogosti: | dispneja, kašelj | dispneja, kašelj |
| Občasni: | pljučnica, okužba zgornjih dihal,zamašen nos | pljučnica, sinuzitis, okužba zgornjihdihal, bronhitis |
| Bolezni prebavil | ||
| Preglednica 4. Dogodki zaradi zdravljenja, ki so se pojavili v fazi sočasnega zdravljenja in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom | ||
| Organski sistem | TMZ + sočasna RTn = 288* | TMZ monoterapija n = 224 |
| Zelo pogosti: | zaprtje, navzea, bruhanje | zaprtje, navzea, bruhanje |
| Pogosti: | stomatitis, driska, bolečina v trebuhu,dispepsija, disfagija | stomatitis, driska, dispepsija, disfagija, suha usta |
| Občasni: | napihnjenost trebuha, fekalna inkontinenca, bolezen prebavil (NOS), gastroenteritis, hemoroidi | |
| Bolezni kože in podkožja | ||
| Zelo pogosti: | izpuščaj, alopecija | izpuščaj, alopecija |
| Pogosti: | dermatitis, suha koža, eritem, srbenje | suha koža, srbenje |
| Občasni: | luščenje kože, preobčutljivostna reakcijana svetlobo, nenormalna pigmentacija | eritem, nenormalna pigmentacija,povečano potenje |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | ||
| Pogosti: | mišična šibkost, artralgija | mišična šibkost, artralgija, bolečina vmišicah in kosteh, mialgija |
| Občasni: | miopatija, bolečina v hrbtu, bolečina vmišicah in kosteh, mialgija | miopatija, bolečina v hrbtu |
| Bolezni sečil | ||
| Pogosti: | pogosto uriniranje, urinarna inkontinenca | urinarna inkontinenca |
| Občasni: | disurija | |
| Motnje reprodukcije in dojk | ||
| Občasni: | impotenca | vaginalna krvavitev, menoragija, amenoreja, vaginitis, bolečine v dojkah |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||
| Zelo pogosti: | utrujenost | utrujenost |
| Pogosti: | alergijska reakcija, vročina, radiacijska poškodba, obrazni edem, bolečina, sprememba okušanja | alergijska reakcija, vročina, radiacijska poškodba, bolečina, sprememba okušanja |
| Občasni: | astenija, zardevanje, vročinski oblivi, poslabšanje stanja, okorelost, razbarvanje jezika, parozmija, žeja | astenija, obrazni edem, bolečina, poslabšanje stanja, okorelost, problemi z zobmi |
| Preiskave | ||
| Pogosti: | povečana vrednost ALT | povečana vrednost ALT |
| Občasni: | povečane vrednosti jetrnih encimov, povečana vrednost gama GT, povečana vrednost AST | |
*Bolnik, ki je bil randomiziran le v RT krak, je prejel TMZ + RT.
Laboratorijski izvidi
Opažena je bila mielosupresija (nevtropenija in trombocitopenija), ki je znan toksični učinek večine citotoksičnih snovi, vključno s TMZ , zaradi katerega je treba omejiti odmerek. Ko so združili odstopanja od normalnih laboratorijskih vrednosti in neželene dogodke v fazah sočasnega zdravljenja in monoterapije, so bile pri 8 % bolnikov opažene anomalije nevtrofilcev stopnje 3 ali 4, vključno z nevtropeničnimi dogodki. Anomalije trombocitov stopnje 3 ali 4, vključno s trombocitopeničnimi dogodki, so bile opažene pri 14 % bolnikov, ki so prejemali TMZ.
Ponavljajoči se ali napredovali maligni gliom
V kliničnih preskušanjih so bili najpogostejši z zdravljenjem povezani neželeni učinki prebavne motnje, še posebej navzea (43 %) in bruhanje (36 %). Ti učinki so bili navadno stopnje 1 ali 2 (0-5 epizod bruhanja v 24 urah) in so izzveneli sami od sebe ali pa jih je bilo mogoče zlahka
nadzorovati s standardnim antiemetičnim zdravljenjem. Pojavnost hude slabosti in bruhanja je bila
4 %.
Preglednica 5 vključuje neželene učinke o katerih so poročali med kliničnimi preskušanji in po
začetku trženja TMZ pri zdravljenju ponovljenega ali napredovalega malignega glioma.
| Preglednica 5. Neželeni učinki pri bolnikih s ponovljenim ali napredovalim malignim gliomom | |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| Redki: | oportunistične okužbe, vključno s PCP |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Zelo pogosti: | nevtropenija ali limfopenija (stopnje 3-4), trombocitopenija (stopnje 3-4) |
| Občasni: | pancitopenija, anemija (stopnje 3-4), levkopenija |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| Zelo pogosti: | anoreksija |
| Pogosti: | zmanjšanje telesne mase |
| Bolezni živčevja | |
| Zelo pogosti: | glavobol |
| Pogosti: | somnolenca, omotica, parestezija |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Pogosti: | dispneja |
| Bolezni prebavil | |
| Zelo pogosti: | bruhanje, navzea, zaprtje |
| Pogosti: | driska, bolečina v trebuhu, dispepsija |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Pogosti: | izpuščaj, srbenje, alopecija |
| Zelo redki: | multiformni eritem, eritrodermija, koprivnica, eksantem |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Zelo pogosti: | utrujenost |
| Pogosti: | vročina, astenija, okorelost, slabo počutje, bolečina, spremembaokusa |
| Zelo redki: | alergijske reakcije, vključno z anafilakso in angioedemom |
Laboratorijski izvidi
Trombocitopenija in nevtropenija stopnje 3 ali 4 sta se pojavili pri 19 % oziroma 17 % bolnikov, ki so se zdravili zaradi malignega glioma. To je pri 8 % oziroma 4 % bolnikov privedlo do hospitalizacije in/ali prekinitve zdravljenja s TMZ. Mielosupresija je bila predvidljiva (navadno v prvih nekaj ciklih in je bila najizrazitejša med 21. in 28. dnevom), okrevanje pa je bilo hitro, običajno v enem do dveh tednih. Dokazov kumulativne mielosupresije niso opazili. Prisotnost trombocitopenije lahko poveča tveganje za krvavitev, prisotnost nevtropenije ali levkopenije pa lahko poveča tveganje za okužbo.
Spol
V analizi populacijske farmakokinetike, na osnovi izkušenj iz kliničnih preskušanj, so bili zajeti podatki 101 bolnice in 169 bolnikov, pri katerih je bil na voljo podatek o najmanjšem številu nevtrofilcev, ter podatki 110 bolnic in 174 bolnikov, pri katerih je bil na voljo podatek o najmanjšem številu trombocitov. V prvem ciklu zdravljenja je bila pri ženskah opažena večja pojavnost nevtropenije stopnje 4 (absolutno število nevtrofilcev < 0,5 x 109/l), in sicer pri 12 % v primerjavi
s 5 % pri moških ter trombocitopenije (< 20 x 109/l) pri 9 % v primerjavi s 3 % pri moških. V naboru podatkov 400 bolnikov s ponovljenim gliomom se je v prvem ciklu zdravljenja nevtropenija stopnje 4 pojavila pri 8 % bolnic in 4 % bolnikov, trombocitopenija stopnje 4 pa se je pojavila pri 8 % bolnic in 3 % bolnikov. V študiji pri 288 bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom se je v prvem ciklu zdravljenja nevtropenija stopnje 4 pojavila pri 3 % bolnic in 0 % bolnikov, trombocitopenija stopnje 4 pa pri 1 % bolnic in 0 % bolnikov.
Pediatrična populacija
Peroralni TMZ so preučevali pri pediatričnih bolnikih (starih 3-18 let) s ponavljajočim se gliomom možganskega debla ali ponavljajočim se astrocitomom visoke stopnje, ki so zdravilo prejemali 5 dni, na vsakih 28 dni. Čeprav je število podatkov omejeno, se pričakuje, da ga otroci prenašajo enako dobro kot odrasli. Varnost TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, ni bila dokazana.
Izkušnje iz obdobja trženja zdravila
V obdobju trženja zdravila so ugotovili dodatne resne neželene učinke, in sicer:
| Preglednica 6. Povzetek dogodkov, o katerih so poročali pri uporabi temozolomida v obdobju trženja* |
| Infekcijske in parazitske bolezni* |
| Občasni: | okužba s citomegalovirusom, reaktivacija okužb, kot sta okužbi s citomegalovirusom, z virusom hepatitisa B†, herpetični meningoencefalitis†,sepsa† |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Zelo redki: | podaljšana pancitopenija, aplastična anemija† |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe | |
| Zelo redki: | mielodisplastični sindrom (MDS), sekundarni malignomi, vključno z mieloidno levkemijo |
| Bolezni endokrinega sistema* | |
| Občasni: | diabetes insipidus |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Zelo redki: | intersticijski pnevmonitis/pnevmonitis, pljučnafibroza, odpoved dihalnega sistema† |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| Pogosti: | povečane vrednosti jetrnih encimov |
| Občasni: | hiperbilirubinemija, holestaza, hepatitis, poškodba jeter, odpoved jeter† |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Zelo redki: | toksična epidermalna nekroliza, Stevens- Johnsonov sindrom |
† vključno s primeri s smrtnim izidom
* Ocena pogostnosti temelji na ustreznih kliničnih preskušanjih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Pri bolnikih so bili klinično preverjeni odmerki 500, 750, 1.000 in 1.250 mg/m2 (skupni odmerek na 5-dnevni cikel). Toksični učinki za omejitev odmerka so bili hematološki in so jih poročali pri vseh odmerkih, vendar je pričakovati, da bo toksičnost izrazitejša pri večjih odmerkih. En bolnik je zaužil prevelik odmerek v količini 10.000 mg (skupni odmerek za en 5-dnevni cikel), pri katerem so nato poročali o pancitopeniji, pireksiji, odpovedi več organov in smrti. Obstajajo poročila o bolnikih, ki so jemali priporočen odmerek več kot 5 dni zdravljenja (do 64 dni), neželeni učinki pa so vključevali supresijo kostnega mozga z okužbo ali brez nje, ki je bila v nekaterih primerih huda in dolgotrajna ter je povzročila smrt. V primeru prevelikega odmerjanja je potrebna hematološka ocena. Treba je poskrbeti za ustrezne podporne ukrepe.
Farmakološke lastnosti - Blastomat 250 mg
Farmakoterapevtska skupina: Antineoplastična zdravila - Drugi alkilirajoči citostatiki, oznaka ATC:
L01AX03
Mehanizem delovanja
Temozolomid je triazen, ki se pri fiziološki vrednosti pH hitro kemično pretvori v aktivni monometil triazenoimidazol karboksamid (MTIC). Citotoksičnost MTIC je verjetno večinoma posledica alkiliranja gvanina na položaju O6, z dodatnim alkiliranjem na položaju N7. V posledični nastanek citotoksičnih lezij je verjetno vpletena motnja mehanizmov za popravilo metilnih aduktov.
Klinična učinkovitost in varnost
Novo diagnosticiran multiformni glioblastom
Skupno 573 bolnikov je bilo randomiziranih v skupini, ki sta prejemali TMZ + RT (n = 287) ali samo RT (n = 286). Bolniki v kraku TMZ + RT so sočasno prejemali TMZ (75 mg/m2) enkrat na dan, začetek jemanja je bil prvi dan radioterapije in so ga nato jemali do zadnjega dneva radioterapije, torej 42 dni (do največ 49 dni). Temu je sledila monoterapija s TMZ (150 - 200 mg/m2) od 1. do 5. dne vsakega 28-dnevnega cikla, in sicer do največ 6 ciklov, kar se začne 4 tedne po zaključku RT. Bolniki v kontrolnem kraku so prejeli samo RT. Profilaksa proti pljučnici, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii (PCP), je bila potrebna med RT in med kombiniranim zdravljenjem s TMZ.
TMZ je kot zadnji poskus zdravljenja v fazi spremljanja prejelo 161 od 282 bolnikov (57 %) v kraku z RT, in 62 bolnikov od 277 (22 %) v kraku TMZ + RT.
Količnik tveganja (KT) za skupno preživetje je bil 1,59 (95 % IZ za KT=1,33 -1,91) z logaritmičnim rangom p < 0,0001 v korist kraka, ki je prejemal TMZ. Ocenjena verjetnost preživetja 2 let ali več je večja za krak TMZ + RT (26 % proti 10 %). Dodatna sočasna uporaba TMZ ob RT, ki ji sledi monoterapija s TMZ, je pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom pokazala statistično značilno izboljšanje celotnega preživetja v primerjavi s samo RT (Slika 1).
Slika 1. Kaplan-Meierjeve krivulje celotnega preživetja (populacija, ki naj bi jo zdravili)
Rezultati preskušanja niso bili konsistentni v podskupini bolnikov s slabo telesno zmogljivostjo (WHO PS - »performance status« = 2, n = 70), kjer sta bila skupno preživetje in čas do napredovanja podobna v obeh krakih. Vendar pa ne kaže, da bi v tej skupini bolnikov prihajalo do nesprejemljivih tveganj.
Ponovljen ali napredovali maligni gliom
Podatki o klinični učinkovitosti pri bolnikih z multiformnim glioblastomom (stanje telesne zmogljivosti po lestvici Karnofsky [KPS] ≥ 70), ki je napredoval ali se je ponovil po operaciji in RT, so bili pridobljeni iz dveh kliničnih preskušanj peroralnga dajanja TMZ. Prvo preskušanje, ki ni bilo primerjalno, je potekalo pri 138 bolnikih (29 % jih je prej prejelo kemoterapijo), drugo pa je bilo randomizirano preskušanje, nadzorovano z učinkovino: TMZ so primerjali s prokarbazinom pri skupaj 225 bolnikih (67 % jih je prej prejelo kemoterapijo na osnovi nitrozouree). V obeh preskušanjih je bil primarni opazovani dogodek preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – »progression-free survival«), ugotovljen na podlagi MR posnetkov ali poslabšanja nevrološkega statusa bolnika. V preskušanju, ki ni bilo primerjalno, je bil PFS po 6 mesecih 19 %, mediana vrednost PFS 2,1 meseca in mediana vrednost celotnega preživetja 5,4 mesecev. Objektivno ugotovljena stopnja odziva bolnikov na zdravljenje, določena na podlagi MR posnetkov, je bila 8 %.
V randomiziranem, z učinkovino nadzorovanem preskušanju je bil PFS po 6 mesecih statistično značilno daljši pri TMZ kot pri prokarbazinu (21 % v primerjavi z 8 %, hi-kvadrat p = 0,008) z mediano vrednostjo PFS 2,89 meseca za TMZ oziroma 1,88 mesecev za prokarbazin (logrank
p = 0,0063). Mediana vrednost časa preživetja je bila 7,34 mesecev za TMZ oziroma 5,66 mesecev za prokarbazin (logrank p = 0,33). Po 6 mesecih je bil delež preživelih bolnikov statistično značilno večji v skupini, ki je prejemala TMZ (60 %) kot v tisti, ki je prejemala prokarbazin (44 %) (hi-kvadrat
p = 0,019). Pri bolnikih, ki so predhodno že prejemali kemoterapijo in so imeli indeks kliničnega
stanja po Karnofskyju ≥ 80, so se pokazali koristni učinki zdravljenja.
Izsledki glede časa do poslabšanja nevrološkega statusa so bili v prid TMZ v primerjavi s prokarbazinom, kar velja tudi za izsledke glede časa do poslabšanja stanja zmogljivosti bolnika po Karnofskyju (upad na KPS < 70 ali zmanjšanje za najmanj 30 točk). Mediana vrednost časa do napredovanja bolezni za naštete opazovane dogodke je bila za 0,7 do 2,1 meseca daljša za TMZ kot za prokarbazin (test log ranga p = < 0,01 do 0,03).
Ponavljajoči se anaplastični astrocitom
V multicentričnem, prospektivnem preskušanju faze II za oceno varnosti in učinkovitosti peroralnega TMZ pri zdravljenju bolnikov z anaplastičnim astrocitomom ob prvem recidivu je bilo 6-mesečno preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) 46 %. Mediana vrednost časa brez napredovanja bolezni je bila 5,4 mesece. Mediana vrednost celotnega preživetja je bila 14,6 mesecev. Po ugotovitvi osrednjega ocenjevalca je bil delež odziva v populaciji, ki so jo želeli zdraviti (ITT, n = 162) 35 % (13 popolno okrevanje in 43 delno okrevanje). Pri 43 bolnikih so poročali o stabilnem stanju bolezni. Šestmesečno preživetje brez sopojavov v populaciji, ki so jo želeli zdraviti (ITT – »intent-to-treat), je bilo 44 %.
Mediana vrednost preživetja brez sopojavov je bila 4,6 mesecev, kar je podobno izsledkom za preživetje brez napredovanja bolezni. Pri ustrezni histološki populaciji so bili izsledki učinkovitosti podobni. Doseganje objektivnega radiološkega odziva in ohranjanje stanja brez napredovanja bolezni je bilo močno povezano z ohranitvijo ali izboljšanjem kakovosti življenja.
Pediatrična populacija
Peroralno uporabo TMZ so preučevali pri pediatričnih bolnikih (starost od 3 do 18 let) s ponovljenim gliomom možganskega debla ali ponovljenim astrocitomom visoke stopnje, in sicer v režimu, ki je vključeval 5-dnevno uporabo vsakih 28 dni. TMZ so bolniki prenašali podobno kot odrasli.
TMZ pri fiziološkem pH spontano hidrolizira večinoma v aktivno snov, 3-metil-(triazen-1-il) imidazol-4-karboksamid (MTIC). MTIC spontano hidrolizira v 5-amino-imidazol-4-karboksamid (AIC), ki je znan intermediat v biosintezi purinov in nukleinskih kislin, in v metilhidrazin, za katerega se domneva, da je aktivna alkilirajoča snov. Domneva se, da je cititoksičnost MTIC večinoma posledica alkilacije DNA, predvsem gvanina na položajih O6 in N7 gvanina. Glede na vrednost AUC za TMZ je izpostavljenost MTIC in AIC ~ 2,4 % oziroma 23 %. In vivo je t1/2 za MTIC podoben kot pri TMZ, tj. 1,8 ure.
Absorpcija
Po peroralnem dajanju se pri odraslih bolnikih TMZ zelo hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo že v 20 minutah po zaužitju (povprečen čas se giblje med 0,5 in 1,5 ure). Po peroralnem dajanju TMZ, označenega s 14C, je bila povprečna vrednost v blato izločenega 14C 7 dni po prvem odmerku 0,8 %, kar kaže na popolno absorpcijo.
Porazdelitev
TMZ izkazuje majhno stopnjo vezave na beljakovine (10 % do 20 %), zato medsebojnega delovanja z učinkovinami, ki se v veliki meri vežejo na beljakovine, ni pričakovati. Študije z uporabo PET pri ljudeh in predklinični podatki nakazujejo, da TMZ hitro prehaja krvno-možgansko pregrado in je prisoten v cerebrospinalni tekočini. Prehajanje v cerebrospinalno tekočino so potrdili pri enem bolniku. Izpostavljenost TMZ v cerebrospinalni tekočini, določeni na podlagi vrednosti AUC temozolomida, je bila približno 30 % izpostavljenosti v plazmi, kar je v skladu s podatki, pridobljenimi na živalih.
Izločanje
Razpolovni čas (t1/2) v plazmi je približno 1,8 ure. Glavna pot izločanja 14C je skozi ledvice. Po peroralni uporabi se v 24 urah v urin izloči približno 5 % do 10 % odmerka v nespremenjeni obliki, preostanek pa se izloči kot temozolomidna kislina, 5-aminoimidazol-4-karboksamid (AIC) ali neidentificirani polarni presnovki. Koncentracije v plazmi se večajo sorazmerno z odmerkom.
Plazemski očistek, porazdelitveni volumen in razpolovna doba niso odvisni od odmerka.
Posebne populacije
Analiza populacijske farmakokinetike TMZ je pokazala, da je plazemski očistek TMZ neodvisen od starosti, delovanja ledvic ali uporabe tobaka. V ločeni farmakokinetični študiji so bili plazemski farmakokinetični profili pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter podobni kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter. Pediatrični bolniki so imeli večji AUC kot odrasli bolniki, vendar je bil največji odmerek, ki so ga bolniki še prenašali (MTD - »maximum tolerated dose«) 1.000 mg/m2 na cikel tako pri otrocih kot tudi pri odraslih.
