Hirobriz Breezhaler 300 mikrogramov prašek za inhaliranje, trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Hirobriz 300 mikrogramov
Zdravilo Hirobriz Breezhaler je indicirano za vzdrževalno brohodilatatorno zdravljenje obstrukcije dihalnih poti pri odraslih bolnikih s kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB).
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je inhalacija vsebine ene 150-mikrogramske kapsule enkrat na dan z uporabo inhalatorja Hirobriz Breezhaler. Odmerek je mogoče zvišati samo po nasvetu zdravnika.
Pokazalo se je, da inhalacija vsebine ene 300-mikrogramske kapsule enkrat na dan z uporabo inhalatorja Hirobriz Breezhaler še dodatno klinično koristi pri zadihanosti zlasti bolnikom s hudo KOPB. Najvišji odmerek je 300 mikrogramov enkrat dnevno.
Zdravilo Hirobriz Breezhaler je treba jemati vsak dan ob istem času.
V primeru izpuščenega odmerka je treba naslednji odmerek vzeti naslednji dan ob običajnem času.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
S starostjo se zviša najvišja koncentracija v plazmi in poveča sistemska izpostavljenost zdravilu, vendar prilagajanje odmerjanja pri starejših bolnikih (starih 65 in več) ni potrebno.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago in zmerno okvaro jeter prilagajanje odmerjanja ni potrebno. O uporabi zdravila Hirobriz Breezhaler pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni na voljo nobenih podatkov.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagajanje odmerjanja ni potrebno.
Pediatrična populacija
Zdravilo Hirobriz Breezhaler ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji (starost pod 18 let).
Način uporabe
Samo za inhaliranje. Kapsul Hirobriz Breezhaler se ne sme pogoltniti.
Kapsule je treba vzeti iz pretisnega omota šele tik pred uporabo.
Kapsule so namenjene samo uporabi z inhalatorjem Hirobriz Breezhaler (glejte poglavje 6.6). Vedno je treba uporabiti inhalator Hirobriz Breezhaler, ki je priložen novemu pakiranju zdravila.
Bolnike je treba poučiti, kako naj si pravilno aplicirajo zdravilo. Bolnike, pri katerih ne pride do izboljšanja dihanja, je treba vprašati, ali zdravilo morda pogoltnejo namesto da bi ga inhalirali.
Za navodila glede rokovanja z zdravilom pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Astma
Zdravilo Hirobriz Breezhaler je dolgodelujoči agonist adrenergičnih receptorjev beta-2, ki je indiciran samo za zdravljenje KOPB in se ne sme uporabljati pri astmi, saj ni nobenih podatkov o dolgoročnih rezultatih pri zdravljenju astme.
Dolgodelujoči agonisti adrenergičnih receptorjev beta-2 lahko pri uporabi za zdravljenje astme
povečajo tveganje za resne neželene učinke, ki so povezani z astmo, med drugim za smrt zaradi astme.
Preobčutljivost
Poročali so o primerih takojšnje preobčutljivostne reakcije po odmerjanju zdravila Hirobriz Breezhaler. Če pride do znakov, ki kažejo na alergijsko reakcijo (zlasti oteženega dihanja ali požiranja, otekanja jezika, ustnic in obraza, urtikarije ali izpuščaja), je treba zdravljenje z zdravilom Hirobriz Breezhaler takoj ukiniti in uvesti drugo zdravilo.
Paradoksni bronhospazem
Tako kot uporaba drugih inhalacijskih zdravil lahko uporaba zdravila Hirobriz Breezhaler povzroči paradoksni bronhospazem, ki je lahko življenjsko nevaren. Če pride do paradoksnega bronhospazma, je treba takoj prenehati z jemanjem zdravila Hirobriz Breezhaler in ga nadomestiti z drugačnim zdravljenjem.
Poslabšanje bolezni
Zdravilo Hirobriz Breezhaler ni indicirano za zdravljenje akutnih epizod bronhospazma, t.j. kot zdravilo za nujne primere. Če pride med zdravljenjem z zdravilom Hirobriz Breezhaler do poslabšanja KOPB, je treba ponovno pregledati bolnika in oceniti shemo zdravljenja KOPB. Zviševanje dnevnega odmerka zdravila Hirobriz Breezhaler preko najvišjega odmerka 300 mikrogramov ni primerno.
Sistemski učinki
Kot velja za druge agoniste adrenergičnih receptorjev beta-2, je tudi pri indakaterolu potrebna previdnost pri uporabi pri bolnikih s kardiovaskularnimi boleznimi (s koronarno boleznijo, po akutnem miokardnem infarktu, z aritmijami, s hipertenzijo), pri bolnikih s konvulzivnimi motnjami ali s hipertiroidizmom in pri bolnikih, ki so neobičajno odzivni na agoniste adrenergičnih receptorjev beta-2, čeprav pri uporabi zdravila Hirobriz Breezhaler v okviru priporočenega odmerjanja običajno ni opaziti klinično pomembnih učinkov na kardiovaskularni sistem.
Kardiovaskularni učinki
Tako kot drugi agonisti adrenergičnih receptorjev beta-2, tudi indakaterol pri nekaterih bolnikih lahko klinično pomembno vpliva na kardiovaskularni sistem, kar se kaže kot povečan srčni utrip, zvišan krvni tlak in/ali povzročanje drugih simptomov. Če pride do takega vpliva, je včasih treba zdravljenje prekiniti. Poleg tega so za agoniste adrenergičnih receptorjev beta-2 poročali, da povzročajo elektrokardiografske (EKG) spremembe, na primer zmanjševanje vala T, podaljšanje intervala QT in depresijo segmenta ST, vendar klinični pomen teh opažanj ni znan. Iz navedenih razlogov je pri uporabi dolgodelujočih agonistov adrenergičnih receptorjev beta-2 (LABA – long-acting
beta2-adrenergic agonists) oziroma zdravil, ki vsebujejo LABA, kot je zdravilo Hirobriz Breezhaler, pri bolnikih z ugotovljenim ali domnevnim podaljšanjem intervala QT in pri tistih, ki prejemajo zdravila z vplivom na interval QT, potrebna previdnost.
Hipokaliemija
Agonisti adrenergičnih receptorjev beta-2 lahko pri nekaterih bolnikih povzročijo pomembno hipokaliemijo, zaradi katere lahko pride do neželenih kardiovaskularnih učinkov. Znižana koncentracija kalija v krvi je običajno le prehodna in zaradi nje ni treba nadomeščati kalija. Pri bolnikih s hudo KOPB lahko hipoksija in sočasna zdravila še poglobijo hipokaliemijo (glejte poglavje 4.5), kar lahko poveča možnost za razvoj aritmij.
Hiperglikemija
Inhaliranje visokih odmerkov agonistov adrenergičnih receptorjev beta-2 lahko povzroči zvišanje koncentracije glukoze v plazmi. Pri sladkornih bolnikih je treba po začetku zdravljenja z zdravilom Hirobriz Breezhaler še bolj natančno spremljati koncentracije glukoze v plazmi.
V kliničnih študijah so bile klinično opazne spremembe v koncentraciji glukoze v krvi večinoma za 1 do 2 % bolj pogoste pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Hirobriz Breezhaler v priporočenih odmerkih, kot pri tistih, ki so jemali placebo. Uporabe zdravila Hirobriz Breezhaler niso proučevali pri bolnikih, ki niso imeli dobro urejene sladkorne bolezni.
Pomožne snovi
Kapsule vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Simpatikomimetična zdravila
Sočasna uporaba drugih simpatikomimetičnih zdravil (samih ali v sklopu kombinacije zdravil) lahko okrepi neželene učinke zdravila Hirobriz Breezhaler.
Zdravila Hirobriz Breezhaler se ne sme uporabljati v povezavi z drugimi dolgodelujočimi agonisti adrenergičnih receptorjev beta-2 oziroma z zdravili, ki vsebujejo dolgodelujoče agoniste adrenergičnih receptorjev beta-2.
Zdravila, ki lahko povzročijo hipokaliemijo
Sočasno zdravljenje z derivati metilksantina, s steroidi ali z diuretiki, ki ne varčujejo s kalijem, lahko okrepi možne hipokaliemične učinke agonistov adrenergičnih receptorjev beta-2, zato je pri sočasni uporabi potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta
Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta in agonisti adrenergičnih receptorjev beta-2 lahko pri sočasni uporabi oslabijo ali zavrejo učinke drug drugega, zato se indakaterola ne sme jemati skupaj z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta (kar pomeni tudi s kapljicami za oči), razen če za sočasno uporabo obstajajo nujni razlogi. Kadar je potrebno, je treba izbrati kardioselektivne zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, vendar jih je treba uporabljati previdno.
Interakcije na podlagi presnove in prenašalcev
Zaviranje delovanja dveh dejavnikov, ki sta bistveno vpletena v izločanje indakaterola - CYP3A4 in P-glikoproteina (P-gp), do dvakrat poveča sistemsko izpostavljenost indakaterolu. Povečanje izpostavljenosti zaradi interakcij ni zaskrbljujoče, in sicer zaradi izkušenj glede varnosti pri uporabi zdravila Hirobriz Breezhaler v kliničnih študijah s trajanjem do enega leta v odmerkih, ki so dosegali tudi dvakratni priporočeni terapevtski odmerek.
Ne kaže, da bi indakaterol povzročal interakcije s sočasno uporabljanimi zdravili. Rezultati in vitro raziskav kažejo, da ima indakaterol pri ravneh sistemske izpostavljenosti, do katerih pride v klinični praksi, le zanemarljivo majhno možnost za povzročanje metaboličnih interakcij.
Nosečnost
Ni podatkov o uporabi indakaterola pri nosečnicah. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja pri klinično pomembnih izpostavljenostih zdravilu (glejte poglavje 5.3). Kot drugi agonisti adrenergičnih receptorjev beta-2 lahko indakaterol zavira porod zaradi relaksantnega učinka na gladko mišičje maternice. Uporaba zdravila Hirobriz Breezhaler je v času nosečnosti upravičena le v primeru, da pričakovane koristi presegajo možna tveganja.
Dojenje
Ni znano, ali se indakaterol/presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi farmakokinetični/toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje indakaterola/presnovkov v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Hirobriz Breezhaler, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Pri podganah so opažali zmanjšano pogostnost zanositev. Kljub temu velja, da ni skoraj nobene možnosti, da bi indakaterol pri inhalaciji najvišjega priporočenega odmerka vplival na sposobnost za razmnoževanje ali plodnost pri ljudeh (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Hirobriz Breezhaler nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in
upravljanja strojev.
Povzetek varnostnih lastnosti
Najbolj pogosti neželeni učinki pri uporabi priporočenih odmerkov so bili nazofaringitis (14,3 %), okužbe zgornjih dihal (14,2 %), kašelj (8,2 %), glavobol (3,7 %) in mišični krči (3,5 %). V veliki večini so bili ti učinki blagi ali zmerni, njihova pogostnost pa se je z nadaljevanjem zdravljenja zmanjšala.
Pri uporabi priporočenih odmerkov so bili med neželenimi učinki zdravila Hirobriz Breezhaler pri bolnikih s KOPB klinično nepomembni sistemski učinki beta-2-adrenergične stimulacije. Povprečna sprememba frekvence srčnega utripa je znašala manj kot en udarec na minuto in do tahikardije ni prišlo pogosto, o njej so poročali s podobno pogostnostjo kot pri uporabi placeba. Pomembnejšega podaljšanja intervala QTcF v primerjavi s tistim pri uporabi placeba ni bilo mogoče zaznati. O opaznih intervalih QTcF [kar pomeni > 450 ms (pri moških) in > 470 ms pri ženskah] in o hipokaliemiji so poročali s podobno pogostnostjo kot pri uporabi placeba. Povprečji največjih sprememb v koncentraciji glukoze v krvi sta bili podobni pri uporabi zdravila Hirobriz Breezhaler in pri uporabi placeba.
Tabelarični pregled neželenih učinkov
V klinični program faze III v razvoju zdravila Hirobriz Breezhaler so bili vključeni bolniki s klinično diagnozo zmerne do hude KOPB. 4764 bolnikov je bilo izpostavljenih indakaterolu v trajanju do enega leta z uporabo odmerkov, ki so dosegali do dvakratno vrednost najvišjega priporočenega odmerka. Izmed teh bolnikov jih je 2611 prejemalo odmerek 150 mikrogramov enkrat dnevno, 1157 pa odmerek 300 mikrogramov enkrat dnevno. Približno 41 % bolnikov je imelo hudo KOPB.
Povprečna starost bolnikov je znašala 64 let, pri čemer je bilo 48 % bolnikov starih 65 let ali več in je bila večina (80 %) belcev.
V preglednici 1 so neželeni učinki navedeni po MedDRA klasifikaciji organskih sistemov v bazi varnostnih podatkov za KOPB. Znotraj vsakega organskega sistema so neželeni učinki razvrščeni po padajoči pogostnosti v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do
< 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1 Neželeni učinki| Neželeni učinki | Kategorija pogostnosti |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| nazofaringitis | zelo pogosti |
| okužbe zgornjih dihal | zelo pogosti |
| sinusitis | pogosti |
| Bolezni imunskega sistema | |
| preobčutljivost1 | občasni |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| sladkorna bolezen in hiperglikemija | občasni |
| Bolezni živčevja | |
| glavobol | pogosti |
| omotičnost | pogosti |
| parestezije | občasni |
| Srčne bolezni | |
| ishemična bolezen srca | pogosti |
| palpitacije | pogosti |
| atrijska fibrilacija | občasni |
| tahikardija | občasni |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| kašelj | pogosti |
| orofaringealna bolečina, vključno z vnetjem žrela | pogosti |
| rinoreja | pogosti |
| paradoksni bronhospazem | občasni |
| Bolezni kože in podkožja | |
| srbenje/izpuščaj | pogosti |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| mišični krči | pogosti |
| mišičnoskeletna bolečina | pogosti |
| bolečine v mišicah | občasni |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| bolečina v prsnem košu | pogosti |
| periferni edemi | pogosti |
| 1 Poročila o preobčutljivosti izhajajo iz izkušenj z uporabo zdravila Hirobriz Breezhaler po njegovem prihodu na trg. Ker gre za spontano sporočene neželene učinke iz populacije nedoločljive velikosti, ni vedno mogoče zanesljivo oceniti njihove pogostnosti ali ugotoviti vzročne povezanosti z izpostavljenostjo zdravilu. Iz tega razloga je pogostnost izračunana na podlagi izkušenj v kliničnih študijah. | |
Pri uporabi odmerka 600 mg enkrat na dan so bile varnostne lastnosti zdravila Hirobriz Breezhaler večinoma podobne kot pri uporabi priporočenih odmerkov. Pojavil se je dodatni neželeni učinek, in sicer tremor (pogosto).
Opis izbranih neželenih dogodkov
V fazi III kliničnih študij so zdravstveni delavci na kliničnih obiskih bolnikov opažali, da je v povprečju pri 17 do 20 % bolnikov prišlo do občasnega kašlja, običajno v 15 sekundah po inhalaciji, z značilnim trajanjem 5 sekund (oziroma približno 10 sekund pri bolnikih, ki so bili kadilci). Kašelj so pogosteje opažali pri ženskah kot pri moških in pri bolnikih, ki so bili kadilci, v primerjavi s tistimi, ki so prenehali kaditi. Zaradi kašlja po inhalaciji nobenemu od bolnikov ni bilo treba prekiniti sodelovanja v študiji ob priporočenih odmerkih (kašelj je sicer simptom KOPB, a je le 8,2 % bolnikov poročalo o kašlju kot o neželenem učinku). Ni dokazov, da bi bil kašelj, do katerega pride po inhalaciji, povezan z brohospazmom, z zagoni oziroma s poslabšanji bolezni ali z izgubo učinka zdravila.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Pri bolnikih s KOPB so bili posamezni odmerki, ki so dosegali 10-kratni najvišji priporočeni terapevtski odmerk, povezani z zmernim povečanjem srčnega utripa, zvišanjem sistoličnega krvnega tlaka in podaljšanjem intervala QTc.
Preveliko odmerjanje indakaterola verjetno povzroča prekomerno izražene učinke, ki so sicer značilni za stimulanse beta-2-adrenergičnega sistema: tahikardijo, tremor, palpitacije, glavobol, navzeo, bruhanje, zaspanost, ventrikularne aritmije, presnovno acidozo, hipokaliemijo in hiperglikemijo.
Indicirano je podporno in simptomatsko zdravljenje. V resnih primerih je treba bolnika sprejeti v bolnišnico. Razmisliti velja o uporabi kardioselektivnih zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta, vendar le pod zdravniškim nadzorom in z izjemno previdnostjo, saj zaviralci adrenergičnih receptorjev beta lahko sprožijo bronhospazem.
Farmakološke lastnosti - Hirobriz 300 mikrogramov
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za obstruktivne pljučne bolezni, bronhoselektivni agonisti
adrenergičnih receptorjev beta-2, oznaka ATC: R03AC18 Mehanizem delovanja
Farmakološko delovanje agonistov adrenergičnih receptorjev beta-2 je vsaj deloma mogoče pripisati stimulaciji znotrajcelične adenilat-ciklaze, encima, ki katalizira pretvorbo adenozin-trifosfata (ATP) v ciklični adenozin-3',5'-monofosfat (ciklični monofosfat). Zvišana koncentracija cikličnega AMP povzroča relaksacijo gladkih mišic v bronhusih. Rezultati raziskav in vitro so pokazali, da ima indakaterol, dolgodelujoč agonist adrenergičnih receptorjev beta-2, več kot 24-krat večjo agonistično aktivnost na receptorje beta-2 kot na receptorje beta-1 in 20-krat večjo kot na receptorje beta-3.
Inhaliran indakaterol deluje lokalno v pljučih kot bronhodilatator. Indakaterol je delni agonist humanih beta-2-adrenergičnih receptorjev, ki deluje že v nanomolarni koncentraciji. V izoliranem humanem bronhusu indakaterol začne delovati hitro in deluje dolgotrajno.
Kljub temu, da so v gladkem mišičju bronhusov od adrenergičnih receptorjev prisotni predvsem receptorji beta-2, v humanem srcu pa predvsem receptorji beta-1, so tudi v humanem srcu prisotni
beta-2 adrenergični receptorji, ki lahko predstavljajo 10 do 50 % vseh adrenergičnih receptorjev. Ni znano, kakšna natančno naj bi bila vloga beta-2-adrenergičnih receptorjev v srcu, vendar zaradi njihove prisotnosti obstaja možnost, da celo visoko selektivni agonisti adrenergičnih receptorjev beta-2 lahko vplivajo na srce.
Farmakodinamični učinki
Zdravilo Hirobriz Breezhaler je v odmerkih 150 in 300 mikrogramov na dan v več kliničnih farmakodinamičnih študijah in študijah učinkovitosti dosledno dosegalo klinično pomembno izboljšanje pljučne funkcije znotraj 24 ur (kar so merili z forsiranim ekspiracijskim volumnom v prvi sekundi, FEV1). Začetek delovanja je bil hiter, v prvih 5 minutah po inhalaciji, s povečanjem FEV1 za 110 do 160 ml od izhodiščne vrednosti, kar je primerljivo z delovanjem hitrodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev beta-2 salbutamola v odmerku 200 mikrogramov in statistično značilno hitreje kot pri salmeterolu/flutikazonu 50/500 mikrogramov. V stanju dinamičnega ravnovesja je bilo povprečno izboljšanje najvišje vrednosti FEV1 250 do 330 ml od izhodiščne vrednosti.
Bronhodilatatorno delovanje ni bilo odvisno od časa odmerjanja, t.j zjutraj ali zvečer.
Pokazalo se je, da zdravilo Hirobriz Breezhaler v primerjavi s placebom zmanjša hiperinflacijo pljuč, kar poveča inspiracijsko kapaciteto med naporom in v mirovanju.
Učinki na elektrofiziologijo srca
Rezultati dvojno slepe 2-tedenske študije, kontrolirane s placebom in aktivno (z moksifloksacinom) pri 404 zdravih prostovoljcih so pokazali največje povprečno podaljšanje intervala QTcF za
2,66 milisekund (meje 90-odstotnega intervala zaupanja: 0,55; 4,77) po večkratnem odmerjanju 150 mikrogramov, za 2,98 milisekund (meje 90-odstotnega intervala zaupanja: 1,02; 4,93) po večkratnem odmerjanju 300 mikrogramov in za 3,34 milisekund (meje 90-odstotnega intervala zaupanja:0,86; 5,82) po večkratnem odmerjanju 600 mikrogramov. Rezultati niso kazali nikakršne
povezave med koncentracijo zdravila in dolžino intervala delta QTc v okviru preučevanih odmerkov.
Kot se je pokazalo pri 605 bolnikih s KOPB v 26-tedenski, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji faze III, med bolniki, ki so prejemali priporočene odmerka zdravila Hirobriz Breezhaler, in tistimi, ki so prejemali placebo ali zdravljenje s tiotropijem, ni prišlo do klinično pomembnih razlik glede razvoja aritmičnih dogodkov, ki so jih spremljali 24 ur ob izhodišču, nato pa še do 3-krat v 26-tedenskem obdobju zdravljenja.
Klinična učinkovitost in varnost
Klinični razvojni program je obsegal eno 12-tedensko, dve 6-mesečni (od katerih so eno podaljšali na eno leto, da bi ocenili varnost in prenosljivost zdravila) in eno enoletno randomizirano kontrolirano študijo pri bolnikih s klinično diagnozo KOPB. Te študije so vključevale tudi meritve pljučne funkcije in zdravstvenih izidov, kot so dispneja, zagoni bolezni in z zdravjem povezana kakovost življenja.
Pljučna funkcija
Zdravilo Hirobriz Breezhaler je pri odmerjanju 150 mikrogramov in 300 mikrogramov enkrat na dan klinično pomembno izboljšalo pljučno funkcijo. Po 12 tednih je odmerek 150 mikrogramov pri primarnem cilju študije (ki je bil najnižja vrednost FEV1 v 24-urni meritvi) povzročil povečanje za 130 do 180 ml v primerjavi s placebom (p < 0,001) in povečanje za 60 ml v primerjavi s salmeterolom v odmerku 50 mikrogramov dvakrat na dan (p < 0,001). Odmerek 300 mikrogramov je povzročil povečanje za 170 do 180 ml v primerjavi s placebom (p < 0,001) in povečanje za 100 ml v primerjavi s formoterolom v odmerku 12 mikrogramov dvakrat na dan (p < 0,001). Oba navedena odmerka sta povzročila povečanje za 40 do 50 ml v primerjavi z odprtim zdravljenjem s tiotropijem v odmerku
18 mikrogramov enkrat na dan (150 mikrogramov: p = 0,004; 300 mikrogramov: p = 0,01). 24-urni brohodilatatorni učinek zdravila Hirobriz Breezhaler se je ohranjal od prvega odmerka skozi celotno enoletno obdobje zdravljenja brez znakov zmanjševanja učinkovitosti (tahifilaksije).
Zmanjševanje simptomov
Oba odmerka sta v primerjavi s placebom statistično značilno zmanjšala simptome, in sicer dispnejo in zdravstveno stanje glede na oceno sprememb dispneje po indeksu spreminjanja dispneje v času (TDI-Transitional Dyspnoea Index) in rezultate vprašalnika St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Obseg odziva je bil večinoma večji kot pri aktivnih primerjalnih zdravilih (preglednica 2).
Poleg tega so bolniki, ki so uporabljali zdravilo Hirobriz Breezhaler, potrebovali bistveno manj nadomestnih zdravil in v primerjavi s tistimi, ki so uporabljali placebo, preživeli so več dni, ko niso potrebovali hitrih olajševalcev, pri njih se je bistveno povečal delež dni, ko preko dneva niso imeli simptomov.
Združena analiza učinkovitosti zdravila pri 6-mesečnem zdravljenju je pokazala, da je bila pogostnost zagonov KOPB statistično značilno manjša kot pri uporabi placeba. Primerjava zdravljenja z uporabo placeba je pri odmerku 150 mikrogramov pokazala razmerje pogostnosti 0,68 (meje 95-odstotnega intervala zaupanja: 0,47; 0,98; vrednost p: 0,036), pri odmerku 300 mikrogramov pa 0,74 (meje 95-
odstotnega intervala zaupanja: 0,56; 0,96; vrednost p 0,026).
Izkušenj z zdravljenjem posameznikov afriškega rodu je malo.
Preglednica 2 Zmanjševanje simptomov po 6 mesecih zdravljenja| zdravljenje odmerek(v mikrogramih) | indakaterol 150enkrat na dan | indakaterol 300enkrat na dan | tiotropij 18enkrat na dan | salmeterol 50dvakrat na dan | formoterol 12dvakrat na dan | placebo |
| odstotek bolnikov, ki so dosegli MCID TDI† | 57 a62 b | 71 b59 c | 57 b | 54 a | 54 c | 45 a47 b41 c |
| odstotek bolnikov, ki so dosegli MCID SGRQ† | 53 a58 b | 53 b55 c | 47 b | 49 a | 51 c | 38 a46 b40 c |
| zmanjšanje števila vpihov/dni, ko je potrebno nadomestno zdravilo, v primerjavi z izhodiščno vrednostjo | 1,3 a1,5 b | 1,6 b | 1,0 b | 1,2 a | n/o | 0,3 a0,4 b |
| odstotek dni brez uporabe nadomestnega zdravila | 60 a57 b | 58 b | 46 b | 55 a | n/o | 42 a42 b |
| Zasnova študije z uporabo a: indakaterola 150 mikrogramov, salmeterola in placeba; b: indakaterola 150 in 300mikrogramov, tiotropija in placeba; c: indakaterola 300 mikrogramov, formoterola in placeba† MCID = najmanjša klinično pomembna sprememba (minimal clinically important difference) (≥ 1 enota priindeksu spreminjanja dispneje TDI; ≥ 4 točke razlike pri vprašalniku SGRQ)n/o = ni bilo ocenjeno po šestih mesecih zdravljenja | ||||||
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Hirobriz Breezhaler za vse podskupine pediatrične populacije pri kronični obstruktivni pljučni bolezni (KOPB) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Indakaterol je kiralna molekula z R-konfiguracijo.
Farmakokinetični podatki izvirajo iz številnih kliničnih študij, v katere so bili vključeni zdravi
prostovoljci in bolniki s KOPB. Absorpcija
V povprečju je do najvišje koncentracije indakaterola v serumu prišlo približno 15 minut po inhaliranju enkratnega odmerka ali ponovljenih odmerkov. Sistemska izpostavljenost indakaterolu se je povečevala sorazmerno z višino odmerka (od 150 mikrogramov do 600 mikrogramov). Absolutna biološka uporabnost indakaterola po inhaliranju odmerka je bila povprečno od 43 do 45 %. K sistemski izpostavljenosti prispevata tako pljučna kot gastrointestinalna absorpcija; okoli 75 % sistemske izpostavljenosti je prispevala pljučna absorpcija in okoli 25 % gastrointestinalna absorpcija.
S ponavljanjem enkrat dnevnega odmerjanja se je koncentracija indakaterola v serumu zviševala. Do stanja dinamičnega ravnovesja je prišlo v 12 do 14 dneh. Pri enkrat dnevnem inhaliranju odmerkov od 150 mikrogramov do 600 mikrogramov je bilo povprečno razmerje kopičenja indakaterola, kar pomeni AUC v 24-urnem odmernem intervalu na 14. dan v primerjavi s 1. dnem, v obsegu od 2,9 do 3,5.
Porazdelitev
Po intravenski infuziji je bil volumen porazdelitve indakaterola v obdobju končne faze izločanja 2557 litrov, kar kaže na obsežno porazdelitev. In vitro je vezava na proteine v humanem serumu 94,1 do 95,3 %, na proteine v humani plazmi pa 95,1 do 96,2 %.
Biotransformacija
V študiji absorpcije, porazdelitve, presnove in izločanja pri ljudeh je bila po peroralnem odmerjanju
radioaktivno označenega indakaterola glavna sestavina v serumu nespremenjeni indakaterol. Predstavljal je približno eno tretjino celotne AUC zdravila v 24 urah. Najbolj izrazit metabolit v serumu je bil hidroksiliran derivat, sledila pa sta mu fenol-O-glukuronid indakaterol in hidroksiliran indakater. Določili so še naslednje metabolite: diastereomer hidroksiliranega derivata, N-glukuronid indakaterola ter C- in N-dealkilirana presnovka.
V raziskavah in vitro se je pokazalo, da je UGT1A1 edina izooblika UGT, ki presnavlja indakaterol v fenolni O-glukuronid. Pri inkubaciji z rekombinantnimi CYP1A1, CYP2D6 in CYP3A4 so odkrili oksidativne metabolite. Ugotovili so, da je glavni encim za hidroksilacijo indakaterola izoencim CYP3A4. V in vitro raziskavah so ugotovili tudi, da je indakaterol substrat izlivne črpalke P-gp, a z majhno afiniteto.
Izločanje
V kliničnih študijah, v katerih so prestrezali urin, je bil delež nespremenjenega indakaterola, ki se je izločil z urinom, večinoma manjši od 2 % odmerka. Ledvični očistek indakaterola je bil v povprečju med 0,46 in 1,20 litra/uro. Primerjava s serumskim očistkom indakaterola 23,3 litra/uro jasno kaže, da ima izločanje preko ledvic le majhno vlogo (približno 2 do 5 % sistemskega očistka) pri izločanju sistemsko razpoložljivega indakaterola.
V študiji absorpcije, porazdelitve, presnove in izločanja pri ljudeh je bilo po peroralni uporabi indakaterola izločanje z blatom bolj pomembno od izločanja z urinom. Indakaterol se je izločal v blato predvsem v nespremenjeni osnovni obliki (54 % odmerka), v manjši meri pa še v obliki hidroksiliranih metabolitov indakaterola (23 % odmerka). V izločkih so prestregli ≥ 90 % odmerka, kar ustrezno dopolni masno bilanco.
Koncentracija indakaterola v serumu upada v več fazah s povprečnim končnim razpolovnim časom v obsegu od 45,5 do 126 ur. Efektivni razpolovni čas, izračunan iz kopičenja indakaterola po večkratnem odmerjanju, je znašal od 40 do 52 ur, kar se ujema z ugotovljenim časom do stanja dinamičnega ravnovesja, ki je približno 12 do 14 dni.
Posebne skupine bolnikov
Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da starost (pri odraslih do 88. leta starosti), spol, telesna masa (32 do 168 kg) in rasa nimajo klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko indakaterola. Na podlagi te analize ne kaže, da bi med posameznimi etničnimi podskupinami te populacije obstajale kakršnekoli razlike.
Pri bolnikih z blago in zmerno okvaro jeter ni prišlo do pomembnih sprememb Cmax ali AUC indakaterola, pa tudi vezava na proteine se pri bolnikih z blago in zmerno okvaro jeter ni razlikovala od tiste pri zdravih kontrolah. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter niso izvajali študij.
Ker ima izločanje z urinom tako majhen pomen pri celotnem izločanju iz organizma, niso izvedli nobene študije pri bolnikih z okvaro ledvic.
Farmacevtski podatki - Hirobriz 300 mikrogramov
Hirobriz Breezhaler 150 mikrogramov prašek za inhaliranje, trde kapsule
Vsebina kapsule
laktoza monohidrat
Ovojnica kapsule
želatina
Črno tiskarsko črnilo
šelak (E904)
črni železov oksid (E172) propilenglikol (E1520) koncentrirana raztopina amonijaka
Hirobriz Breezhaler 300 mikrogramov prašek za inhaliranje, trde kapsule
Vsebina kapsule
laktoza monohidrat
Ovojnica kapsule
želatina
Modro tiskarsko črnilo
šelak (E904)
briljantno modro FCF (E133) propilenglikol (E1520) titanov dioksid (E171)
črni železov oksid (E172)
Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.
Za zagotovitev zaščite pred vlago shranjujte kapsule v pretisnem omotu in jih vzemite iz njega šele tik
pred uporabo.
Hirobriz Breezhaler je inhalator za inhaliranje posameznih odmerkov. Telo in pokrov inhalatorja sta iz akrilonitril-butadien-stirena, potisni gumbi so, narejeni iz metil-metakrilat-akrilonitril-butadien-stirena. Igle in vzmeti so iz nerjavečega jekla.
Pretisni omot iz PA/Alu/PVC – Alu vsebuje 10 trdih kapsul.
Škatla vsebuje 10 kapsul in en inhalator Hirobriz Breezhaler.
Škatla vsebuje 30 kapsul in en inhalator Hirobriz Breezhaler.
Skupno pakiranje obsega 2 pakiranji (vsako vsebuje 30 kapsul in 1 inhalator). Skupno pakiranje obsega 3 pakiranja (vsako vsebuje 30 kapsul in 1 inhalator). Skupno pakiranje obsega 30 pakiranj (vsako vsebuje 10 kapsul in 1 inhalator).
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Vsak inhalator je treba zavreči, ko porabite vse kapsule.
Navodila za uporabo
Prosimo, da pred uporabo zdravila Hirobriz Breezhaler v celoti preberete spodnja navodila za uporabo.
vstavite predrite in izpustite globoko vdihnite preverite, da je
1
2
3
preveri te
kapsula prazna
| Korak 1a:Snemite pokrovček. | Korak 2a:Enkrat predrite kapsuloInhalator držite pokonci. Kapsulo predrete tako, da oba stranska gumba istočasno močno stisnete. Ko se kapsula predre, morate slišati zvok.Kapsulo predrite samo enkrat. | Korak 3a: Izdihnite kolikor moreteNe pihajte v inhalator. | Preverite, da je kapsula prazna.Odprite inhalator in poglejte, ali je v kapsuli ostalo še kaj praška.Če je v kasuli še prašek: |
| Korak 1b:Odprite inhalator. | Korak 2b: Stranska gumba izpustite. | Korak 3b: Zdravilo globoko vdihnite.Držite inhalator kot kažeslika.Ustnik namestite v usta in ga čvrsto objemite z ustnicami.Pri tem ne pritiskajte stranskih gumbov. | ostanki praznopraška |
-
zaprite inhalator.
-
ponovite korake 3a do 3c.
| Korak 1c:Vzemite kapsulo.Iz pretisnega omota vzemite eno kapsulo. Kapsule ne smete pogoltniti. | Vdihnite hitro in globoko kolikor morete.Med vdihovanjem bosteslišali brneč zvok. Med vdihom lahko začutite okus zdravila.Korak 3c:Zadržite dih.Zadržite dih do 5 sekund. | Odstranite prazno kapsulo.Prazno kapsulo odvrzite med gospodinjske odpadke.Zaprite inhalator in gapokrijte s pokrovčkom. | |
| Korak 1d:Vstavite kapsulo. Kapsule nikoli ne nameščajte neposredno v ustnik.Korak 1e:Zaprite inhalator. | Pomembne informacije |
-
Hirobriz Breezhaler kapsule vedno shranjujte v pretisnem omotu in jih vzemite iz njega šele tik pred uporabo.
-
Kapsule ne smete pogoltniti.
-
Kapsul Hirobriz Breezhaler ne uporabljajte z nobenim drugim inhalatorjem.
-
Inhalatorja Hirobriz Breezhaler ne uporabljajte za inhaliranje drugih zdravil iz kapsul.
-
Kapsule nikoli ne dajajte v usta oziroma je ne nameščajte v ustnik inhalatorja.
-
Stranska gumba pritisnite samo enkrat.
-
Ne pihajte v ustnik.
-
Ko vdihujete skozi ustnik, ne pritiskajte stranskih gumbov.
-
Kapsule ne prijemajte z mokrimi rokami.
-
Inhalatorja nikoli ne umivajte z vodo.
| Vaše pakiranje zdravila Hirobriz Breezhaler vsebuje:vdolbina zakapsulo ustnikpokrovčekrežicastranska gumbaenota pretisnega omotaspodnji del inhalatorjainhalator spodnji del pretisni omot inhalatorja | Pogosta vprašanjaZakaj med inhalacijo ni bilo slišati brnenja inhalatorja?Kapsula se je morda zataknila v vdolbini. Če se to zgodi, previdno sprostite kapsulo z rahlim trkanjem ob spodnji del inhalatorja. Ponovno inhalirajte zdravilo, tako da ponovite korake 3a do 3c. | Čiščenje inhalatorja Ustnik z notranje in zunanje strani očistite s čisto, suho krpico, ki ne pušča vlaken, da odstranite ostanke praška. Inhalator naj bo vedno suh.Inhalatorja nikoli ne umivajte z vodo. |
| Kaj naj naredim, če je v kapsuli še prašek?Niste prejeli dovolj zdravila. Zaprite inhalator in ponovite korake 3a do 3c.Po inhaliranju kašljam –ali je to pomembno?To se lahko zgodi. Če ste kapsulo izpraznili, ste prejeli dovolj zdravila. | Odstranjevanje inhalatorja po uporabi Vsak inhalator je potrebno zavreči, ko porabite vse kapsule iz pakiranja.Vprašajte farmacevta o načinu odstranjevanja inhalatorja po uporabi. | |
| Na jeziku sem začutil manjši delec kapsule – ali je to pomembno?To se lahko zgodi. To vam ne bo škodovalo. Možnost, da se kapsula zdrobi v manjše delce, je večja, če kapsulo nehote predreteveč kot enkrat. |
-
en inhalator Hirobriz Breezhaler,
-
enega ali več pretisnih omotov, vsak vsebuje 6 ali 10 kapsul zdravila Hirobriz Breezhaler, ki jih vstavljate v inhalator.
m