Simvastatin Teva 5 mg filmsko obložene tablete

Hiperholesterolemija

Zdravljenje primarne holesterolemije ali mešane dislipidemije, kot dodaten ukrep ob dieti, če odziv na dieto ali druge nefarmakološke ukrepe (na primer telesno dejavnost, zmanjševanje telesne mase) ni zadovoljiv.

Zdravljenje homozigotne družinske hiperholesterolemije, kot dodatek dieti in drugim ukrepom za zmanjševanje lipidov (na primer aferezi lipoproteinov majhne gostote (LDL)), ali če tovrstni ukrepi niso primerni.

Preprečevanje bolezni srca in ožilja

Zmanjševanje srčnožilne umrljivosti in obolevnosti pri bolnikih z ugotovljenimi aterosklerotičnimi srčnožilnimi boleznimi ali sladkorno boleznijo, pri katerih je vrednost holesterola normalna ali povečana, kot dodatek urejanju drugih dejavnikov tveganja ter drugim zdravljenjem za zaščito srca in ožilja (glejte poglavje 5.1).

Peroralna uporaba.

Odmerek se giblje od 5 do 80 mg na dan in bolniki ga jemljejo peroralno naenkrat zvečer. Če je potrebno, odmerek prilagajamo v najmanj 4-tedenskih razmikih, in sicer do največ 80 mg na dan v enem odmerku zvečer. 80-mg odmerek priporočamo le pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo in visokim tveganjem za pojav srčnožilnih zapletov.

Hiperholesterolemija

Bolniku uvedete standardno dieto za zmanjševanje holesterola, ki ji mora slediti med zdravljenjem s simvastatinom. Običajni začetni odmerek je 10 do 20 mg na dan v enem odmerku zvečer. Pri bolnikih, ki potrebujejo močno zmanjšanje holesterola LDL (več kot 45 %), je lahko začetni odmerek 20 do

40 mg na dan v enem odmerku zvečer. Če je odmerek potrebno prilagajati, se pri tem držite zgornjih navodil.

Homozigotna družinska hiperholesterolemija

Glede na rezultate nadzorovane klinične študije znaša priporočeni odmerek simvastatina 40 mg na dan zvečer ali 80 mg na dan, razdeljen na 3 odmerke: 20 mg, 20 mg in 40 mg zvečer. Simvastatin je pri tovrstnih bolnikih dodatek drugim ukrepom za zmanjševanje lipidov (na primer aferezi lipidov LDL) oziroma ga uporabljate, če takšni načini zdravljenja niso dostopni.

Preprečevanje bolezni srca in ožilja

Pri bolnikih z velikim tveganjem ishemične bolezni srca (s hiperlipidemijo ali brez nje) je običajni odmerek simvastatina 20 do 40 mg na dan v enem odmerku zvečer. Zdravljenje z zdravili lahko uvedemo hkrati z dieto in telesno dejavnostjo. Če je odmerek potrebno prilagajati, se pri tem držite zgornjih navodil.

Sočasno zdravljenje

Simvastatin je učinkovit v monoterapiji ali v kombinaciji z adsorbenti žolčnih kislin. Odmerek naj bolniki jemljejo 2 uri oziroma več pred ali pa 4 ure oziroma več po jemanju adsorbentov žolčnih kislin.

Pri bolnikih, ki sočasno s simvastatinom jemljejo ciklosporin, danazol, gemfibrozil ali druge fibrate (razen fenofibrata) , odmerek simvastatina ne sme preseči 10 mg na dan. Pri bolnikih, ki sočasno s simvastatinom jemljejo amiodaron ali verapamil, odmerek simvastatina ne sme preseči 20 mg na dan (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Odmerjanje pri bolnikih z ledvičnim popuščanjem

Pri bolnikih z zmernim ledvičnim popuščanjem odmerka ni potrebno prilagajati.

Pri bolnikih s hudim ledvičnim popuščanjem (očistek kreatinina < 30 ml/min), morate uvajanje odmerkov nad 10 mg na dan pazljivo pretehtati in če se izkažejo za potrebne, morate biti pri predpisovanju previdni.

Odmerjanje pri starejših bolnikih

Odmerka ni potrebno prilagajati.

Odmerjanje pri otrocih in mladostnikih (starih od 10 do 17 let)

Običajni začetni odmerek pri otrocih in mladostnikih (dečki stopnje II in več po Tannerju ter deklice vsaj eno leto po menarhi, stari 10-17 let) s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo je 10 mg enkrat dnevno, zvečer. Pred pričetkom zdravljenja s simvastatinom je potrebno pri otrocih in mladostnikih uvesti standardno dieto za zniževanje ravni holesterola. Z dieto je potrebno nadaljevati tudi med zdravljenjem s simvastatinom.

Priporočeni odmerki so 10-40 mg dnevno. Največji priporočeni odmerek je 40 mg dnevno. Odmerke je potrebno prilagoditi bolniku glede na zastavljene cilje zdravljenja v skladu s priporočili za zdravljenje otrok (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Odmerek se prilagaja v časovnih presledkih 4 tednov ali več.

Izkušnje z uporabo simvastatina pri otrocih pred puberteto so omejene.

• Preobčutljivost za simvastatin ali katerokoli pomožno snov.

• Aktivna bolezen jeter ali nepojasnjeno trajno povečanje transaminaz v serumu.

• Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).

• Sočasno jemanje z močnimi zaviralci citokroma P450 3A4 (na primer itrakonazolom, ketokonazolom, zaviralci proteaze virusa HIV, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom in nefazodonom) (glejte poglavje 4.5).

Miopatija in rabdomioliza

Simvastatin, tako kot drugi zaviralci reduktaze HMG-CoA (reduktaze 3-hidroksi-3-metilglutaril koencima A), občasno povzroča miopatijo, ki se kaže kot bolečine v mišicah, občutljivost ali oslabelost mišic, pri čemer vrednost kreatin fosfokinaze (CPK) več kot 10-krat preseže zgornjo normalno vrednost. Miopatija včasih poteka kot rabdomioliza z akutno ledvično odpovedjo zaradi mioglobinurije ali brez nje in zelo redko je prišlo do smrtnih primerov. Tveganje za pojav miopatije je povečano ob veliki zaviralni aktivnosti reduktaze HMG-CoA v plazmi.

Kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA je tveganje za miopatijo oziroma rabdomiolizo odvisno od odmerka. Po podatkih v podatkovni bazi kliničnih preskušanj je 41 050 bolnikov jemalo simvastatin. 24 747 bolnikov (približno 60 %) je z zdravljenjem nadaljevalo najmanj 4 leta.

Pojavnost miopatije je bila približno 0,02 % ob odmerku po 20 mg na dan, 0,08 % ob 40 mg na dan in 0,453 % ob 80 mg na dan. V študijah so bolnike skrbno spremljali in izključili nekatera zdravila, ki bi lahko povzročila medsebojno delovanje.

Meritve kreatin fosfokinaze

Meritev kreatin fosfokinaze (CPK) ne opravljajte po bolnikovi naporni telesni dejavnosti ali kadar so za njeno povečanje možni drugi vzroki, saj je takrat težko ovrednotiti rezultate. Če je vrednost CPK pomembno povečana na izhodišču (> 5-kratna zgornja normalna vrednost), morate meritve ponoviti v 5 do 7 dneh, da bi potrdili rezultate.

Pred zdravljenjem

Vsem bolnikom, ki jim uvajate zdravljenje s simvastatinom ali povečujete odmerek, morate pojasniti tveganje za pojav miopatije in jim naročiti, naj takoj sporočijo kakršnekoli nepojasnjene bolečine v mišicah, občutljivost ali oslabelost mišic.

Pri bolnikih, ki so nagnjeni k rabdomiolizi, morate biti previdni. Da bi določili referenčno izhodiščno vrednost, morate vrednosti CPK izmeriti pred začetkom zdravljenja v naslednjih primerih:

• pri starejših bolnikih (nad 70 let),

• pri bolnikih z ledvičnim popuščanjem,

• pri bolnikih z neurejenim hipotiroidizmom,

• pri bolnikih z dednimi mišičnimi boleznimi v osebni ali družinski anamnezi,

• pri bolnikih s predhodnim toksičnim delovanjem statina ali fibrata na mišice;

• pri bolnikih, ki zlorabljajo alkohol.

Pri tovrstnih bolnikih morate pretehtati tveganje v primerjavi z morebitno koristjo in priporočljivo je klinično spremljanje. Če je bolnik v preteklosti že doživel obolenje mišic ob zdravljenju s fibrati ali statini, druga zdravila iz istega razreda uvajate le s previdnostjo. Če je izhodiščna vrednost CPK pomembno povečana (> 5-kratna zgornja normalna vrednost), zdravljenja ne smete uvesti.

Med zdravljenjem

Če med zdravljenjem s statinom bolnik doživi bolečine, občutljivost ali krče v mišicah, izmerite vrednost CPK. Če je vrednost pomembno povečana (> 5-kratna zgornja normalna vrednost) brez naporne telesne dejavnosti, morate zdravljenje prekiniti. Če so mišični simptomi hudi in bolnika motijo pri vsakdanjih opravilih, lahko razmislite o prekinitvi zdravljenja, tudi če je vrednost CPK manjša od 5-kratne zgornje normalne vrednosti. Če sumite na miopatijo iz kateregakoli drugega vzroka, morate zdravljenje prekiniti.

Če simptomi izginejo in se CPK vrne na normalne vrednosti, lahko razmislite o ponovni uvedbi istega ali drugega statina v najmanjšem odmerku in ob skrbnem spremljanju.

Zdravljenje s simvastatinom začasno prekinite nekaj dni pred večjo elektivno operacijo in v primeru, nenadnega pojava večje bolezni ali stanja, ki zahteva kirurški poseg.

Ukrepi za zmanjšanje tveganja za miopatijo zaradi medsebojnega delovanja z zdravili (glejte poglavje 4.5)

Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo se pomembno poveča, če bolniki simvastatin jemljejo sočasno z močnimi zaviralci citokroma P450 3A4 (na primer itrakonazolom, ketokonazolom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, zaviralci proteaze virusa HIV, nefazodonom), kot tudi gemfibrozilom, ciklosporinom in danazolom (glejte poglavje 4.2).

Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo se prav tako poveča ob sočasnem jemanju drugih fibratov ali ob sočasnem jemanju amiodarona ali verapamila z večjimi odmerki simvastatina (glejte poglavji 4.2 in 4.5). Tveganje se rahlo poveča tudi, če bolniki sočasno jemljejo diltiazem in simvastatin po 80 mg na dan. Tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolozo, lahko zveča sočasna uporaba fusidne kisline in simvastatina (glejte poglavje 4.5).

Sočasno jemanje simvastatina z zaviralci citokroma P450 3A4 - itrakonazolom, ketokonazolom, zaviralci proteaze virusa HIV, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom in nefazodonom je torej kontraindicirano (glejte poglavji 4.3 in 4.5). Če je zdravljenje z itrakonazolom, ketokonazolom, eritromicinom, klaritromicinom ali telitromicinom nujno potrebno, simvastatin za čas zdravljenja odtegnite. Poleg tega morate biti previdni pri sočasnem predpisovanju simvastatina z nekaterimi manj močnimi zaviralci citokroma P450 3A4: ciklosporinom, verapamilom, diltiazemom (glejte poglavji 4.2 in 4.5). Bolniki naj se izogibajo sočasnemu uživanju soka grenivke s simvastatinom.

Odmerek simvastatina ne sme preseči 10 mg na dan pri bolnikih, ki sočasno jemljejo ciklosporin, danazol ali gemfibrozil. Sočasnemu predpisovanju simvastatina z gemfibrozilom se morate izogibati, razen če lahko korist odtehta tveganje ob uporabi tovrstne kombinacije. Korist uporabe kombinacij simvastatina po 10 mg na dan z drugimi fibrati (razen fenofibrata), niacinom, ciklosporinom ali danazolom morate skrbno pretehtati glede na morebitno tveganje (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Pri predpisovanju fenofibrata ali niacina (>1 g/dan) s simvastatinom morate biti previdni, saj lahko vsako od obeh zdravil v monoterapiji povzroči miopatijo.

Izogibati se morate sočasnemu predpisovanju simvastatina v odmerkih več kot 20 mg na dan z amiodaronom ali verapamilom, razen če klinična korist lahko odtehta povečano tveganje za nastanek miopatije (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Če je taka kombinacija potrebna, je potrebno bolnike, ki prejemajo fusidno kislino in simvastatin skrbno spremljati (glejte poglavje 4.5). Razmisliti je potrebno o začasni prekinitvi zdravljenja s simvastatinom.

Sočasno zdravljenje s kolhicinom in simvastatinom, lahko poveča mišične neželene učinke, še posebej rabdomiolizo. Posledično se priporoča klinično in biološko spremljanje, še zlasti ob sočasnem zdravljenju.

Učinki na jetra

V kliničnih študijah so pri nekaj odraslih bolnikih, ki so jemali simvastatin, opazili trajno povečanje serumskih transaminaz (do > 3-kratna zgornja normalna vrednost). Ko so pri tovrstnih bolnikih zdravljenje s simvastatinom začasno prekinili ali opustili, so se transaminaze običajno počasi vrnile na vrednosti pred zdravljenjem.

Priporočljivo je, da opravite teste delovanja jeter pred zdravljenjem in med njim, ko je to klinično indicirano. Pri bolnikih, ki jim odmerek povečate na 80 mg na dan, morate opraviti dodatno preiskavo

pred povečanjem odmerka, 3 mesece po njem in nato redno (na primer na pol leta) v prvem letu zdravljenja. Posebej morate biti pozorni na bolnike, pri katerih se vrednosti transaminaz v serumu povečajo. Pri njih morate meritve takoj ponoviti in jih nato opravljati pogosteje. Če se vrednosti transaminaz povečujejo in zlasti če se povečajo nad 3-kratno zgornjo normalno vrednost ter vztrajajo, simvastatin ukinite.

Pri predpisovanju simvastatina bolnikom, ki uživajo velike količine alkohola, morate biti previdni.

Kot pri drugih zdravilih za zmanjševanje lipidov, so med zdravljenjem s simvastatinom opažali zmerno povečanje transaminaz v serumu (< 3-kratna zgornja normalna vrednost). Tovrstne spremembe so se pojavile kmalu po uvedbi zdravljenja s simvastatinom, pogosto so bile prehodne, brez pojava kliničnih simptomov in zdravljenja ni bilo potrebno prekiniti.

Intersticijska pljučna bolezen

Pri nekaterih statinih so poročali o posameznih primerih intersticijske pljučne bolezni, še zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.8). Znaki lahko vključujejo dispnejo, neproduktivni kašelj in splošno slabo počutje (utrujenost, zmanjšanje telesne mase in vročina). Ob sumu, da se je pri bolniku pojavila intersticijska pljučna bolezen, je potrebno zdravljenje s statini prekiniti.

Uporaba pri otrocih in mladostnikih (starih od 10 do 17 let)

Varnost in učinkovitost simvastatina pri bolnikih, starih od 10 do 17 let, s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo so ocenili v nadzorovani klinični raziskavi z mladostniki stopnje II in več po Tannerju in mladostnicami vsaj eno leto po menarhi. Profil neželenih učinkov pri bolnikih, ki so prejemali simvastatin, je bil v splošnem podoben kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Odmerkov, večjih od 40 mg, v tej populaciji niso proučevali. V tej omejeni nadzorovani raziskavi niso zaznali vpliva na rast ali spolni razvoj odraščajočih dečkov in deklic ali kakšnegakoli vpliva na dolžino menstrualnega cikla pri deklicah (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.1). Mladostnicam je potrebno svetovati, da naj med jemanjem simvastatina uporabljajo ustrezno metodo kontracepcije (glejte poglavji 4.3 in 4.6). Pri bolnikih, mlajših od 18 let, varnosti in učinkovitosti pri zdravljenju, daljšem od 48 tednov, niso raziskovali. Dolgoročni vpliv na telesno, intelektualno in spolno dozorovanje ni znan.

Simvastatina pri bolnikih, mlajših od 10 let, in otrocih pred puberteto ter deklicah pred menarho niso proučevali.

Pomožne snovi

Zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponskim pomanjkanjem laktaze ali malabsorpcijo glukoze in galaktoze zdravila ne smejo jemati.

Farmakodinamična medsebojna delovanja

Medsebojno delovanje z zdravili za zmanjševanje ravni lipidov, ki lahko povzročajo miopatijo v monoterapiji

Tveganje miopatije, vključno z rabdomiolizo, se poveča ob sočasnem jemanju s fibrati in niacinom (nikotinsko kislino) (≥ 1 g na dan). Poleg tega se zaradi farmakokinetičnega medsebojnega delovanja z gemfibrozilom povečajo vrednosti simvastatina v plazmi (glejte spodnje besedilo o farmakokinetičnih medsebojnih delovanjih ter poglavji 4.2 in 4.4). Ni dokazov, da bi sočasno jemanje simvastatina in fenofibrata povzročalo večje tveganje za pojav miopatije kot seštevek posameznih tveganj vsakega zdravila. Primerljivih podatkov o farmakovigilanci in farmakokinetiki za druge fibrate ni.

Farmakokinetična medsebojna delovanja

Priporočila za predpisovanje v primerih, ko prihaja do medsebojnega delovanja z drugimi zdravili, povzema spodnja preglednica (za dodatne podatke glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.4).

Medsebojna delovanja, ki povečujejo miopatijo in rabdomiolizo

Učinki drugih zdravil na simvastatin

Medsebojna delovanja, v katerih sodeluje citokrom P450 3A4

Simvastatin je substrat citokroma P450 3A4. Močni zaviralci citokroma P450 3A4 povečujejo tveganje za miopatijo in rabdomiolizo tako, da povečujejo zaviralno aktivnost reduktaze HMG-CoA v plazmi med zdravljenjem s simvastatinom. Tovrstni zaviralci so itrakonazol, ketokonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, zaviralci proteaze virusa HIV in nefazodon. Sočasno jemanje itrakonazola je povzročilo več kot 10-kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinski kislini (aktivnemu beta-hidroksikislinskemu presnovku). Telitromicin je povzročil 11-kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinski kislini.

Sočasno jemanje simvastatina z itrakonazolom, ketokonazolom, zaviralci proteaze virusa HIV, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom in nefazodonom je torej kontraindicirano. Če je zdravljenje z itrakonazolom, ketokonazolom, eritromicinom, klaritromicinom ali telitromicinom nujno potrebno, simvastatin za čas zdravljenja odtegnite. Pri sočasnem predpisovanju simvastatina z nekaterimi manj močnimi zaviralci citokroma P450 3A4 – ciklosporinom, verapamilom in diltiazemom morate biti previdni (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Ciklosporin

Tveganje za miopatijo/rabdomiolizo se pri sočasnem jemanju poveča, zlasti ob večjih odmerkih simvastatina (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo ciklosporin, odmerek simvastatina torej ne sme preseči 10 mg na dan. Čeprav mehanizma še niso v celoti pojasnili, ciklosporin povečuje površino pod krivuljo (area under curve – AUC) zaviralcev reduktaze HMG-CoA in torej AUC simvastatinske kisline, verjetno deloma zaradi zaviranja citokroma P450 3A4.

Danazol

Sočasno jemanje danazola z velikim odmerki simvastatina povečuje tveganje za miopatijo in rabdomiolizo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil povečuje AUC simvastatinske kisline za 1,9-krat, verjetno zaradi zaviranja poti glukuronizacije (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Amiodaron, verapamil

Sočasno jemanje amiodarona ali verapamila z večjimi odmerki simvastatina povečuje tveganje za miopatijo in rabdomiolizo (glejte poglavje 4.4). V klinični študiji, ki še poteka, miopatijo opažajo pri 6 % bolnikov, ki jemljejo po 80 mg simvastatina in amiodaron.

Analiza dostopnih kliničnih študij je pokazala, da pojavnost miopatije pri bolnikih, ki jemljejo po 40 ali 80 mg simvastatina in verapamil, znaša približno 1 %. V farmakokinetični študiji je sočasno jemanje verapamila povzročilo 2,3-kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinski kislini, verjetno delno zaradi zaviranja citokroma P450 3A4. Odmerek simvastatina zato pri bolnikih, ki sočasno jemljejo amiodaron ali verapamil, ne sme preseči 20 mg na dan, razen če klinična korist lahko odtehta povečano tveganje za nastanek miopatije in rabdomiolize.

Diltiazem

Analiza dostopnih kliničnih študij je pokazala, da pojavnost miopatije pri bolnikih, ki jemljejo po

80 mg simvastatina in diltiazem, znaša 1 %. Pri bolnikih, ki so jemali po 40 mg simvastatina, sočasno jemanje diltiazema ni povečalo tveganja za miopatijo (glejte poglavje 4.4). V farmakokinetični študiji je sočasno jemanje diltiazema povzročilo 2,7-kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinski kislini, verjetno delno zaradi zaviranja citokroma P450 3A4. Odmerek simvastatina zato pri bolnikih, ki sočasno jemljejo diltiazem, ne sme preseči 40 mg na dan, razen če klinična korist lahko odtehta povečano tveganje za miopatijo in rabdomiolizo.

Fusidna kislina

Ob sočasni uporabi fusidne kisline in statinov, vključno s simvastatinom, se lahko poveča tveganje za miopatijo. V kombinaciji s simvastatinom so poročali o posameznih primerih rabdomiolize. Razmisliti je potrebno o začasni prekinitvi zdravljenja s simvastatinom. Če je kombinacija potrebna, je potrebno bolnike, ki prejemajo fusidno kislino in simvastatin, skrbno spremljati (glejte poglavje 4.4).

Kolhicin

Sočasno zdravljenje s kolhicinom in simvastatinom lahko zveča tveganje za mišične neželene učinke, zlasti rabdomiolizo. Posledično se priporoča klinično in biološko spremljanje, še zlasti ob začetku zdravljenja.

Sok grenivke

Sok grenivke zavira citokrom P450 3A4. Uživanje večjih količin soka grenivke (več kot 1 liter na dan) sočasno s simvastatinom je povečalo izpostavljenost simvastatinski kislini za 7-krat. Uživanje 240 ml soka grenivke zjutraj in jemanje simvastatina zvečer je prav tako povzročilo 1,9-kratno povečanje.

Med zdravljenjem s simvastatinom se morajo bolniki zato izogibati pitju soka grenivke.

Učinek simvastatina na farmakokinetiko drugih zdravil

Simvastatin ne zavira citokroma P450 3A4, zato ne pričakujemo, da bi simvastatin vplival na koncentracije v plazmi tistih snovi, ki se presnavljajo preko citokroma P450 3A4.

Peroralni antikoagulanti

V dveh kliničnih študijah, eni pri zdravih prostovoljcih in drugi pri bolnikih s hiperholesterolemijo, je odmerek simvastatina po 20 do 40 mg/dan nekoliko povečal učinek zaviralcev vitamina K (kumarinskih antikoagulantov): protrombinski čas, izražen kot standardizirano mednarodno razmerje (INR), se je povečal od izhodiščne vrednosti 1,7 na 1,8 pri zdravih prostovoljcih oziroma iz 2,6 na 3,4

pri bolnikih. Poročali so o zelo redkih bolnikih s povečanjem INR. Pri bolnikih, ki jemljejo kumarinske antikoagulante, morate protrombinski čas določati pred uvedbo zdravljenja s simvastatinom in dovolj pogosto v začetnem delu zdravljenja, da se je mogoče prepričati o odsotnosti značilnih sprememb. Ko se protrombinski čas ustali, ga lahko spremljate v običajnih razmikih, priporočenih za bolnike, ki jemljejo kumarinske antikoagulante. Ob spremembi odmerka simvastatina ali opustitvi zdravljenja morate ponoviti enak postopek. Zdravljenje s simvastatinom ni bilo povezano s krvavitvami ali spremembami protrombinskega časa pri bolnikih, ki ne jemljejo antikoagulantov.

Nosečnost

Simvastatin je med nosečnostjo kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Varnosti pri nosečnicah niso dokazovali. Nadzorovanih kliničnih preskušanj s simvastatinom pri nosečnicah niso izvedli. Obstajajo redka poročila o prirojenih napakah po znotrajmaternični izpostavljenosti zaviralcem reduktaze HMG-CoA. V prospektivni analizi približno 200 nosečnic, ki so bile v prvem trimesečju izpostavljene simvastatinu ali sorodnim zaviralcem reduktaze HMG-CoA, je bila pojavnost prirojenih napak primerljiva tisti pri splošnem prebivalstvu. Število nosečnosti je bilo statistično dovolj veliko, da so lahko izključili 2,5-kratno ali večje povečanje prirojenih napak v primerjavi z osnovno pojavnostjo.

Čeprav ni dokazov, da bi se pojavnost prirojenih napak pri otrocih bolnikov, ki jemljejo simvastatin ali sorodne zaviralce reduktaze HMG-CoA, razlikovala od tiste pri splošnem prebivalstvu, se lahko ob zdravljenju matere s simvastatinom pri plodu zmanjša vrednost mevalonata, ki je prekurzor biosinteze holesterola. Ateroskleroza je kroničen proces in odtegnitev zdravil za zmanjševanje lipidov med nosečnostjo običajno ne bi smela imeti velikega vpliva na dolgoročno tveganje zaradi primarne hiperholesterolemije. Simvastatina torej ne smete uporabljati pri bolnicah, ki so noseče, želijo zanositi ali menijo, da bi lahko bile noseče. Zdravljenje s simvastatinom morate začasno prekiniti za čas nosečnosti ali dokler ne ugotovite, da bolnica ni noseča (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se simvastatin ali njegovi presnovki izločajo z materinim mlekom. Ker se z materinim mlekom izloča veliko zdravil in zaradi možnosti resnih neželenih učinkov, naj bolnice, ki jemljejo simvastatin, ne dojijo (glejte poglavje 4.3).

Simvastatin nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolniki morajo pri vožnji in upravljanju s stroji upoštevati, da so v postmarketinškem spremljanju v redkih primerih opažali omotičnost.

Pogostnosti naštetih neželenih učinkov, o katerih so poročali v kliničnih študijah oziroma med trženjem zdravila, so razvrščene glede na oceno stopnje pojavnosti v velikih, dolgoročnih, s placebom nadzorovanih preskušanjih, vključno s študijama HPS pri 20.536 bolnikih in 4S pri 4.444 bolnikih (glejte poglavje 5.1). V študiji HPS so beležili le resne neželene učinke, kot so mialgija in povečanje transaminaz v serumu ter CPK. V študiji 4S so spremljali vse neželene učinke, naštete v nadaljevanju. Če je bila v omenjenih preskušanjih pojavnost pri uporabi simvastatina enaka ali manjša kot pri placebu, in če obstajajo spontana poročila o podobnih dogodkih, za katere lahko upravičeno domnevamo, da so vzročno povezani, so neželeni učinki razvrščeni kot »redki«.

V študiji HPS (glejte poglavje 5.1) pri 20.536 bolnikih, ki so jemali po 40 mg simvastatina na dan (n = 10.269) ali placebo (n = 10.267) s srednjim trajanjem zdravljenja 5 let, je bila varnost 40 mg

simvastatina primerljiva s placebom. Prav tako je bila primerljiva stopnja prekinitev zdravljenja zaradi

neželenih učinkov (4,8 % pri simvastatinu po 40 mg/dan v primerjavi s 5,1 % pri jemanju placeba). Pojavnost miopatije je pri bolnikih, ki so jemali po 40 mg simvastatina na dan, znašala < 0,1 %.

Povečanje transaminaz (> 3-kratna zgornja normalna vrednost, potrjena s ponovljenimi meritvami) so opazili pri 0,21 % (n = 21) bolnikov, ki so jemali po 40 mg simvastatina na dan v primerjavi z 0,09 % (n = 9) bolnikov, ki so jemali placebo.

Neželeni učinki so po pogostnosti razvrščeni kot zelo pogosti (> 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1.000, < 1/100), redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) oziroma ni znano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Redki: anemija.

Psihiatrične motnje:

Zelo redki: nespečnost.

Bolezni živčevja

Redki: glavobol, parestezija, omotičnost, periferna nevropatija. Zelo redki: poslabšanje spomina.

Bolezni prebavil

Redki: zaprtje, bolečine v trebuhu, flatulenca, dispepsija, diareja, slabost, bruhanje, pankreatitis.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Redki: hepatitis/zlatenica. Zelo redki: odpoved jeter.

Bolezni kože in podkožja

Redki: izpuščaj, srbenje, alopecija

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Redki: miopatija, rabdomioliza (glejte poglavje 4.4), mialgija, mišični krči. Zelo redki: okvara kit, ki se včasih zaplete z njihovim pretrganjem.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Redki: astenija.

Pri redkih bolnikih so poročali o očitnem sindromu preobčutljivosti, ki je vključeval nekatere od naslednjih značilnosti: angioedem, lupusu podoben sindrom, rizomelični psevdopoliartritis, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopenijo, eozinofilijo, povečanje sedimentacije, artritis in artralgijo, koprivnico, fotosenzitivnost, povišano telesno temperaturo, vazomotorne napade, dispnejo in splošno slabo počutje.

Preiskave

Redki: povečanje transaminaz v serumu (alaninaminotransferaze, aspartataminotransferaze,

γ-glutamiltranspeptidaze) (glejte poglavje 4.4), povečanje alkalne fosfataze, povečanje CPK (glejte poglavje 4.4).

Pri nekaterih statinih so poročali o naslednjih neželenih dogodkih: motnje spanja, vključno z nespečnostjo in nočnimi morami, izguba spomina, motnje spolnosti, depresija in posamezni primeri intersticijske pljučne bolezni, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.4).

Otroci in mladostniki (stari od 10 do 17 let)

V 48 tednov trajajoči raziskavi, v katero so bili vključeni otroci in mladostniki (dečki stopnje II in več po Tannerju in deklice vsaj eno leto po menarhi), stari od 10 do 17 let, s heterozigotno družinsko

hiperholesterolemijo (n = 175), sta bili varnost in učinkovitost skupine, zdravljene s simvastatinom, v splošnem podobni, kot pri skupini, ki je prejemala placebo. Dolgoročni vpliv na telesno, intelektualno in spolno dozorovanje ni znan. Ustreznih podatkov o zdravljenju, daljšem od enega leta, ni (glejte poglavja 4.2, 4.4, in 5.1).

Do zdaj so poročali o posameznih primerih prevelikega odmerjanja, največji zaužiti odmerek je bil 3,6 g. Vsi bolniki so okrevali brez posledic. Specifičnega zdravljenja po prevelikemu odmerjanju ni. Ob zaužitju prevelikega odmerka uvedite simptomatske in podporne ukrepe.