Betaferon 250 mikrogramov/ml prašek in vehikel za raztopino za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
vehikel 1,2 ml / 1 ml
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Betaferon 250 mikrogramov/ml
Zdravilo Betaferon je indicirano za zdravljenje
-
bolnikov z enkratnim demielinizacijskim dogodkom, z aktivnim vnetnim procesom, če je dovolj resen, da je potrebno intravensko zdravljenje s kortikosteroidi, če je bila alternativna diagnoza izključena in če je ugotovljeno, da je tveganje za razvoj klinično potrjene multiple skleroze veliko (glejte poglavje 5.1),
-
bolnikov z recidivno-remitentno multiplo sklerozo (RR-MS), ki so v zadnjih dveh letih imeli dva recidiva ali več,
-
bolnikov s sekundarno progresivno multiplo sklerozo (SP-MS), pri katerih je bolezen aktivna, kar se kaže z recidivi.
Zdravljenje z zdravilom Betaferon je treba začeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem te bolezni.
Odmerjanje
Odrasli
Priporočeni odmerek zdravila Betaferon je 250 mikrogramov (8,0 milijonov i.e.), kolikor ga vsebuje 1 ml rekonstituirane raztopine (glejte poglavje 6.6), ki ga je treba injicirati subkutano vsak drugi dan.
Pediatrična populacija
Kliničnih preskušanj ali farmakokinetičnih študij pri otrocih ali mladostnikih niso izvedli. Vendar omejeni objavljeni podatki kažejo, da je varnostni profil pri mladostnikih, starih od 12 do 16 let, ki so vsak drugi dan subkutano prejemali 8,0 milijonov i.e. zdravila Betaferon, podoben varnostnemu profilu pri odraslih. Podatkov o uporabi zdravila Betaferon pri otrocih, mlajših od 12 let, ni. Zato se ga pri tej populaciji ne sme uporabljati.
Na splošno se na začetku zdravljenja priporoča titriranje odmerka.
Zdravljenje je treba začeti z odmerkom 62,5 mikrogramov (0,25 ml) subkutano vsak drugi dan, nato pa ga počasi povečevati do odmerka 250 mikrogramov (1 ml) vsak drugi dan (glejte preglednico A). Če se pojavijo resni neželeni učinki, se lahko obdobje titriranja prilagodi. Za zagotovitev ustrezne učinkovitosti je treba doseči odmerek 250 mikrogramov (1 ml) vsak drugi dan.
Set za titriranje je sestavljen iz štirih tridelnih pakiranj, ki so namenjena za obdobje titriranja in začetno zdravljenje bolnikov z zdravilom Betaferon. Ta pakiranja zadostujejo za potrebe bolnika za prvih 12 injekcij. Tridelna pakiranja so označena z različnimi barvami (glejte poglavje 6.5).
Preglednica A: Razpored titriranja odmerka*
| dan zdravljenja | odmerek | prostornina |
| 1, 3, 5 | 62,5 mikrogramov | 0,25 ml |
| 7, 9, 11 | 125 mikrogramov | 0,5 ml |
| 13, 15, 17 | 187,5 mikrogramov | 0,75 ml |
| 19, 21, 23 in naslednji | 250 mikrogramov | 1 ml |
* Če se pojavijo resni neželeni učinki, se lahko obdobje titriranja prilagodi.
Optimalni odmerek še ni povsem določen.
Trenutno ni znano, kako dolgo naj traja zdravljenje. Za bolnike z recidivno-remitentno multiplo sklerozo obstajajo podatki o spremljanju v nadzorovanih kliničnih pogojih za obdobje do 5 let, za bolnike s sekundarno progresivno multiplo sklerozo za obdobje do 3 let. Pri recidivno-remitentni multipli sklerozi je dokazana učinkovitost zdravljenja za prvi dve leti. Podatki, ki so na voljo, o dodatnih treh letih se ujemajo z učinkovitostjo zdravljenja z zdravilom Betaferon v celotnem časovnem obdobju.
Pri bolnikih z enim samim kliničnim dogodkom, ki nakazuje multiplo sklerozo, je bilo v obdobju petih let napredovanje do klinično potrjene multiple skleroze pomembno upočasnjeno.
Zdravljenje se ne priporoča pri bolnikih z recidivno-remitentno multiplo sklerozo, ki so v zadnjih dveh letih imeli manj kot dva recidiva, in bolnikih s sekundarno progresivno multiplo sklerozo, ki v zadnjih dveh letih niso imeli aktivne bolezni.
Zdravljenje z zdravilom Betaferon je treba prenehati, če se bolnik ne odzove na zdravljenje, npr. če kljub zdravljenju z zdravilom Betaferon stanje glede na EDSS (EDSS - Expanded Disability Status Scale) 6 mesecev nenehno napreduje ali so v enoletnem obdobju kljub zdravljenju z zdravilom Betaferon potrebni vsaj 3 ciklusi zdravljenja z adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) ali kortikosteroidi.
Način uporabe
subkutano injiciranje
Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Bolezni imunskega sistema
Uporaba citokinov pri bolnikih z monoklonsko gamopatijo je povezana z razvojem sindroma sistemske kapilarne prepustnosti s šoku podobnimi simptomi in smrtnim izidom.
Bolezni prebavil
V redkih primerih so pri uporabi zdravila Betaferon opazili pankreatitis, ki je bil pogosto povezan s hipertrigliceridemijo.
Bolezni živčevja
Zdravilo Betaferon je treba previdno uporabljati pri bolnikih s predhodnimi ali trenutnimi depresijami, zlasti pri tistih, ki so že imeli samomorilne misli (glejte poglavje 4.3). Znano je, da se depresija in samomorilne misli pogosteje pojavljajo pri bolnikih z multiplo sklerozo in tistih, ki uporabljajo interferon. Bolnikom, ki prejemajo zdravilo Betaferon, je treba svetovati, naj o morebitnih simptomih depresije in/ali samomorilnih mislih takoj obvestijo zdravnika, ki jim je predpisal zdravilo. Depresivne bolnike je treba med zdravljenjem z zdravilom Betaferon pozorno spremljati in ustrezno zdraviti.
Treba je razmisliti o prenehanju zdravljenja z zdravilom Betaferon (glejte tudi poglavji 4.3 in 4.8).
Zdravilo Betaferon je treba previdno uporabljati pri bolnikih z anamnezo epileptičnih napadov in bolnikih, ki prejemajo antiepileptična zdravila, zlasti če epilepsija pri njih ni ustrezno nadzorovana z antiepileptičnimi zdravili (glejte poglavji 4.8).
Zdravilo vsebuje humani albumin in zato obstaja potencialno tveganje za prenos virusnih bolezni. Tveganja za prenos Creutzfeld-Jakobove bolezni (CJD) ni možno izključiti.
Laboratorijske preiskave
Pri bolnikih z motnjami v delovanju ščitnice v anamnezi se priporoča redno opravljanje preiskav delovanja ščitnice oziroma kot je klinično indicirano.
Poleg laboratorijskih preiskav, ki so običajne pri spremljanju bolnikov z multiplo sklerozo, se priporoča, da se pred začetkom zdravljenja z zdravilom Betaferon, v rednih presledkih po uvedbi zdravljenja in nato periodično, če ni kliničnih simptomov, naredi celotna krvna slika, diferencialna bela krvna slika, določi število trombocitov in opravi biokemične krvne preiskave, vključno s preiskavami delovanja jeter (npr. AST (SGOT), ALT (SGPT) in gama-GT).
Pri bolnikih z anemijo, trombocitopenijo in levkopenijo (samo ali v kateri koli kombinaciji) bo morda potrebno bolj pogosto spremljanje celotne krvne slike, diferencialne krvne slike in števila trombocitov. Bolnike, pri katerih se pojavi nevtropenija, je treba pozorno spremljati glede morebitnega zvišanja telesne temperature ali pojava okužb. Obstajajo poročila o trombocitopeniji z izrazitim zmanjšanjem števila trombocitov.
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Med kliničnimi preskušanji so se pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Betaferon, zelo pogosto (v večini primerov blago in prehodno) asimptomatsko povečale vrednosti serumskih transaminaz. Tako kot pri drugih interferonih beta so bili tudi pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Betaferon, opisani redki primeri hude jetrne okvare, vključno s primeri odpovedi jeter. Najbolj resni neželeni učinki so se pogosto pojavili pri bolnikih, ki so prejemali še druga zdravila ali snovi z znanimi hepatotoksičnimi učinki in pri bolnikih s sočasnimi boleznimi (npr. metastatsko maligno boleznijo, hudo okužbo in sepso, zlorabo alkohola).
Bolnike je treba nadzorovati glede znakov jetrne okvare. Pri povečanju vrednosti serumskih transaminaz so potrebni skrben nadzor in preiskave. Če se vrednosti transaminaz pomembno povečajo
ali če jih spremljajo klinični simptomi zlatenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Betaferon. V odsotnosti kliničnih znakov jetrne okvare in po normalizaciji vrednosti jetrnih encimov se lahko ponovno uvede zdravljenje z ustreznim nadaljnjim spremljanjem delovanja jeter.
Bolezni sečil
Pri uporabi interferona beta pri bolnikih s hudo ledvično okvaro je potrebna posebna previdnost in pozorno spremljanje bolnikov.
Nefrotski sindrom
Med zdravljenjem z zdravili, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih nefrotskega sindroma pri različnih predhodnih nefropatijah, vključno s fokalno segmentno glomerulosklerozo (kolapsno spremenjeni glomeruli), glomerulonefritisom z minimalnimi spremembami, membranoproliferativnim glomerulonefritisom in membransko glomerulopatijo. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih zdravljenja in se lahko pojavijo po več letih zdravljenja z interferonom beta. Predvsem pri bolnikih z večjim tveganjem za ledvično bolezen se priporoča periodično spremljanje glede zgodnjih znakov ali simptomov, kot so npr. edem, proteinurija in okvarjeno delovanje ledvic. V primeru nefrotskega sindroma je potrebno takojšnje zdravljenje; razmisliti pa je treba tudi o prenehanju zdravljenja z zdravilom Betaferon.
Srčne bolezni
Zdravilo Betaferon je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki že imajo srčno bolezen. Bolnike s pomembnimi srčnimi boleznimi, kot so kongestivna srčna odpoved, bolezen koronarnih arterij ali aritmija, je treba spremljati zaradi možnega poslabšanja srčne bolezni, zlasti na začetku zdravljenja z zdravilom Betaferon.
Čeprav zdravilo Betaferon nima znane neposredne toksičnosti za srce, so lahko gripi podobni simptomi, povezani z uporabo interferonov, stresni za bolnike s pomembno srčno boleznijo. V obdobju trženja so zelo redko poročali o prehodnem poslabšanju srčne bolezni pri bolnikih s pomembno srčno boleznijo v anamnezi, ki je bilo povezano z uvedbo zdravljenja z zdravilom Betaferon.
Poročali so o redkih primerih kardiomiopatije. Če obstaja sum na povezavo z uporabo zdravila Betaferon, je treba z zdravljenjem prenehati.
Trombotična mikroangiopatija (TMA) in hemolitična anemija (HA)
Pri zdravilih z interferonom beta so poročali o primerih trombotične mikroangiopatije, ki se je izrazila kot trombotična trombocitopenična purpura (TTP) ali hemolitično-uremični sindrom (HUS), vključno s smrtnimi primeri. Zgodnji klinični znaki vključujejo trombocitopenijo, pojav hipertenzije, zvišano telesno temperaturo, simptome osrednjega živčnega sistema (npr. zmedenost, pareza) in okvarjeno delovanje ledvic. Laboratorijski izvidi, ki kažejo na TMA, vključujejo zmanjšano število trombocitov, povečano koncentracijo laktat-dehidrogenaze v serumu (LDH) zaradi hemolize in shistocite (fragmentirane eritrocite) v krvnem razmazu. Če so opaženi klinični znaki TMA, se priporočajo nadaljnje preiskave za določitev koncentracije trombocitov v krvi, LDH v serumu, pregled krvnih razmazov in preiskave delovanja ledvic.
Poleg tega so pri zdravljenju z zdravili, ki vsebujejo interferon beta, poročali o primerih HA, ki niso bili povezani s TMA, vključno z imunsko HA. Poročali so o življenjsko ogrožajočih in smrtnih primerih. V različnih časovnih obdobjih med zdravljenjem so poročali o primerih TMA in/ali HA, ki se lahko pojavijo nekaj tednov do nekaj let po začetku zdravljenja z interferonom beta.
Če sta TMA in/ali HA diagnosticirani in obstaja sum na povezavo z zdravilom Betaferon, je potrebno takojšnje zdravljenje (v primeru TMA je treba razmisliti o izmenjavi plazme), priporoča pa se tudi takojšnje prenehanje zdravljenja z zdravilom Betaferon.
Preobčutljivostne reakcije
Lahko se pojavijo resne preobčutljivostne reakcije (redke, vendar hude akutne reakcije, kot je bronhospazem, anafilaksija in urtikarija). Če so reakcije hude, je treba prenehati zdravljenje z zdravilom Betaferon in ustrezno ukrepati.
Reakcije na mestu injiciranja
Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Betaferon, so poročali o reakcijah na mestu injiciranja, vključno z okužbo na mestu injiciranja in nekrozo na mestu injiciranja (glejte poglavje 4.8). Nekroza na mestu injiciranja je lahko obsežna in lahko zajame mišično fascijo in maščobno tkivo, kar lahko povzroči nastanek brazgotin. Za zdravljenje je včasih potrebno čiščenje in redkeje presaditev kože, zdravljenje pa lahko traja do 6 mesecev.
Če bolnik opazi poškodbo kože, ki je lahko povezana z oteklinami ali vlaženjem na mestu injiciranja, mu je treba svetovati, da se pred nadaljnim zdravljenjem z zdravilom Betaferon posvetuje z zdravnikom.
Če ima bolnik več lezij, je treba zdravljenje z zdravilom Betaferon prekiniti, dokler se te ne zacelijo. Če nekroza ni preveč obsežna, se lahko pri bolnikih s posameznimi lezijami nadaljuje zdravljenje z zdravilom Betaferon, ker se je pri nekaterih bolnikih med zdravljenjem z zdravilom Betaferon nekroza na mestu injiciranja zacelila.
Za zmanjšanje tveganja za okužbo na mestu injiciranja in nekrozo na mestu injiciranja, je treba bolnikom svetovati, da:
-
izvedejo injiciranje v aseptičnih pogojih,
-
pri vsakem odmerku zamenjajo mesto injiciranja.
Pogostnost reakcij na mestu injiciranja se lahko zmanjša z uporabo avtoinjektorja. V ključni študiji pri bolnikih z enim samim kliničnim dogodkom, ki kaže na multiplo sklerozo, so avtoinjektor uporabili pri večini bolnikov. Reakcije in nekroze na mestu injiciranja so v tej študiji opazili redkeje kot v drugih ključnih študijah.
Pri bolniku je treba redno nadzorovati postopek samoinjiciranja, zlasti če so se pojavile reakcije na mestu injiciranja.
Imunogenost
Kot pri vseh terapevtskih beljakovinah, obstaja možnost za razvoj imunogenosti. Za spremljanje nastanka protiteles proti zdravilu Betaferon so bolnikom v nadzorovanih kliničnih preskušanjih vsake 3 mesece odvzeli vzorce seruma.
V različnih nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri bolnikih z recidivno-remitentno multiplo sklerozo in sekundarno progresivno multiplo sklerozo se je pri 23 do 41 % bolnikov pojavila nevtralizacijska aktivnost interferona beta-1b v serumu, ki so jo potrdili z vsaj dvema zaporednima pozitivnima titroma. Pri 43 do 55 % teh bolnikov je med poznejšim obdobjem spremljanja v zadevnem preskušanju prišlo do konverzije v stabilni status, negativen za protitelesa (na osnovi dveh zaporednih negativnih titrov).
Pojav nevtralizacijske aktivnosti v teh študijah je povezan z zmanjšanjem klinične učinkovitosti, ki se nanaša le na recidivno aktivnost. Nekatere analize kažejo, da bi bil ta učinek lahko večji pri bolnikih z večjim titrom nevtralizacijske aktivnosti.
V študiji pri bolnikih z enim samim kliničnim dogodkom, ki kaže na multiplo sklerozo, so nevtralizacijsko aktivnost, izmerjeno vsakih 6 mesecev, opazili vsaj enkrat pri 32 % (89) bolnikov, takoj zdravljenih z zdravilom Betaferon; glede na zadnje ocene, ki so bile na voljo, se jih je v petih letih 60 % (53) vrnilo na negativni status. V tem obdobju je bil razvoj nevtralizacijske aktivnosti povezan s pomembnim povečanjem nove aktivne lezije in T2 lezije pri magnetnoresonančnem slikanju. Vendar pa ta ni bil povezan z zmanjšanjem klinične učinkovitosti (glede na čas do klinično potrjene multiple skleroze (CDMS - clinically definite multiple sclerosis), časom do napredovanja potrjenega glede na EDSS in stopnjo recidiva).
Novi neželeni učinki niso bili povezani s pojavom nevtralizacijske aktivnosti.
In vitro je dokazano, da zdravilo Betaferon navzkrižno reagira z naravnim interferonom beta, vendar tega niso preučevali in vivo; klinični pomen tega izsledka ni jasen.
Podatkov o bolnikih, pri katerih se je razvila nevtralizacijska aktivnost in so dokončali zdravljenje z zdravilom Betaferon, je malo in so neprepričljivi.
Pri odločitvi o nadaljevanju ali prenehanju zdravljenja je treba upoštevati celoten status bolezni, ne le prisotnost nevtralizacijske aktivnosti.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 1 ml, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
Učinek uporabe 250 mikrogramov (8,0 milijonov i.e.) zdravila Betaferon vsak drugi dan na presnovo zdravil pri bolnikih z multiplo sklerozo ni znan. Bolniki, ki so prejemali zdravilo Betaferon, so dobro prenašali zdravljenje recidivov s kortikosteroidi oz. ACTH, ki je trajalo do 28 dni.
Zaradi pomanjkanja kliničnih izkušenj z zdravilom Betaferon, se pri bolnikih z multiplo sklerozo ne priporoča uporaba skupaj z drugimi imunomodulatorji (razen kortikosteroidi ali ACTH).
Poročali so, da interferoni pri ljudeh in živalih zmanjšajo aktivnost jetrnih encimov, odvisnih od encimskega sistema citokrom P450. Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi zdravila Betaferon in zdravil, ki imajo ozek terapevtski indeks in katerih očistek je v največji meri odvisen od jetrnega sistema citokrom P450 npr. antiepileptiki. Dodatna previdnost je potrebna pri sočasni uporabi katerega koli zdravila, ki vpliva na hematopoetski sistem.
Študij medsebojnega delovanja z antiepileptiki niso izvedli.
Nosečnost
Večje število podatkov o uporabi interferona beta pri nosečnicah (več kot 1000 izpostavljenih nosečnosti) iz registrov uporabe interferona beta, nacionalnih registrov in izkušenj v obdobju trženja ne kaže povečanega tveganja za resne prirojene anomalije pri izpostavljenosti zdravilu pred oploditvijo ali izpostavljenosti v prvem trimesečju nosečnosti. Vendar pa so podatki glede trajanja izpostavljenosti v prvem trimesečju negotovi, saj so bili podatki zbrani v obdobju, ko je bila uporaba interferona beta med nosečnostjo kontraindicirana, in je bilo zdravljenje po vsej verjetnosti prekinjeno, ko je bila nosečnost odkrita in/ali potrjena. Izkušenj z izpostavljenostjo zdravilu v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti je zelo malo.
Glede na podatke iz študij na živalih (glejte poglavje 5.3), je možno povečano tveganje za spontani splav. Glede na podatke, ki so na voljo, se tveganja za spontane splave pri nosečnicah, ki so bile izpostavljene interferonu beta, ne da ustrezno oceniti, vendar pa podatki zaenkrat ne kažejo povečanega tveganja.
Če je klinično indicirano, se lahko razmisli o uporabi zdravila Betaferon med nosečnostjo. Dojenje
Omejeni podatki o prehajanju interferona beta-1b v materino mleko, ki so na voljo, skupaj s
kemijsko/fiziološkimi lastnostmi interferona beta, kažejo da so ravni interferona beta-1b, izločenega v humanem mleku neznatne. Škodljivih učinkov na dojene novorojenčke/dojenčke se ne pričakuje.
Zdravilo Betaferon se lahko uporablja med dojenjem.
Plodnost
Raziskav o vplivu zdravila na plodnost niso izvedli (glejte poglavje 5.3).
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli.
Neželeni učinki na osrednje živčevje, povezani z uporabo zdravila Betaferon, lahko pri bolj občutljivih bolnikih vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Na začetku zdravljenja so neželeni učinki pogosti, a z nadaljevanjem zdravljenja praviloma izzvenijo. Najpogostejši neželeni učinki so kompleks gripi podobnih simptomov (zvišana telesna temperatura, mrzlica, artralgija, splošno slabo počutje, znojenje, glavobol ali mialgija), ki je predvsem posledica farmakoloških učinkov zdravila in reakcije na mestu injiciranja. Po uporabi zdravila Betaferon se pogosto pojavijo reakcije na mestu injiciranja. Z uporabo 250 mikrogramov (8,0 milijonov i.e.) zdravila Betaferon so statistično značilno povezane naslednje reakcije: rdečica, otekanje, sprememba barve kože, vnetje, bolečina, preobčutljivost, okužba, nekroza in nespecifične reakcije.
Najbolj resni neželeni učinki, o katerih so poročali, vključujejo trombotično mikroangiopatijo (TMA) in hemolitično anemijo (HA).
Na splošno se na začetku zdravljenja priporoča titriranje odmerka, da bi povečali toleranco za zdravilo Betaferon (glejte poglavje 4.2). Gripi podobni simptomi se lahko zmanjšajo z uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil. Pogostnost reakcij na mestu injiciranja se lahko zmanjša z uporabo avtoinjektorja.
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Spodnja seznama neželenih učinkov temeljita na poročilih iz kliničnih preskušanj in spremljanj iz obdobja trženja zdravila Betaferon (zelo pogosti ≥ 1/10, pogosti ≥ 1/100 do <1/10, občasni ≥ 1/1000 do < 1/100, redki ≥ 1/10 000 do < 1/1000, zelo redki < 1/10 000).
Za opis neke reakcije in njenih sinonimov ter povezanih stanj je uporabljen najprimernejši izraz po klasifikaciji MedDRA.
Preglednica 1: Neželeni učinki zdravila na podlagi poročil iz kliničnih preskušanj in iz spremljanj v obdobju trženja (pogostnosti - kjer so znane - izračunane glede na združene podatke iz kliničnih preskušanj)
| Organski sistem | zelo pogosti (≥ 1/10) | pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) | občasni(≥ 1/1.000 do< 1/100) | redki(≥ 1/10.000 do< 1/1.000) | neznana pogostnost |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zmanjšano število limfocitov (< 1500/mm ³)e, zmanjšano število levkocitov (< 3000/mm ³)e, zmanjšano absolutno število nevtrofilcev (< 1500/mm ³)e | limfadenop- atija, anemija | trombocitopenija | trombotična mikroangio- patijad, vključno s trombotično trombocito- penično purpuro / hemolitično- uremičnim sindromomb | hemolitična anemijad |
| Bolezni imunskega sistema | anafilaktične reakcije | sindrom kapilarne prepustnosti pri obstoječimonoklonalni gamopatijia | |||
| Bolezni endokrinega sistema | hipotiroidize m | hipertiroidize m,motnje vdelovanju ščitnice | |||
| Presnovne in prehranske motnje | povečanje telesne mase, zmanjšanjetelesne mase | povečane vrednosti trigliceridov vkrvi | anoreksijaa | ||
| Psihiatrične motnje | zmedenost | poskus samomora (glejte tudi poglavje 4.4),čustvena labilnost | depresija, tesnoba | ||
| Bolezni živčevja | glavobol, nespečnost | konvulzije | omotica | ||
| Srčne bolezni | tahikardija | kardiomiopatijaa | palpitacije | ||
| Žilne bolezni | hipertenzija | vazodilatacija | |||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | dispneja | bronhospazema | pljučna arterijska hipertenzijac |
| Organski sistem | zelo pogosti (≥ 1/10) | pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) | občasni(≥ 1/1.000 do< 1/100) | redki(≥ 1/10.000 do< 1/1.000) | neznana pogostnost |
| Bolezni prebavil | bolečine v trebuhu | pankreatitis | navzea, bruhanje, driska | ||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | povečane vrednosti alanin- aminotransf eraze (ALAT > 5-kratna izhodiščna vrednost) e | povečane vrednosti aspartat- aminotransf eraze (ASAT > 5-kratna izhodiščna vrednost) e, povečane vrednostibilirubina v krvi | povečane vrednosti gama- glutamil- transferaze, hepatitis | jetrna okvara, odpoved jetera | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj, kožne spremembe | urtikarija, pruritus, alopecija | sprememba barve kože | ||
| Bolezni mišično- skeletnega sistema invezivnega tkiva | mialgija, hipertonija, artralgija | eritematozni lupus, povzročen z zdravili | |||
| Bolezni sečil | nuja za mokrenje | nefrotski sindrom, glomeruloskleroza (glejte poglavje 4.4)b | |||
| Motnje reprodukcije indojk | menoragija, impotenca,metroragija | menstruacijske motnje | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | reakcija na mestu injiciranja (različne vrste,gripi podobni simptomi (kompleksg), bolečine, zvišana telesna temperatura, mrzlica, periferniedem, astenija | nekroza na mestu injiciranja, bolečine v prsnem košu, splošno slabo počutje | znojenje |
| Organski sistem | zelo pogosti (≥ 1/10) | pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) | občasni(≥ 1/1.000 do< 1/100) | redki(≥ 1/10.000 do< 1/1.000) | neznana pogostnost |
| a neželeni učinki, o katerih so poročali samo v obdobju trženjab označevanje razreda zdravil, ki vsebujejo interferon beta (glejte poglavje 4.4)c Velja za skupino zdravil, ki vsebujejo interferone – glejte Pljučna arterijska hipertenzija spodaj.d Poročali so o življenjsko ogrožajočih in/ali smrtnih primerih.e nenormalen izvid laboratorijske preiskavef "reakcije na mestu injiciranja (različne vrste)" sestavljajo vsi neželeni učinki na mestu injiciranja (razen nekroza na mestu injiciranja), kot so atrofija na mestu injiciranja, edem na mestu injiciranja, krvavitev na mestu injiciranja, preobčutljivost na mestu injiciranja, okužba na mestu injiciranja, vnetje na mestu injiciranja, hipertrofija na mestu injiciranja, bolečina na mestu injiciranja in reakcija na mestu injiciranja.g "kompleks gripi podobnih simptomov" pomeni sindrom gripe in/ali kombinacijo vsaj dveh izmednaslednjih neželenih učinkov: zvišana telesna temperatura, mrzlica, mialgija, splošno slabo počutje, znojenje. | |||||
Pljučna arterijska hipertenzija
Pri uporabi zdravil, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih pljučne arterijske hipertenzije (PAH). O dogodkih so poročali ob različnih časovnih točkah, običajno nekaj mesecev po začetku zdravljenja z interferonom beta.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Betaferon 250 mikrogramov/ml
Farmakoterapevtska skupina: citokini, interferoni; oznaka ATC: L03AB08 Mehanizem delovanja
Interferoni spadajo v družino citokinov, ki so naravne beljakovine. Njihova molekulska masa je od
15 000 do 21 000 daltonov. Znane so tri glavne skupine interferonov: alfa, beta in gama. Interferoni alfa, beta in gama imajo prekrivajoče se, vendar med seboj različno biološko delovanje. Delovanje interferona beta-1b je omejeno na vrsto, zato najbolj ustrezni podatki o farmakologiji interferona beta- 1b izhajajo iz študij humanih celic v kulturah ali in vivo študij pri ljudeh.
Dokazano je, da interferon beta-1b deluje protivirusno in imunoregulacijsko. Mehanizmi, prek katerih deluje pri multipli sklerozi, niso povsem pojasnjeni. Znano pa je, da se tiste lastnosti interferona beta- 1b, ki spreminjajo biološki odziv, posredujejo prek njegovih interakcij s specifičnimi celičnimi receptorji na površini humanih celic. Vezava interferona beta-1b na te receptorje inducira ekspresijo številnih genskih produktov, ki veljajo za mediatorje biološkega delovanja interferona beta-1b.
Številne od teh produktov so ugotovili v serumski in celični frakciji krvi bolnikov, zdravljenih z interferonom beta-1b. Interferon beta-1b zmanjša vezavno afiniteto receptorja interferona gama in poveča njegovo internalizacijo in degradacijo. Poleg tega interferon beta-1b okrepi zaviralno (supresorsko) delovanje mononuklearnih celic v periferni krvi.
Posebnih študij o vplivu zdravila Betaferon na srce in ožilje, dihala in delovanje endokrinih organov niso izvedli.
Klinična učinkovitost in varnost
Recidivno-remitentna multipla skleroza
Izvedeno je bilo eno nadzorovano klinično preskušanje z zdravilom Betaferon pri bolnikih z recidivno- remitentno multiplo sklerozo, ki so lahko hodili brez pomoči (izhodiščni EDSS 0 do 5,5). Bolniki, ki so prejemali zdravilo Betaferon, so imeli manj pogoste (30 %) in manj hude klinične recidive in so bili redkeje hospitalizirani zaradi bolezni. Poleg tega se je podaljšalo obdobje brez recidiva. Ni dokazov, da bi zdravilo Betaferon vplivalo na trajanje recidivov ali na simptome med recidivi. Pri recidivno- remitentni multipli sklerozi niso opazili nobenega pomembnega vpliva na napredovanje bolezni.
Sekundarno progresivna multipla skleroza
Izvedeni sta bili dve nadzorovani klinični preskušanji z zdravilom Betaferon, ki sta skupaj vključevali 1657 bolnikov s sekundarno progresivno multiplo sklerozo (izhodiščni EDSS 3 do 6,5, tj. bolniki so lahko hodili). Bolnikov z blago boleznijo in bolnikov nezmožnih hoje, niso preučevali. Izsledki obeh preskušanj niso usklajeni glede primarnega končnega izida, tj. čas do potrjene progresije bolezni, kar pomeni odložitev napredovanja invalidnosti.
Prva od njiju je pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Betaferon, ugotovila statistično značilno odložitev do napredovanja invalidnosti (razmerje ogroženosti = 0,69, 95-% interval zaupanja (0,55, 0,86), p = 0,0010, kar ustreza 31 % zmanjšanju tveganja zaradi zdravila Betaferon) in priklenjenosti na invalidski voziček (razmerje ogroženosti = 0,61, 95-% interval zaupanja (0,44, 0,85), p = 0,0036, kar ustreza 39 % zmanjšanju tveganja zaradi zdravila Betaferon). Ta vpliv se je nadaljeval v obdobju spremljanja do 33 mesecev. Učinek zdravljenja se je pojavil pri bolnikih ne glede na preučevano stopnjo invalidnosti in neodvisno od recidivne aktivnosti.
V drugem preskušanju zdravila Betaferon pri sekundarno progresivni multipli sklerozi niso opazili odložitve do napredovanja invalidnosti. Obstajajo dokazi, da so imeli bolniki, vključeni v to preskušanje, na splošno manj aktivno bolezen kot v omenjenem prvem preskušanju pri sekundarno progresivni multipli sklerozi.
V retrospektivni metaanalizi podatkov iz obeh preskušanj so ugotovili statistično pomemben skupni učinek zdravljenja (p = 0,0076; 8,0 milijonov i.e. zdravila Betaferon v primerjavi z vsemi bolniki, ki so prejemali placebo).
Retrospektivne analize podskupin so pokazale, da je učinek zdravljenja na napredovanje invalidnosti najverjetnejši pri bolnikih, ki imajo aktivno bolezen, preden se začne zdravljenje (razmerje ogroženosti = 0,72, 95-% interval zaupanja (0,59, 0,88), p = 0,0011, kar ustreza 28 % zmanjšanju tveganja zaradi zdravila Betaferon pri bolnikih s poslabšanjem bolezenskih znakov ali izrazitim napredovanjem glede na EDSS, ki so dobivali 8,0 milijonov i.e. zdravila Betaferon v primerjavi z vsemi bolniki, ki so prejemali placebo).
Te retrospektivne analize podskupin so pokazale, da lahko poslabšanja in izrazito napredovanje glede na EDSS (EDSS > 1 točko ali > 0,5 točke pri EDSS ≥ 6 v zadnjih dveh letih) pripomorejo k odkritju bolnikov z aktivno boleznijo.
V obeh preskušanjih se je pri bolnikih s sekundarno progresivno multiplo sklerozo, ki so prejemali zdravilo Betaferon, pogostnost kliničnih recidivov zmanjšala (30 %). Dokazov, da zdravilo Betaferon vpliva na trajanje recidivov, ni.
Enkratni demielinizacijski dogodek, ki nakazuje multiplo sklerozo
Pri bolnikih z enim samim kliničnim dogodkom in izvidi magnetnoresonančnega slikanja, ki kažejo na multiplo sklerozo (vsaj dve klinično tihi leziji na T2-poudarjenem magnetnoresonančnem slikanju) so izvedli nadzorovano klinično preskušanje. Vključili so bolnike z monofokalnim (bolnike s kliničnimi znaki ene lezije osrednjega živčevja) in multifokalnim (bolnike s kliničnimi znaki vsaj dveh lezij
osrednjega živčevja) začetkom bolezni. Izključiti je bilo treba kakršno koli bolezen, ki bi bolje ustrezala bolnikovim znakom in simptomom. Preskušanje je imelo dve obdobji, s placebom nadzorovanem obdobju je sledilo vnaprej načrtovano obdobje spremljanja. S placebom nadzorovano obdobje je trajalo 2 leti ali dokler se ni pri bolniku razvila klinično potrjena multipla skleroza (CDMS), odvisno do česa je prišlo prej. Po obdobju, nadzorovanem s placebom, so bili bolniki vključeni v vnaprej načrtovano obdobje spremljanja z zdravilom Betaferon. Namen tega je bil ugotoviti vpliv takojšnjega in odloženega začetka zdravljenja z zdravilom Betaferon, in sicer s primerjavo bolnikov, ki so bili na začetku randomizirani v skupino, ki je prejemala zdravilo Betaferon ("skupina s takojšnjim zdravljenjem"), in bolnikov, ki so bili na začetku randomizirani v skupino, ki je prejemala placebo ("skupina z odloženim zdravljenjem"). Bolniki in preskuševalci niso vedeli, v katero skupino je bil bolnik na začetku randomiziran.
Preglednica 2: Izsledki primarne učinkovitosti v študiji BENEFIT in nadaljevalni študiji BENEFIT
| Izsledki v drugem letu s placebomnadzorovane faze | Izsledki v tretjem letu odprtega nadaljevanja študije | Izsledki v petem letu odprtega nadaljevanja študije | |||||
| Betaferon 250mikro- gramovn = 292 | placebon = 176 | takojšnje zdravljen- je z zdravilom Betaferon 250mikro- gramovn = 292 | odloženo zdravljen- je z zdravilom Betaferon 250mikro- gramovn = 176 | takojšnje zdravljen- je z zdravilom Betaferon 250mikro- gramovn = 292 | odloženo zdravljen- je z zdravilom Betaferon 250mikro- gramovn = 176 | ||
| Število bolnikov, | |||||||
| ki so zaključili | 271 (93 %) | 166 | 249 (85 %) | 143 (81 %) | 235 (80 %) | 123 (70 %) | |
| preskušanje | (94 %) | ||||||
| Spremenljivke primarne učinkovitosti | |||||||
| Čas do CDMS | |||||||
| Ocena po Kaplan- Meierjevi metodi | 28 % | 45 % | 37 % | 51 % | 46 % | 57 % | |
| Zmanjšanje tveganja | 47 % v primerjavi s placebom | 41 % v primerjavi z odloženim zdravljenjem z zdravilom Betaferon | 37 % v primerjavi z odloženim zdravljenjem z zdravilom Betaferon | ||||
| Razmerje tveganja s 95-% intervalom zaupanja | RT = 0,53 [0,39; 0,73]p < 0,0001 | RT = 0,59 [0,42; 0,83]p = 0,0011 | RT = 0,63 [0,48; 0,83]p = 0,0027 | ||||
| Log-rank test | zdravilo Betaferon podaljša čas do CDMS za 363 dni, od 255 dni v skupini, ki je dobivala placebo do 618 dni v skupini, ki je dobivala zdravilo Betaferon (glede na 25. percentil) | ||||||
| Čas do McDonald MS | |||||
| Ocena po Kaplan- Meierjevi metodi | 69 % | 85 % | Ni primarnega končnega izida | Ni primarnega končnega izida | |
| Zmanjšanje | 43 % v primerjavi s | ||||
| tveganja | placebom | ||||
| Razmerje | RT = 0,57 [0,46; 0,71] | ||||
| tveganja s 95-% | |||||
| intervalom zaupanja | p < 0,00001 | ||||
| Log-rank test | |||||
| Čas do potrjenega napredovanja glede na EDSS | |||||
| Ocena po Kaplan- Meierjevi metodi | Ni primarnega končnega izida | 16 % | 24 % | 25 % | 29 % |
| Zmanjšanje tveganja | 40 % v primerjavi z odloženim zdravljenjem z zdravilom Betaferon | 24 % v primerjavi z odloženim zdravljenjem z zdravilom Betaferon | |||
| Razmerje tveganja s 95-% intervalom zaupanja | RT = 0,60 [0,39; 0,92]p = 0,022 | RT = 0,76 [0,52; 1,11]p = 0,177 | |||
| Log-rank test | |||||
V s placebom nadzorovanem obdobju je zdravilo Betaferon statistično značilno in klinično pomembno podaljšalo čas od prvega kliničnega dogodka do CDMS. Robustnost učinka zdravljenja se je pokazala tudi kot odložitev napredovanja bolezni v multiplo sklerozo glede na merila po McDonaldu (preglednica 2).
Analiza podskupin glede na izhodiščne dejavnike je dokazala, da zdravljenje vpliva na napredovanje bolezni do CDMS v vseh preučevanih podskupinah. Tveganje za napredovanje do CDMS v 2 letih je bilo večje pri monofokalnih bolnikih z vsaj 9 lezijami T2 ali ojačanjem z Gd na magnetnoresonančnem slikanju možganov na začetku preskušanja. Pri multifokalnih bolnikih je bilo tveganje za CDMS neodvisno od izvidov magnetnoresonančnega slikanja na začetku preskušanja, kar kaže na veliko tveganje za nastanek CDMS zaradi diseminacije bolezni, in temelji na izsledkih iz kliničnih preskušanj. Do danes dobro utemeljene opredelitve bolnika z velikim tveganjem še ni, vendar je bolj sprejemljiv konzervativen pristop, to pomeni vsaj 9 hiperintenzivnih lezij T2 v prvi preiskavi in vsaj ena nova T2 ali ena nova lezija po ojačanju z Gd v naslednji preiskavi, ki je izvedena vsaj 1 mesec po prvi preiskavi. V vsakem primeru je treba možnost zdravljenja upoštevati le pri bolnikih, pri katerih je tveganje veliko.
Zdravljenje z zdravilom Betaferon je bilo dobro sprejeto, na kar kaže veliko število bolnikov, ki so zaključili preskušanje (93 % v skupini, ki je prejemala zdravilo Betaferon). Da bi izboljšali bolnikovo prenašanje zdravila Betaferon so odmerek titrirali, na začetku zdravljenja pa so uporabili nesteroidna protivnetna zdravila. Poleg tega so pri večini bolnikov ves čas trajanja študije uporabljali avtoinjektor.
V odprti fazi nadaljevanja študije so bili učinki zdravljenja na CDMS še vedno opazni po 3 in 5 letih (preglednica 2), čeprav je bila večina bolnikov iz skupine, ki je dobivala placebo, zdravljena z zdravilom Betaferon vsaj od drugega leta naprej. Napredovanje glede na EDSS (potrjeno povečanje EDSS v vsaj eni točki glede na izhodišče) je bilo manjše v skupini, ki je bila takoj zdravljena (preglednica 2, pomemben učinek po 3 letih, brez pomembnega učinka po 5 letih). V petih letih pri
večini bolnikov v obeh skupinah, ki sta bili zdravljeni, niso opazili napredovanja invalidnosti. Robustnosti dokaza koristnosti učinka na ta parameter ni bilo mogoče prikazati za "takojšnje" zdravljenje. Koristi za kakovost življenja (merjenih po FAMS – Functional Assessment of MS: Treatment Outcomes Index), ki jih je mogoče pripisati takojšnjemu zdravljenju z zdravilom Betaferon, ni bilo opaziti.
RR-MS, SP-MS in enkratni demielinizacijski dogodek, ki nakazuje multiplo sklerozo
Zdravilo Betaferon je v vseh študijah multiple skleroze učinkovito zmanjšalo aktivnost bolezni (akutno vnetje v osrednjem živčevju in trajne spremembe tkiva), merjeno z magnetnoresonančnim slikanjem (MRS). Razmerje med aktivnostjo multiple skleroze, merjeno z MRS, in kliničnim izidom trenutno ni povsem jasno.
Koncentracijo zdravila Betaferon v serumu so pri bolnikih in prostovoljcih spremljali z ne povsem specifičnim biološkim preizkusom. Največjo koncentracijo v serumu okrog 40 i.e./ml so izmerili 1 do 8 ur po subkutani injekciji 500 mikrogramov (16 milijonov i.e.) interferona beta-1b. Na osnovi različnih študij je bil ocenjeni povprečni očistek največ 30 ml·min-1·kg-1, razpolovni čas faze porazdelitve iz seruma pa 5 ur.
Injiciranje zdravila Betaferon vsak drugi dan ne povzroči povečanja koncentracije v serumu in kot kaže, se farmakokinetika med zdravljenjem ne spremeni.
Absolutna biološka uporabnost subkutano uporabljenega interferona beta-1b je bila 50 %.
