IntronA 25 milijonov i.e./2,5 ml raztopina za injiciranje ali infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - IntronA 25 milijonov
Kronični hepatitis B
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Zdravljenje odraslih bolnikov s kroničnim hepatitisom B, ki imajo potrjeno replikacijo virusa hepatitisa B (prisotnost DNA virusa hepatitisa B (HBV-DNA) in antigen hepatitisa B (HBeAg)), povečano vrednost alanin-aminotransferaze (ALT) in histološko dokazano aktivno vnetje jeter in/ali fibrozo
jeter.
Kronični hepatitis C
Preden začnete zdravljenje z zdravilom IntronA, upoštevajte rezultate kliničnih preskušanj, ki so
primerjala zdravilo IntronA s pegiliranim interferonom (glejte poglavje 5.1).
Odrasli bolniki
Zdravilo IntronA je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s kroničnim hepatitisom C, ki imajo
povečane vrednosti transaminaz brez dekompenzacije jeter in pozitiven izvid RNA virusa hepatitisa C
(HCV-RNA) (glejte poglavje 4.4).
Pri tej indikaciji je zdravilo IntronA najbolje uporabljati v kombinaciji z ribavirinom.
Otroci stari 3 leta ali večin mladostniki
Zdravilo IntronA je indicirano v kombinaciji z ribavirinom za zdravljenje otrok, starih 3 leta ali več, in mladostnikov, ki imajo predhodno nezdravljen kronični hepatitis C brez jetrne dekompenzacije in pozitiven izvid HCV-RNA.
Pri odločitvi glede odložitve zdravljenja do odrasle dobe je pomembno upoštevati, da je kombinirana terapija povzročila zastoj rasti, ki je imel pri nekaterih bolnikih za posledico manjšo končno telesno višino.
Odločitev za zdravljenje mora biti sprejeta za vsak primer posebej (glejte poglavja 4.4).
Dlakastocelična levkemija
Zdravljenje bolnikov z dlakastocelično levkemijo.
Kronična mieloična levkemija
Monoterapija
Zdravljenje odraslih bolnikov s kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia
ali translokacijo gena bcr/abl.
Klinične izkušnje kažejo, da je pri večini zdravljenih bolnikov možno doseči večji ali manjši hematološki in citogenetski odziv. Večji citogenetski odziv je opredeljen kot < 34 % Ph+ levkemičnih celic v kostnem mozgu, manjši pa kot ≥ 34 %, vendar z < 90 % Ph+ celic v kostnem mozgu.
Kombinirana terapija
Raziskave so pokazale, da kombinacija interferona alfa-2b in citarabina (Ara-C), uporabljena v prvih 12 mesecih zdravljenja, bistveno poveča delež večjega citogenetskega odziva in bistveno podaljša skupno preživetje po 3 letih v primerjavi z monoterapijo z interferonom alfa-2b.
Multipli mielom
Kot vzdrževalno zdravljenje pri bolnikih, pri katerih je bila dosežena objektivna remisija (več kot
50 % zmanjšanje količine mielomskega proteina) po začetni uvajalni kemoterapiji.
Sedanje klinične izkušnje kažejo, da vzdrževalno zdravljenje z interferonom alfa-2b podaljša fazo platoja, vendar učinek na skupno preživetje ni bil dokončno dokazan.
Folikularni limfom
Zdravljenje folikularnega limfoma z veliko tumorsko obremenitvijo kot dodatno zdravljenje ob ustrezni kombinirani uvajalni kemoterapiji, kot je shema, podobna CHOP zdravljenju. Velika tumorska obremenitev je opredeljena s tem, da ima bolnik najmanj enega od naslednjih znakov:
obsežno tumorsko tvorbo (> 7 cm), prizadetost treh ali več skupin bezgavk (vsaka > 3 cm), sistemske
simptome (zmanjšanje telesne mase > 10 %, zvišana telesna temperatura > 38 °C več kot 8 dni, nočno znojenje), splenomegalijo, ki sega pod popek, sindrom obstrukcije ali kompresije večjih organov,
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
prizadetost orbite ali epiduralnih struktur, serozni izliv ali levkemijo.
Karcinoidni tumor
Zdravljenje karcinoidnih tumorjev z metastazami v bezgavkah ali jetrih in s “karcinoidnim sindromom”.
Maligni melanom
Kot dodatno zdravljenje pri bolnikih, ki so po kirurškem posegu ozdravljeni, vendar pri njih še vedno obstaja veliko tveganje za sistemsko ponovitev bolezni, npr. pri bolnikih s primarno ali ponavljajočo prizadetostjo bezgavk (klinično ali patološko).
Zdravljenje mora uvesti zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju bolezni.
Vse farmacevtske oblike in jakosti niso primerne za vse indikacije. Pozorno morate izbrati primerno obliko in jakost.
Če se v teku zdravljenja z zdravilom IntronA za katerokoli od indikacij pojavijo neželeni učinki, prilagodite odmerjanje ali začasno ukinite zdravljenje, dokler neželeni učinki ne izzvenijo. Če se po ustrezni prilagoditvi odmerka pojavi trdovratna ali ponavljajoča intoleranca za zdravilo ali če bolezen
napreduje, ukinite terapijo z zdravilom IntronA. Zdravnik lahko po lastni presoji bolniku dovoli, da si
sam subkutano injicira vzdrževalni odmerek zdravila.
Kronični hepatitis B
Priporočeni odmerek je v razponu od 5 do 10 milijonov i.e., injiciran subkutano trikrat na teden (vsak drugi dan) v obdobju 4 do 6 mesecev.
Če se pojavijo hematološke motnje (število levkocitov < 1.500/mm3, število granulocitov < 1.000/mm3,
število trombocitov < 100.000/mm3), odmerek zmanjšajte za 50 %. Zdravljenje ukinite v primeru hude
levkopenije (< 1.200/mm3), hude nevtropenije (< 750/mm3) ali hude trombocitopenije (< 70.000/mm3).
Pri vseh bolnikih velja, da če po 3 do 4 mesecih zdravljenja ne ugotovite nobenega izboljšanja serumske vrednosti HBV-DNA (ob največjem odmerku, ki ga bolnik še prenaša), morate terapijo z zdravilom IntronA ukiniti.
Kronični hepatitis C
Odrasli
Pri odraslih bolnikih se zdravilo IntronA uporablja subkutano v odmerku 3 milijone i.e. trikrat na teden (vsak drugi dan) ne glede na to, ali se zdravilo uporablja v monoterapiji ali v kombinirani terapiji z ribavirinom.
Otroci, stari 3 leta ali starejši, in mladostniki
Zdravilo IntronA 3 milijone i.e. /m2 se uporablja subkutano trikrat na teden (vsak drugi dan) v kombinaciji s kapsulami ali peroralno raztopino ribavirina peroralno v dveh deljenih odmerkih s hrano
(zjutraj in zvečer).
(Glede odmerjanja kapsul ribavirina in smernic za prilagoditev odmerka pri kombinirani terapiji glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila (SPC) za ribavirin. Za pediatrične bolnike, ki tehtajo < 47 kg ali ne morejo pogoltniti kapsul, glejte SPC za peroralno raztopino ribavirina.)
Bolniki z relapsom bolezni (odrasli)
IntronA se uporablja v kombinaciji z ribavirinom. Na podlagi rezultatov kliničnih raziskav, v katerih so bili na voljo podatki za 6-mesečno zdravljenje, priporočamo, da bolnike z zdravilom IntronA v kombinaciji z ribavirinom zdravite 6 mesecev.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Bolniki, ki še niso bili zdravljeni (odrasli)
Učinkovitost zdravila IntronA je večja, če ga uporabljate v kombinaciji z ribavirinom. Zdravilo
IntronA uporabljajte samostojno predvsem v primeru intolerance ali kontraindikacij za ribavirin.
- Zdravilo IntronA v kombinaciji z ribavirinom
Na podlagi rezultatov kliničnih raziskav, v katerih so bili na voljo podatki za 12-mesečno zdravljenje, priporočamo, da bolnike z zdravilom IntronA v kombinaciji z ribavirinom zdravite najmanj 6
mesecev.
Pri bolnikih z negativnim izvidom HCV-RNA po 6 mesecih, virusnim genotipom 1 (določenim v vzorcu, odvzetem pred terapijo) ter veliko virusno obremenitvijo pred začetkom zdravljenja zdravljenje podaljšajte še za 6 mesecev (t.j. skupno 12 mesecev).
Pri odločitvi o podaljšanju terapije na 12 mesecev upoštevajte tudi druge negativne prognostične
dejavnike (starost > 40 let, moški spol, premostitvena fibroza).
Bolniki, pri katerih v kliničnih preskušanjih po 6 mesecih zdravljenja ni prišlo do virološkega odziva (HCV-RNA pod spodnjo mejo detekcije), tudi kasneje niso dosegli trajnega virološkega odziva (HCV- RNA pod spodnjo mejo detekcije 6 mesecev po prenehanju zdravljenja).
-
Zdravilo IntronA v monoterapiji
Optimalna dolžina zdravljenja z zdravilom IntronA samim še ni bila dokončno ugotovljena, vendar
svetujemo, naj zdravljenje traja od 12 do 18 mesecev.
Priporočamo, da bolnike zdravite z zdravilom IntronA samim najmanj 3 do 4 mesece, potem pa določite stanje HCV-RNA. Pri tistih bolnikih, ki imajo negativen izvid HCV-RNA, nadaljujte z zdravljenjem.
Bolniki, ki še niso bili zdravljeni (otroci in mladostniki)
Varnost in učinkovitost zdravljenja s kombinacijo zdravila IntronA in ribavirina so preučevali pri otrocih in mladostnikih, ki jih predhodno še niso zdravili zaradi hepatitisa C.
Trajanje zdravljenja za otroke in mladostnike
-
Genotip 1: Priporočeno trajanje zdravljenja je 1 leto. Pri bolnikih, ki niso dosegli virološkega odziva v 12. tednu, je zelo majhna verjetnost, da bodo dosegli trajen virološki odziv (negativna napovedna vrednost 96 %). Zato je priporočljivo, da otrokom in mladostnikom, ki prejemajo kombinacijo zdravila IntronA in ribavirina, zdravljenje ukinete, če jim vrednost HCV-RNA v 12. tednu upade za < 2 log10 v primerjavi s stanjem pred zdravljenjem ali če imajo v krvi merljivo količino HCV-RNA v 24. tednu zdravljenja.
-
Genotip 2/3: Priporočena dolžina zdravljenja je 24 tednov.
-
Dlakastocelična levkemija
Priporočeni odmerek je 2 milijona i.e./m2, injicirano subkutano trikrat na teden (vsak drugi dan), tako za splenektomirane kot za nesplenektomirane bolnike. Pri večini bolnikov z dlakastocelično levkemijo pride do normalizacije ene ali več hematoloških vrednosti v 1 do 2 mesecih terapije z zdravilom IntronA. Za izboljšanje vseh treh hematoloških vrednosti (števila granulocitov, števila trombocitov in vrednosti hemoglobina) pa je lahko potrebnih 6 mesecev ali več. Ta režim zdravljenja vzdržujte, razen če bolezen hitro napreduje ali če bolnik zelo slabo prenaša zdravljenje.
Kronična mieloična levkemija
Priporočeni odmerek zdravila IntronA je 4 do 5 milijonov i.e./m2 dnevno in se injicira subkutano. Pri nekaterih bolnikih se je kot koristna izkazala uporaba zdravila IntronA 5 milijonov i.e./m2 dnevno subkutano v kombinaciji s citarabinom (Ara-C) 20 mg/m2 dnevno subkutano 10 dni na mesec (do
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
največjega dnevnega odmerka 40 mg). Ko je število levkocitov pod nadzorom, dajte bolniku največji odmerek zdravila IntronA, ki ga še prenaša (4 do 5 milijonov i.e./m2 na dan), za ohranjanje hematološke remisije.
Terapijo z zdravilom IntronA morate po 8 do 12 tednih prekiniti, če niste dosegli vsaj delne hematološke remisije ali klinično pomembnega zmanjšanja števila celic.
Multipli mielom
Vzdrževalna terapija
Pri bolnikih v fazi platoja (več kot 50 % zmanjšanje količine mielomskega proteina) po začetni
uvajalni kemoterapiji lahko interferon alfa-2b aplicirate v obliki monoterapije, subkutano, v odmerku 3 milijone i.e./m2 trikrat na teden (vsak drugi dan).
Folikularni limfom
Dodatno h kemoterapiji lahko bolniku subkutano dajete še interferon alfa-2b v odmerku
5 milijonov i.e. trikrat na teden (vsak drugi dan) 18 mesecev. Svetujemo uporabo sheme, podobne
CHOP zdravljenju, klinične izkušnje pa so na voljo le za shemo CHVP (kombinacija ciklofosfamida,
doksorubicina, tenipozida in prednizolona).
Karcinoidni tumorji
Običajni odmerek je 5 milijonov i.e. (3 do 9 milijonov i.e.), dan subkutano trikrat na teden (vsak drugi dan). Pri bolnikih z napredovano boleznijo je lahko potreben odmerek 5 milijonov i.e. na dan. Med
kirurškim posegom in po njem zdravljenje začasno prekinite. Zdravljenje lahko nadaljujete vse dokler
se bolnik odziva na interferon alfa-2b.
Maligni melanom
Kot uvajalno zdravljenje dajte bolniku interferon alfa-2b intravensko v odmerku 20 milijonov i.e./m2 na dan 5 dni na teden, 4 tedne. Izračunani odmerek interferona alfa-2b dodajte natrijevemu kloridu 9 mg/ml (0,9 %) raztopini za injekcije in ga dajte bolniku v 20-minutni infuziji (glejte poglavje 6.6). Za vzdrževalno zdravljenje je priporočeni odmerek 10 milijonov i.e./m2, subkutano, 3 dni na teden (vsak drugi dan), 48 tednov.
Če se med zdravljenjem z interferonom alfa-2b pojavijo hudi neželeni učinki, še posebej če število granulocitov pade na < 500/mm3 ali če vrednost alanin-aminotransferaze/aspartat-aminotransferaze (ALT/AST) naraste na > 5-kratno zgornjo mejo normale, začasno prekinite zdravljenje, dokler neželeni učinek ne izzveni. Zdravljenje z interferonom alfa-2b ponovno uvedite z le 50 % prejšnjega odmerka. Če intoleranca traja tudi po prilagoditvi odmerka ali če število granulocitov upade na
< 250/mm3 ali se vrednost ALT/AST zviša na > 10-kratno zgornjo mejo normale, terapijo z interferonom alfa-2b ukinite.
Čeprav optimalni (minimalni) odmerek za doseganje polnega kliničnega učinka ni znan, morate
bolnike zdraviti s priporočenim odmerkom, z opisanim zmanjšanjem odmerka v primeru toksičnosti. Zdravilo IntronA lahko injicirate s steklenimi ali plastičnimi brizgami za enkratno uporabo.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
anamneza hude že obstoječe srčne bolezni, npr. nekontrolirano kongestivno srčno popuščanje,
nedavni miokardni infarkt, hude aritmije,
-
huda motnja delovanja ledvic ali jeter, vključno z motnjo, ki nastane kot posledica metastaz,
-
epilepsija in/ali moteno delovanje osrednjega živčevja (CŽS) (glejte poglavje 4.4),
-
kronični hepatitis z dekompenzirano jetrno cirozo,
-
kronični hepatitis pri bolnikih, ki se zdravijo ali so se nedavno zdravili z imunosupresivi, razen
po ukinitvi zdravljenja s kratko delujočimi kortikosteroidi,
-
avtoimuni hepatitis, avtoimuna bolezen v anamnezi, imunosuprimirani bolniki po transplantaciji,
-
že obstoječa bolezen ščitnice, razen če jo je mogoče nadzirati s konvencionalno terapijo,
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
-
kombinacija zdravila IntronA in telbivudina.
Otroci in mladostniki
- Obstoječa huda duševna bolezen ali huda duševna bolezen v anamnezi, še posebej huda
depresija, samomorilne misli ali poskus samomora.
Kombinirana terapija z ribavirinom
Če zdravilo IntronA pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C uporabljate v kombinaciji z ribavirinom, glejte tudi SPC za ribavirin.
Psihiatrične motnje in centralni živčni sistem (CŽS)
Med terapijo z zdravilom IntronA in celo po ukinitvi zdravljenja, predvsem v 6-mesečnem obdobju spremljanja, so pri nekaterih bolnikih opažali hude učinke na CŽS, še posebej depresijo, samomorilne
misli in poskus samomora Pri otrocih in mladostnikih, zdravljenih z zdravilom IntronA v kombinaciji z ribavirinom, so o samomorilnih mislih ali poskusu samomora poročali pogosteje kot pri odraslih
(2,4 % v primerjavi z 1 %) med zdravljenjem in v času 6-mesečnega spremljanja bolnikov po
zdravljenju. Tako kot pri odraslih bolnikih so se tudi pri otrocih in mladostnikih pojavili drugi
psihiatrični neželeni učinki (npr. depresija, čustvena labilnost in zaspanost). Pri alfa interferonih so opažali tudi druge učinke na CŽS, vključno z agresivnim obnašanjem (ki je včasih usmerjeno proti drugim, kot je ideja o umoru), bipolarno motnjo, manijo, zmedenostjo in spremembami duševnega statusa. Bolnike je treba skrbno spremljati, da se ugotovi morebitne znake ali simptome psihiatričnih motenj. Če se pojavijo takšni simptomi, mora zdravnik, ki predpiše zdravilo, upoštevati potencialno resnost teh neželenih učinkov in razmisliti o potrebi po primernih terapevtskih ukrepih. Če psihiatrični simptomi ne prenehajo ali se celo poslabšajo ali če ugotovite, da ima bolnik samomorilne ali morilske misli, priporočamo, da zdravljenje z zdravilom IntronA prekinete in bolnika spremljate, po potrebi tudi s psihiatrično intervencijo.
Bolniki, ki imajo ali so kdaj imeli hude psihiatrične motnje:
Če ocenite, da je zdravljenje z interferonom alfa-2b potrebno pri odraslih bolnikih, ki imajo ali so kdaj imeli hude psihiatrične motnje, ga smete uvesti šele potem, ko ste zagotovili ustrezno individualno diagnostično in terapevtsko obravnavo psihiatričnega stanja.
- Uporaba interferona alfa-2b pri otrocih in mladostnikih, ki imajo ali so kdaj imeli hude psihiatrične
motnje, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Bolniki, ki uživajo/zlorabljajo opojne substance:
Pri bolnikih, okuženih s HCV, ki sočasno uživajo tudi opojne substance (alkohol, marihuano, itd.), je med zdravljenjem z interferonom alfa povečano tveganje za pojav psihiatričnih motenj ali za poslabšanje že obstoječih psihiatričnih motenj. Če ocenite, da je pri takšnih bolnikih zdravljenje z interferonom alfa potrebno, morate pri njih skrbno preveriti, ali imajo morda kakšno sočasno psihiatrično motnjo in če obstaja možnost uživanja opojnih substanc. V tem primeru jih je treba skrbno obravnavati in ustrezno zdraviti še pred uvedbo zdravila. Če je potrebno, uporabite interdisciplinarni pristop z vključitvijo specialista s področja duševnega zdravja ali odvisnosti za oceno stanja, zdravljenje in spremljanje takega bolnika. Bolnike je treba natančno spremljati med zdravljenjem in celo po ukinitvi zdravljenja. V primeru ponovnega pojava ali novega nastanka psihiatričnih motenj in uživanja opojnih substanc je priporočljivo
zgodnje ukrepanje.
Otroci in mladostniki: Rast in razvoj (kronični hepatitis C)
Med kombinirano terapijo z interferonom (standardnim in pegiliranim) ter ribavirinom, ki je trajala do 48 tednov, sta bila pri bolnikih, starih od 3 do 17 let, hujšanje in zastoj rasti pogosta (glejte poglavji
4.8 in 5.1). Dolgoročnejši podatki, ki so na voljo za otroke, zdravljene s kombinirano terapijo s standardnim interferonom in ribavirinom, tudi kažejo znatno zaostajanje v rasti (zmanjšanje telesne višine za > 15 percentilov v primerjavi z osnovno vrednostjo) pri 21 % otrok (n=20) kljub temu, da se ti že več kot 5 let niso zdravili s tem zdravilom. Za 14 od teh otrok je bila na voljo končna telesna višina in pokazalo se je, da se je pri 12-ih še naprej kazalo zmanjšanje telesne višine za > 15 percentilov 10 do 12 let po končanem zdravljenju.
Individualna ocena razmerja med koristmi in tveganji pri otrocih
Pričakovano korist zdravljenja je treba skrbno pretehtati glede na znane izsledke iz kliničnih preskušanj glede varnosti zdravila pri otrocih in mladostnikih (glejte poglavji 5.1).
-
Pomembno je upoštevati, da je kombinirana terapija povzročila zastoj rasti, ki je imel pri
nekaterih bolnikih za posledico manjšo končno telesno višino.
-
To tveganje je treba pretehtati glede na značilnosti bolezni pri otroku, na primer glede na znake napredovanja bolezni (predvsem fibrozo), druge sočasne bolezni, ki bi lahko negativno vplivale na napredovanje bolezni (npr. sočasno okužbo s HIV), pa tudi prognostične dejavnike odziva na
zdravljenje (genotip HCV in virusno breme).
Kadar koli je mogoče, je treba zdravljenje pri otroku uvesti po obdobju intenzivne rasti v puberteti, da bi zmanjšali tveganje za zastoj rasti. Ni podatkov o dolgoročnih učinkih zdravila na spolno zorenje.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Preobčutljivostne reakcije
Redko so med terapijo z zdravilom IntronA opažali akutne preobčutljivostne reakcije na interferon alfa-2b (npr. urtikarijo, angioedem, bronhokonstrikcijo, anafilaktične reakcije). Če se takšna reakcija pojavi, prekinite zdravljenje in uvedite ustrezno medikamentozno terapijo. Pri prehodnem izpuščaju ni
potrebna prekinitev zdravljenja.
Neželeni učinki vključno s podaljšanimi parametri koagulacije in jetrnimi nepravilnostmi
Pri zmernih do hudih neželenih učinkih je lahko potrebna prilagoditev režima odmerjanja, v nekaterih primerih pa tudi prekinitev terapije z zdravilom IntronA. Zdravilo IntronA poveča tveganje za jetrno dekompenzacijo in smrt pri bolnikih s cirozo.
Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom, pri katerih se pojavi podaljšanje parametrov koagulacije, ki bi
lahko kazalo na jetrno dekompenzacijo, prekinite terapijo z zdravilom IntronA.
Vse bolnike, pri katerih se med zdravljenjem z zdravilom IntronA pojavijo motnje delovanja jeter,
morate natančno spremljati in zdravljenje prekiniti, če se znaki in simptomi slabšajo. Pri bolnikih s cirozo morate natančno spremljati jetrne encime in delovanje jeter.
Hipotenzija
Med terapijo z zdravilom IntronA ali do dva dni po prenehanju terapije lahko nastopi hipotenzija, zaradi katere je lahko potrebna podporna terapija.
Potreba po ustrezni hidraciji
Pri bolnikih na terapiji z zdravilom IntronA morate vzdrževati ustrezno hidracijo, saj so pri nekaterih bolnikih opažali hipotenzijo zaradi izgube tekočine. V tem primeru je lahko potrebno nadomeščanje tekočine.
Zvišana telesna temperatura
Četudi je zvišana telesna temperatura lahko povezana z gripoznim sindromom, ki je pogost med zdravljenjem z interferonom, morate najprej izključiti druge vzroke za trdovratno zvišano telesno
temperaturo.
Bolniki z izčrpavajočimi bolezenskimi stanji
Zdravilo IntronA morate uporabljati previdno pri bolnikih z izčrpavajočimi bolezenskimi stanji, npr. pri tistih s pljučno boleznijo v anamnezi (npr. kronično obstruktivno pljučno boleznijo) ali sladkorno
boleznijo z nagnjenostjo h ketoacidozi. Previdnost je potrebna tudi pri bolnikih z motnjami
koagulacije (npr. tromboflebitisom, pljučno embolijo) ali hudo mielosupresijo.
Pljučne bolezni
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Pri bolnikih, zdravljenih z interferonom alfa, vključno s tistimi, zdravljenimi z zdravilom IntronA, so redko opažali pljučne infiltrate, pnevmonitis in pljučnico, ki so se občasno končali celo s smrtnim izidom. Etiologija teh motenj ni bila ugotovljena. O teh simptomih so poročali pogosteje pri sočasni uporabi kitajskega zeliščnega pripravka shosaikoto in interferona alfa (glejte poglavje 4.5). Pri vseh bolnikih, pri katerih se pojavijo zvišana telesna temperatura, kašelj, dispneja ali kakšni drugi respiratorni simptomi, morate opraviti rentgensko slikanje prsnega koša. Če rentgenogram pokaže pljučne infiltrate ali znake motenj pljučne funkcije, morate bolnika skrbno nadzorovati in po potrebi ukiniti interferon alfa. Četudi so o tem pojavu poročali pogosteje pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C, zdravljenih z interferonom alfa, so o njem poročali tudi pri bolnikih z malignimi boleznimi, zdravljenih z interferonom alfa. Kaže, da pljučni neželeni učinki minejo ob takojšnji ukinitvi
interferona alfa in zdravljenju s kortikosteroidi.
Očesni neželeni učinki
V redkih primerih so po zdravljenju z alfa interferoni poročali o očesnih neželenih učinkih (glejte poglavje 4.8), npr. krvavitvah v mrežnico, belih ali rumenih lisah na površini mrežnice (cotton wool
spots), seroznem odstopu mrežnice in zamašitvi mrežnične arterije ali vene. Pri vseh bolnikih je
potreben oftalmološki pregled na začetku zdravljenja. Vsi bolniki, ki tožijo o spremembah ostrine vida ali vidnega polja ali ki imajo druge oftalmološke simptome med zdravljenjem z zdravilom IntronA, morajo biti takoj poslani na celoten oftalmološki pregled. Med zdravljenjem z zdravilom IntronA priporočamo redne preglede vida, še posebej pri bolnikih z boleznimi, ki so lahko povezane z
retinopatijo, kot sta sladkorna bolezen ali hipertenzija. Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo nove oftalmološke motnje ali se obstoječe poslabšajo, premislite o prekinitvi zdravljenja z zdravilom IntronA.
Otopelost, koma in encefalopatija
Pri nekaterih bolnikih so ugotavljali močnejšo otopelost in komo, vključno s primeri encefalopatije, običajno pri starostnikih, zdravljenih z večjimi odmerki. Ti učinki so na splošno reverzibilni, vendar pa so bili pri manjšem številu bolnikov za njihovo popolno odpravo potrebni tudi do 3 tedni. Zelo
redko so pri uporabi velikih odmerkov zdravila IntronA nastopili napadi krčev.
Bolniki z že obstoječimi srčnimi motnjami
Odrasle bolnike s kongestivnim srčnim popuščanjem ali miokardnim infarktom v pretekli anamnezi in/ali s predhodnimi ali obstoječimi aritmijami, ki potrebujejo terapijo z zdravilom IntronA, morate skrbno spremljati. Priporočamo, da pri bolnikih z že obstoječimi srčnimi motnjami in/ali tistih, ki so v napredovalih stadijih maligne bolezni, EKG posnamete pred in po terapiji. Srčne aritmije (predvsem
supraventrikularne) se običajno odzovejo na konvencionalno terapijo, vendar je pri njih lahko potrebna ukinitev terapije z zdravilom IntronA. Podatkov o otrocih in mladostnikih s srčno boleznijo v anamnezi ni.
Hipertrigliceridemija
Opazili so hipertrigliceridemijo in poslabšanje hipertrigliceridemije, ki je bilo včasih hudo, zato
priporočamo spremljanje lipidov v krvi.
Bolniki s psoriazo in sarkoidozo
Zaradi poročil, da je interferon alfa poslabšal že obstoječo psoriazo in sarkoidozo, priporočamo, da pri bolnikih s psoriazo in sarkoidozo zdravilo IntronA uporabljate le, če njegove morebitne koristi odtehtajo možno tveganje.
Zavrnitev ledvičnega in jetrnega presadka
Preliminarni podatki kažejo, da je lahko zdravljenje z interferonom alfa povezano z večjo pogostnostjo zavrnitve ledvičnega presadka. Poročali so tudi o zavrnitvi jetrnega presadka.
Avtoprotitelesa in avtoimune bolezni
Med zdravljenjem z alfa interferoni so poročali o pojavu avtoprotiteles in avtoimunih bolezni. Bolniki, ki so nagnjeni k nastanku avtoimunih bolezni, so lahko bolj ogroženi zaradi tega. Bolnike z znaki ali simptomi, ki bi lahko bili združljivi z avtoimuno boleznijo, morate skrbno preiskati ter pri njih
ponovno oceniti razmerje med koristmi in tveganji nadaljnje terapije z interferonom (glejte tudi
poglavji 4.4 Kronični hepatitis C, monoterapija (motnje ščitnice) in 4.8).
Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C, ki so se zdravili z interferonom, so poročali o primerih sindroma Vogt-Koyanagi-Harada (VKH). To je granulomatozna vnetna bolezen, ki prizadene oči, slušni aparat, možganske ovojnice in kožo. Če sumite na sindrom VKH, morate bolniku ukiniti
protivirusno zdravljenje in se posvetovati glede uvedbe kortikosteroidne terapije (glejte poglavje 4.8).
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Sočasna kemoterapija
Uporaba zdravila IntronA skupaj z drugimi kemoterapevtiki (npr. Ara-C, ciklofosfamidom,
doksorubicinom, tenipozidom) lahko poveča tveganje toksičnosti (tako jakost kot trajanje), ki je lahko smrtno nevarna ali povzroči smrt zaradi sočasno danega zdravila. Najpogosteje poročani neželeni učinki, ki so lahko smrtno nevarni ali smrtni, so npr. mukozitis, driska, nevtropenija, ledvična okvara ter motnje elektrolitskega ravnovesja. Zaradi nevarnosti povečane toksičnosti je potrebno skrbno prilagajanje odmerkov zdravila IntronA in sočasno uporabljenih kemoterapevtikov (glejte poglavje 4.5). Pri uporabi zdravila IntronA skupaj s hidroksisečnino se lahko poveča pogostnost in resnost kožnega vaskulitisa.
Kronični hepatitis C
Kombinirana terapija z ribavirinom
Če boste zdravilo IntronA pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C uporabljali skupaj z ribavirinom, glejte tudi SPC za ribavirin.
Pri vseh bolnikih, vključenih v raziskave kroničnega hepatitisa C, so pred vključitvijo v raziskavo opravili jetrno biopsijo, vendar je v določenih primerih (tj. pri bolnikih z genotipoma 2 in 3), zdravljenje možno tudi brez histološke potrditve. Pri odločanju, ali je pred začetkom zdravljenja potrebna biopsija jeter, upoštevajte tekoče smernice za zdravljenje.
Monoterapija
V redkih primerih so se pri odraslih bolnikih, zdravljenih z zdravilom IntronA zaradi kroničnega hepatitisa C, pojavile bolezni ščitnice, bodisi hipotiroza ali hipertiroza. V kliničnih raziskavah terapije z zdravilom IntronA so se pri 2,8 % vseh bolnikov pojavile bolezni ščitnice. Te so nadzorovali s konvencionalno terapijo za motnje delovanja ščitnice. Mehanizem, prek katerega lahko zdravilo IntronA vpliva na ščitnico, ni znan. Pred uvedbo terapije z zdravilom IntronA za zdravljenje kroničnega hepatitisa C določite serumsko koncentracijo tirotropnega hormona (TSH). Vse motnje v delovanju ščitnice, ki jih takrat ugotovite, morate zdraviti s konvencionalno terapijo. Terapijo z zdravilom IntronA lahko začnete, če je koncentracijo TSH mogoče z zdravili ohranjati v normalnem
razponu vrednosti. Če se pri bolniku med zdravljenjem z zdravilom IntronA pojavijo simptomi, ki kažejo na morebitne motnje delovanja žleze ščitnice, določite koncentracijo TSH. V primeru motenj delovanja žleze ščitnice lahko terapijo z zdravilom IntronA nadaljujete, če boste z zdravili lahko
ohranjali koncentracijo TSH v normalnem razponu vrednosti. Po prekinitvi terapije z zdravilom
IntronA motnje delovanja žleze ščitnice, ki so se pojavile med terapijo, niso minile (glejte tudi Dodatno spremljanje žleze ščitnice pri otrocih in mladostnikih).
Dodatno spremljanje žleze ščitnice pri otrocih in mladostnikih
Pri približno 12 % otrok, zdravljenih s kombinirano terapijo z interferonom alfa-2b in ribavirinom, se je pojavilo povečanje vrednosti tirotropnega hormona (TSH). Pri nadaljnjih 4 % bolnikov je prišlo do prehodnega zmanjšanja vrednosti pod spodnjo mejo normale. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom IntronA je treba oceniti vrednosti TSH, morebitne motnje delovanja žleze ščitnice, ki jih pri tem ugotovite, pa je treba zdraviti z običajno terapijo. Zdravljenje z zdravilom IntronA lahko uvedete, če
boste vrednosti TSH lahko z zdravili ohranjali v normalnem razponu. Opazili so motnje delovanja
žleze ščitnice med zdravljenjem z interferonom alfa-2b in ribavirinom. Če ugotovite motnje delovanja ščitnice, je treba pri bolniku oceniti stanje žleze ščitnice in ga zdraviti glede na klinično stanje. Otroke
in mladostnike je treba spremljati na vsake 3 mesece in pri njih iskati morebitne znake motenj
delovanja ščitnice (npr. spremembe vrednosti TSH).
Sočasna okužba s HCV/HIV
Pri bolnikih, ki so sočasno okuženi z virusom HIV in prejemajo visoko aktivno protivirusno terapijo
(Highly Active Anti-Retroviral Therapy - HAART), je lahko tveganje za nastanek laktacidoze povečano, zato svetujemo previdnost pri dodatku zdravila IntronA in ribavirina terapiji HAART (glejte SPC za ribavirin). Pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo zdravila IntronA in ribavirina ter zidovudinom, se
lahko poveča tveganje za pojav anemije.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Pri bolnikih, ki so sočasno okuženi z virusom HIV in imajo napredovano cirozo ter prejemajo terapijo HAART, je lahko povečano tveganje za jetrno dekompenzacijo in smrt. Dodatek terapije z alfa interferoni, in sicer v monoterapiji ali v kombinaciji z ribavirinom, lahko poveča tveganje pri tej
podskupini bolnikov.
Sočasna okužba s HCV/HBV
Pri bolnikih, zdravljenih z interferoni, ki so bili sočasno okuženi z virusoma hepatitisa B in C, so poročali o primerih reaktivacije hepatitisa B (nekaterih s hujšimi posledicami). Pogostnost takšne reaktivacije se
zdi majhna.
Pred začetkom zdravljenja hepatitisa C z interferonom je treba vse bolnike testirati za hepatitis B. Bolnike, sočasno okužene s hepatitisom B in C je nato treba spremljati in obravnavati v skladu s trenutnimi kliničnimi smernicami.
Bolezni zob in obzobnih tkiv
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo IntronA in ribavirin v kombinirani terapiji, so poročali o boleznih zob in obzobnih tkiv, ki lahko vodijo do izgube zob. Poleg tega bi lahko med dolgotrajnim zdravljenjem s kombinacijo zdravila IntronA in ribavirina imela škodljiv vpliv na zobe in ustno sluznico tudi suha usta. Bolniki si morajo temeljito ščetkati zobe dvakrat na dan in redno hoditi na
preglede k zobozdravniku. Nekateri bolniki lahko tudi bruhajo. Če pride do te reakcije, naj si potem
temeljito sperejo usta.
Laboratorijske preiskave
Standardne hematološke preiskave in biokemične preiskave krvi (celotna krvna slika in diferencialna krvna slika, število trombocitov, določanje elektrolitov, jetrnih encimov, serumskih beljakovin,
bilirubina v serumu in serumskega kreatinina) morate opraviti pri vseh bolnikih, in sicer pred terapijo z zdravilom IntronA in redno med sistemsko terapijo z njim.
Med zdravljenjem hepatitisa B ali C je priporočljivo, da preiskave opravite v 1., 2., 4., 8., 12. in 16. tednu, potem pa vsak drugi mesec, in sicer ves čas zdravljenja. Tudi če se med terapijo z zdravilom IntronA naglo povečajo vrednosti ALT na 2-kratno začetno vrednost ali celo več, lahko terapijo z zdravilom IntronA nadaljujete, razen če opažate simptome in znake jetrne odpovedi. Med povečanjem
vrednosti ALT morate na vsaka dva tedna opravljati naslednje preiskave delovanja jeter: določanje vrednosti ALT, protrombinskega časa, alkalne fosfataze, albumina in bilirubina.
Pri bolnikih, ki se zdravijo zaradi malignega melanoma, morate spremljati delovanje jeter in število
levkocitov ter diferencialno krvno sliko, in sicer enkrat na teden v uvajalni fazi zdravljenja , med
vzdrževalno fazo zdravljenja pa enkrat na mesec.
Vpliv na plodnost
Interferon lahko zmanjša plodnost (glejte poglavji 4.6 in 5.3).
Pomembne informacije o nekaterih sestavinah zdravila IntronA
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 2,5 ml, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih.
Narkotike, hipnotike ali sedative morate pri sočasni uporabi z zdravilom IntronA uporabljati previdno.
Interakcij med zdravilom IntronA in drugimi zdravili še niso v celoti ovrednotili. Pri sočasni uporabi
zdravila IntronA in drugih potencialno mielosupresivnih učinkovin je potrebna previdnost.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Interferoni lahko vplivajo na oksidativne presnovne procese, kar morate upoštevati med sočasno terapijo z zdravili, ki se presnovijo po tej poti, npr. s ksantinskima derivatoma teofilinom in aminofilinom. Med sočasno terapijo s ksantinskimi učinkovinami morate spremljati serumsko koncentracijo teofilina in po potrebi prilagoditi odmerek zdravila.
Pri bolnikih, zdravljenih z interferonom alfa, vključno z zdravilom IntronA, so redko opažali pljučne infiltrate, pnevmonitis in pljučnico, ki so občasno vodili celo do smrti bolnika. Etiologija teh motenj ni bila ugotovljena. O teh simptomih so poročali pogosteje pri sočasni uporabi kitajskega zeliščnega
pripravka shosaikoto in interferona alfa (glejte poglavje 4.4).
Uporaba zdravila IntronA skupaj z drugimi kemoterapevtiki (npr. Ara-C, ciklofosfamidom,
doksorubicinom, tenipozidom) lahko poveča tveganje za toksičnost zdravila (tako jakost kot trajanje)
(glejte poglavje 4.4).
Če boste zdravilo IntronA pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C uporabljali v kombinaciji z
ribavirinom, glejte tudi SPC za ribavirin.
Klinično preskušanje, v katerem so proučevali uporabo kombinacije telbivudina, v odmerku 600 mg na dan, in pegiliranega interferona alfa-2a, v odmerku 180 mikrogramov subkutano enkrat na teden, je pokazalo, da je ta kombinacija povezana s povečanim tveganjem za pojav periferne nevropatije.
Mehanizem nastanka periferne nevropatije ni znan (glejte poglavja 4.5 v SPC-ju za telbivudin). Poleg tega varnost in učinkovitost uporabe telbivudina v kombinaciji z interferoni za zdravljenje kroničnega hepatitisa B nista bili dokazani. Kombinacija zdravila IntronA in telbivudina je
zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati učinkovito kontracepcijo. Pri ženskah, zdravljenih s humanim levkocitnim interferonom, so poročali o zmanjšanih serumskih koncentracijah estradiola in progesterona.
Zdravilo IntronA uporabljajte previdno pri plodnih moških.
Kombinirana terapija z ribavirinom
Ribavirin lahko povzroči hude poškodbe ploda, če se uporablja med nosečnostjo, zato je potrebna skrajna previdnost v izogib nosečnosti pri bolnicah ali pri partnerkah bolnikov, ki jemljejo zdravilo IntronA v kombinaciji z ribavirinom. Ženske v rodni dobi morajo učinkovito kontracepcijo uporabljati med zdravljenjem in še 4 mesece po zaključku zdravljenja. Moški bolniki ali njihove partnerke morajo učinkovito kontracepcijo uporabljati med zdravljenjem in še 7 mesecev po zaključku zdravljenja
(glejte SPC za ribavirin).
Nosečnost
Ni zadostnih podatkov o uporabi interferon alfa-2b pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravilo IntronA uporabljajte v času nosečnosti le, če njegove potencialne koristi upravičijo potencialno
tveganje za plod.
Kombinirana terapija z ribavirinom
Zdravljenje z ribavirinom je kontraindicirano pri nosečnicah.
Dojenje
Ni znano, ali se sestavine tega zdravila izločajo v materino mleko pri človeku. Zaradi nevarnosti neželenih učinkov pri dojenih dojenčkih naj matere dojenje prekinejo pred začetkom zdravljenja.
Bolnike poučite, da bodo med zdravljenjem z zdravilom IntronA lahko utrujeni, zaspani ali zmedeni in
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
da je zato priporočljivo, da se izogibajo vožnji ali upravljanju strojev.
Če boste zdravilo IntronA pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C uporabljali v kombinaciji z
ribavirinom, si preberite podatke o z ribavirinom povezanih neželenih učinkih v SPC-ju za ribavirin.
V kliničnih raziskavah, opravljenih za širok razpon indikacij in širok razpon odmerkov (od 6 mio. i.e./m2 na teden pri dlakastocelični levkemiji do 100 mio. i.e./m2 na teden pri melanomu), so bili najpogosteje poročani neželeni učinki zvišana telesna temperatura, utrujenost, glavobol in mialgija. Zvišana telesna temperatura in utrujenost sta pogosto izginila v roku 72 ur po prekinitvi ali ukinitvi
zdravljenja.
Odrasli
V kliničnih preskušanjih pri skupini bolnikov s hepatitisom C so bolnike eno leto zdravili z zdravilom
IntronA samim ali v kombinaciji z ribavirinom. Vsi bolniki v teh preskušanjih so prejemali 3 milijone
i.e. zdravila IntronA trikrat na teden. V Preglednici 1 je podana pogostnost (z zdravljenjem
povezanih) neželenih učinkov, o katerih so poročali pri predhodno nezdravljenih bolnikih v kliničnih preskušanjih, v katerih so se zdravili eno leto. Po jakosti so bili neželeni učinki običajno blagi do zmerni. Neželeni učinki, podani v Preglednici 1, so povzeti iz kliničnih preskušanj in iz obdobja trženja. V posameznih organskih sistemih so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti v naslednje kategorije: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000) oziroma pogostnost ni znana. V posameznih skupinah glede pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
| Preglednica 1 Neželeni učinki, o katerih so poročali med kliničnimi preskušanji ali v obdobju trženjaza zdravilo IntronA samo ali v kombinaciji z ribavirinom | |
| Organski sistem | Neželeni učinki |
| Infekcijske in parazitske bolezniZelo pogosti: Pogosti:Občasni:Redki:Neznana pogostnost: | faringitis*, virusna okužba*bronhitis, sinusitis, herpes simpleks (rezistenca), rinitisbakterijska okužba pljučnica§, sepsareaktivacija hepatitisa B pri bolnikih, sočasno okuženih sHCV/HBV |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistemaZelo pogosti: Pogosti: Zelo redki:Neznana pogostnost: | levkopenijatrombocitopenija, limfadenopatija, limfopenijaaplastična anemijačista aplazija eritrocitov, idiopatska trombocitopenična purpura, trombotična trombocitopenična purpura |
| Bolezni imunskega sistema§Zelo redki:Neznana pogostnost: | sarkoidoza, poslabšanje sarkoidozesistemski eritematozni lupus, vaskulitis, revmatoidni artritis (nov pojav ali poslabšanje obstoječega), sindrom Vogt- Koyanagi-Harada, akutne preobčutljivostne reakcije vključno z urtikarijo, angioedemom, bronhokonstrikcijo in anafilaksijo§ |
| Bolezni endokrinega sistemaPogosti: Zelo redki: | hipotiroidizem§, hipertiroidizem§sladkorna bolezen, poslabšanje sladkorne bolezni |
| Presnovne in prehranske motnjeZelo pogosti: Pogosti: Zelo redki: | anoreksijahipokalciemija, dehidracija, hiperurikemija, žejahiperglikemija, hipertrigliceridemija§, povečan apetit |
| Psihiatrične motnje§Zelo pogosti:Pogosti: Redki: Zelo redki:Neznana pogostnost: | depresija, nespečnost, tesnoba, čustvena labilnost*,vznemirjenost, živčnostzmedenost, motnje spanja, zmanjšana spolna slasamomorilne mislisamomor, poskusi samomora, agresivno obnašanje (včasih usmerjeno proti drugim), psihoza, vključno s halucinacijamimorilske misli, spremembe duševnega stanja§, manija, bipolarna motnja |
| Bolezni živčevja§Zelo pogosti: Pogosti:Občasni:Zelo redki:Neznana pogostnost: | omotica, glavobol, motnje koncentracije, suha usta tremor, parestezije, hipoestezija, migrena, zardevanje, zaspanost, motnje okusaperiferna nevropatijamožganskožilne krvavitve, možganskožilna ishemija, epileptični napad, motnje zavesti, encefalopatijamononevropatije, koma§ |
| Očesne bolezniZelo pogosti: Pogosti: Redki:Neznana pogostnost: | zamegljen vidkonjunktivitis, motnje vida, motnje solznih žlez, boleče oči krvavitve na mrežnici§, retinopatija (vključno z edemom makule), zamašitev mrežnične arterije ali vene§, vnetje vidnega živca, papiloedem, zmanjšanje ostrine vida ali vidnega polja, bele ali rumene lise na površini mrežnice§ serozni odstop mrežnice |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
| Ušesne bolezni, vključno z motnjamilabirintaPogosti: Zelo redki: | vrtoglavica, tinitusizguba sluha, motnje sluha |
| Srčne bolezniPogosti:Občasni:Redki: Zelo redki:Neznana pogostnost: | palpitacije, tahikardija perikarditis kardiomiopatijamiokardni infarkt, ishemija srcakongestivno srčno popuščanje, perikardni izliv, aritmija |
| Žilne bolezniPogosti: Zelo redki: | hipertenzijaperiferna ishemija, hipotenzija§ |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora Zelo pogosti:Pogosti:Zelo redki:Neznana pogostnost: | dispneja*, kašelj*epistaksa, bolezni dihal, zamašen nos, izcedek iz nosu, neproduktiven kašeljpljučni infiltrati§, pnevmonitis§pljučna fibroza, pljučna arterijska hipertenzija# |
| Bolezni prebavilZelo pogosti: Pogosti: Zelo redki:Neznana pogostnost: | navzea oz. bruhanje, trebušne bolečine, driska, stomatitis,dispepsijaulcerozni stomatitis, bolečine v zgornjem desnem kvadrantu trebuha, glositis, gingivitis, zaprtje, vodeno blato pankreatitis, ishemični kolitis, ulcerozni kolitis, krvavitve iz dlesniperiodontalna bolezen NOS, zobna bolezen NOS§,pigmentacija jezika |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodovPogosti:Zelo redki: | hepatomegalijahepatotoksičnost (vključno s smrtnimi primeri) |
| Bolezni kože in podkožjaZelo pogosti: Pogosti:Zelo redki: | alopecija, pruritus*, suha koža*, izpuščaj*, povečanopotenjepsoriaza (nov pojav ali poslabšanje obstoječe)§, makulopapulozni izpuščaj, eritematozni izpuščaj, ekcem, eritem, kožna bolezenStevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalnanekroliza, multiformni eritem |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkivaZelo pogosti: Pogosti:Zelo redki: | mialgija, artralgija, mišičnoskeletne bolečineartritisrabdomioliza, miozitis, krči v nogah, bolečine v hrbtu |
| Bolezni sečilPogosti:Zelo redki: | pogosto uriniranjeledvična odpoved, ledvična insuficienca, nefrotski sindrom |
| Motnje reprodukcije in dojkPogosti: | amenoreja, bolečine v dojkah, dismenoreja, menoragija, motnje menstruacije, bolezni nožnice |
| Splošne težave in spremembe na mestuaplikacijeZelo pogosti:Pogosti: Zelo redki: | vnetje na mestu injiciranja, reakcija na mestu injiciranja*, utrujenost, mrzlica, zvišana telesna temperatura§, gripi podobni simptomi§, astenija, razdražljivost, bolečine v prsnem košu, splošno slabo počutjebolečina na mestu injiciranjanekroza na mestu injiciranja, obrazni edem |
| PreiskaveZelo pogosti: | hujšanje |
*Ti učinki so bili pogosti samo pri jemanju zdravila IntronA v monoterapiji.
§Glejte poglavje 4.4.
#Velja za skupino zdravil, ki vsebujejo interferone – glejte Pljučna arterijska hipertenzija spodaj. O teh neželenih učinkih so poročali tudi pri monoterapiji z zdravilom IntronA.
Neželeni učinki, ki so jih opažali pri hepatitisu C, so skladni s tistimi, o katerih so poročali pri uporabi
zdravila IntronA za druge indikacije, z nekaterimi pričakovanimi povečanji pojavnosti v odvisnosti od odmerka zdravila. Na primer, v raziskavi adjuvantne terapije z velikimi odmerki zdravila IntronA pri bolnikih z melanomom so bile pojavnosti utrujenosti, zvišane telesne temperature, mialgije, nevtropenije oz. anemije, anoreksije, navzeje in bruhanja, driske, mrzlice, gripi podobni simptomov,
depresije, alopecije, sprememb okusa in omotice večje kot v raziskavah hepatitisa C. Tudi njihova jakost se je pri terapiji z velikimi odmerki povečala (stopnja 3 po WHO pri 66 % bolnikov in stopnja 4 po WHO pri 14 % bolnikov) v primerjavi z blago do zmerno jakostjo, ki se običajno pojavlja pri manjših odmerkih. Neželene učinke so običajno obvladovali s prilagajanjem odmerkov.
Videti je bilo, da so kardiovaskularni (KVS) neželeni učinki, še posebej aritmija, odvisni predvsem od
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
obstoječe KVS bolezni in predhodne terapije s kardiotoksičnimi snovmi (glejte poglavje 4.4).
Pri uporabi zdravil, ki vsebujejo interferon alfa, so poročali o primerih pljučne arterijske hipertenzije (PAH), zlasti pri bolnikih z dejavniki tveganja zanjo (to so na primer portalna hipertenzija, okužba z virusom HIV ali ciroza). O dogodkih so poročali ob različnih časovnih točkah, običajno nekaj mesecev po začetku zdravljenja z interferonom alfa.
Pri uporabi alfa interferonov so poročali o širokem razponu avtoimunih bolezni in bolezni imunskega sistema, npr. motnjah delovanja žleze ščitnice, sistemskem eritematoznem lupusu, revmatoidnem artritisu (novonastalem ali poslabšanem), idiopatski in trombotični trombocitopenični purpuri, vaskulitisu ter nevropatijah, vključno z mononevropatijami (glejte tudi poglavje 4.4).
Med klinično pomembna odstopanja laboratorijskih vrednosti, ki se najpogosteje pojavijo pri odmerkih, večjih od 10 milijonov i.e. na dan, sodijo zmanjšanje števila granulocitov in levkocitov, zmanjšanje vrednosti hemoglobina in števila trombocitov, povečanje vrednosti alkalne fosfataze, LDH, serumskega kreatinina in dušika sečnine v serumu. Poročali so o zmerni in navadno reverzibilni pancitopeniji. Povečanje serumske vrednosti ALT/AST (SGPT/SGOT) so opažali kot motnjo pri nekaterih osebah brez hepatitisa in tudi pri nekaterih bolnikih s kroničnim hepatitisom B skladno z očistkom virusne DNAp.
Otroci in mladostniki
Kronični hepatitis C - kombinirano zdravljenje z ribavirinom
V kliničnih preskušanjih pri 118 otrocih in mladostnikih (starih od 3 do 16 let) je bilo pri 6 % zdravljenje ukinjeno zaradi neželenih učinkov. Na splošno je bil profil neželenih učinkov v omejeni proučevani populaciji otrok in mladostnikov podoben kot pri odraslih, čeprav obstaja za pediatrične bolnike še posebna skrb glede zastoja rasti, saj so med zdravljenjem opazili zmanjšanje percentila višine (srednje zmanjšanje za 9 percentilov) in percentila telesne mase (srednje zmanjšanje za 13 percentilov). V obdobju 5-letnega spremljanja bolnikov po zaključku zdravljenja je bila srednja višina
otrok v 44. percentilu, kar je pod mediano vrednostjo normativne populacije in manj od srednje vrednosti njihove višine na začetku zdravljenja (48. percentil). Pri dvajsetih otrocih (21 %) od skupaj 97 otrok se je od začetka zdravljenja do konca dolgoročnega spremljanja bolnikov (do 5 let) percentil
telesne višine zmanjšal za > 15 percentilov, pri 10 od teh 20 otrok pa se je percentil telesne višine zmanjšal za > 30 percentilov. Za 14 od teh otrok je bila na voljo končna telesna višina in pokazalo se je, da se je 10 do 12 let po končanem zdravljenju pri 12-ih še naprej kazalo zmanjšanje telesne višine za > 15 percentilov. V času kombinirane terapije z zdravilom IntronA in ribavirinom, ki je trajala do 48 tednov, so opazili zastoj rasti, ki je imel pri nekaterih bolnikih za posledico manjšo končno telesno višino. Zmanjšanje srednjega percentila višine od začetka zdravljenja do konca dolgoročnega
spremljanja bolnikov pa je bilo najbolj izrazito pri otrocih pred puberteto (glejte poglavje 4.4).
Poleg tega so pri pediatričnih bolnikih med zdravljenjem in v 6-mesečnem obdobju spremljanja bolnikov po zdravljenju pogosteje poročali o samomorilnih mislih ali poskusih samomora kot pri odraslih bolnikih (2,4 % v primerjavi z 1 %). Kot odrasli bolniki so imeli tudi otroci in mladostniki še druge psihiatrične neželene učinke (npr. depresijo, čustveno labilnost in zaspanost) (glejte
poglavje 4.4). Poleg tega so se pri otrocih in mladostnikih pogosteje kot pri odraslih bolnikih pojavile
težave na mestu injiciranja, zvišana telesna temperatura, anoreksija, bruhanje in čustvena labilnost.
Prilagoditev odmerka je bila potrebna pri 30 % bolnikov, najpogosteje zaradi anemije in nevtropenije.
Neželeni učinki, ki so navedeni v Preglednici 2, so povzeti iz dveh multicentričnih kliničnih
preskušanj pri otrocih in mladostnikih.
V posameznih organskih sistemih so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti v naslednji dve kategoriji: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100, <1/10). V posameznih skupinah glede pogostnosti so
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Preglednica 2 Neželeni učinki, o katerih so zelo pogosto in pogosto poročali v kliničnih preskušanjih pri otrocih in mladostnikih, zdravljenih s kombinacijo zdravila IntronA in ribavirina | |
| Organski sistem | Neželeni učinki |
| Infekcijske in parazitske bolezniZelo pogosti: Pogosti: | virusna okužba, faringitisglivna okužba, bakterijska okužba, okužba pljuč, vnetje srednjega ušesa, zobni absces, herpes simpleks, okužba sečil,vaginitis, gastroenteritis |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe(vključno s cistami in polipi)Pogosti: | neoplazme (nedoločene) |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistemaZelo pogosti: Pogosti: | anemija, nevtropenija trombocitopenija, limfadenopatija |
| Bolezni endokrinega sistemaZelo pogosti:Pogosti: | hipotiroidizem§ hipertiroidizem§, virilizem |
| Presnovne in prehranske motnjeZelo pogosti:Pogosti: | anoreksijahipertrigliceridemija§, hiperurikemija, povečan apetit |
| Psihiatrične motnje§Zelo pogosti: Pogosti: | depresija, čustvena nestabilnost, nespečnostsamomorilne misli, agresivne reakcije, zmedenost, vedenjskemotnje, vznemirjenost, somnambulizem, tesnoba, živčnost,motnje spanja, nenormalne sanje, apatija |
| Bolezni živčevja§Zelo pogosti: Pogosti: | glavobol, omoticahiperkinezija, tremor, disfonija, parestezije, hipoestezija, hiperestezija, motnje koncentracije, zaspanost |
| Očesne bolezniPogosti: | konjunktivitis, boleče oči, motnje vida, bolezni solzne žleze |
| Žilne bolezniPogosti: | zardevanje, bledica |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora Pogosti: | dispneja, tahipneja, epistaksa, kašelj, zamašen nos, draženjenosne sluznice, izcedek iz nosu, kihanje |
| Bolezni prebavil Zelo pogosti: Pogosti: | driska, bruhanje, navzea, trebušne bolečinerazjede v ustih, ulcerozni stomatitis, stomatitis, bolečine v desnem zgornjem kvadrantu trebuha, dispepsija, glositis, gastroezofagealni refluks, bolezni rektuma, bolezen prebavil,zaprtje, vodeno blato, zobobol, bolezni zob |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodovPogosti: | motnje delovanja jeter |
| Bolezni kože in podkožjaZelo pogosti: Pogosti: | alopecija, izpuščajfotosenzitivne reakcije, makulopapulozni izpuščaj, ekcem, akne, kožne bolezni, bolezni nohtov, obarvanje kože, pruritus, suha koža, eritem, modrice, povečano potenje |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkivaZelo pogosti: | artralgija, mialgija, mišičnoskeletne bolečine |
| Bolezni sečilPogosti: | enureza, motnje uriniranja, urinska inkontinenca |
| Motnje reprodukcije in dojkPogosti: | ženske: amenoreja, menoragija, motnje menstruacije, bolezni vaginemoški: bolečine v modih |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacijeZelo pogosti:Pogosti: | vnetje na mestu injiciranja, reakcija na mestu injiciranja, utrujenost, mrzlica, zvišana telesna temperatura§, gripi podobni simptomi§, splošno slabo počutje, razdražljivost,bolečine v prsnem košu, astenija, edem, bolečine na mestuinjiciranja |
| PreiskaveZelo pogosti: | zmanjšana rast (premajhna telesna višina in/ali masa glede nastarost)§ |
| Poškodbe in zastrupitvePogosti: | laceracije na koži |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
§glejte poglavje 4.4
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - IntronA 25 milijonov
Farmakoterapevtska skupina: interferon alfa-2b, oznaka ATC: L03A B05
Zdravilo IntronA je sterilna, stabilna oblika visokoprečiščenega interferona alfa-2b, izdelanega s tehnikami rekombinantne DNA. Rekombinantni interferon alfa-2b je vodotopna beljakovina z molekulsko maso približno 19.300 daltonov. Pridobiva se iz klona E. coli, v katerega je vgrajen plasmidni hibrid, izdelan z genetskim inženiringom, ki vsebuje gen za interferon alfa-2b iz človeških
levkocitov.
Aktivnost zdravila IntronA izražamo v i.e., pri čemer 1 mg rekombinantne beljakovine interferona alfa-2b ustreza 2,6 x 108 i.e. Število mednarodnih enot se določi s primerjavo aktivnosti rekombinantnega interferona alfa-2b z aktivnostjo mednarodnega referenčnega pripravka interferona iz človeških levkocitov, ki ga je uvedla Svetovna zdravstvena organizacija.
Interferoni so skupina majhnih beljakovinskih molekul z molekulsko maso približno 15.000 do
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
21.000 daltonov. Izdelujejo in izločajo jih celice kot odziv na virusne okužbe ali različne sintetične ali biološke induktorje. Ugotovili so tri poglavitne razrede interferonov: alfa, beta in gama, ki pa tudi sami niso homogeni in lahko vsebujejo več različnih vrst interferonskih molekul. Pri človeku so tako ugotovili več kot 14 genetsko različnih alfa interferonov. IntronA je opredeljen kot rekombinantni
interferon alfa-2b.
Interferoni delujejo na celice tako, da se vežejo na specifične membranske receptorje na celični površini. Videti je, da so človeški interferonski receptorji, ki so jih izolirali iz človeških limfoblastoidnih celic (Daudi), močno asimetrične beljakovinske molekule. Selektivni so za človeške, ne pa tudi za glodalske interferone, kar kaže na vrstno specifičnost. Tudi raziskave z drugimi interferoni so pokazale vrstno specifičnost. Znano pa je, da se določene vrste opic, npr. opice rhesus, odzovejo tudi na farmakodinamično stimulacijo s človeškimi interferoni tipa 1.
Izsledki številnih raziskav kažejo, da interferon po vezavi na celično membrano sproži zapleteno kaskado znotrajceličnih procesov, med drugim indukcijo določenih encimov. Menijo, da je ta proces vsaj deloma odgovoren za različne celične odzive na interferon, vključno z zavoro replikacije virusov v celicah okuženih z virusi, supresijo celične proliferacije in oblikami imunomodulacijskega delovanja, kot je okrepitev fagocitne aktivnosti makrofagov in povečanje specifične citotoksičnosti limfocitov za tarčne celice. Kateri koli ali vsi od teh učinkov lahko prispevajo k terapevtskemu
delovanju interferona.
Rekombinantni interferon alfa-2b je v raziskavah na živalskih in človeških celičnih kulturah, pa tudi na človeških tumorskih ksenopresadkih na živalih, pokazal antiproliferativne učinke. In vitro je pokazal znatno imunomodulatorno delovanje.
Rekombinantni interferon alfa-2b zavira tudi replikacijo virusov in vitro in in vivo. Čeprav natančen protivirusni način delovanja rekombinantnega interferona alfa-2b ni znan, kaže, da spremeni presnovo celice gostiteljice. Tako zavira replikacijo virusov, če pa do replikacije kljub temu pride, potomski
virioni ne morejo zapustiti celice.
Kronični hepatitis B
Sedanje klinične izkušnje pri bolnikih, ki se zdravijo z interferonom alfa-2b 4 do 6 mesecev, kažejo, da lahko s terapijo dosežemo očistek serumske HBV-DNA. Opažali so tudi izboljšanje histološkega izvida jeter. Pri odraslih bolnikih z izgubo HBeAg in HBV-DNA so ugotavljali znatno zmanjšanje
obolevnosti in umrljivosti.
Interferon alfa-2b (6 mio i.e./m2 trikrat na teden 6 mesecev) so uporabljali pri otrocih s kroničnim aktivnim hepatitisom B. Zaradi pomanjkljivosti metodologije ni bilo mogoče dokazati učinkovitosti zdravila. Poleg tega so pri otrocih, zdravljenih interferonom alfa-2b, opazili zmanjšano hitrost rasti in
nekaj primerov depresije.
Kronični hepatitis C pri odraslih bolnikih
Pri odraslih bolnikih, ki so prejemali interferon v kombinaciji z ribavirinom, je delež trajnega virološkega odziva 47 %. Boljša učinkovitost pa se je pokazala pri uporabi pegiliranega interferona v kombinaciji z ribavirinom (trajen virološki odziv 61 %, dosežen v študiji, opravljeni pri bolnikih, ki se prej še niso zdravili, z odmerkom ribavirina > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
Zdravilo IntronA v monoterapiji ali v kombinaciji z ribavirinom so preučevali v 4 randomiziranih kliničnih raziskavah tretje faze pri 2.552 bolnikih, ki še niso bili zdravljeni z interferonom in so imeli kronični hepatitis C. V teh raziskavah so primerjali učinkovitost zdravila IntronA v monoterapiji ali v kombinaciji z ribavirinom. Učinkovitost so opredelili kot trajen virološki odziv 6 mesecev po koncu zdravljenja. Bolniki, primerni za vključitev v te raziskave, so imeli kronični hepatitis C, ki je bil potrjen s pozitivnim izvidom testa verižne reakcije s polimerazo za HCV-RNA (PCR)
(> 100 kopij/ml), izvidom jetrne biopsije, ki je histološko potrdil diagnozo kroničnega hepatitisa brez
drugega vzroka za kronični hepatitis, ter nenormalno serumsko vrednostjo ALT.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Zdravilo IntronA so dajali bolnikom v odmerku 3 mio i.e. trikrat na teden, v monoterapiji ali v kombinaciji z ribavirinom. Večino bolnikov v teh kliničnih raziskavah so zdravili eno leto. Vse bolnike so spremljali še nadaljnjih 6 mesecev po koncu zdravljenja, da so ugotavljali trajen virološki odziv. Deleži trajnega virološkega odziva po terapevtskih skupinah, zdravljenih eno leto z zdravilom
IntronA v monoterapiji ali v kombinaciji z ribavirinom (iz dveh raziskav), so podani v preglednici 3.
Sočasna uporaba zdravila IntronA z ribavirinom za zdravljenje kroničnega hepatitisa C pri predhodno nezdravljenih bolnikih je povečala učinkovitost zdravila IntronA za najmanj dvakrat. HCV genotip in virusna obremenitev na začetku zdravljenja sta znana prognostične dejavnika, ki vplivata na delež
odziva. Povečan delež odziva na kombinacijo zdravila IntronA in ribavirina v primerjavi s samim zdravilom IntronA se ohranja v vseh podskupinah. Relativna korist kombinirane terapije z zdravilom
IntronA in ribavirinom je še posebej pomembna za podskupino bolnikov, ki jih je najtežje zdraviti
(genotip 1 in velika virusna obremenitev) (Preglednica 3).
Deleži odziva v teh raziskavah so se povečevali s komplianco zdravljenja. Ne glede na genotip so
imeli bolniki, ki so prejemali IntronA skupaj z ribavirinom in so prejeli ≥ 80 % terapije, večji trajen odziv 6 mesecev po enoletnem zdravljenju kot tisti, ki so prejeli < 80 % terapije (56 % v primerjavi z 32 % v raziskavi C/I98-580).
| Preglednica 3 Deleži trajnega virološkega odziva pri uporabi zdravila IntronA in ribavirina (enoletno zdravljenje) glede na genotip in virusno obremenitev | |||
| HCV Genotip | I N=503C95-132/I95-143 | I/R N=505C95-132/I95-143 | I/R N=505C/I98-580 |
| Vsi genotipi | 16 % | 41 % | 47 % |
| Genotip 1 | 9 % | 29 % | 33 % |
| Genotip 1≤ 2 milijona kopij/ml | 25 % | 33 % | 45 % |
| Genotip 1> 2 milijona kopij/ml | 3 % | 27 % | 29 % |
| Genotip 2/3 | 31 % | 65 % | 79 % |
I IntronA (3 mio i.e. trikrat na teden)
I/R IntronA (3 mio i.e. trikrat na teden) + ribavirin (1.000/1.200 mg/dan)
Bolniki, sočasno okuženi s HCV/HIV
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Opravljeni sta bili dve preskušanji pri bolnikih, ki so bili sočasno okuženi z virusoma HCV in HIV. Na splošno so v obeh študijah opazili, da je bila pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo IntronA z ribavirinom, manjša verjetnost za odziv kot pri tistih, ki so prejemali pegiliran interferon alfa-2b z ribavirinom. Odzivi na zdravljenje v obeh študijah so podani v Preglednici 4. Študija 1 (RIBAVIC; P01017) je bila randomizirana, multicentrična študija, v katero je bilo vključenih 412 predhodno nezdravljenih odraslih bolnikov s kroničnim hepatitisom C, ki so bili sočasno okuženi z virusom HIV.
Bolnike so naključno razporedili bodisi v skupino, ki je prejemala pegiliran interferon alfa-2b (v odmerku 1,5 µg/kg/teden) z ribavirinom (v odmerku 800 mg/dan), ali pa v skupino, ki je prejemala zdravilo IntronA (3 mio i.e. trikrat na teden) z ribavirinom (v odmerku 800 mg/dan), v obdobju
48 tednov, z nadaljnjim 6-mesečnim obdobjem spremljanja bolnikov. Študija 2 pa (P02080) je bila
randomizirana enocentrična študija, v katero je bilo vključenih 95 predhodno nezdravljenih odraslih
bolnikov s kroničnim hepatitisom C, ki so bili sočasno okuženi z virusom HIV. Bolnike so naključno
razporedili bodisi v skupino, ki je prejemala pegiliran interferon alfa-2b (v odmerkih 100 ali
150 µg/teden, odvisno od telesne mase) z ribavirinom (v odmerku 800-1.200 mg/dan, odvisno od telesne mase), ali pa v skupino, ki je prejemala zdravilo IntronA (3 m.i.e. trikrat na teden) z ribavirinom (v odmerku 800-1.200 mg/dan, odvisno od telesne mase). Zdravljenje je trajalo 48 tednov,
z nadaljnjim 6-mesečnim obdobjem spremljanja bolnikov, razen pri tistih, ki so bili okuženi z
genotipoma 2 ali 3 in so imeli virusno breme < 800.000 i.e./ml (Amplicor) - njih so zdravili 24 tednov z nadaljnjim 6-mesečnim obdobjem spremljanja.
| Preglednica 4 Trajni virološki odziv glede na genotip po uporabi zdravila IntronA v kombinaciji z ribavirinom v primerjavi z uporabo pegiliranega interferona alfa-2b v kombinaciji z ribavirinom pri bolnikih, ki so bili sočasno okuženi z virusoma HCV in HIV | ||||||
| Študija 11 | Študija 22 | |||||
| pegiliran interferon alfa-2b (1,5 µg/kg/ teden) + ribavirin(800 mg) | IntronA(3 m.i.e. trikrat na teden) + ribavirin(800 mg) | vrednost pa | pegiliran interferon alfa-2b (100 ali 150c µg/ teden) + ribavirin (800-1.200mg)d | IntronA (3 m.i.e. trikrat na teden) + ribavirin (800-1.200 mg)d | vrednost pb | |
| Vsi | 27 % (56/205) | 20 % (41/205) | 0,047 | 44 % (23/52) | 21 % (9/43) | 0,017 |
| Genotipa 1,4 | 17 % (21/125) | 6 % (8/129) | 0,006 | 38 % (12/32) | 7 % (2/27) | 0,007 |
| Genotipa 2,3 | 44 % (35/80) | 43 % (33/76) | 0,88 | 53 % (10/19) | 47 % (7/15) | 0,730 |
m.i.e. = milijonov mednarodnih enot; TIW = trikrat na teden
a: vrednost p na podlagi Cochran-Mantel Haenszelovega hi-kvadrat testa b: vrednost p na podlagi testa hi-kvadrat
c: Preiskovanci s telesno maso < 75 kg so prejemali pegilirani interferon alfa-2b v odmerku 100 µg/teden in preiskovanci s
telesno maso ≥ 75 kg so prejemali pegilirani interferon alfa-2b v odmerku 150 µg/teden.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
d: Odmerki ribavirina so bili naslednji: 800 mg za bolnike < 60 kg, 1.000 mg za tiste s telesno maso od 60 do 75 kg in 1.200 mg za bolnike s telesno maso > 75 kg.
1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S in sod. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L in sod. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Bolniki s ponovitvijo oz. relapsom bolezni
Skupaj 345 bolnikov z relapsom po zdravljenju z interferonom alfa je bilo zdravljenih v dveh kliničnih raziskavah z zdravilom IntronA, v monoterapiji ali v kombinaciji z ribavirinom. Pri teh bolnikih je dodatek ribavirina zdravilu IntronA povečal učinkovitost zdravila IntronA v monoterapiji kroničnega hepatitisa C za kar 10-krat (48,6 % v primerjavi s 4,7 %). Ta okrepitev učinkovitosti je vključevala
odsotnost HCV v serumu (< 100 kopij/ml pri PCR), izboljšanje vnetja jeter in normalizacijo ALT in je
bila še ohranjena ob merjenju 6 mesecev po koncu terapije.
Dolgoročni podatki o učinkovitosti
V veliko študijo so vključili skupaj 1.071 bolnikov, ki so bili predhodno vključeni v študijo z
nepegiliranim interferonom alfa-2b ali z nepegiliranim interferonom alfa-2b in ribavirinom, da bi ovrednotili trajanje trajnega virološkega odziva in ocenili vpliv nadaljnjih negativnih izvidov določanja virusa na klinične izide. Pri 462 bolnikih se je zaključilo najmanj 5 letno dolgoročno spremljanje in le pri 12 bolnikih s trajnim virološkim odzivom od skupaj 492 bolnikov je prišlo do ponovitve bolezni v času te študije.
Kaplan-Meierjeva ocena ohranjanja trajnega virološkega odziva v obdobju 5 let za vse bolnike znaša
97 %, s 95 % intervalom zaupanja [95 %, 99 %].
Trajni virološki odziv po zdravljenju kronične okužbe z virusom hepatitisa C z nepegiliranim interferonom alfa-2b (z ali brez ribavirina) vodi do dolgotrajnega očistka virusa ter tako odpravi jetrno okužbo in omogoči klinično »ozdravitev« kronične okužbe z virusom hepatitisa C. To pa ne pomeni, da ne bo prišlo do jetrnih dogodkov pri bolnikih s cirozo (vključno s hepatokarcinomom).
Kronični hepatitis C pri otrocih in mladostnikih
Opravljena so bila tri klinična preskušanja pri otrocih in mladostnikih, dva s standardnim interferonom in ribavirinom in eno s pegiliranim interferonom in ribavirinom. Pri bolnikih, ki so prejeli zdravilo
IntronA z ribavirinom, je bila manjša verjetnost odziva kot pri tistih, ki so prejeli pegilirani interferon
alfa-2b in ribavirin.
Otroci in mladostniki, stari od 3 do 16 let, s kompenziranim kroničnim hepatitisom C in merljivimi količinami HCV RNA (kar je ocenil osrednji laboratorij z uporabo raziskovalnega testa RT-PCR), so bili vključeni v dve multicentrični preskušanji in so zdravilo IntronA prejemali v odmerku 3 mio i.e./m2 trikrat na teden skupaj z ribavirinom v odmerku 15 mg/kg na dan v obdobju enega leta, čemur je sledilo 6-mesečno spremljanje po zdravljenju. V študijo je bilo vključenih skupno 118 bolnikov; od tega je bilo 57 % moških, 80 % bolnikov bele rase, 78 % bolnikov z genotipom 1 in 64 % otrok, starih
≤ 12 let. Populacija je vključevala predvsem otroke z blagim do zmernim hepatitisom C. V dveh multicentričnih preskušanjih je bil delež trajnega virološkega odziva pri otrocih in mladostnikih podoben tistemu pri odraslih. Zaradi pomanjkanja podatkov v teh dveh multičentričnih preskušanjih pri otrocih s hudim napredovanjem bolezni in možnostjo pojava neželenih učinkov je potrebno pred
uporabo kombinacije ribavirina in interferona alfa-2b v tej populaciji skrbno pretehtati razmerje med koristnostjo zdravljenja in tveganjem (glejte poglavja 4.8).
Povzetek izsledkov študije je podan v Preglednici 5.
| Preglednica 5 Trajen virološki odziv pri predhodno nezdravljenih otrocih in mladostnikih | |
| IntronA 3 mio i.e./m2 3–krat na teden+ribavirin 15 mg/kg/dan | |
| Skupni odziva (n=118) | 54 (46 %)* |
| Genotip 1 (n=92) | 33 (36 %)* |
| Genotip 2/3/4 (n=26) | 21 (81 %)* |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
* Število (%) bolnikov
a Opredeljeno kot vrednost HCV-RNA pod mejo detekcije z uporabo raziskovalnega testa RT-PCR ob koncu zdravljenja in v obdobju spremljanja bolnikov.
Dolgoročni podatki o učinkovitosti zdravila
V petletno dolgoročno opazovalno študijo za spremljanje bolnikov so vključili 97 pediatričnih bolnikov s kroničnim hepatitisom C po zdravljenju v okviru multicentričnih preskušanj s standardnim interferonom. 70 % (68/97) vseh v študijo vključenih preizkušancev je študijo dokončalo in od tega jih je 75 % (42/56) doseglo trajni virološki odziv. Namen študije je bil opravljati letne ocene trajanja trajnega virološkega odziva (SVR - sustained virologic response) in oceniti vpliv nadaljnjega negativnega izvida navzočnosti virusa na klinični izid zdravljenja pri bolnikih, ki so pokazali trajni virološki odziv 24 tednov po 48-tedenskem zdravljenju z interferonom alfa-2b in ribavirinom. Pri vseh
pediatričnih bolnikih razen pri enem se je trajni virološki odziv ohranil med dolgoročnim spremljanjem po zaključku zdravljenja z interferonom alfa-2b in ribavirinom. Kaplan-Meierjeva ocena ohranitve trajnega virološkega odziva v obdobju 5 let pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z
interferonom alfa-2b in ribavirinom, znaša 98 % [95 % IZ: 95 %, 100 %]. Poleg tega so bile pri 98 % bolnikov (51/52), ki so imeli normalne vrednosti ALT v 24. tednu spremljanja, ob njihovem zadnjem obisku ohranjene normalne vrednosti ALT.
SVR po zdravljenju kronične okužbe s HCV z nepegiliranim interferonom alfa-2b in ribavirinom vodi
do dolgoročnega očistka virusa, s čimer zagotovimo odpravo jetrne okužbe in klinično 'ozdravitev' kronične okužbe s HCV. To pa ne izključuje pojava jetrnih dogodkov pri bolnikih s cirozo (vključno s
hepatokarcinomom).
Izsledki kliničnega preskušanja, opravljenega s pegiliranim interferonom alfa-2b in ribavirinom Otroke in mladostnike, stare od 3 do 17 let, s kompenziranim kroničnim hepatitisom C in merljivimi vrednostmi HCV-RNA so vključili v multicentrično preskušanje in jih zdravili s peginterferonom alfa- 2b v odmerku 60 µg/m2 in ribavirinom v odmerku 15 mg/kg na dan enkrat na teden v obdobju 24 ali
48 tednov, glede na genotip HCV in virusno breme na začetku preskušanja. Vse bolnike so spremljali
še 24 tednov po zdravljenju. Zdravilo se je skupno 107 bolnikov, od tega je bilo 52 % žensk, 89 % belcev, 67 % jih je imelo HCV genotipa 1 in 63 % jih je bilo starih < 12 let. Populacija, vključena v preskušanje, je bila sestavljena predvsem iz otrok z blagim do zmernim hepatitisom C. Zaradi pomanjkanja podatkov pri otrocih z močno napredovalo boleznijo in zaradi nevarnosti za pojav
neželenih učinkov je treba pri tej skupini bolnikov skrbno pretehtati razmerje med tveganji in koristmi zdravljenja s kombinacijo peginterferona alfa-2b in ribavirina (glejte SPC-ja za peginterferon alfa-2b in ribavirin, poglavje 4.4). Povzetek izsledkov študije je podan v Preglednici 6.
| Preglednica 6 Deleži trajnega virološkega odziva (na,b (%)) pri predhodno nezdravljenih otrocihin mladostnikih po genotipu in dolžini zdravljenja - vsi preizkušancin = 107 | ||
| 24 tednov | 48 tednov | |
| Vsi genotipi | 26/27 (96 %) | 44/80 (55 %) |
| Genotip 1 | - | 38/72 (53 %) |
| Genotip 2 | 14/15 (93 %) | - |
| Genotip 3c | 12/12 (100 %) | 2/3 (67 %) |
| Genotip 4 | - | 4/5 (80 %) |
a: Odziv na zdravljenje je bil opredeljen kot nemerljiva vrednost HCV-RNA v 24. tednu po zdravljenju, spodnja meja detekcije = 125 i.e./ml.
b: n = število preiskovancev, ki so se odzvali na zdravljenje /število preiskovancev z danim genotipom virusa ter določeno dolžino zdravljenja
c: Bolniki z genotipom 3 in majhnim virusnim bremenom (< 600.000 i.e./ml) so prejeli 24-tedensko zdravljenje, tisti z
genotipom 3 in velikim virusnim bremenom (≥ 600.000 i.e./ml) so prejeli 48- tedensko zdravljenje.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Farmakokinetiko zdravila IntronA so raziskovali pri zdravih prostovoljcih po enkratnih subkutanih odmerkih po 5 milijonov i.e./m2 in 10 milijonov i.e., po intramuskularnem dajanju 5 milijonov i.e./m2 in po 30-minutni intravenski infuziji. Srednja serumska koncentracija interferona po subkutanem
injiciranju je bila podobna tisti po intramuskularnem injiciranju. Cmax je bila dosežena 3 do 12 ur po
manjšem odmerku in 6 do 8 ur po večjem odmerku. Razpolovna doba eliminacije interferona po injiciranju je bila približno 2 do 3 ure oz. 6 do 7 ur. Serumske koncentracije so bile pod mejo detekcije 16 oz. 24 ur po injiciranju. Tako pri subkutani uporabi kot pri intramuskularni uporabi je bila biološka uporabnost zdravila večja od 100 %.
Po intravenski uporabi so bile največje serumske koncentracije interferona (od 135 do 273 i.e./ml) dosežene ob koncu infuzije, potem pa so upadale nekoliko hitreje kot po subkutani ali intramuskularni uporabi zdravila in 4 ure po infuziji niso bile več merljive. Razpolovna doba eliminacije je bila približno 2 uri.
Koncentracija interferona v urinu je bila pod mejo detekcije pri vseh treh omenjenih načinih uporabe
zdravila.
Testi za določanje nevtralizacijskega faktorja za interferon so bili opravljeni na vzorcih seruma pri
bolnikih, ki so prejeli zdravilo IntronA v kliničnih preskušanjih, ki so potekala pod nadzorom družbe
Schering-Plough. Nevtralizacijski faktorji za interferon so protitelesa, ki nevtralizirajo antivirusno delovanje interferona. Klinična incidenca nevtralizacijskih faktorjev, ki se pojavijo pri sistemsko zdravljenih bolnikih z rakavimi boleznimi, je 2,9 %, pri bolnikih s kroničnim hepatitisom pa 6,2 %.
Merljivi titri so majhni skoraj v vseh primerih in jih niso redno povezovali s prenehanjem odziva ali s
kakršnim koli drugim avtoimunskim pojavom. Pri bolnikih s hepatitisom niso opažali prenehanja
odzivnosti, očitno zaradi majhnih titrov.
Otroci in mladostniki
Farmakokinetične lastnosti pri večkratnem odmerjanju zdravila IntronA injekcije in kapsul ribavirina
pri otrocih in mladostnikih s kroničnim hepatitisom C v starosti od 5 do 16 let so povzete v
Preglednici 7. Farmakokinetika zdravila IntronA in ribavirina (z normaliziranim odmerkom) je podobna pri odraslih in otrocih ali mladostnikih.| Preglednica 7 Srednja vrednost (% CV) farmakokinetičnih parametrov pri večkratnemodmerjanju zdravila IntronA in kapsul ribavirina pri otrocih ali mladostnikih skroničnim hepatitisom C | ||
| Parameter | Ribavirin15 mg/kg na dan v obliki 2 deljenih odmerkov(n = 17) | IntronA3 mio i.e./m2 3-krat na teden (n = 54) |
| Tmax (h) | 1,9 (83) | 5,9 (36) |
| Cmax (ng/ml) | 3.275 (25) | 51 (48) |
| AUC* | 29.774 (26) | 622 (48) |
| Navidezni očistek l/h/kg | 0,27 (27) | ni bil določen |
*AUC12 (ng x h/ml) za ribavirin; AUC0-24 (i.e. x h/ml) za IntronA
Prehajanje v semensko tekočino
Proučevali so prehajanje ribavirina v semensko tekočino. Koncentracija ribavirina v semenski tekočini je približno dvakrat večja kot v serumu, vendar ko so ocenili sistemsko izpostavljenost ribavirinu pri partnerki po spolnem odnosu z zdravljenim bolnikom, je bila ta še vedno zelo majhna v primerjavi s
terapevtskimi plazemskimi koncentracijami ribavirina.
