Zdravilo Limeral je indicirano za zdravljenje diabetesa mellitusa tipa 2, kadar dieta, telesna dejavnost in zmanjšanje telesne mase ne zadoščajo.

Za peroralno uporabo.

Temelj uspešnega zdravljenja diabetesa so ustrezna dieta, redna telesna dejavnost in redne kontrole krvi in urina. Tablete ali insulin ne morejo nadomestiti neupoštevanja priporočene diete.

Odmerjanje določajo izvidi meritev koncentracije glukoze v krvi in urinu.

Začetni odmerek je 1 mg glimepirida na dan. Če je s tem dosežena dobra urejenost, je treba ta odmerek uporabljati tudi za vzdrževalno zdravljenje.

Za različne odmerne sheme so na voljo ustrezne jakosti.

Če urejenost ni zadostna, je treba odmerek zvečati glede na urejenost glikemije, in sicer postopoma (v presledku od 1 do 2 tednov med zvečanji) na 2, 3 ali 4 mg glimepirida na dan.

Le izjemoma je mogoče boljše rezultate doseči z odmerki nad 4 mg glimepirida na dan. Največji priporočeni odmerek je 6 mg glimepirida na dan.

Pri bolnikih, ki z največjim dnevnim odmerkom metformina niso zadostno urejeni, je mogoče vpeljati sočasno terapijo z glimepiridom. Medtem ko se odmerek metformina ohrani, se začne zdravljenje z majhnim odmerkom glimepirida. Tega se potem zvečuje, odvisno od želene ravni presnovne urejenosti, do največjega dnevnega odmerka. Kombinirano zdravljenje je treba začeti pod natančnim zdravniškim nadzorom.

Pri bolnikih, ki z največjim dnevnim odmerkom glimepirida niso zadostno urejeni, je mogoče uvesti sočasno zdravljenje z insulinom, če je potrebno. Medtem ko se odmerek glimepirida ohrani, se začne zdravljenje z majhnim odmerkom insulina. Tega se potem zvečuje, odvisno od želene ravni presnovne urejenosti. Kombinirano zdravljenje je treba začeti pod natančnim zdravniškim nadzorom.

Ponavadi zadošča en sam dnevni odmerek glimepirida. Priporočljivo je, da bolnik ta odmerek vzame tik pred izdatnim zajtrkom ali med njim, če ne zajtrkuje, pa pred ali med prvim glavnim obrokom. Če odmerek pozabi vzeti, tega ne sme nadomestiti z zvečanjem naslednjega odmerka. Tablete je treba pogoltniti cele, z nekaj tekočine.

Če bolnik doživi hipoglikemijo ob 1 mg glimepirida na dan, to nakazuje, da lahko bolezen vodi samo z dieto.

Ker je boljša urejenost sladkorne bolezni povezana z večjo občutljivostjo za insulin, se lahko potreba po glimepiridu med zdravljenjem zmanjša. Za preprečitev hipoglikemije je torej treba pretehtati pravočasno zmanjšanje odmerka ali prenehanje zdravljenja. Sprememba odmerka utegne biti potrebna tudi, če se spremenijo bolnikova telesna teža, način življenja ali drugi dejavniki, ki zvečujejo tveganje za hipo- ali hiperglikemijo.

Prehod z drugih peroralnih antidiabetičnih zdravil na glimepirid

Prehod z drugih peroralnih antidiabetičnih zdravil na glimepirid je praviloma mogoč. Pri prehodu na glimepirid je treba upoštevati jakost in razpolovni čas prej uporabljanega zdravila. V nekaterih primerih, zlasti pri antidiabetikih z dolgo razpolovno dobo (npr. klorpropamid), je priporočljivo pustiti nekajdnevno obdobje izpiranja, da bi zmanjšali tveganje za hipoglikemije zaradi aditivnega učinka.

Priporočeni začetni odmerek je 1 mg glimepirida na dan. Glede na odziv na glimepirid je odmerjanje mogoče postopoma zvečevati, kot je opisano zgoraj.

Prehod z insulina na glimepirid

V izjemnih primerih, ko je sladkorna bolezen tipa 2 uravnavana z insulinom, utegne biti indiciran prehod na glimepirid. Prehod je treba opraviti pod natančnim zdravniškim nadzorom.

Posebne skupine

Bolniki z okvaro ledvic ali jeter

Glejte poglavje 4.3.

Pediatrična populacija

Podatkov o uporabi glimepirida pri bolnikih mlajših od 8 let ni. Za otroke stare od 8 do 17 let obstajajo omejeni podatki za glimepirid v monoterapiji (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Zaradi pomanjkljivih podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba pri pediatrični populaciji ni priporočljiva.

Glimepirid je kontraindiciran pri bolnikih s katerim od naslednjih stanj:

• preobčutljivostjo za glimepirid, druge sulfonilsečnine ali sulfonamide ali katero koli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1,

• od insulina odvisnim diabetesom,

• diabetično komo,

• ketoacidozo,

• hudimi motnjami delovanja ledvic ali jeter.

  V primeru hudo motenega delovanja ledvic ali jeter je potreben prehod na insulin.

Glimepirid je treba vzeti tik pred obrokom ali med njim.

Če bolnik nima obrokov ob rednih urah ali jih celo izpusti, lahko zdravljenje z glimepiridom povzroči hipoglikemijo. Med možnimi simptomi hipoglikemije so: glavobol, silovita lakota, navzea, bruhanje, utrujenost, zaspanost, motnje spanja, nemir, agresivnost, prizadeta koncentracija, pozornost in reakcijski čas, depresija, zmedenost, motnje govora in vida, afazija, tremor, pareza, senzorične motnje, omotica, nebogljenost, pomanjkanje samokontrole, delirij, cerebralne konvulzije, somnolenca in izguba zavesti (vključno s komo), plitvo dihanje in bradikardija. Poleg tega so lahko prisotni znaki adrenergične protiregulacije, npr. znojenje, lepljiva koža, tesnoba, tahikardija, hipertenzija, palpitacije, angina pektoris in motnje srčnega ritma.

Klinična slika hude hipoglikemije je lahko podobna tisti pri možganski kapi.

Simptome je skoraj vedno mogoče takoj obvladati s takojšnjim zaužitjem ogljikovih hidratov (sladkorja). Umetna sladila nimajo učinka.

Iz izkušenj z drugimi sulfonilsečninami je znano, da se lahko hipoglikemija kljub začetnim uspešnim protiukrepom ponovi.

Huda ali dolgotrajna hipoglikemija, ki jo je z običajno količino sladkorja mogoče obvladati le začasno, zahteva takojšnjo zdravniško pomoč in včasih tudi sprejem v bolnišnico.

Med dejavniki, ki olajšujejo pojav hipoglikemije, so:

• bolnikova nepripravljenost ali (pogosteje pri starejših) nezmožnost za sodelovanje,

• podhranjenost, nereden čas obrokov ali izpuščeni obroki, obdobja stradanja,

• spremembe prehrane,

• neravnovesje med telesnim naporom in uživanjem ogljikovih hidratov,

• pitje alkohola, zlasti če je bil izpuščen obrok,

• okvarjeno delovanje ledvic,

• resno moteno delovanje jeter,

• prevelik odmerek glimepirida,

• nekatere nekompenzirane endokrine motnje, ki vplivajo na presnovo ogljikovih hidratov ali protiregulacijo hipoglikemije (npr. nekatere motnje delovanja ščitnice, insuficienca sprednjega režnja hipofize ali insuficienca skorje nadledvične žleze),

• sočasna uporaba določenih drugih zdravil (glejte poglavje 4.5).

Med zdravljenjem z glimepiridom je treba redno nadzirati koncentracijo glukoze v krvi in urinu. Poleg tega je priporočljivo merjenje deleža glikiranega hemoglobina.

Med zdravljenjem z glimepiridom je treba redno nadzirati jetra in krvno sliko (zlasti levkocite in trombocite).

V stresnih okoliščinah (npr. pri nezgodah, akutnih operacijah, okužbah z zvišano telesno temperaturo itn.) je lahko indiciran začasen prehod na zdravljenje z insulinom.

Izkušenj z uporabo glimepirida pri bolnikih s hudo okvaro jeter in pri bolnikih na dializi ni. Pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter je indiciran prehod na insulin.

Zdravljenje bolnikov s pomanjkanjem G6PD, z zdravili s sulfonilsečnino, lahko vodi do hemolitične anemije. Ker glimepirid sodi v skupino zdravil s sulfonilsečnino, je potrebna previdnost pri bolnikih s pomanjkanjem G6PD ter pretehtati izbiro zdravil brez sulfonilsečnine.

Zdravilo Limeral vsebuje laktozo monohidrat.

Bolniki z redkimi prirojenimi motnjami, kot so galaktozna intoleranca, laponska oblika zmanjšane aktivnosti laktaze ali glukozno galaktozna malabsorbcija, ne smejo jemati tega zdravila.

Zdravilo Limeral 2 mg tablete vsebuje sončno rumeno FCF (E110) in tartrazin (E102). Lahko povzročita alergijske reakcije.

Med sočasno uporabo glimepirida z nekaterimi drugimi zdravili se lahko pojavi tako neželeno povečanje kot zmanjšanje učinka glimepirida na znižanje krvnega sladkorja. Zato smejo bolniki druga zdravila jemati le, če je s tem seznanjen (ali če je ta zdravila predpisal) zdravnik.

Glimepirid se presnavlja s citokromom P450 2C9 (CYP2C9). Znano je, da na njegovo presnovo vpliva sočasna uporaba induktorjev CYP2C9 (npr. rifampicina) ali zaviralcev CYP2C9 (npr. flukonazola).

V literaturi opisani rezultati interakcijske študije in vivo kažejo, da flukonazol (ki je eden najmočnejših zaviralcev CYP2C2) podvoji AUC glimepirida.

Na podlagi izkušenj z glimepiridom in drugimi sulfonilsečninami je treba omeniti naslednje interakcije.

Med sočasno uporabo katerega od naslednjih zdravil se lahko zveča učinek na znižanje glukoze v krvi, tako da se v nekaterih primerih pojavi hipoglikemija. Takšna zdravila so npr.:

• fenilbutazon, azapropazon in oksifenbutazon,

• insulin in peroralna antidiabetična zdravila, kot je metformin,

• salicilati in p-aminosalicilna kislina,

• anabolni steroidi in moški spolni hormoni,

• kloramfenikol, nekateri dolgodelujoči sulfonamidi, tetraciklini, kinolonski antibiotiki in klaritromicin

• kumarinski antikoagulansi,

• fenfluramin,

• dizopiramid,

• fibrati,

• zaviralci ACE,

• fluoksetin, zaviralci MAO,

• alopurinol, probenecid, sulfinpirazon,

• simpatikolitiki,

• ciklofosfamid, trofosfamid, ifosfamidi,

• mikonazol, flukonazol,

• pentoksifilin (velik parenteralni odmerek),

• tritokvalin.

  Zmanjšan učinek glimepirida na znižanje glukoze v krvi in posledično zvišana koncentracija glukoze v krvi se lahko pojavi, če je zdravilo Limeral uporabljen sočasno z zdravili, ki vsebujejo katero od naslednjih snovi:

• estrogeni in progestageni

• saluretike, tiazidne diuretike

• sredstva, ki stimulirajo ščitnico, glukokortikoide

• derivate fenotiazina, klorpromazin

• adrenalin in simpatikomimetike

• nikotinsko kislino (velike odmerke) in derivate nikotinske kisline

• odvajala (dolgotrajna uporaba)

• fenitoin, diazoksid

• glukagon, barbiturate in rifampicin

• acetazolamid

Antagonisti H², zaviralci beta, klonidin in reserpin lahko okrepijo ali oslabijo učinek glimepirida na znižanje krvnega sladkorja.

Pod vplivom simpatikolitičnih zdravil (npr. zaviralcev beta, klonidina, gvanetidina in reserpina) se lahko znaki adrenergične protiregulacije hipoglikemije zmanjšajo ali izginejo.

Pitje alkohola lahko nepredvidljivo okrepi ali oslabi učinek glimepirida na znižanje krvnega sladkorja. Glimepirid lahko zveča ali zmanjša učinek kumarinskih derivatov.

Nosečnost

Tveganja, povezana z diabetesom

Nenormalna koncentracija glukoze v krvi med nosečnostjo je povezana z večjo pogostnostjo prirojenih nepravilnosti in večjo perinatalno umrljivostjo. Zato je treba koncentracijo glukoze v krvi med nosečnostjo natančno nadzirati, da bi preprečili teratogeno tveganje. V takšnih okoliščinah je treba uporabljati insulin. Bolnice, ki nameravajo zanositi, morajo s tem seznaniti zdravnika.

Tveganje, povezano z glimepiridom

Ni zadostnih podatkov o uporabi glimepirida pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost, ki je verjetno povezana s farmakološkim delovanjem (hipoglikemija) glimepirida (glejte poglavje 5.3).

Zato glimepirida med celotno nosečnostjo ne smete uporabljati. Če bolnica prejema glimepirid, pa načrtuje nosečnost ali se izkaže, da je zanosila, je treba čim prej preiti na zdravljenje z insulinom.

Dojenje

Prehajanje v materino mleko pri človeku ni znano. Pri podganah se glimepirid izloča v mleku. Dojenje med zdravljenjem z glimepiridom ni priporočljivo, ker druge sulfonilsečnine prehajajo v materino mleko, in ker obstaja tveganje za hipoglikemijo pri dojenčku.

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene.

Bolnikova zmožnost koncentracije in reagiranja se lahko poslabša zaradi hipoglikemije ali hiperglikemije, pa tudi npr. zaradi prizadetosti vida. To lahko pomeni tveganje v okoliščinah, v katerih sta ti zmožnosti posebej pomembni (npr. pri vožnji avtomobila ali upravljanju strojev).

Bolnikom je treba svetovati, naj upoštevajo previdnostne ukrepe, da bodo preprečili hipoglikemijo med vožnjo. To je posebej pomembno pri bolnikih z zmanjšanim ali odsotnim zaznavanjem opozorilnih simptomov hipoglikemije in pri tistih, ki imajo pogoste hipoglikemije. Pretehtati je treba, ali je priporočljivo, da bolnik v takšnih okoliščinah vozi ali upravlja s stroji.

Naslednji neželeni učinki iz kliničnih raziskav na podlagi izkušenj z glimepiridom in drugimi sulfonilsečninami so navedeni spodaj po organskih sistemih in po padajoči pogostnosti

(zelo pogosti: ≥ 1/10; pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10; občasni: ≥ 1/1.000 do < 1/100; redki: ≥ 1/10.000 do

< 1/1.000; zelo redki: < 1/10.000; neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

1) Spremembe so praviloma reverzibilne po prekinitvi jemanja zdravila

2) Večinoma se te hipoglikemične reakcije pojavijo takoj, so lahko hude in jih ni vedno lahko odpraviti. Pojav takšnih reakcij je, tako kot pri drugih antidiabetičnih zdravljenjih, odvisen od individualnih dejavnikov, npr. prehranskih navad in odmerka (glejte poglavje 4.4).

3) Motnje so večinoma prehodne in se lahko pojavijo zlasti na začetku zdravljenja zaradi sprememb v koncentraciji glukoze v krvi.

4) Reakcije redko vodijo do prekinitve zdravljenja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika, Center za zastrupitve, Zaloška cesta 2 SI-1000 Ljubljana Faks: + 386 (0)1 434 76 46 e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si

Po zaužitju prevelikega odmerka se lahko pojavi hipoglikemija, ki traja od 12 do 72 ur in se lahko po začetnem izboljšanju ponovi. Simptomi se lahko pojavijo šele po 24 urah po zaužitju. Na splošno je priporočljivo opazovanje v bolnišnici. Pojavijo se lahko navzea, bruhanje in bolečine v epigastriju.

Hipoglikemijo lahko na splošno spremljajo nevrološki simptomi, npr. nemir, tremor, motnje vida, težave s koordinacijo, zaspanost, koma in konvulzije.

Zdravljenje obsega v prvi vrsti preprečitev absorpcije s sprožitvijo bruhanja in nato pitjem vode ali limonade z aktivnim ogljem (adsorbens) in natrijevim sulfatom (odvajalo). Če je bolnik zaužil veliko količino glimepirida, je indicirano izpiranje želodca, ki mu sledita aktivno oglje in natrijev sulfat. V primeru (hudega) prevelikega odmerjanja je indicirana hospitalizacija na oddelku za intenzivno terapijo. Čim prej je treba aplicirati glukozo, po potrebi z bolusno intravensko injekcijo 50 ml 50 % raztopine, čemur sledi infuzija 10 % raztopine ob strogem nadzoru glukoze v krvi. Nadaljnje zdravljenje mora biti simptomatsko.

Zlasti pri zdravljenju hipoglikemije zaradi naključnega zaužitja glimepirida pri dojenčkih in majhnih otrocih je treba uporabljeni odmerek glukoze zelo skrbno kontrolirati, da ne bi prišlo do nevarne hiperglikemije. Koncentracijo glukoze v krvi je treba natančno nadzorovati.