EVISTA 60 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - EVISTA 60 mg
Zdravilo Evista je indicirano za zdravljenje in preprečevanje osteoporoze pri ženskah po menopavzi. Raziskave so pokazale značilno zmanjšanje incidence zlomov vretenc, ne pa tudi kolka.
Ko se zdravnik pri posamezni ženski po menopavzi odloča med zdravilom Evista ali drugimi oblikami zdravljenja, vključno z estrogeni, mora pri tem upoštevati simptome menopavze pri njej in učinke zdravila na tkivo maternice in dojke ter pretehtati koristi in tveganja za srčnožilna obolenja (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
Priporočen odmerek je ena tableta na dan, zaužita peroralno. Bolnica jo lahko vzame ob kateremkoli času dneva, ne glede na obroke. Zaradi narave tega bolezenskega procesa je zdravilo Evista namenjeno dolgotrajni uporabi.
Ženskam, ki s hrano vnašajo majhne količine kalcija in vitamina D, na splošno svetujemo, naj jemljejo dodatke kalcija in vitamina D.
Starejši:
Pri starejših ni potrebna prilagoditev odmerkov.
Ledvična okvara:
Zdravila Evista ne smemo uporabljati pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (glejte poglavje 4.3). Zdravilo Evista moramo uporabljati previdno pri bolnikih z zmerno in blago ledvično okvaro.
Jetrna okvara:
Zdravila Evista ne smemo uporabljati pri bolnikih z jetrno okvaro (glejte poglavje 4.3 in 4.4).
Pediatrična populacija:
Zdravila Evista ne smemo uporabljati pri otrocih katerekoli starosti. Uporaba zdravila Evista ni primerna pri pediatrični populaciji.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Zdravilo se ne sme uporabljati pri ženskah v rodni dobi (glejte poglavje 4.6).
Aktivni venski tromboembolični zapleti ali venski tromboembolični zapleti v anamnezi, vključno s trombozo globokih ven, pljučno embolijo in trombozo retinalnih ven.
Jetrna okvara, vključno s holestazo. Huda ledvična okvara.
Nerazložljiva krvavitev iz maternice.
Zdravila Evista ne bi smeli uporabljati pri bolnicah, ki kažejo znake ali imajo simptome raka endometrija, saj varnost zdravila pri tej skupini bolnic še ni bila zadosti raziskana.
Jemanje raloksifena je povezano s povečanim tveganjem za venske tromboembolične zaplete. Tveganje je primerljivo z ugotovljenim tveganjem, povezanim z uporabo trenutno predpisovane hormonske nadomestne terapije. Pri bolnicah, pri katerih obstaja tveganje za pojav venskih tromboemboličnih zapletov kakršnekoli etiologije, je treba upoštevati razmerje med koristnostjo jemanja zdravila in tveganjem, ki ga jemanje zdravila povzroča. Zdravilo Evista je treba prenehati jemati pri katerikoli bolezni ali motnji, ki vodi do daljše imobilizacije bolnice. V primeru take bolezni je treba terapijo ustaviti, kolikor hitro je mogoče oz. 3 dni pred začetkom obdobja imobilizacije.
Terapije ne smemo ponovno uvesti, dokler bolnica popolnoma ne okreva od bolezni in je spet v celoti pokretna.
V študiji pri postmenopavzalnih ženskah z dokumentirano koronarno srčno boleznijo ali z večjim tveganjem za koronarne dogodke raloksifen v primerjavi s placebom ni vplival na incidenco miokardnega infarkta, hospitaliziranega akutnega koronarnega sindroma, celotne smrtnosti, vključno s celotno srčnožilno smrtnostjo, ali kapi. Vendar je bilo pri ženskah, ki so dobivale raloksifen, več smrti zaradi kapi. Incidenca smrtnosti zaradi kapi je bila 2,2 na 1000 žensk na leto za raloksifen proti 1,5 na 1000 žensk na leto za placebo (glejte poglavje 4.8). To ugotovitev je potrebno upoštevati pri predpisovanju raloksifena postmenopavzalnim ženskam z anamnezo kapi ali drugih značilnih dejavnikov tveganja za kap, kot so na primer tranzitorna ishemična ataka ali atrijska fibrilacija.
Ni nobenih dokazov o proliferaciji endometrija. Vsakršna krvavitev iz maternice med terapijo z zdravilom Evista je nepričakovana in jo mora v celoti raziskati specialist. Dve najpogostejši diagnozi, povezani s krvavitvijo iz maternice med zdravljenjem z raloksifenom, sta bili atrofija endometrija in benigni polipi endometrija. Pri ženskah po menopavzi, ki so bile 4 leta zdravljene z raloksifenom, so poročali o benignih polipih endometrija v 0,9 % primerov v primerjavi z 0,3 % primerov pri ženskah, ki so prejemale le placebo.
Raloksifen se presnavlja predvsem v jetrih. Ko so bolnicam s cirozo in blago jetrno okvaro (razred A po Child-Pughu) dali en odmerek raloksifena, so izmerili plazemske koncentracije raloksifena, ki so bile približno 2,5-krat višje od tistih, ki so jih ugotovili pri preiskovankah iz kontrolne skupine.
Povečanje je bilo v korelaciji s koncentracijami celokupnega bilirubina. Zato uporabe zdravila Evista ne priporočamo pri bolnicah z jetrno insuficienco. Med zdravljenjem je treba skrbno spremljati vrednosti serumskih koncentracij celokupnega bilirubina, gama-glutamil transferaze, alkalne fosfataze, ALT in AST, če pri bolnici ugotovimo zvišane vrednosti.
Omejeno število kliničnih podatkov kaže, da je pri bolnicah, ki so že imele s peroralnimi estrogeni povzročeno hipertrigliceridemijo (> 5,6 mmol/l), raloksifen lahko povezan z znatno povečanimi serumskimi trigliceridi. Pri teh bolnicah je treba pri jemanju raloksifena spremljati serumske trigliceride.
Zadostnih študij o varnosti zdravila Evista pri bolnicah z rakom dojke ni. Tako ni podatkov o sočasnem zdravljenju z zdravilom Evista in drugimi zdravili, ki se uporabljajo za zdravljenje zgodnjega ali napredovalega raka dojke. Zdravilo Evista se za zdravljenje in preprečevanje osteoporoze lahko uporablja le po zaključenem zdravljenju raka dojke, vključno z vso spremljajočo terapijo.
Ker so informacije v zvezi z varnostjo ob sočasnem jemanju raloksifena s sistemskimi estrogeni omejene, takšne kombinacije zdravljenja ne priporočamo.
Evista ni učinkovito zdravilo za zmanjševanje vazodilatacije (navalov vročine) ali drugih simptomov menopavze, ki so povezani s pomanjkanjem estrogena.
Zdravilo Evista vsebuje laktozo. Tega zdravila ne smejo uporabljati pacientke z redkimi podedovanimi težavami intolerance za galaktozo, s pomanjkanjem Lapp laktaze ali malabsorbcijo glukoze-galaktoze.
Sočasna uporaba antacidov, ki vsebujejo bodisi kalcijev karbonat bodisi aluminij in magnezijev hidroksid, ne vpliva na sistemsko razpoložljivost raloksifena.
Sočasna uporaba raloksifena in varfarina ne spremeni farmakokinetike nobene od teh snovi, opaženo pa je bilo zmerno skrajšanje protrombinskega časa. Če bolnico zdravimo sočasno z raloksifenom in varfarinom ali drugimi kumarinskimi derivati, je torej treba spremljati protrombinski čas. Vplivi na protrombinski čas se lahko pokažejo šele čez nekaj tednov, če zdravljenje z zdravilom Evista uvedemo pri bolnicah, ki so že na kumarinski antikoagulantni terapiji.
Raloksifen ne vpliva na farmakokinetiko metilprednizolona, ki ga bolnici damo v enem samem odmerku.
Raloksifen ne vpliva na AUC v stanju dinamičnega ravnovesja za digoksin. Cmax digoksina se je povečala za manj kot 5 %.
Vplive drugih sočasno danih zdravil na plazemske koncentracije raloksifena so ugotavljali v kliničnih raziskavah preventive in zdravljenja. Zdravila, ki so jih pogosto dajali sočasno, so bila: paracetamol, nesteroidna protivnetna zdravila (kakor so npr. acetilsalicilna kislina, ibuprofen in naproksen), peroralni antibiotiki, antagonisti H1 receptorjev, antagonisti H2 receptorjev in benzodiazepini. V teh raziskavah niso ugotovili nobenih klinično pomembnih učinkov sočasne uporabe naštetih zdravil na plazemske koncentracije raloksifena.
V programu kliničnih raziskav je bila sočasna uporaba vaginalnih pripravkov estrogena dovoljena, če je bilo to potrebno zaradi zdravljenja simptomov vaginalne atrofije. V primerjavi s placebom ni bila opažena povečana uporaba pri bolnicah, zdravljenih z zdravilom Evista.
Raloksifen ni vplival na vezavo varfarina, fenitoina ali tamoksifena in vitro.
Raloksifena ne smemo dajati sočasno s holestiraminom (ali drugimi anionskimi izmenjevalnimi smolami), saj ta pomembno zmanjša absorpcijo in enterohepatično cirkulacijo raloksifena.
Sočasno jemanje ampicilina zmanjša najvišje koncentracije raloksifena. Ker pa to ne vpliva na celotni obseg absorpcije in ne na hitrost izločanja raloksifena iz telesa, lahko raloksifen uporabljamo hkrati z ampicilinom.
Raloksifen zmerno poveča koncentracije globulinov, na katere se vežejo hormoni, vključno z globulini, na katere se vežejo steroidni spolni hormoni, globulini, na katere se veže tiroksin, in globulini za vezavo kortikosteroidov, kar povzroči ustrezno povečanje skupne koncentracije hormonov. Te spremembe pa ne vplivajo na koncentracije prostih hormonov.
Nosečnost
Zdravilo Evista je namenjeno le za zdravljenje žensk po menopavzi.
Zdravila Evista ne smejo jemati ženske v rodni dobi. Raloksifen lahko povzroči poškodbe ploda, če ga damo noseči ženski. Če ženska to zdravilo pomotoma vzame med nosečnostjo ali če bolnica zanosi med jemanjem tega zdravila, jo je treba obvestiti o možni nevarnosti za plod (glejte poglavje 5.3).
Dojenje
Ni znano, ali se raloksifen/presnovki raloksifena izločajo v materino mleko. Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti, zato njegove klinične uporabe pri doječih materah ne priporočamo. Zdravilo Evista lahko vpliva na dojenčkov razvoj.
Raloksifen nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
-
Povzetek varnostnega profila
Klinično najpomembnejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri postmenopavzalnih ženskah, ki so se zdravile z zdravilom Evista, so bili venski tromboembolični dogodki (glejte poglavje 4.4), ki so se pojavili pri manj kot 1 % zdravljenih bolnicah.
-
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Spodnja tabela prikazuje neželene učinke in pogostnosti, ki so jih opazili v študijah zdravljenja in preprečevanja, v katerih je sodelovalo več kot 13.000 postmenopavzalnih žensk, vključno z neželenimi učinki iz poročil v obdobju trženja.Zdravljenje v teh študijah je trajalo od 6 do 60 mesecev. Večina neželenih učinkov običajno ni zahtevala prekinitve terapije.
Pogostnosti za poročila v obdobju trženja so bile preračunane iz placebo nadzorovanih kliničnih preskušanj (v katera je bilo vključenih 15234 bolnic, 7601 jih je prejemalo 60 mg raloksifena in 7633 jih je prejemalo placebo) pri postmenopavzalnih ženskah z osteoporozo, ugotovljeno koronarno boleznijo srca (CHD) ali s povečanim tveganjem za CHD, brez primerjave s pogostnostmi neželenih učinkov v placebo skupini.
V populaciji, pri kateri so raloksifen uporabljali za preventivo, so zdravljenje zaradi kateregakoli od neželenih učinkov prekinili pri 10,7 % od 581 bolnic, zdravljenih z zdravilom Evista, in pri 11,1 % od 584 bolnic, ki so prejemale placebo. V populaciji, pri kateri so raloksifen uporabljali za zdravljenje, so zdravljenje zaradi kateregakoli od kliničnih neželenih dogodkov prekinili pri 12,8 % od 2557 bolnic, zdravljenih z zdravilom Evista, in pri 11,1 % od 2576 bolnic, ki so prejemale placebo.
Za klasifikacijo neželenih učinkov smo uporabili naslednji dogovor: zelo pogosto (≥ 1/10), pogosto (≥ 1/100 do < 1/10), občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100), redko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redko (< 1/10.000).
Bolezni krvi in limfatičnega sistemaObčasni: trombocitopenijaa Bolezni živčevjaPogosti: glavobol, vključno z migrenoaObčasni: smrtne kapi Žilne bolezniZelo pogosti: vazodilatacija (navali vročine)Občasni: venski tromboembolični zapleti, vključno z globoko vensko trombozo,pljučnimi embolijami, trombozo mrežničnih ven, tromboflebitis povrhnjih ven, arterijske tromboembolične reakcijea Bolezni prebavilZelo pogosti: gastrointestinalni simptomia, kot so navzea, bruhanje, bolečine v trebuhu, dispepsija Bolezni kože in podkožjaPogosti: izpuščaja Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkivaPogosti: krči v nogah Motnje reprodukcije in dojkPogosti: blagi simptomi v dojkaha, kot so bolečina, povečanje in občutljivost za dotik Splošne težave in spremembe na mestu aplikacijeZelo pogosti: sindrom gripePogosti: periferni edem PreiskaveZelo pogosti: zvišan krvni tlaka a Neželeni učinki so vključeni na podlagi izkušenj v obdobju trženja.
-
Opis izbranih neželenih učinkov
V primerjavi z bolnicami, ki so prejemale placebo, je bila pogostnost pojavov vazodilatacije (navali vročine) zmerno povečana pri bolnicah, zdravljenih z zdravilom Evista (pri kliničnih preskušanjih za preventivo osteoporoze, trajanje menopavze 2 do 8 let – 24,3 % pri zdravilu Evista in 18,2 % pri placebu; pri kliničnih raziskavah za zdravljenje osteoporoze, povprečna starost 66 let – 10,6 % pri zdravilu Evista in 7,1 % pri placebu). Ta neželeni učinek je bil najpogostejši v prvih 6 mesecih zdravljenja in se je kasneje le redko pojavil prvič.
V študiji 10101 postmenopavzalnih žensk z dokazano koronarno srčno boleznijo ali s povečanim tveganjem za koronarne dogodke (RUTH), je bila pojavnost vazodilatacije (navalov vročine) pri bolnicah zdravljenih z raloksifenom 7,8 % in 4,7 % pri bolnicah, ki so jemale placebo.
V vseh kliničnih preskušanjih raloksifena pri osteoporozi, nadzorovanih s placebom, so se venski tromboembolični zapleti, vključno s trombozo globokih ven, pljučnimi embolijami in trombozo retinalnih ven, pojavljali v približno 0,8 % ali 3,22 primerih na 1.000 bolniških let. Pri bolnicah, zdravljenih z zdravilom Evista, je bilo v primerjavi s tistimi, ki so prejemale placebo, ugotovljeno relativno tveganje 1,60 (CI 0,95, 2,71). Tveganje za pojav tromboemboličnih zapletov je bilo največje v prvih štirih mesecih terapije. Tromboflebitis povrhnjih ven se je pojavljal s pogostnostjo, manjšo od 1 %.
V študiji RUTH so se venski tromboembolični zapleti pojavljali v približno 2,0 % ali 3,88 primerih na
1.000 bolnških let v skupini raloksifena in 1,4 % ali 2,70 primerih na 1.000 bolnških let v skupini placeba. Razmerje tveganja za vse venske tromboembolične zaplete v študiji RUTH je bilo HR = 1,44, (1,66 – 1,95). Pojavnost površinskega venskega tromboflebitisa je bila 1 % v skupini raloksifena in 0,6 % v skupini placeba.
V študiji RUTH raloksifen ni imel vpliva na pogostnost kapi, v primerjavi s placebom. Vendar je bilo pri ženskah, ki so dobivale raloksifen, več smrti zaradi kapi. Pogostnost smrtnosti zaradi kapi je bila 2,2 na 1000 žensk na leto za raloksifen proti 1,5 na 1000 žensk na leto za placebo (glejte poglavje 4.4).
Med povprečnim spremljanjem 5,6 let je 59 (1,2 %) žensk, ki so se zdravile z raloksifenom in 39 (0,8 %) žensk, ki so se zdravile s placebom, umrlo zaradi kapi.
Naslednji opaženi neželeni učinek so bili krči v nogah (5,5 % pri zdravilu Evista in 1,9 % pri placebu v skupini, v kateri so raloksifen uporabljali za preventivo, ter 9,2 % pri zdravilu Evista in 6,0 % pri placebu v skupini, v kateri so raloksifen uporabljali za zdravljenje). V študiji RUTH so opažali krče v nogah pri 12,1 % bolnic zdravljenih z raloksifenom in 8,3 % bolnic, ki so jemale placebo.
O sindromu gripe so poročali pri 16,2 % bolnic, zdravljenih z zdravilom Evista, in pri 14,0 % bolnic, ki so jemale placebo.
Opažena je bila še ena sprememba, katere pojavnost ni bila statistično značilna (p > 0,05), bila pa je v precejšnji meri odvisna od odmerka zdravila. To je bil periferni edem, ki se je v skupini, pri kateri so raloksifen uporabljali za preventivo, pojavljal z incidenco 3,1 % za zdravilo Evista in 1,9 % za placebo ter v skupini, pri kateri so raloksifen uporabljali za zdravljenje, z incidenco 7,1 % za zdravilo Evista in 6,1 % za placebo.
V študiji RUTH se je periferni edem pojavljal pri 14,1 % bolnic zdravljenih z raloksifenom in 11,7 % bolnic, ki so jemale placebo, kar je bilo statistično značilno.
Med zdravljenjem z raloksifenom v s placebom nadzorovanih kliničnih študijah raloksifena pri osteoporozi so opažali tudi rahlo znižanje (6-10 %) števila trombocitov.
Poročali so tudi o redkih primerih zmernega zvišanja AST in/ali ALT, v katerih ni bilo mogoče izključiti vzročne povezave z raloksifenom. Podobno pogostnost zvišanja so opazili tudi pri bolnicah, ki so prejemale placebo.
V študiji (RUTH) postmenopavzalnih žensk z dokazano koronarno srčno boleznijo ali s povečanim tveganjem za koronarne dogodke se je pojavil dodatni neželeni učinek, holelitiaza pri 3,3 % bolnic zdravljenih z raloksifenom in 2,6 % bolnic, ki so jemale placebo. Stopnje holecistomije za raloksifen (2,3 %) niso bile statistično značilno drugačne od placeba (2,0 %).
Zdravilo Evista (n = 317) so v nekaterih kliničnih preskušanjih primerjali s kontinuirano kombinirano (n = 110) hormonsko nadomestno terapijo (HRT – hormone replacement therapy) ali s ciklično HRT (n = 205). Incidenca simptomov, povezanih z dojkami in krvavitvijo iz maternice, pri bolnicah, zdravljenih z raloksifenom, je bila značilno manjša kot pri ženskah, ki so bile zdravljene s katero od obeh oblik HRT.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V nekaterih kliničnih študijah so dajali dnevne odmerke do 600 mg v času 8 tednov in 120 mg v času 3 let. Med temi kliničnimi študijami niso poročali o prevelikem odmerjanju raloksifena.
Pri odraslih bolnikih, ki so vzeli več kot 120 mg raloksifena naenkrat, so poročali o simptomih krčev in omotice.
V naključnem prevelikem odmerjanju pri otrocih, mlajših od 2 let, so poročali o maksimalnem odmerku 180 mg. Simptomi naključnega prevelikega odmerjanja pri otrocih so vključevali ataksijo, omotico, bruhanje, izpuščaj, drisko, tresenje in rdečico ter zvišanje alkalne fosfataze.
Največji preveliki odmerek je bil približno 1,5 grama. O smrtnih primerih, povezanih s prevelikim odmerjanjem, niso poročali.
Specifičnega antidota za raloksifenijev klorid ne poznamo.
Farmakološke lastnosti - EVISTA 60 mg
Farmakoterapevtska skupina: selektivni modulatorji estrogenskega receptorja, oznaka ATC: G03XC01.
Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki
Kot selektivni modulator estrogenskega receptorja (SERM) deluje raloksifen bodisi kot selektivni agonist bodisi kot antagonist na tkiva, ki se odzivajo na estrogen. Kot agonist deluje na kosti in delno na presnovo holesterola (znižanje vrednosti skupnega holesterola in LDL holesterola), a ne v hipotalamusu ali v tkivih maternice ali dojke.
Podobno kot velja za učinke estrogena, raloksifen biološko deluje preko vezave z veliko afiniteto na estrogenske receptorje ter regulacije genske ekspresije. Vezava na estrogenske receptorje povzroči različno ekspresijo več estrogensko reguliranih genov v različnih tkivih. Podatki kažejo, da lahko estrogenski receptor regulira gensko ekspresijo po vsaj dveh različnih poteh, ki sta specifični za ligand, tkivo in/ali gen.
-
Vplivi na okostje
Zmanjšanje razpoložljivosti estrogena, ki nastopi ob menopavzi, povzroči znatno povečanje resorpcije kosti, izgubo kostne mase in povečanje nevarnosti za zlome kosti. Izguba kostne mase je še posebej hitra v prvih 10 letih po menopavzi, ko proces kompenzacijskega povečanja tvorbe kostnega tkiva ne zadostuje, da bi nadomestil izgubo kostnega tkiva zaradi resorpcije. Drugi dejavniki tveganja, ki lahko vodijo do nastanka osteoporoze, so tudi zgodnja menopavza, osteopenija (najmanj 1 SD pod maksimalno kostno maso), šibkejša telesna konstitucija, bela ali azijska rasa ter osteoporoza v družini. Nadomestne terapije na splošno zavrejo prekomerno resorpcijo kostnega tkiva. Pri ženskah po menopavzi, ki imajo osteoporozo, zdravilo Evista zmanjša incidenco zlomov vretenc, ohrani kostno maso in poveča mineralno kostno gostoto (BMD – bone mineral density).
Glede na naštete dejavnike tveganja je preventiva osteoporoze z zdravilom Evista indicirana v obdobju desetih let po nastopu menopavze pri tistih ženskah, ki imajo vrednosti BMD za hrbtenico za
1,0 do 2,5 SD nižje od srednje vrednosti zdrave mlade populacije, upoštevajoč, da obstaja pri teh ženskah veliko tveganje za zlome kosti zaradi osteoporoze skozi vso nadaljnjo življenjsko dobo. Podobno velja, da je zdravilo Evista indicirano za zdravljenje osteoporoze ali ugotovljene osteoporoze pri ženskah, ki imajo vrednosti BMD za hrbtenico za 2,5 SD nižje od srednje vrednosti zdrave mlade populacije in/ali imajo zlome vretenc, ne glede na vrednosti BMD.
-
Incidenca zlomov: V raziskavi pri 7.705 ženskah po menopavzi s srednjo starostjo 66 let in z osteoporozo je 3-letno zdravljenje z zdravilom Evista zmanjšalo incidenco zlomov vretenc za 47 % (relativno tveganje (RR) 0,53 pri 95 % intervalu zaupanja (CI) 0,35–0,79; p < 0,001), pri ženskah z osteoporozo in obstoječim zlomom pa je bila incidenca zlomov vretenc zmanjšana za 31 % (RR 0,69 pri 95 % CI 0,56–0,86; p < 0,001). Da bi preprečili enega ali več zlomov vretenc, bi bilo treba z zdravilom Evista zdraviti petinštirideset žensk z osteoporozo ali 15 žensk z osteoporozo in obstoječim zlomom 3 leta. Štiriletno zdravljenje z zdravilom Evista je pri bolnicah z osteoporozo zmanjšalo incidenco zlomov vretenc za 46 % (RR 0,54 pri 95 % CI 0,38–0,75), pri bolnicah z osteporozo in obstoječim zlomom pa je incidenca zmanjšana za 32 % (RR 0,68 pri 95 % CI 0,56–0,83).
Samo v četrtem letu zdravljenja je prejemanje zdravila Evista znižalo tveganje za nov zlom vretenca za 39 % (RR 0,61 pri 95 % CI 0,43–0,88). Vpliva na nevretenčne zlome niso dokazali. Od četrtega do osmega leta zdravljenja so bolnicam dovolili sočasno jemanje difosfonatov, kalcitonina in fluoridov in vse bolnice iz te raziskave so jemale dodatke kalcija in vitamina D.
V študiji RUTH so kot sekundarni cilj zbirali podatke o celotnih kliničnih zlomih. Zdravilo Evista je zmanjšalo incidenco kliničnih zlomov vretenc za 35 % v primerjavi s placebom (HR 0,65, CI 0,47– 0,89). Ti rezultati so morda bili presenetljivi glede na osnovne razlike v BMD in zlome vretenc. V incidenci novih nevretenčnih zlomov ni bilo razlik med zdravljenimi skupinami. Med celotnim trajanjem študije je bila dovoljena sočasna uporaba drugih zdravil, ki učinkujejo na kosti.
-
Mineralna kostna gostota (BMD): Učinkovitost zdravljenja z zdravilom Evista enkrat dnevno so ugotavljali pri ženskah po menopavzi, starih do 60 let, z maternico ali brez nje, in sicer med 2-letnim zdravljenjem s tem zdravilom. Ženske so bile v menopavzi 2 do 8 let. V treh kliničnih preskušanjih je sodelovalo 1.764 žensk po menopavzi, ki so bile zdravljene z zdravilom Evista in dodatki kalcija ali s placebom in dodatki kalcija. V enem od teh preskušanj so imele ženske pred zdravljenjem tudi opravljeno kirurško odstranitev maternice. Zdravilo Evista je povzročilo značilno povečanje kostne gostote v kolku in hrbtenici, pa tudi značilno povečanje celotne kostne mineralne mase v telesu v primerjavi s placebom. Na splošno je šlo za 2-odstotno povečanje BMD v primerjavi s placebom. Podobno povečanje BMD so ugotovili pri zdravljeni populaciji, ki je prejemala zdravilo Evista do
7 let. V preskušanjih preventive osteoporoze z zdravilom Evista so bili odstotki preiskovank, pri katerih so ugotovili povečanje ali zmanjšanje BMD med terapijo z raloksifenom, naslednji: za hrbtenico so pri 37 % preiskovank ugotovili zmanjšanje in pri 63 % povečanje BMD; za celoten kolk so pri 29 % ugotovili zmanjšanje in pri 71 % povečanje BMD.
-
Kinetika kalcija: Zdravilo Evista in estrogen imata podoben vpliv na prestrukturiranje kostnega tkiva in presnovo kalcija. Uporaba zdravila Evista je bila povezana z zmanjšano resorpcijo kostnega tkiva in s srednjim pozitivnim premikom ravnotežja kalcija za 60 mg na dan, kar je bilo predvsem posledica zmanjšane izgube kalcija z urinom.
-
Histomorfometrija (kakovost kosti): V raziskavi, v kateri so zdravilo Evista primerjali z estrogenom, so ugotavljali, da je pri obeh zdravilih kostno tkivo zdravljenih bolnic histološko normalno in da ni nobenih znakov defektov v mineralizaciji kosti, kostnega spleta ali fibroze kostnega mozga.
Raloksifen zmanjša resorpcijo kosti. Ta učinek na kosti se kaže v obliki znižanja koncentracije indikatorjev kostne presnove v serumu in urinu, zmanjšanja resorpcije kosti, ugotovljenega na podlagi raziskav kinetike radiološko označenega kalcija, povečanja BMD in v obliki zmanjšanja incidence zlomov.
-
-
Vplivi na presnovo lipidov in srčnožilno tveganje
Klinične raziskave so pokazala, da dnevni odmerek zdravila Evista 60 mg značilno zniža vrednosti skupnega holesterola (3 do 6 %) in LDL holesterola (4 do 10 %). To znižanje je bilo največje pri ženskah z najvišjimi začetnimi vrednostmi holesterola. Koncentracije HDL holesterola in trigliceridov se niso značilno spremenile. Po 3 letih terapije z zdravilom Evista je znižana vrednost fibrinogena (6,71 %). V študiji zdravljenja osteoporoze je bila pri bolnicah, zdravljenih z zdravilom Evista, uvedba hipolipemične terapije potrebna pri značilno manjšem številu v primerjavi s placebom.
Osemletno zdravljenje z zdravilom Evista pri bolnicah, vključenih v študijo zdravljenja osteoporoze, ni značilno vplivalo na tveganje za srčnožilne dogodke. Podobno v študiji RUTH raloksifen v primerjavi s placebom ni vplival na incidenco miokardnega infarkta, hospitalizacije akutnega koronarnega sindroma, kapi ali celokupno smrtnost, vključno s celokupno kardiovaskularno smrtnostjo (za povečanje tveganja smrtne kapi glejte poglavje 4.4).
Relativno tveganje za venske tromboembolične zaplete, ki so jih ugotovili med zdravljenjem z raloksifenom, je bilo RR 1,60 (CI 0,95, 2,71) v primerjavi s placebom, in RR 1,0 (95 % CI 0,3–6,2) v primerjavi z estrogensko ali hormonsko nadomestno terapijo. Tveganje za tromboembolične zaplete je bilo največje v prvih štirih mesecih terapije.
-
Vplivi na endometrij in medenično dno
V kliničnih preskušanjih zdravilo Evista ni stimuliralo postmenopavzalnega materničnega endometrija. V primerjavi s placebom uporaba raloksifena ni pokazala povezave s krvavim izcedkom, krvavitvami ali hiperplazijo endometrija. Proučili so rezultate skoraj 3.000 transvaginalnih ultrazvočnih preiskav pri 831 ženskah iz vseh skupin odmerjanja. Pri ženskah, zdravljenih z raloksifenom, ves čas ni bilo razlike v debelini endometrija v primerjavi z debelino endometrija pri tistih, ki so prejemale placebo. Pri 1,9 % od 211 žensk, ki so jih zdravili z raloksifenom v odmerku 60 mg na dan, so po 3 letih zdravljenja ugotovili najmanj 5-milimetrsko povečanje debeline endometrija, kar so ugotavljali s transvaginalnim ultrazvokom, v primerjavi z 1,8 % od 219 žensk, ki
so prejemale placebo. Glede incidence krvavitve iz maternice v poročilih ni bilo razlik med skupino, ki je jemala raloksifen, in tisto, ki je prejemala placebo.
Biopsija endometrija po šestih mesecih terapije z zdravilom Evista v odmerku 60 mg na dan je pri vseh bolnicah pokazala neproliferativni endometrij. Poleg tega v raziskavi z 2,5-kratnim priporočenim dnevnim odmerkom zdravila Evista ni bilo nobenih znakov proliferacije endometrija in niso ugotovili povečanja prostornine maternice.
V raziskavi zdravljenja osteoporoze so v obdobju vseh 4 let enkrat na leto ugotavljali debelino endometrija v podskupini opazovane populacije (1.644 bolnic). Meritve debeline endometrija pri ženskah, ki so bile zdravljene z zdravilom Evista, se po 4 letih terapije niso razlikovale od začetnih vrednosti. Tudi ni bilo razlike med ženskami, zdravljenimi z zdravilom Evista, in tistimi, ki so prejemale placebo, kar zadeva incidenco vaginalne krvavitve (krvavega izcedka) ali izcedka iz nožnice. V skupini, zdravljeni z zdravilom Evista, je manj žensk potrebovalo kirurški poseg zaradi prolapsa maternice kot v skupini, ki je prejemala placebo. Podatki o varnosti po 3 letih zdravljenja z raloksifenom kažejo, da slednje ne poveča pojavnosti popuščanja medeničnega dna in operacijskih posegov na medeničnem dnu.
Po 4 letih raloksifen ni povečal tveganja za nastanek raka endometrija ali raka jajčnikov. Pri ženskah po menopavzi, ki so se 4 leta zdravile z raloksifenom, so poročali o benignih polipih endometrija pri 0,9 % bolnic v primerjavi z 0,3 % bolnic, ki so prejemale placebo.
-
Vplivi na tkivo dojk
Zdravilo Evista ne stimulira tkiva dojk. V vseh s placebom nadzorovanih preskušanjih vpliva zdravljenja z zdravilom Evista ni bilo mogoče razlikovati od vpliva placeba, kar zadeva pogostnost in stopnjo simptomov v zvezi z dojkami (brez nabrekanja, občutljivosti in bolečin v dojkah).
V več kot 4 letih preskušanja zdravljenja osteoporoze, ki je vključevalo 7.705 bolnic, je zdravljenje z zdravilom Evista v primerjavi s placebom zmanjšalo tveganje za vse vrste raka dojke za 62 %
(RR 0,38 pri 95 % CI 0,21–0,69), tveganje za invazivni rak dojke za 71 % (RR 0,29 pri 95 % CI 0,13– 0,58) ter tveganje za invazivni rak dojke, pozitiven za estrogenske receptorje (ER), za 79 % (RR 0,21 pri 95 % CI 0,07–0,50). Zdravilo Evista ne vpliva na tveganje za ER negativne vrste raka dojke. Ta opažanja podpirajo sklep, da raloksifen sam po sebi ne deluje kot agonist estrogena v tkivu dojke.
-
Vplivi na kognitivno funkcijo
Opazili niso nobenih neželenih učinkov na kognitivno funkcijo.
Absorpcija
Po peroralni uporabi se raloksifen absorbira hitro. Absorbira se približno 60 % peroralnega odmerka. Raloksifen je podvržen obsežni predsistemski glukuronidaciji. Njegova absolutna biološka uporabnost je 2 %. Čas, potreben, da raloksifen doseže povprečne vrednosti maksimalne plazemske koncentracije in biološke uporabnosti, je odvisen od sistemske interkonverzije ter enterohepatične cirkulacije raloksifena in njegovih glukuronidnih presnovkov.
Porazdelitev
Raloksifen se v veliki meri porazdeli po telesu. Njegov volumen porazdelitve ni odvisen od odmerka. Raloksifen se močno veže na plazemske beljakovine (98–99 %).
Biotransformacija
Raloksifen se že pri prvem prehodu skozi jetra v veliki meri presnovi v glukuronidne konjugate: raloksifen-4'-glukuronid, raloksifen-6-glukuronid in raloksifen-6,4'-diglukuronid. Našli niso nobenih drugih metabolitov. Količina samega raloksifena je manjša od 1 % celotnega seštevka koncentracij raloksifena in njegovih glukuronidnih presnovkov. Koncentracija raloksifena se vzdržuje z enterohepatično cirkulacijo, zato je njegov plazemski razpolovni čas 27,7 ure.
Rezultati meritev po dajanju enega samega peroralnega odmerka raloksifena napovedujejo farmakokinetiko več odmerkov. Povečevanje odmerkov raloksifena povzroči nekaj manj kot sorazmerno povečanje površine pod krivuljo plazemske koncentracije po času (AUC).
Izločanje
Večji del odmerka raloksifena in njegovih glukuronidnih presnovkov se izloči v roku 5 dni in jih najdemo predvsem v blatu, manj kot 6 % pa se jih izloči z urinom.
Posebne skupine bolnic
Ledvična insuficienca – Manj kot 6 % celotnega odmerka se izloči z urinom. V populacijski farmakokinetični raziskavi je 47 % znižanje očistka kreatinina, prilagojenega telesni masi brez maščevja, povzročilo 17 % znižanje očistka raloksifena in 15 % znižanje očistka konjugatov raloksifena.
Jetrna insuficienca – Farmakokinetiko enkratnega odmerka raloksifena pri bolnicah s cirozo in blago jetrno okvaro (razred A po Child-Pughu) so primerjali s farmakokinetiko enega odmerka raloksifena pri zdravih preiskovankah. Plazemske koncentracije raloksifena so bile približno 2,5-krat višje kot plazemske koncentracije pri preiskovankah iz kontrolne skupine in so bile v korelaciji s koncentracijami bilirubina.
Farmacevtski podatki - EVISTA 60 mg
Jedro tablete:
povidon polisorbat 80 brezvodna laktoza
laktoza monohidrat krospovidon magnezijev stearat
Filmska obloga tablete:
titanov dioksid (E171) polisorbat 80 hipromeloza makrogol 400
Tablete Evista so pakirane v pretisne omote PVC/PVDC ali v stekleničke iz polietilena visoke gostote. Škatle s pretisnimi omoti vsebujejo po 14, 28 ali 84 tablet. Stekleničke vsebujejo po 100 tablet.
V vseh državah na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.