Docetaksel Teva Generics 80 mg prašek in vehikel za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Docetaksel 80 mg
Rak dojke
Zdravilo Docetaksel Teva Generics v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom je indicirano za adjuvantno zdravljenje bolnic z operabilnim rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami.
Zdravilo Docetaksel Teva Generics v kombinaciji z doksorubicinom je indicirano za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, ki se zaradi te bolezni še niso zdravile s citotoksično terapijo.
Zdravilo Docetaksel Teva Generics v monoterapiji je indicirano za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, pri katerih citotoksična terapija ni bila uspešna. Predhodna kemoterapija bi morala vključevati antraciklin ali alkilirajočo učinkovino.
Zdravilo Docetaksel Teva Generics v kombinaciji s trastuzumabom je indicirano za zdravljenje bolnic z metastatskim rakom dojke, katerih tumorji imajo čezmerno izražen HER2 in ki se predhodno niso zdravile s kemoterapijo za metastatsko bolezen.
Zdravilo Docetaksel Teva Generics v kombinaciji s kapecitabinom je indicirano za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke po neuspeli citotoksični kemoterapiji. Predhodna kemoterapija bi morala vključevati antraciklin.
Nedrobnocelični pljučni rak
Zdravilo Docetaksel Teva Generics je indicirano za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom, pri katerih predhodna kemoterapija ni bila uspešna.
Zdravilo Docetaksel Teva Generics v kombinaciji s cisplatinom je indicirano za zdravljenje neresektabilnega, lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka pri bolnikih, ki zaradi te bolezni še niso dobivali kemoterapije.
Rak prostate
Zdravilo Docetaksel Teva Generics v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom je indicirano za zdravljenje bolnikov z metastatskim, hormonsko neodzivnim rakom prostate.
Adenokarcinom želodca
Zdravilo Docetaksel Teva Generics v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom je indicirano za zdravljenje bolnikov z metastatskim adenokarcinomom želodca, vključno z adenokarcinomom na gastroezofagealnem prehodu, ki se predhodno niso zdravili s kemoterapijo za metastatsko bolezen.
Rak glave in vratu
Zdravilo Docetaksel Teva Generics v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom je indicirano za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu.
Docetaksel se sme uporabljati samo v enotah, specializiranih za citotoksično kemoterapijo in samo pod nadzorom zdravnika, izkušenega v uporabi onkološke kemoterapije (glejte poglavje 6.6).
Priporočeno odmerjanje
Pri zdravljenju raka dojke, nedrobnoceličnega pljučnega raka, raka želodca ter raka glave in vratu se lahko kot premedikacija uporabijo peroralni kortikosteroidi, kot je deksametazon, v odmerku 16 mg dnevno (npr. 8 mg dvakrat dnevno), v trajanju treh dni, z začetkom en dan pred aplikacijo docetaksela, razen v primeru kontraindikacij (glejte poglavje 4.4).
Profilaktično se lahko uporabi G-CSF, da se ublaži tveganje za hematološko toksičnost.
Pri zdravljenju raka prostate v primeru sočasne uporabe prednizona ali prednizolona se priporoča premedikacija s peroralnim deksametazonom v odmerku 8 mg 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infuzijo docetaksela (glejte poglavje 4.4).
Docetaksel se aplicira v enourni infuziji vsake tri tedne.
Rak dojke
Pri adjuvantnem zdravljenju operabilnega raka dojke s pozitivnimi bezgavkami je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2, apliciran eno uro po doksorubicinu 50 mg/m2 in ciklofosfamidu 500 mg/m2 vsake 3 tedne 6 ciklov (glejte tudi Prilagajanje odmerka med zdravljenjem).
Za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke je priporočeni odmerek docetaksela v monoterapiji 100 mg/m2. Kot zdravljenje prvega izbora se docetaksel 75 mg/m2 daje v kombinaciji z doksorubicinom (50 mg/m2).
Za kombinacijo s trastuzumabom je priporočeni odmerek docetaksela 100 mg/m2 vsake 3 tedne, s tedensko aplikacijo trastuzumaba. V ključni študiji so s prvo infuzijo docetaksela
začeli dan po prvem odmerku trastuzumaba. Nadaljnje odmerke docetaksela so aplicirali nemudoma po zaključku infuzije trastuzumaba, če so bolniki dobro prenesli predhodni odmerek trastuzumaba. Za odmerjanje in dajanje trastuzumaba glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.
V kombinaciji s kapecitabinom je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2 na tri tedne, kombiniran s kapecitabinom 1250 mg/m2 dvakrat dnevno (v 30 minutah po obroku) 2 tedna, čemur sledi enotedenski premor. Za izračun odmerka kapecitabina glede na telesno površino glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.
Nedrobnocelični pljučni rak
Pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki se še niso zdravili s kemoterapijo, je priporočeni režim odmerjanja docetaksel v odmerku 75 mg/m2, ki mu takoj sledi 30- do 60-minutna aplikacija cisplatina v odmerku 75 mg/m2. Za zdravljenje po neuspehu predhodne kemoterapije na podlagi platine je priporočeni odmerek 75 mg/m2 kot samostojna učinkovina.
Rak prostate
Priporočeni odmerek docetaksela je 75 mg/m². Prednizon ali prednizolon v peroralnem odmerku 5 mg dvakrat dnevno se daje neprekinjeno (glejte poglavje 5.1).
Adenokarcinom želodca
Priporočeni odmerek docetaksela je 75 mg/m2 v enourni infuziji, ki mu sledi cisplatin 75 mg/m2 v eno- do triurni infuziji (oboje samo prvi dan); temu sledi 5-fluorouracil 750 mg/m2 dnevno v 24-urni neprekinjeni infuziji 5 dni, z začetkom ob koncu infuzije cisplatina.
Zdravljenje se ponavlja na tri tedne. Pred aplikacijo cisplatina morajo bolniki dobiti premedikacijo z antiemetiki in ustrezno hidracijo. Za zmanjšanje tveganja za hematološke toksične učinke je treba profilaktično uporabiti G-CSF (glejte tudi Prilagajanje odmerjanja med zdravljenjem).
Rak glave in vratu
Pred aplikacijo cisplatina in po njej morajo bolniki dobiti premedikacijo z antiemetiki in ustrezno hidracijo. Profilaktično se lahko uporabi G-CSF, da se ublaži tveganje za hematološko toksičnost. Vsi bolniki v kraku z docetakselom inovatorjevih študij TAX 323 in TAX 324 so dobivali antibiotično profilakso.
-
Indukcijska kemoterapija , ki ji sledi obsevanje (TAX 323)
Za indukcijsko zdravljenje inoperabilnega lokalno napredovalega skvamoznoceličnega karcinoma glave in vratu je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2 v enourni infuziji, ki ji prvi dan sledi enourna infuzija cisplatina v odmerku 75 mg/m2, temu pa sledi neprekinjena infuzija 5-fluorouracila v odmerku 750 mg/m2 dnevno, ki traja pet dni. Ta režim zdravljenja se uporabi v 4 ciklih na vsake 3 tedne. Po kemoterapiji se morajo bolniki zdraviti z obsevanjem.
-
Indukcijska kemoterapija, ki ji sledi kemoradioterapija (TAX 324)
Za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu (neresektabilen, majhna verjetnost kirurške ozdravitve, namen ohranitve organov) je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2 v enourni intravenski infuziji prvi dan, ki mu sledi cisplatin 100 mg/m2 v 30-minutni do 3-urni infuziji in nato neprekinjena intravenska infuzija 5-fluorouracila 1000 mg/m2/dan od prvega do četrtega
dne. Ta režim zdravljenja se uporabi v 3 ciklih na vsake 3 tedne. Po kemoterapiji morajo bolniki prejeti še kemoradioterapijo.
Za prilagoditve odmerkov cisplatina in 5-fluorouracila glejte ustrezni povzetek glavnih
značilnosti zdravila.
Prilagajanje odmerka med zdravljenjem
Splošno
Docetaksel je treba aplicirati, ko je število nevtrofilcev ≥ 1500 celic/mm3.
Pri bolnikih, ki so med zdravljenjem z docetakselom doživeli febrilno nevtropenijo, zmanjšanje števila nevtrofilcev na < 500 celic/mm3 za več kot en teden, hude ali kumulativne kožne reakcije ali hudo periferno nevropatijo, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s
100 mg/m2 na 75 mg/m2 oz. s 75 na 60 mg/m2. Če bolnik tudi pri odmerku 60 mg/m2 še doživlja te reakcije, je treba zdravljenje prekiniti.
Adjuvantna terapija raka dojke
V ključni študiji pri bolnicah z rakom dojke, pri katerih se je med adjuvantnim zdravljenjem razvila zapletena nevtropenija (vključno z dalj časa trajajočo nevtropenijo, febrilno nevtropenijo ali okužbo), so priporočali profilaktično uporabo G-CSF (npr. od 4. do 11. dne) v vseh naslednjih ciklih zdravljenja. Pri bolnicah, pri katerih ta reakcija traja, je treba dajanje G-CSF nadaljevati in jim odmerek docetaksela zmanjšati na 60 mg/m2.
V klinični praksi pa se lahko nevtropenija pojavi bolj zgodaj. Torej moramo uporabo G-CSF obravnavati kot odvisno od tveganja za pojav nevtropenije in veljavnih priporočil za zdravljenje. Bolnicam, pri katerih se razvije stomatitis 3. ali 4. stopnje, je treba odmerek zmanjšati na 60 mg/m2.
V kombinaciji s cisplatinom
Bolnikom, ki uvodoma dobijo docetaksel v odmerku 75 mg/m2 v kombinaciji s cisplatinom in imajo v predhodnem ciklu zdravljenja najmanjše število trombocitov < 25.000 celic/mm3, bolnikom, ki doživijo febrilno nevtropenijo, in bolnikom z resnimi nehematološkimi toksičnimi učinki je treba odmerek docetaksela v naslednjih ciklih zmanjšati na 65 mg/m2. Za prilagoditve odmerkov cisplatina glejte ustrezni povzetek glavnih značilnosti zdravila.
V kombinaciji s kapecitabinom
-
Za prilagoditve odmerka kapecitabina glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.
-
Pri bolnikih, pri katerih se prvič pojavijo toksični učinki 2. stopnje, ki trajajo še v času naslednjega zdravljenja z docetakselom/kapecitabinom, zdravljenje odložite, dokler se ne zmanjšajo na stopnjo 0 ali 1, in znova uporabite 100 % prvotnega odmerka.
-
Pri bolnikih, pri katerih se drugič pojavijo toksični učinki 2. stopnje ali prvič učinki 3. stopnje kadarkoli med ciklom zdravljenja, zdravljenje odložite, dokler se ne zmanjšajo na stopnjo 0 ali 1, nato zdravljenje nadaljujte z docetakselom 55 mg/m2.
-
V primeru vsakega ponovnega pojava toksičnih učinkov ali pojava toksičnih učinkov 4.
stopnje odmerjanje docetaksela prekinite.
Za prilagajanje odmerka trastuzumaba glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.
V kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom
Če se kljub uporabi G-CSF pojavi febrilna nevtropenija, dolgotrajna nevtropenija ali
nevtropenična okužba, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 75 na 60 mg/m2. Če se
pojavijo nadaljnje epizode zapletene nevtropenije, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 60 na 45 mg/m2. V primeru trombocitopenije 4. stopnje je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 75 na 60 mg/m2. Bolniki ne smejo dobiti nadaljnjih ciklov docetaksela, dokler se število nevtrofilcev ne poveča na > 1500 celic/mm3 in število trombocitov na > 100.000 celic/mm3. Če ti toksični učinki trajajo, zdravljenje prekinite (glejte poglavje 4.4).
Priporočene prilagoditve odmerka v primeru toksičnih učinkov pri bolnikih, ki dobivajo
docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (5-FU):
| toksični učinek | prilagoditev odmerka |
| diareja 3. stopnje | prvi pojav: zmanjšajte odmerek 5-FU za 20 % |
| drugi pojav: zmanjšajte odmerek docetaksela za 20 % | |
| diareja 4. stopnje | prvi pojav: zmanjšajte odmerka docetaksela in 5-FU za20 % |
| drugi pojav: prekinite zdravljenje | |
| stomatitis/mukozitis 3. stopnje | prvi pojav: zmanjšajte odmerek 5-FU za 20 % |
| drugi pojav: med vsemi naslednjimi cikli zdravljenja opustite samo 5-FUtretji pojav: zmanjšajte odmerek docetaksela za 20 % | |
| stomatitis/mukozitis 4. stopnje | prvi pojav: med vsemi naslednjimi cikli zdravljenjaopustite samo 5-FU |
| drugi pojav: zmanjšajte odmerek docetaksela za 20 % |
Za prilagoditve odmerjanja cisplatina in 5-fluorouracila glejte ustrezni povzetek glavnih
značilnosti zdravila.
V ključnih študijah pri bolnikih s skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu, pri katerih se je pojavila zapletena nevtropenija (ki vključuje dolgotrajno nevtropenijo, febrilno nevtropenijo ali okužbo), je bilo priporočeno, naj se v vseh naslednjih ciklih za profilaktično kritje (na primer med 6. in 15. dnem) uporablja G-CSF.
Posebne skupine bolnikov
Bolniki z okvaro jeter
Glede na farmakokinetične podatke o monoterapiji z docetakselom v odmerku 100 mg/m2 je za bolnike, ki imajo raven transaminaze (ALT, AST ali obeh) povišano nad 1,5-kratno zgornjo mejo normalnega območja (ZMN) in raven alkalne fosfataze nad 2,5-kratno ZMN, priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2 (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih, ki imajo raven serumskega bilirubina > ZMN in/ali ALT in AST > 3,5-kratno ZMN ter hkrati raven alkalne fosfataze > 6-kratno ZMN, ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka; pri teh bolnikih se docetaksela ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.
V ključni klinični študiji docetaksela v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri bolnikih z adenokarcinomom želodca so izključili bolnike z ravnijo ALT in/ali AST > 1,5 × ZMN ter hkrati z ravnijo alkalne fosfataze > 2,5 × ZMN in bilirubina > 1 × ZMN; pri teh bolnikih ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka in se docetaksela ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran. Za bolnike z okvaro jeter, ki se zdravijo z docetakselom v kombinaciji pri drugih indikacijah, ni podatkov.
Otroci in mladostniki
Izkušnje pri otrocih so omejene.
Starejši bolniki
Glede na analizo farmakokinetike pri različnih populacijah, za uporabo pri starostnikih ni posebnih navodil. V kombinaciji s kapecitabinom se priporoča zmanjšanje začetnega odmerka kapecitabina pri bolnikih, starejših od 60 let, na 75 % (glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina).
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.
Docetaksela se ne sme uporabljati pri bolnikih z izhodiščnim številom nevtrofilcev < 1500
celic/mm3.
Docetaksela se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter, ker o uporabi pri njih ni podatkov (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Če se v kombinaciji z docetakselom uporabljajo še druga zdravila, veljajo tudi kontraindikacije zanje.
Pri zdravljenju raka dojke in nedrobnoceličnega pljučnega raka lahko 3-dnevna premedikacija s peroralnim kortikosteroidom, npr. deksametazonom 16 mg dnevno (npr. 8 mg dvakrat dnevno), ki se začne en dan pred aplikacijo docetaksela, zmanjša pogostost in izrazitost zastajanja tekočine ter izrazitost preobčutljivostnih reakcij, če ni kontraindicirana. Pri zdravljenju raka prostate je premedikacija peroralni deksametazon v odmerku 8 mg, 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infuzijo docetaksela (glejte poglavje 4.2).
Hematološki učinki
Najpogostejši neželeni učinek docetaksela je nevtropenija. Najmanjše število nevtrofilcev se je pojavilo v povprečju v 7 dneh, vendar je ta čas lahko krajši pri bolnikih, ki so se že intenzivno zdravili. Pri vseh bolnikih, ki dobivajo docetaksel, je treba pogosto preverjati celotno krvno sliko. Bolniki smejo docetaksel spet dobiti šele, ko se število nevtrofilcev znova poveča na vrednost ≥ 1500 celic/mm3 (glejte poglavje 4.2).
Če se med zdravljenjem z docetakselom pojavi huda nevtropenija (< 500 celic/mm3, ki traja sedem dni ali dlje), se med naslednjimi cikli priporoča zmanjšanje odmerka ali uporaba ustreznih simptomatskih ukrepov (glejte poglavje 4.2).
Med bolniki, ki so docetaksel dobivali v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (TCF), sta se febrilna nevtropenija in nevtropenična okužba redkeje pojavili pri bolnikih, ki so profilaktično dobivali G-CSF. Bolniki, ki dobivajo TCF, morajo profilaktično dobivati G-CSF za zmanjšanje tveganja za zapleteno nevtropenijo (febrilno nevtropenijo, dolgotrajno nevtropenijo ali nevtropenično okužbo). Bolnike, ki dobivajo TCF, je treba natančno nadzirati (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Preobčutljivostne reakcije
Bolnike je treba skrbno opazovati glede preobčutljivostnih reakcij, zlasti med prvim in drugim
infundiranjem. Preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo v nekaj minutah po začetku
infundiranja docetaksela, zato mora biti na voljo vse, kar je potrebno za zdravljenje hipotenzije in bronhospazma. V primeru blažjih preobčutljivostnih reakcij, npr. pordelosti ali lokalnih kožnih reakcij, zdravljenja ni treba prekiniti. V primeru hudih reakcij, npr. hude hipotenzije, bronhospazma ali generaliziranega izpuščaja oz. eritema, je treba zdravljenje z docetakselom takoj prekiniti in uvesti ustrezno terapijo. Bolniki, ki so doživeli hudo preobčutljivostno reakcijo, ne smejo več dobiti docetaksela.
Kožne reakcije
Na okončinah (dlaneh in podplatih) so opažali lokalen kožni eritem z edemi in poznejšo deskvamacijo. Opisali so hude simptome, npr. izpuščaje s poznejšo deskvamacijo, zaradi katerih je bilo treba zdravljenje z docetakselom prekiniti ali opustiti (glejte poglavje 4.2).
Zastajanje tekočine
Bolnike s hudim zastajanjem tekočine, npr. plevralnim izlivom, perikardialnim izlivom ali
ascitesom, je treba skrbno nadzorovati.
Bolniki z okvaro jeter
Pri bolnikih, ki se zdravijo s 100 mg docetaksela/m2 v monoterapiji, ki imajo raven serumske transaminaze (ALT, AST ali obeh) povišano nad 1,5-kratno ZMN in hkrati povišano raven serumske alkalne fosfataze nad 2,5-kratno ZMN, obstaja večja nevarnost hudih neželenih učinkov, kot so smrt zaradi zastrupitve, vključno s sepso in gastrointestinalno krvavitvijo, ki sta lahko usodni, febrilna nevtropenija, okužbe, trombocitopenija, stomatitis in astenija. Zato je pri bolnikih s povišanimi vrednostmi testov jetrne funkcije priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2, teste jetrne funkcije pa je treba opraviti na začetku in pred vsakim ciklom zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih, ki imajo raven serumskega bilirubina > ZMNO in/ali raven ALT in AST > 3,5-kratno ZMNO ter hkrati raven alkalne fosfataze > 6-kratno ZMNO, ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka; pri teh bolnikih se docetaksela ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran. V ključni klinični študiji docetaksela v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri bolnikih z adenokarcinomom želodca so izključili bolnike z ravnijo ALT in/ali AST > 1,5 × ZMNO ter hkrati z ravnijo alkalne fosfataze > 2,5 × ZMNO in bilirubina > 1 × ZMNO; pri teh bolnikih ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka in se docetaksela ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran. Za bolnike z okvaro jeter, ki se zdravijo z docetakselom v kombinaciji zaradi drugih indikacij, ni podatkov.
Bolniki z okvaro ledvic
Za bolnike s hudo okvaro ledvic, ki se zdravijo z docetakselom, ni podatkov. Čeprav so pri drugih ciklodekstrinih opisali kopičenje v ledvicah, hidroksipropilbetadeks ni povezan z nefrotoksičnostjo. Zato naj pri bolnikih z okvaro ledvic ne bi bilo potrebno dodatno spremljanje delovanja ledvic.
Živčevje
Če se pojavijo hudi periferni nevrotoksični učinki, je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavje
4.2).
Kardiotoksičnost
Pri bolnikih, ki so dobivali docetaksel v kombinaciji s trastuzumabom, so opazili srčno popuščanje, zlasti, če je zdravljenje sledilo kemoterapiji z antraciklinom (doksorubicinom ali epirubicinom). Srčno popuščanje je lahko zmerno do hudo in je bilo povezano s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih, ki so kandidati za zdravljenje z docetakselom v kombinaciji s trastuzumabom, je treba opraviti izhodiščne preiskave za oceno srčne funkcije. Srčno funkcijo je med zdravljenjem treba nadalje nadzorovati (npr. vsake tri mesece), da bi prepoznali bolnike, pri katerih bi se lahko razvila srčna okvara. Za več podrobnosti glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.
Drugo
Med zdravljenjem morajo moški in ženske uporabljati kontracepcijsko zaščito, moški tudi še
najmanj šest mesecev po zaključku zdravljenja (glejte poglavje 4.6).
Dodatna opozorila pri uporabi v adjuvantni terapiji raka dojke
Zapletena nevtropenija
Pri bolnicah, ki doživijo zapleteno nevtropenijo (podaljšano nevtropenijo, febrilno nevtropenijo ali okužbo) je treba razmisliti o uporabi G-CSF in zmanjšanju odmerka (glejte poglavje 4.2).
Gastrointestinalne reakcije
Simptomi, kot so abdominalne bolečine in občutljivost, povišana telesna temperatura, diareja z nevtropenijo ali brez nje, so lahko zgodnja manifestacija resne gastrointestinalne toksičnosti ter jih je potrebno nemudoma ovrednotiti in zdraviti.
Kongestivno srčno popuščanje
Pri bolnicah je med terapijo in v obdobju spremljanja po terapiji treba opazovati morebitne simptome kongestivnega srčnega popuščanja.
Levkemija
Pri bolnicah, ki se zdravijo z docetakselom, doksorubicinom in ciklofosfamidom (TAC), je zaradi tveganja zapoznele mieolodisplazije ali mieloidne levkemije potrebno hematološko spremljanje.
Bolnice s 4+ bezgavkami
Pri bolnicah s 4+ bezgavkami razmerje med koristjo in tveganjem za TAC v vmesnih analizah
ni bilo docela določeno (glejte poglavje 5.1).
Starejši bolniki
Ni podatkov o uporabi docetaksela v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom pri bolnicah, starejših od 70 let.
Od 333 bolnikov z rakom prostate v študiji, ki so se zdravili z docetakselom vsake tri tedne, je bilo 209 bolnikov starih 65 let ali več, 68 bolnikov pa je bilo starih več kot 75 let. Pri bolnikih, ki so se zdravili z docetakselom vsake tri tedne in so bili starejši od 65 let, je bila incidenca pojavljanja z zdravljenjem povezanih sprememb na nohtih za ≥ 10 % večja v primerjavi z mlajšimi bolniki. Incidenca z zdravljenjem povezane povišane telesne temperature, diareje, anoreksije in perifernih edemov se je pojavljala za ≥ 10 % večkrat pri bolnikih, starih od 75 let ali več, v primerjavi z mlajšimi od 65 let.
Med 300 bolniki (221 bolnikov v študiji III. faze in 79 bolnikov v študiji II. faze), ki so se zdravili z docetakselom v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom v študiji raka želodca, je bilo 74 bolnikov starih 65 let ali več, 4 pa so bili stari 75 let ali več. Incidenca resnih neželenih učinkov je bila pri starejših bolnikih večja kot pri mlajših.
Incidenca naslednjih neželenih učinkov (vse stopnje) – letargije, stomatitisa in nevtropenične
okužbe – je bila pri bolnikih, starih 65 let ali več, za ≥ 10 % večja kot pri mlajših bolnikih. Starejše bolnike, ki dobivajo TCF, je treba natančno nadzirati.
Študije in vitro so pokazale, da lahko presnovo docetaksela spremeni sočasna uporaba zdravil, ki inducirajo ali inhibirajo citokrom P450-3A ali se z njim presnavljajo (in tako lahko kompetitivno inhibirajo encim), kot so ciklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromicin in troleandomicin. Zato je med sočasnim zdravljenjem s temi zdravili potrebna previdnost, saj obstaja možnost pomembnega medsebojnega delovanja.
Docetaksel se obsežno (> 95 %) veže na beljakovine. Možnih medsebojnih delovanj docetaksela s sočasno uporabljanimi zdravili in vivo sicer niso formalno raziskali, vendar medsebojno delovanje z učinkovinami, močno vezanimi na beljakovine – npr. eritromicinom, difenhidraminom, propranololom, propafenonom, fenitoinom, salicilati, sulfametoksazolom in natrijevim valproatom – in vitro ni vplivalo na vezavo docetaksela na beljakovine. Tudi deksametazon ni vplival na vezavo docetaksela na beljakovine. Docetaksel ni vplival na vezavo digitoksina.
Docetaksel, doksorubicin in ciklofosfamid pri sočasni aplikaciji ne vplivajo na farmakokinetiko drug drugega. Manjše število podatkov iz ene same nenadzorovane študije je kazalo na interakcijo med docetakselom in karboplatinom. V kombinaciji z docetakselom je bil očistek karboplatina za približno 50 % večji od vrednosti, opisanih med monoterapijo s karboplatinom.
Farmakokinetiko docetaksela v prisotnosti prednizona so preučili pri bolnikih z metastatskim rakom prostate. Docetaksel se presnavlja s CYP3A4, za prednizon pa je znano, da inducira CYP3A4.
Statistično značilnih učinkov prednizona na farmakokinetiko docetaksela niso opazili.
Docetaksel je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki sočasno jemljejo močne zaviralce CYP3A4 (npr. zaviralce proteaze, kot je ritonavir, azolne antimikotike, kot sta ketokonazol ali itrakonazol). V študiji interakcije z zdravili, opravljene pri bolnikih, ki so dobivali ketokonazol in docetaksel, je ketokonazol za polovico zmanjšal očistek docetaksela, verjetno zato, ker presnova docetaksela vključuje CYP3A4 kot glavno (edino) presnovno pot. Celo pri manjših odmerkih se lahko pojavi zmanjšanje tolerance za docetaksel.
O uporabi docetaksela pri nosečnicah ni podatkov. Dokazano je, da je docetaksel pri kuncih in podganah embriotoksičen in fetotoksičen ter da pri podganah zmanjšuje plodnost. Kakor druga citotoksična zdravila ima lahko tudi docetaksel škodljive učinke na plod, če se uporablja med nosečnostjo. Zato ga nosečnice ne smejo dobivati, razen če je zdravljenje nujno potrebno.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija
Ženskam v rodni dobi, ki dobivajo docetaksel, je treba odsvetovati nosečnost; če zanosijo, morajo o tem takoj obvestiti lečečega zdravnika.
Med zdravljenjem je treba uporabljati zanesljivo kontracepcijsko zaščito. Neklinične študije so pokazale, da ima docetaksel genotoksične učinke in da lahko pri moških vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3). Moškim, ki se zdravijo z docetakselom, zato priporočamo, da ne zaplodijo otroka med zdravljenjem in v obdobju šestih mesecev po njem ter da se pred zdravljenjem pozanimajo o možnostih ohranitve sperme.
Dojenje
Docetaksel je lipofilna snov, vendar ni znano, ali se izloča v materino mleko. Zaradi možnih neželenih učinkov na dojenčke je treba dojenje med zdravljenjem z docetakselom prekiniti.
Podatke o neželenih učinkih, ki so morda ali verjetno povezani z uporabo docetaksela, so zbrali pri:
-
1312 bolnikih, ki so v monoterapiji dobivali 100 mg/m² docetaksela, 121 pa jih je dobivalo 75 mg/m²;
-
258 bolnikih, ki so dobivali docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom;
-
406 bolnikih, ki so dobivali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom;
-
92 bolnikih, ki so dobivali docetaksel v kombinaciji s trastuzumabom;
-
255 bolnikih, ki so dobivali docetaksel v kombinaciji s kapecitabinom;
-
332 bolnikih, ki so dobivali docetaksel v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom (navedeni so klinično pomembni neželeni učinki, povezani z zdravljenjem);
-
744 bolnikih, ki so dobivali docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom (navedeni so klinično pomembni neželeni učinki, povezani z zdravljenjem);
-
300 bolnikih z adenokarcinomom želodca (221 bolnikov v študiji III. faze in 79 bolnikov v študiji II. faze), ki so dobivali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (navedeni so klinično pomembni neželeni učinki, povezani z zdravljenjem);
-
174 in 251 bolnikih z rakom glave in vratu, ki so dobivali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (navedeni so klinično pomembni neželeni učinki, povezani z zdravljenjem).
Neželene učinke so opisali po merilih toksičnosti NCI Common Toxicity Criteria (3. stopnja = S 3, 3.– 4. stopnja = S 3/4, 4. stopnja = S 4) in z izrazi COSTART. Po pogostosti so neželeni učinki opredeljeni kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostost (pogostosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V vsaki kategoriji pogostosti so neželeni učinki razvrščeni po resnosti, in sicer v padajočem
vrstnem redu.
Najpogosteje opisani neželeni učinki na sam docetaksel so: nevtropenija (ki je bila reverzibilna in ni bila kumulativna; povprečni čas do najmanjšega števila celic je bil 7 dni, povprečno trajanje hude nevtropenije (< 500 celic/mm3) pa 7 dni), anemija, alopecija, navzea,
bruhanje, stomatitis, diareja in astenija. Izrazitost neželenih učinkov docetaksela se lahko poveča, če se zdravilo daje v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki.
Pri kombinaciji s trastuzumabom so navedeni neželeni učinki (vseh stopenj), o katerih so poročali pri ≥ 10 % bolnikov. V kombinacijskem kraku s trastuzumabom je bila povečana incidenca resnih neželenih učinkov (40 % proti 31 %) in neželenih učinkov stopnje 4 (34 % proti 23 %) v primerjavi z monoterapijo z docetakselom.
Pri kombinaciji s kapecitabinom so navedeni najpogostejši neželeni učinki (≥ 5 %), povezani z zdravljenjem, o katerih so poročali v študiji III. faze pri bolnicah z rakom dojke, pri katerih zdravljenje z antraciklini ni uspelo (glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina).
Pri docetakselu so pogosto opažali naslednje neželene učinke:
Bolezni imunskega sistema
Preobčutljivostne reakcije so se praviloma pojavile v nekaj minutah po začetku infundiranja docetaksela in so bile ponavadi blage do zmerne. Najpogosteje opisani simptomi so pordelost, izpuščaj s srbenjem ali brez njega, tiščanje v prsih, bolečine v hrbtu, dispneja in povišana telesna temperatura ali mrzlica. Za hude reakcije so bili značilni hipotenzija in/ali bronhospazem ali generaliziran izpuščaj/eritem (glejte poglavje 4.4).
Bolezni živčevja
Če se pojavijo hudi periferni nevrotoksični učinki, je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Za blage do zmerne senzorične motnje so značilne parestezije, disestezije ali bolečina s pekočim občutkom. Glavna značilnost motoričnih motenj je šibkost.
Bolezni kože in podkožja
Pojavljale so se reverzibilne, praviloma blage do zmerne, kožne reakcije. Za te reakcije je bil značilen izpuščaj, vključno z lokaliziranimi erupcijami, predvsem na dlaneh in stopalih (vključno z hudim sindromom roka-in-noga), pa tudi na rokah, obrazu in prsnem košu; pogosto jih je spremljalo srbenje. Erupcije so se ponavadi pojavile v enem tednu po infuziji docetaksela.
Redkeje so poročali o hudih simptomih, npr. izpuščajih s poznejšo deskvamacijo, zaradi katerih je bilo treba v redkih primerih zdravljenje z docetakselom prekiniti ali opustiti (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Za hudo prizadetost nohtov so značilni hipo- ali hiperpigmentacija ter včasih bolečine in oniholiza.
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
Reakcije na mestu infundiranja so bile praviloma blage; obsegale so hiperpigmentacijo, vnetje, pordelost ali suhost kože, flebitis ali ekstravazacijo in oteklost vene.
Zastajanje tekočine je vključevalo pojave, kot so periferni edemi, redkeje plevralni izliv, perikardialni izliv, ascites in povečanje telesne mase. Periferni edemi se ponavadi začnejo na nogah in lahko postanejo generalizirani; telesna masa se lahko poveča za 3 kg ali več.
Zastajanje tekočine je kumulativno po incidenci in izrazitosti (glejte poglavje 4.4).
Docetaksel 100 mg/m2 v monoterapiji
Organski sistemi po MedDRA Zelo pogosti neželeniučinki Pogosti neželeniučinki Občasni neželeni učinki Organski sistemi po MedDRA Zelo pogosti neželeniučinki Pogosti neželeniučinki Občasni neželeni učinki Infekcijske in parazitske bolezni okužbe (S3/4: 5,7 %, vključno s sepso in pljučnico, s smrtnim izidom pri 1,7 %) okužba, povezana z nevtropenijo S4 (S3/4: 4,6 %) Bolezni krvi inlimfatičnega sistema nevtropenija (S4: 76,4 %),anemija (S3/4: 8,9 %), febrilna nevtropenija trombocitopenija (S4: 0,2 %) Bolezni imunskegasistema preobčutljivost (S3/4:5,3 %) Presnovne inprehranske motnje anoreksija Bolezni živčevja periferna senzoričnanevropatija (S3: 4,1 %),periferna motorična nevropatija (S3/4: 4 %),disgevzija (huda: 0,07 %) Srčne bolezni aritmija (S3/4:0,7 %) srčno popuščanje Žilne bolezni hipotenzija,hipertenzija, krvavitev Bolezni dihal, prsnegakoša in mediasti-nalnega prostora dispneja (huda: 2,7 %) Bolezni prebavil stomatitis (S3/4: 5,3 %),diareja (S3/4: 4 %), navzea (S3/4: 4 %), bruhanje (S3/4: 3 %) zaprtje (hudo: 0,2 %),bolečine v trebuhu (hude: 1 %), gastrointestinalna krvavitev (huda: 0,3 %) vnetje požiralnika (hudo: 0,4 %) Bolezni kože in podkožja alopecija,kožna reakcija (S3/4: 5,9 %),spremembe nohtov (hude: 2,6 %) Bolezni mišično-skeletnega sistema invezivnega tkiva mialgija (huda: 1,4 %) artralgija Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije zastajanje tekočine (hudo: 6,5 %), astenija (huda:11,2 %), reakcija na mestu infundiranja, nekardialne bolečinev prsnem košu Organski sistemi po MedDRA Zelo pogosti neželeniučinki Pogosti neželeniučinki Občasni neželeni učinki bolečine (hude: 0,4 %) povišanje ravni bilirubina v krvi S3/4 (< 5 %), povišanje ravni Preiskave alkalne fosfataze vkrvi S3/4 (< 4 %), povišanje ravni AST S3/4 (< 3 %), povišanje ravni ALT S3/4 (< 2 %) Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Redki: krvavitve, povezane s trombocitopenijo stopnje 3/4.
Bolezni živčevja
Podatki o reverzibilnosti so na voljo za 35,3 % bolnikov, pri katerih so se po zdravljenju z docetakselom kot samostojno učinkovino v odmerku 100 mg/m2 pojavili nevrotoksični učinki. Motnje so spontano izginile v 3 mesecih.
Bolezni kože in podkožja
Zelo redki: en primer alopecije, ki ob koncu študije ni bila reverzibilna. 73 % kožnih reakcij je bilo reverzibilnih v 21 dneh.
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
Mediani kumulativni odmerek do prekinitve zdravljenja je bil več kot 1000 mg/m2 in mediani čas do izginotja zastajanja tekočine 16,4 tedna (razpon od 0 do 42 tednov). Zmerno oz. hudo zastajanje se pozneje pojavi pri bolnikih, ki dobijo premedikacijo (mediani kumulativni odmerek: 818,9 mg/m2), kot pri tistih, ki je ne (mediani kumulativni odmerek: 489,7 mg/m2); vendar so ga pri nekaterih bolnikih opisali med zgodnjimi cikli zdravljenja.
Docetaksel 75 mg/m2 v monoterapiji
Organski sistemi po MedDRA Zelo pogosti neželeni učinki Pogosti neželeni učinki Infekcijske in parazitskebolezni okužbe (S3/4: 5 %) Bolezni krvi in limfatičnegasistema nevtropenija (S4: 54,2 %),anemija (S3/4: 10,8 %), trombocitopenija (S4: 1,7 %) febrilna nevtropenija Bolezni imunskega sistema preobčutljivost (ne huda) Presnovne in prehranskemotnje anoreksija Bolezni živčevja periferna senzoričnanevropatija (S3/4: 0,8 %) periferna motoričnanevropatija (S3/4: 2,5 %) Srčne bolezni aritmija (ne huda) Žilne bolezni hipotenzija Bolezni prebavil navzea (S3/4: 3,3 %), zaprtje stomatitis (S3/4: 1,7 %), bruhanje (S3/4: 0,8 %),diareja (S3/4: 1,7 %) Bolezni kože in podkožja alopecija,kožna reakcija (S3/4: 0,8 %) spremembe nohtov (hude:0,8 %) Bolezni mišično-skeletnegasistema in vezivnega tkiva mialgija Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije astenija (huda: 12,4 %), zastajanje tekočine (hudo: 0,8 %),bolečine Preiskave povišanje ravni bilirubina vkrvi S3/4 (< 2 %) Docetaksel 75 mg/m2 v kombinaciji z doksorubicinom
Organski sistemi po MedDRA Zelo pogostineželeni učinki Pogosti neželeniučinki Občasni neželeni učinki Infekcijske inparazitske bolezni okužba (S3/4: 7,8 %) Bolezni krvi inlimfatičnega sistema nevtropenija (S4: 91,7 %),anemija (S3/4:9,4 %),febrilna nevtropenija, trombocitopenija (S4: 0,8 %) Bolezni imunskegasistema preobčutljivost (S3/4:1,2 %) Presnovne inprehranske motnje anoreksija Bolezni živčevja periferna senzoričnanevropatija (S3: 0,4 %) periferna motoričnanevropatija (S3/4: 0,4 %) Srčne bolezni popuščanje srca,aritmija (ne huda) Žilne bolezni hipotenzija Bolezni prebavil navzea (S3/4: 5 %), stomatitis (S3/4: 7,8 %),diareja (S3/4: 6,2 %), bruhanje (S3/4: 5 %), zaprtje Bolezni kože in podkožja alopecija, spremembe nohtov (hude: 0,4 %), kožna reakcija (nehuda) Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva mialgija Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije astenija (huda: 8,1 %),zastajanje tekočine (hudo: 1,2 %), bolečine reakcija na mestu infundiranja Preiskave povišanje ravni bilirubina v krvi S3/4 (< 2,5 %),povišanje ravni alkalne fosfataze v krvi S3/4 (< 2,5 %) povišanje ravni AST S3/4 (< 1 %),povišanje ravni ALT S3/4 (< 1 %) Docetaksel 75 mg/m2 v kombinaciji s cisplatinom
Organski sistemi po MedDRA Zelo pogosti neželeniučinki Pogosti neželeniučinki Občasni neželeni učinki Infekcijske inparazitske bolezni okužba (S3/4: 5,7 %) Bolezni krvi in limfatičnega sistema nevtropenija (S4: 51,5 %),anemija (S3/4: 6,9 %), trombocitopenija (S4: 0,5 %) febrilna nevtropenija Bolezni imunskegasistema preobčutljivost (S3/4:2,5 %) Presnovne inprehranske motnje anoreksija Bolezni živčevja periferna senzorična nevropatija (S3: 3,7 %), periferna motoričnanevropatija (S3/4: 2 %) Srčne bolezni aritmija (S3/4:0,7 %) srčno popuščanje Žilne bolezni hipotenzija (S3/4:0,7 %) Bolezni prebavil navzea (S3/4: 9,6 %), bruhanje (S3/4: 7,6 %), diareja (S3/4: 6,4 %),stomatitis (S3/4: 2 %) zaprtje Bolezni kože in podkožja alopecija, spremembe nohtov (hude: 0,7 %),kožna reakcija (S3/4: 0,2 %) Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva mialgija (huda: 0,5 %) Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije astenija (huda 9,9 %), zastajanje tekočine (hudo: 0,7 %), povišana telesna temperatura (S3/4:1,2 %) reakcija na mestu infundiranja, bolečina Preiskave povišanje ravni bilirubina v krvi S3/4 (< 2,1 %),povišanje ravni ALT S3/4 (1,3 %) povišanje ravni AST S3/4 (0,5 %),povišanje ravni alkalne fosfataze v krvi S3/4 (0,3 %) Docetaksel 100 mg/m2 v kombinaciji s trastuzumabom
Organski sistemi poMedDRA Zelo pogosti neželeni učinki Pogosti neželeni učinki Bolezni krvi in limfatičnegasistema nevtropenija (S3/4: 32 %), febrilna nevtropenija (vključuje nevtropenijo, povezano s povišano telesno temperaturo in uporabo antibiotika) alinevtropenična sepsa Presnovne in prehranskemotnje anoreksija Psihiatrične motnje nespečnost Bolezni živčevja parestezije, glavobol, disgevzija,hipestezija Očesne bolezni močnejše solzenje,konjunktivitis Srčne bolezni srčno popuščanje Žilne bolezni limfedem Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora epistaksa, faringo-laringealnabolečina, nazofaringitis,dispneja, kašelj, rinoreja Bolezni prebavil navzea, diareja, bruhanje, zaprtje, stomatitis, dispepsija,bolečine v trebuhu Bolezni kože in podkožja alopecija, eritem, izpuščaj,spremembe nohtov Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva mialgija, artralgija, bolečine v okončinah, bolečine v kosteh,bolečine v hrbtu Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije astenija, periferni edemi, pireksija, utrujenost, vnetje sluznice, bolečine, gripi podobna bolezen, bolečine vprsnem košu, mrzlica letargija Preiskave povečanje telesne mase Srčne bolezni
O simptomatskem srčnem popuščanju so poročali pri 2,2 % bolnikov, ki so dobivali docetaksel in trastuzumab, in pri 0 % bolnikov, ki so dobivali samo docetaksel. V kraku z docetakselom in trastuzumabom je 64 % bolnikov predhodno dobivalo antracikline kot adjuvantno terapijo; v kraku, v katerem so bolniki dobivali samo docetaksel, je bil ta delež 55 %.
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Zelo pogostih hematoloških toksičnih učinkov je bilo več pri bolnikih, ki so dobivali trastuzumab in docetaksel, kot pri tistih, ki so dobivali samo docetaksel (32 % nevtropenije stopnje 3/4 v primerjavi z 22 % po merilih NCI-CTC). Upoštevajte, da je to verjetno podcenjen delež, kajti znano je, da sam docetaksel v odmerku 100 mg/m2 povzroči nevtropenijo pri 97 % bolnikov, pri 76 % stopnje 4, na podlagi najnižjega števila celic v krvi.
Pri bolnikih, ki so se zdravili s trastuzumabom in docetakselom, je bila večja tudi incidenca febrilne nevtropenije/nevtropenične sepse (23 % v primerjavi s 17 % pri bolnikih, ki so dobivali samo docetaksel).
Docetaksel 75 mg/m2 v kombinaciji s kapecitabinom
Organski sistemi po MedDRA Zelo pogosti neželeni učinki Pogosti neželeni učinki Infekcijske in parazitskebolezni oralna kandidoza (S3/4:< 1 %) Bolezni krvi in limfatičnegasistema nevtropenija (S3/4: 63 %), anemija (S3/4: 10 %) trombocitopenija (S3/4: 3 %) Presnovne in prehranskemotnje anoreksija (S3/4: 1 %),zmanjšan apetit dehidracija (S3/4: 2 %) Bolezni živčevja disgevzija (S3/4: < 1 %), parestezija (S3/4: < 1 %) omotica,glavobol (S3/4: < 1 %), periferna nevropatija Očesne bolezni močnejše solzenje Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora faringo-laringealna bolečina(S3/4: 2 %) dispneja (S3/4: 1 %), kašelj (S3/4: < 1 %),epistaksa (S3/4: < 1 %) Bolezni prebavil stomatitis (S3/4: 18 %), diareja (S3/4: 14 %), navzea (S3/4: 6 %), bruhanje (S3/4: 4 %), zaprtje (S3/4: 1 %), bolečine v trebuhu (S3/4: 2 %),dispepsija bolečina v zgornjem delutrebuha, suha usta Bolezni kože in podkožja sindrom roka-in-noga (S3/4: 24 %),alopecija (S3/4: 6 %), spremembe nohtov (S3/4: 2 %) dermatitis,eritematozni izpuščaj (S3/4:< 1 %),obarvanje nohtov, oniholiza (S3/4: 1 %) Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva mialgija (S3/4: 2 %), artralgija (S3/4: 1 %) bolečine v okončinah (S3/4:< 1 %),bolečine v hrbtu (S3/4: 1 %) Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije astenija (S3/4: 3 %), pireksija (S3/4: 1 %), utrujenost/šibkost (S3/4: 5 %),periferni edem (S3/4: 1 %) letargija,bolečine Preiskave zmanjšanje telesne mase, povišanje ravni bilirubina vkrvi S3/4 (9 %) Docetaksel 75 mg/m2 v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom
Organski sistemi po MedDRA Zelo pogosti neželeni učinki Pogosti neželeni učinki Infekcijske in parazitskebolezni okužba (S3/4: 3,3 %) Bolezni krvi in limfatičnegasistema nevtropenija (S3/4: 32 %), anemija (S3/4: 4,9 %) trombocitopenija (S3/4: 0,6 %),febrilna nevtropenija Bolezni imunskega sistema preobčutljivost (S3/4: 0,6 %) Presnovne in prehranskemotnje anoreksija (S3/4: 0,6 %) Bolezni živčevja periferna senzoričnanevropatija (S3/4: 1,2 %), disgevzija (S3/4: 0 %) periferna motoričnanevropatija (S3/4: 0 %) Očesne bolezni močnejše solzenje (S3/4;0,6 %) Srčne bolezni zmanjšanje funkcije levegasrčnega prekata (S3/4: 0,3 %) Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora epistaksa (S3/4: 0 %), dispneja (S3/4: 0,6 %),kašelj (S3/4: 0 %) Bolezni prebavil navzea (S3/4: 2,4 %), diareja (S3/4: 1,2 %), stomatitis/faringitis (S3/4: 0,9 %),bruhanje (S3/4: 1,2 %) Bolezni kože in podkožja alopecija,spremembe nohtov (ne hude) eritematozni izpuščaj (S3/4:0,3 %) Bolezni mišično-skeletnegasistema in vezivnega tkiva artralgija (S3/4: 0,3 %),mialgija (S3/4: 0,3 %) Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije utrujenost (S3/4: 3,9 %),zastajanje tekočine (hudo:0,6 %) Docetaksel 75 mg/m2 v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom
Organski sistemi po MedDRA Zelo pogostineželeni učinki Pogosti neželeniučinki Občasni neželeni učinki Infekcijske in parazitske bolezni okužba (S3/4:3,2 %),nevtropeničnaokužba.Smrti zaradi sepse ni bilo. Bolezni krvi inlimfatičnega sistema anemija (S3/4: 4,3 %),nevtropenija (S3/4: Organski sistemi po MedDRA Zelo pogostineželeni učinki Pogosti neželeniučinki Občasni neželeni učinki 65,5 %),trombocitopenija (S3/4: 2,0 %),febrilna nevtropenija Bolezni imunskegasistema preobčutljivost (S3/4:1,1 %) Presnovne inprehranske motnje anoreksija (S3/4:2,2 %) Bolezni živčevja disgevzija (S3/4: 0,7 %),periferna senzoričnanevropatija (S3/4: 0 %) periferna motorična nevropatija (S3/4: 0 %),nevrokortikalni (S3/4: 0,3 %),nevrocerebelarni (S3/4: 0,1 %) sinkopa (S3/4: 0 %) Očesne bolezni motnja solzenja (S3/4: 0,1 %),konjunktivitis (S3/4: 0,3 %) Srčne bolezni aritmija (S3/4: 0,1 %),kongestivno srčno popuščanje Žilne bolezni vazodilatacija (S3/4:0,9 %) hipotenzija (S3/4:0 %) flebitis (S3/4: 0 %),limfedem (S3/4: 0 %) Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora kašelj (S3/4: 0 %) Bolezni prebavil navzea (S3/4: 5,1 %), stomatitis (S3/4:7,1 %),bruhanje (S3/4: 4,3 %),diareja (S3/4: 3,2 %), zaprtje (S3/4: 0,4 %) bolečine v trebuhu(S3/4: 0,5 %) kolitis / enteritis / perforacija debelega črevesa Bolezni kože in podkožja alopecija,toksični učinki na kožo (S3/4: 0,7 %), spremembe nohtov (S3/4: 0,4 %) Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva mialgija (S3/4: 0,8 %),artralgija (S3/4: 0,4 %) Motnje reprodukcijein dojk amenoreja Organski sistemi po MedDRA Zelo pogostineželeni učinki Pogosti neželeniučinki Občasni neželeni učinki Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije astenija (S3/4: 11 %), povišana telesna temperatura (S3/4: 1,2 %),periferni edem (S3/4: 0,4 %) Preiskave povečanje alizmanjšanje telesne mase (S3/4: 0,3 %) Srčne bolezni
Poročali so tudi o kongestivnem srčnem popuščanju (2,3 % pri mediano 70-mesečnem spremljanju). Zaradi srčnega popuščanja je umrl po en bolnik v vsakem kraku.
Bolezni živčevja
Še prisotno periferno senzorično nevropatijo so po mediano 55-mesečnem spremljanju zabeležili pri 9 od 73 bolnikov, ki so imeli periferno senzorično nevropatijo ob koncu kemoterapije.
Bolezni kože in podkožja
Še prisotno alopecijo so po mediano 55-mesečnem spremljanju zabeležili pri 22 od 687
bolnikov, ki so imeli alopecijo ob koncu kemoterapije.
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
Še prisotne periferne edeme so po mediano 55-mesečnem spremljanju zabeležili pri 18 od 112
bolnikov, ki so imeli periferne edeme ob koncu kemoterapije.
Motnje reprodukcije in dojk
Še prisotno amenorejo so po mediano 55-mesečnem spremljanju zabeležili pri 133 od 233
bolnic, ki so imele amenorejo ob koncu kemoterapije.
Docetaksel 75 mg/m2 v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom za zdravljenje adenokarcinoma želodca
Organski sistemi po MedDRA Zelo pogosti neželeni učinki Pogosti neželeni učinki Infekcijske in parazitskebolezni nevtropenična okužba,okužba (S3/4: 11,7 %) Bolezni krvi in limfatičnegasistema anemija (S3/4: 20,9 %), nevtropenija (S3/4: 83,2 %), trombocitopenija (S3/4:8,8 %),febrilna nevtropenija Bolezni imunskega sistema preobčutljivostne reakcije(S3/4: 1,7 %) Presnovne in prehranske anoreksija (S3/4: 11,7 %) motnje Bolezni živčevja periferna senzoričnanevropatija (S3/4: 8,7 %) omotica (S3/4: 2,3 %);periferna motoričnanevropatija (S3/4: 1,3 %) Očesne bolezni močnejše solzenje (S3/4:0 %) Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta poslabšanje sluha (S3/4: 0 %) Srčne bolezni aritmija (S3/4: 1,0 %) Bolezni prebavil diareja (S3/4: 19,7 %), navzea (S3/4: 16 %), stomatitis (S3/4: 23,7 %), bruhanje (S3/4: 14,3 %) zaprtje (S3/4: 1,0 %), bolečine v prebavilih (S3/4: 1,0 %),ezofagitis / disfagija / odinofagija (S3/4: 0,7 %) Bolezni kože in podkožja alopecija (S3/4: 4,0 %) srbeč izpuščaj (S3/4: 0,7 %), spremembe nohtov (S3/4: 0,7 %),luščenje kože (S3/4: 0 %) Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije letargija (S3/4: 19,0 %), povišana telesna temperatura (S3/4: 2,3 %),zastajanje tekočine(hudo/smrtno nevarno: 1 %) Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 17,2 % bolnikov, nevtropenična okužba pa pri 13,5 %
bolnikov, ne glede na uporabo G-CSF. G-CSF so uporabili za sekundarno profilakso pri
19,3 % bolnikov (10,7 % ciklov). Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 12,1 % bolnikov, ki so dobivali profilakso z G-CSF, in pri 15,6 % tistih, ki je niso, nevtropenična okužba pa se je pojavila pri 3,4 %, ki so dobivali profilakso z G-CSF, in pri 12,9 % tistih, ki je niso (glejte poglavje 4.2).
Docetaksel 75 mg/m² v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom za zdravljenje raka glave in vratu
-
Indukcijska kemoterapija in nato obsevanje (TAX 323)
Organski sistemi po MedDRA Zelo pogostineželeni učinki Pogosti neželeni učinki Občasni neželeni učinki Infekcijske in parazitske bolezni okužba (S3/4: 6,3 %),nevtropeničnaokužba Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistamiin polipi) bolečina zaradi raka(S3/4: 0,6 %) Bolezni krvi inlimfatičnega sistema nevtropenija (S3/4: 76,3 %),anemija (S3/4: 9,2 %),trombocitopenija (S3/4: 5,2 %) febrilna nevtropenija Bolezni imunskegasistema preobčutljivost (ne huda) Presnovne inprehranske motnje anoreksija (S3/4:0,6 %) Bolezni živčevja disgevzija / parozmija, periferna senzorična nevropatija (S3/4:0,6 %) omotica Očesne bolezni močnejše solzenje,konjunktivitis Ušesne bolezni,vključno zmotnjami labirinta poslabšanje sluha Srčne bolezni miokardna ishemija(S3/4: 1,7 %) aritmija (S3/4:0,6 %) Žilne bolezni bolezen ven (S3/4: 0,6%) Bolezni prebavil navzea (S3/4: 0,6 %), stomatitis (S3/4:4,0 %),diareja (S3/4: 2,9 %), bruhanje (S3/4:0,6 %) zaprtje;ezofagitis / disfagija / odinofagija (S3/4: 0,6 %),bolečina v trebuhu,dispepsija,krvavitev v prebavilih (S3/4: 0,6 %) Bolezni kože in alopecija (S3/4: srbeč izpuščaj, podkožja 10,9 %) suha koža, deskvamacija kože(S3/4: 0,6 %) Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva mialgija (S3/4: 0,6 %) Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije letargija (S3/4: 3,4 %),pireksija (S3/4: 0,6 %),zastajanje tekočine,edem Preiskave povečanje telesne mase -
Indukcijska kemoterapija in nato kemoradioterapija (TAX 324)
Organski sistemi po MedDRA Zelo pogosti neželeniučinki Pogosti neželeniučinki Občasni neželeni učinki Infekcijske inparazitske bolezni okužba (S3/4: 3,6 %) nevtropenična okužba Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistamiin polipi) bolečina zaradi raka(S3/4: 1,2 %) Bolezni krvi in limfatičnega sistema nevtropenija (S3/4: 83,5 %),anemija (S3/4: 12,4 %), trombocitopenija (S3/4: 4,0 %),febrilna nevtropenija Bolezni imunskegasistema preobčutljivost Presnovne inprehranske motnje anoreksija (S3/4:12,0 %) Bolezni živčevja disgevzija/parozmija (S3/4: 0,4 %),periferna senzorična nevropatija (S3/4: 1,2 %) omotica (S3/4: 2,0 %),periferna motorična nevropatija (S3/4: 0,4 %) Očesne bolezni močnejše solzenje konjunktivitis Ušesne bolezni,vključno zmotnjami labirinta poslabšanje sluha (S3/4: 1,2 %) Srčne bolezni aritmija (S3/4: 2,0 %) miokardna ishemija Žilne bolezni bolezen ven Bolezni prebavil navzea (S3/4: 13,9 %), stomatitis (S3/4:20,7 %), dispepsija (S3/4: 0,8 %),bolečine v prebavilih bruhanje (S3/4: 8,4 %), diareja (S3/4: 6,8 %), ezofagitis / disfagija / odinofagija (S3/4:12,0 %),zaprtje (S3/4: 0,4 %) (S3/4: 1,2 %),krvavitev v prebavilih (S3/4: 0,4 %) Bolezni kože inpodkožja alopecija (S3/4: 4,0 %),srbeč izpuščaj suha koža,deskvamacija Bolezni mišično-skeletnega sistemain vezivnega tkiva mialgija (S3/4: 0,4 %) Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije letargija (S3/4: 4,0 %), pireksija (S3/4: 3,6 %), zastajanje tekočine (S3/4: 1,2 %),edem (S3/4: 1,2 %) Preiskave zmanjšanje telesne mase povečanje telesnemase Izkušnje iz obdobja trženja zdravila
Benigne in maligne novotvorbe (vključno s cistami in polipi)
Poročali so o zelo redkih primerih akutne mieloidne levkemije in mielodisplastičnega
sindroma pri uporabi docetaksela v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki in/ali obsevanjem.
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Poročali so o supresiji kostnega mozga in drugih neželenih hematoloških učinkih. Poročali so o diseminirani intravaskularni koagulaciji (DIK), pogosto v povezavi s sepso ali odpovedjo več organov.
Bolezni imunskega sistema
Poročali so o nekaj primerih anafilaktičnega šoka, včasih s smrtnim izidom.
Bolezni živčevja
Ob uporabi docetaksela so opažali redke primere konvulzij ali prehodne izgube zavesti. Te
reakcije se včasih pojavijo med infundiranjem zdravila.
Očesne bolezni
Poročali so o zelo redkih primerih prehodnih motenj vida (bliskanje, bliskajoča svetloba, skotomi), ki so se praviloma pojavili med infundiranjem zdravila in v povezavi s preobčutljivostnimi reakcijami. Po prekinitvi infundiranja so bili reverzibilni. Redko je bilo opisano solzenje s konjunktivitisom ali brez njega ter obstrukcija solzovoda s posledičnim čezmernim solzenjem.
Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta
Opisali so redke primere ototoksičnosti, okvar sluha in/ali poslabšanja sluha.
Srčne bolezni
Poročali so o redkih primerih miokardnega infarkta.
Žilne bolezni
Redko so poročali o venski trombemboliji.
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
V redkih primerih so opisali sindrom akutne dihalne stiske, intersticijsko pljučnico in pljučno fibrozo. Pri bolnikih, ki so se sočasno zdravili z obsevanjem, so poročali o redkih primerih radiacijskega pnevmonitisa.
Bolezni prebavil
Opisali so redke primere dehidracije zaradi prebavnih motenj, gastrointestinalnih perforacij, ishemičnega kolitisa, kolitisa in nevtropeničnega enterokolitisa. Opisali so redke primere ileusa in zapore črevesa.
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Opisali so zelo redke primere hepatitisa, včasih s smrtnim izidom, pri bolnikih z že prej
obstoječo boleznijo jeter.
Bolezni kože in podkožja
Zelo redko so pri zdravljenju z docetakselom poročali o kožnem eritematoznem lupusu in buloznih erupcijah, npr. o multiformnem eritemu, Stevens-Johnsonovem sindromu in toksični epidermalni nekrolizi. V nekaterih primerih so k nastanku teh sprememb morda pripomogli drugi spremljajoči dejavniki. Pri zdravljenju z docetakselom so poročali o spremembah, podobnih sklerodermalnim spremembam. Pred nastankom teh sprememb je ponavadi prisoten periferni limfedem.
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
Redko so poročali o pojavu zapoznelih reakcij zaradi izpostavitve obsevanju.
Zastoja tekočine niso spremljale akutne epizode oligurije ali hipotenzije. V redkih primerih so
poročali o dehidraciji in pljučnem edemu.
-
Obstaja nekaj poročil o prevelikem odmerjanju. Za preveliko odmerjanje docetaksela ni znanega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika pridržati v specializirani enoti in natančno spremljati njegove vitalne funkcije. Pri prevelikih odmerkih je mogoče pričakovati eksacerbacijo neželenih učinkov. Glavni pričakovani zapleti pri prevelikem odmerjanju so supresija kostnega mozga, periferni nevrotoksični učinki in mukozitis. Po odkritju prevelikega odmerjanja mora bolnik čim prej dobiti terapevtski G-CSF.
Po potrebi se uporabijo še drugi ustrezni simptomatski ukrepi.
Farmakološke lastnosti - Docetaksel 80 mg
Farmakoterapevtska skupina: taksani; oznaka ATC: L01CD 02.
Predklinični podatki
Docetaksel je antineoplastična učinkovina, ki deluje tako, da spodbuja povezovanje tubulina v stabilne mikrotubule in zavira njihovo razgrajevanje, kar izrazito zmanjša količino prostega tubulina. Vezava docetaksela na mikrotubule ne spremeni števila protofilamentov.
In vitro docetaksel dokazano zmoti celično mikrotubulno mrežje, ki je nujno za mitotično in interfazno celično delovanje.
In vitro so ugotovili, da docetaksel v klonogenih preskusih deluje citotoksično proti različnim linijam mišjih in človeških tumorskih celic in proti sveže odstranjenim človeškim tumorskim celicam. Docetaksel doseže visoko znotrajcelično koncentracijo in se dolgo zadržuje v celicah. Poleg tega so ugotovili, da docetaksel deluje na nekatere, ne pa na vse celične linije z čezmerno izraženim p-glikoproteinom, ki ga kodira gen za odpornost proti več zdravilom. In vivo docetaksel ni odvisen od sheme in ima širok spekter eksperimentalnega protitumorskega delovanja proti napredovalim mišjim in humanim transplantiranim tumorjem.
Klinični podatki
Rak dojke
Docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom: adjuvantno zdravljenje
Podatki iz večcentrične, odprte randomizirane študije podpirajo uporabo docetaksela za adjuvantno zdravljenje od 18 do 70 let starih bolnic z operabilnim rakom dojke, pozitivnimi bezgavkami in indeksom telesne zmogljivosti Karnofsky ≥ 80 %. Po stratifikaciji glede na število pozitivnih bezgavk (1–3, 4 ali več) je bilo 1491 bolnic naključno razvrščenih na prejemanje docetaksela 75 mg/m2, apliciranega 1 uro po doksorubicinu 50 mg/m2 in ciklofosfamidu 500 mg/m2 (krak TAC), ali na prejemanje doksorubicina 50 mg/m2, ki sta mu sledila fluorouracil 500 mg/m2 in ciklofosfamid 500 mg/m2 (krak FAC). Oba režima so aplicirali v 6 ciklih, enkrat na 3 tedne. Docetaksel so aplicirali v enourni infuziji, vsa ostala zdravila pa v intravenskem bolusu prvi dan. Bolnice, ki so doživele zapleteno nevtropenijo (febrilna nevtropenija, dolgotrajna nevtropenija ali okužba), so kot sekundarno profilakso dobile G-CSF. Bolnice v kraku TAC so 10 dni dobivale antibiotično profilakso s ciprofloksacinom 500 mg peroralno dvakrat dnevno, z začetkom na peti dan vsakega cikla ali ekvivalentno. V obeh krakih so bolnice s pozitivnimi estrogenskimi in/ali progesteronskimi receptorji po zadnjem ciklu kemoterapije do 5 let prejemale 20 mg tamoksifena dnevno.
Adjuvantno obsevanje je bilo predpisano skladno z veljavnimi smernicami v sodelujočih ustanovah. Dobilo ga je 69 % bolnic, ki so dobivale TAC, in 72 % bolnic, ki so prejemale FAC.
Naredili so vmesno analizo z mediano 55-mesečnim spremljanjem. Dokazali so, da je preživetje brez bolezni v kraku TAC značilno daljše kot v kraku FAC. Pogostost relapsa po 5 letih je bila pri bolnicah, ki so dobivale TAC, zmanjšana v primerjavi s tistimi, ki so dobivale FAC (25 % proti 32 %), tj. zmanjšanje absolutnega tveganja za 7 % (p = 0,001). Tudi celotno preživetje po 5 letih je bilo značilno povečano v kraku TAC v primerjavi s FAC (87 % proti 81 %), tj. zmanjšanje absolutnega tveganja za smrt za 6 % (p = 0,008). Podskupine bolnic, ki so se zdravile s TAC, so analizirali po prospektivno opredeljenih pomembnih prognostičnih dejavnikih:
| preživetje brez bolezni | celotno preživetje | ||||||
| podskupina bolnic | število bolnic | razmerje tveganja* | 95-% IZ | p = | razmerje tveganja* | 95-% IZ | p = |
| št. pozitivnihbezgavk | 745 | 0,72 | 0,59–0,88 | 0,001 | 0,70 | 0,53–0,91 | 0,008 |
| skupaj | |||||||
| 1–3 | 467 | 0,61 | 0,46–0,82 | 0,0009 | 0,45 | 0,29–0,70 | 0,0002 |
| 4+ | 278 | 0,83 | 0,63–1,08 | 0,17 | 0,94 | 0,66–1,33 | 0,72 |
* Razmerje tveganja manj kot 1 pomeni, da je TAC povezan z daljšim preživetjem brez bolezni in daljšim celotnim preživetjem kot FAC.
Ugodni učinek TAC ni bil dokazan pri bolnicah s 4 ali več pozitivnimi bezgavkami (37 % populacije) na stopnji vmesne analize. Kaže, da je učinek manj izrazit kot pri bolnicah z 1–3 pozitivnimi bezgavkami. Na tej stopnji analize razmerje med koristjo in tveganjem ni bilo povsem opredeljeno pri bolnicah s 4 ali več pozitivnimi bezgavkami.
Docetaksel kot samostojna učinkovina
Z docetakselom so v priporočenem odmerku in shemi 100 mg/m2 na 3 tedne opravili dve randomizirani primerjalni študiji III. faze, ki sta vključevali bolnice z metastatskim rakom dojke, in sicer 326 bolnic po neuspešnem alkilirajočem in 392 po neuspešnem antraciklinskem zdravljenju.
Pri bolnicah z neuspelim alkilirajočim zdravljenjem so docetaksel primerjali z doksorubicinom (75 mg/m2 na 3 tedne). Docetaksel ni vplival na celotni čas preživetja (docetaksel 15 mesecev, doksorubicin 14 mesecev, p = 0,38) niti na čas do napredovanja bolezni (docetaksel 27 tednov, doksorubicin 23 tednov, p = 0,54), je pa povečal delež odziva (52 % v prim. s 37 %, p = 0,01) in skrajšal čas do odziva (12 tednov v prim. s 23 tedni, p = 0,007). Tri bolnice (2 %), ki so dobivale docetaksel, so zdravljenje prekinile zaradi zastajanja tekočine, 15 prejemnic (9 %) doksorubicina pa je prekinilo zdravljenje zaradi kardiotoksičnih učinkov (trije primeri kongestivnega srčnega popuščanja s smrtnim izidom).
Pri bolnicah po neuspelem antraciklinskem zdravljenju so docetaksel primerjali s kombinacijo mitomicina C in vinblastina (12 mg/m2 na 6 tednov in 6 mg/m2 na 3 tedne). Docetaksel je povečal delež odziva (33 % v prim. z 12 %, p < 0,0001), podaljšal čas do napredovanja bolezni (19 tednov v prim. z 11 tedni, p = 0,0004) in podaljšal celotno preživetje (11 mesecev v prim. z 9 meseci, p = 0,01).
Med študijama III. faze se je varnostni profil docetaksela skladal z varnostnim profilom, ugotovljenim v študijah II. faze (glejte poglavje 4.8).
Opravili so odprto večcentrično randomizirano študijo III. faze za primerjavo monoterapije z docetakselom in paklitaksela pri zdravljenju napredovalega raka dojke pri bolnicah, katerih predhodno zdravljenje je moralo vključevati antraciklin. Skupaj 449 bolnic so naključno razvrstili na monoterapijo z docetakselom 100 mg/m2 v enourni infuziji ali na paklitaksel 175 mg/m2 v triurni infuziji. Oba režima so aplicirali enkrat na 3 tedne.
Docetaksel ni vplival na primarni opazovani dogodek, celotni delež odziva (32 % v primerjavi s 25 %, p = 0,10), podaljšal pa je mediani čas do napredovanja bolezni (24,6 tedna v primerjavi s 15,6 tedna, p < 0,01) in mediano preživetje (15,3 meseca v primerjavi z 12,7 meseca, p = 0,03).
Med monoterapijo z docetakselom so opazili več neželenih učinkov 3. ali 4. stopnje (55,4 %)
kot med terapijo s paklitakselom (23,0 %).
Docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom
Opravili so eno veliko randomizirano študijo III. faze, ki je vključevala 429 predhodno
nezdravljenih bolnic z metastatsko boleznijo; v njej so kombinacijo doksorubicina (50 mg/m2)
in docetaksela (75 mg/m2) (krak AT) primerjali s kombinacijo doksorubicina (60 mg/m2) in ciklofosfamida (600 mg/m2) (krak AC). Obe kombinaciji so aplicirali prvi dan na vsake 3 tedne.
-
Čas do napredovanja je bil v kraku AT značilno daljši kot v kraku AC, p = 0,0138. Mediani čas do napredovanja je bil v kraku AT 37,3 tedna (95 % IZ: 33,4 – 42,1) in v kraku AC 31,9 tedna (95 % IZ: 27,4 – 36,0).
-
Celotni delež odziva je bil v kraku AT značilno večji kot v kraku AC, p = 0,009. V kraku AT je bil celotni delež odziva 59,3 % (95 % IZ: 52,8 – 65,9) in v kraku AC 46,5 % (95 % IZ: 39,8 – 53,2).
V tej študiji so bili v kraku AT pogostejši kot v kraku AC: huda nevtropenija (90 % v prim. z 68,6 %), febrilna nevtropenija (33,3 % v prim. z 10 %), okužbe (8 % v prim. z 2,4 %), diareja (7,5 % v prim. z 1,4 %), astenija (8,5 % v prim. z 2,4 %) in bolečine (2,8 % v prim. z 0 %). Po drugi strani je bila huda anemija pogostejša v kraku AC kot v kraku AT (15,8 % v prim. z
8,5 %); pogostejši so bili tudi hudi kardiotoksični učinki: kongestivno srčno popuščanje
(3,8 % v prim. z 2,8 %), absolutno zmanjšanje iztisnega deleža levega prekata ≥ 20 % (13,1 % v prim. s 6,1 %), absolutno zmanjšanje iztisnega deleža levega prekata ≥ 30 % (6,2 % v prim. z 1,1 %). Do smrti zaradi zastrupitve je prišlo pri eni bolnici v kraku AT (kongestivno srčno popuščanje) in štirih bolnicah v kraku AC (pri eni zaradi septičnega šoka, pri treh zaradi kongestivnega srčnega popuščanja).
V obeh krakih je bila kakovost življenja, ocenjena z vprašalnikom EORTC, med zdravljenjem in poznejšim spremljanjem primerljiva in stabilna.
Docetaksel v kombinaciji s trastuzumabom
Docetaksel so v kombinaciji s trastuzumabom raziskali za zdravljenje bolnic z metastatskim rakom dojke, ki so imele na tumorju čezmerno izražen HER2 in prej še niso prejemale kemoterapije za metastatsko bolezen. 186 bolnic so naključno razvrstili na prejemanje docetaksela (100 mg/m2) s trastuzumabom ali brez njega; 60 % bolnic je prej dobilo adjuvantno kemoterapijo na osnovi antraciklinov. Kombinacija docetaksela in trastuzumaba je bila pri bolnicah učinkovita ne glede na to, ali so prej dobile adjuvantne antracikline ali ne.
Glavni test za ugotavljanje HER2-pozitivnosti v tej ključni študiji je bila imunohistokemija (IHK). Manjši del bolnic so testirali z uporabo fluorescenčne hibridizacije in situ (FISH). V tej študiji je imelo 87 % bolnic bolezen, ki je bila IHK 3+, 95 % vključenih bolnic pa je imelo bolezen, ki je bila IHK 3+ in/ali FISH-pozitivna. Rezultati o učinkovitosti so povzeti v naslednji razpredelnici.
parameter docetaksel in trastuzumab1n = 92 docetaksel1n = 94 delež odziva(95-odstotni interval zaupanja) 61 %(50–71) 34 %(25–45) mediano trajanje odziva (meseci)(95-odstotni interval zaupanja) 11,4(9,2–15,0) 5,1(4,4–6,2) mediani ČDNB (meseci)(95-odstotni interval zaupanja) 10,6(7,6–12,9) 5,7(5,0–6,5) mediano preživetje (meseci)(95-odstotni interval zaupanja) 30,52(26,8-NO) 22,12(17,6–28,9) ČDNB = čas do napredovanja bolezni; »NO« pomeni, da ga ni bilo mogoče oceniti ali še ni dosežen.
-
celotna množica za analizo (z namenom zdravljenja)
-
ocenjeno mediano preživetje
Docetaksel v kombinaciji s kapecitabinom
Podatki iz večcentrične, randomizirane, nadzorovane klinične študije III. faze podpirajo uporabo docetaksela v kombinaciji s kapecitabinom za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke po neuspehu citotoksične kemoterapije, ki je vključevala antraciklin. V tej študiji so 255 bolnic naključno razvrstili na zdravljenje z docetakselom (75 mg/m2 v enourni intravenski infuziji na 3 tedne) in kapecitabinom (1250 mg/m2 dvakrat dnevno 2 tedna s sledečim enotedenskim premorom). 256 bolnic so naključno razvrstili na zdravljenje s samim docetakselom (100 mg/m2 v enourni intravenski infuziji na 3 tedne). Preživetje je bilo boljše v kraku s kombinacijo docetaksel + kapecitabin (p = 0,0126). Mediano preživetje je bilo 442 dni (docetaksel + kapecitabin) v prim. s 352 dnevi (samo docetaksel).
Celotna objektivna deleža odziva v vsej randomizirani populaciji (ocena raziskovalca) sta bila 41,6 % (docetaksel + kapecitabin) in 29,7 % (samo docetaksel), p = 0,0058. Čas do napredovanja bolezni je bil v kraku s kombinacijo docetaksel + kapecitabin boljši (p < 0,0001). Mediani čas do napredovanja je bil 186 dni (docetaksel + kapecitabin) v prim. s 128 dnevi (samo docetaksel).
Nedrobnocelični pljučni rak
Bolniki, ki so se predhodno zdravili s kemoterapijo, z obsevanjem ali brez njega
V študiji III. faze pri predhodno zdravljenih bolnikih sta bila čas do napredovanja (12,3 tedna v prim. s 7 tedni) in celotno preživetje z docetakselom v odmerku 75 mg/m2 značilno daljša kot z najboljšo podporno oskrbo. Tudi enoletni delež preživetja je bil z docetakselom značilno daljši (40 %) kot z najboljšo podporno oskrbo (16 %).
Bolniki, ki so se zdravili z docetakselom v odmerku 75 mg/m2, so potrebovali manj morfinskih analgetikov (p < 0,01), nemorfinskih analgetikov (p < 0,01), drugih z boleznijo povezanih zdravil (p = 0,06) in obsevanja (p < 0,01) kot tisti, ki so bili deležni najboljše podporne oskrbe.
Pri ocenljivih bolnikih je bil celotni delež odziva 6,8 %, mediano trajanje odziva pa 26,1 tedna.
Docetaksel v kombinaciji s platinskimi zdravili pri bolnikih, ki se še niso zdravili s kemoterapijo
V študiji III. faze so 1218 bolnikov z neresektabilnim nedrobnoceličnim pljučnim rakom v stadiju IIIB ali IV, ki so imeli zmogljivost po Karnofskyju 70 % ali več in za to bolezen predhodno niso dobivali kemoterapije, naključno razvrstili v tri skupine. Prva je na 3 tedne dobivala docetaksel (T) 75 mg/m2 v enourni infuziji, ki ji je takoj sledil cisplatin (Cis)
75 mg/m2 v 30–60 minutah (Tcis). Druga je na 3 tedne dobivala docetaksel 75 mg/m2 v enourni infuziji v kombinaciji s karboplatinom (AUC 6 mg/ml.min) v 30–60 minutah, tretja pa na 4 tedne vinorelbin (V) 25 mg/m2 v 6–10 minutah 1., 8., 15. in 22. dan, ki mu je 1. dan ciklov sledil cisplatin 100 mg/m2 (Vcis).
Podatki o preživetju, mediani čas do napredovanja bolezni in delež odziva v dveh krakih te
študije so prikazani v naslednji razpredelnici:
TCis n = 408 VCis n=404 Statistična analiza celotno preživetje(primarni opazovani dogodek): mediano preživetje (meseci) 11,3 10,1 razmerje tveganja: 1,122[97,2 % IZ: 0,937; 1,342]* enoletno preživetje (%) 46 41 razlika zdravljenj: 5,4%[95 % IZ: -1,1; 12,0] dveletno preživetje (%) 21 14 razlika zdravljenj: 6,2%[95 % IZ: 0,2; 12,3] povprečni čas do napredovanjabolezni 22,0 23,0 razmerje tveganja: 1,032[95 % IZ: 0,876; 1,216] (tedni) celotni delež odziva (%): 31,6 24,5 razlika zdravljenj: 7,1%[95 % IZ: 0,7; 13,5] *: korigirano za multiple primerjave in prilagojeno za stratifikacijske faktorje (stadij bolezni in predel zdravljenja) na podlagi ocenljive populacije bolnikov.
Sekundarni opazovani dogodki so vključevali spremembe bolečin, celotno oceno kakovosti življenja z EuroQoL-5D, lestvico simptomov pljučnega raka (Lung Cancer Symptom Scale) in spremembe zmogljivostnega stanja po Karnofskyju. Rezultati teh opazovanih dogodkov so podprli rezultate primarnih opazovanih dogodkov.
Za kombinacijo docetaksel/karboplatin v primerjavi z referenčno terapevtsko kombinacijo VCis ni bilo mogoče dokazati niti enakovredne niti neinferiorne učinkovitosti.
Rak prostate
Varnost in učinkovitost docetaksela v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom pri bolnikih z metastatskim, hormonsko neodzivnim rakom prostate so ocenili v randomizirani večcentrični študiji III. faze. V spodnje skupine zdravljenja so naključno razvrstili skupno 1006 bolnikov z zmogljivostjo po Karnofskyju ≥ 60:
-
-
docetaksel 75 mg/m2 vsake 3 tedne, 10 ciklov;
-
docetaksel 30 mg/m2, apliciran tedensko prvih 5 tednov 6-tedenskega cikla, ki se ponovi v 5 ciklih;
-
mitoksantron 12 mg/m2 vsake 3 tedne, 10 ciklov.
Vse tri sheme zdravljenja so dajali neprekinjeno v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom 5 mg dvakrat dnevno.
Pri bolnikih, ki so dobivali docetaksel vsake tri tedne, so ugotovili značilno daljše celotno preživetje v primerjavi s tistimi, ki so se zdravili z mitoksantronom. Podaljšanje preživetja, opaženo v kraku s tedenskim odmerjanjem docetaksela, ni bilo statistično značilno v primerjavi s kontrolnim krakom z mitoksantronom. Opazovani dogodki učinkovitosti krakov z docetakselom v primerjavi s kontrolnim krakom so povzeti v spodnji razpredelnici:
opazovani dogodek docetaksel docetaksel mitoksantron vsake tri tedne vsak teden vsake tri tedne število bolnikov mediano preživetje (meseci)95 % IZrazmerje tveganja 95 % IZvrednost p†* 33518,9(17,0–21,2)0,761(0,619–0,936)0,0094 33417,4(15,7–19,0)0,912(0,747–1,113)0,3624 33716,5(14,4–18,6) –––––– število bolnikovdelež odziva PSA** (%) 95 % IZvrednost p* 29145,4(39,5–51,3)0,0005 28247,9(41,9–53,9)<0,0001 30031,7(26,4–37,3) –– število bolnikov delež odziva bolečine (%)95 % IZvrednost p* 15334,6(27,1–42,7)0,0107 15431,2(24,0–39,1)0,0798 15721,7(15,5–28,9) –– število bolnikov delež odziva tumorja (%)95 % IZvrednost p* 14112,1(7,2–18,6)0,1112 1348,2(4,2–14,2)0,5853 1376,6(3,0–12,1) –– † stratificirani test log-rank
* prag statistične značilnosti = 0,0175
** PSA: za prostato specifični antigen
Glede na to, da je docetaksel tedensko pokazal nekoliko boljši varnostni profil kot docetaksel vsake tri tedne, je možno, da bi nekaterim bolnikom koristilo tedensko odmerjanje docetaksela.
Med skupinami zdravljenja niso opazili statističnih razlik po oceni globalnega vprašalnika o
kakovosti življenja (»Global Quality of Life«).
Adenokarcinom želodca
Opravili so večcentrično, odprto, randomizirano študijo za oceno varnosti in učinkovitosti docetaksela pri zdravljenju bolnikov z metastatskim adenokarcinomom želodca, vključno z adenokarcinomom na gastroezofagealnem prehodu, ki za metastatsko bolezen še niso dobivali kemoterapije. Skupaj je bilo zdravljenih 445 bolnikov z oceno zmogljivosti po Karnofskyju > 70; dobivali so docetaksel (T) (75 mg/m2 prvi dan) v kombinaciji s cisplatinom (C) (75 mg/m2 prvi dan) in 5-fluorouracilom (F) (750 mg/m2 na dan, 5 dni) ali pa cisplatin (100 mg/m2 prvi dan) in 5-fluorouracil (1000 mg/m2 na dan, 5 dni). V kraku s TCF je cikel zdravljenja trajal 3 tedne, v kraku s CF pa 4 tedne.
V kraku s TCF je bilo mediano število ciklov na bolnika 6 (razpon: od 1 do 16), v kraku s CF pa 4 (razpon: od 1 do 12). Primarnio pazovani dogodek za oceno učinkovitosti je bil čas do napredovanja bolezni (ČDNB). V kraku s TCF se je tveganje za napredovanje zmanjšalo za 32,1 %, ČDNB pa je bil ob tem značilno daljši (p = 0,0004). V kraku s TCF je bilo značilno daljše (p = 0,0201) tudi celotno preživetje, tveganje umrljivosti pa se je zmanjšalo za 22,7 %. Rezultati o učinkovitosti so povzeti v naslednji razpredelnici.
Učinkovitost docetaksela pri zdravljenju bolnikov z adenokarcinomom želodca
opazovani dogodek TCFn = 221 CFN=224 mediani ČDNB (meseci)(95-odstotni interval zaupanja) 5,6(4,86–5,91) 3,7(3,45–4,47) razmerje tveganja(95-odstotni interval zaupanja)*vrednost p 1,473(1,189–1,825)0,0004 mediano preživetje (meseci) (95-odstotni interval zaupanja)dveletna ocena (%) 9,2(8,38–10,58)18,4 8,6(7,16–9,46)8,8 razmerje tveganja(95-odstotni interval zaupanja)*vrednost p 1,293(1,041–1,606)0,0201 celotni delež odziva (popolni odziv+delni odziv) (%) 36,7 25,4 vrednost p 0,0106 napredujoča bolezen kot najboljšicelotni odziv (%) 16,7 25,9 -
nestratificirani test log-rank
Analiza podskupin po starosti, spolu in rasi dosledno kaže prednost kraka s TCF pred krakom s CF.
Ponovna analiza preživetja, narejena pri medianem času spremljanja 41,6 meseca, ni več pokazala statistično značilne razlike, čeprav je bil režim s TCF še vedno ugodnejši; pokazala pa je, da so koristi TCF v primerjavi s CF jasno opazne med 18. in 30. mesecem spremljanja.
V celoti pa rezultati kakovosti življenja in klinične koristi dosledno kažejo izboljšanje v kraku s TCF. Pri bolnikih, zdravljenih s TCF, je bil v primerjavi s tistimi, ki so jih zdravili s CF, daljši tako čas do 5 % trajnega poslabšanja splošnega zdravstvenega stanja po vprašalniku QLQ-C30 (p = 0,0121) kot čas do trajnega poslabšanja stanja zmogljivosti po Karnofskyju (p
= 0,0088).
Rak glave in vratu
-
-
Indukcijska kemoterapija in nato obsevanje (TAX323)
Varnost in učinkovitost docetaksela za indukcijsko zdravljenje bolnikov s skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu so ocenili v večcentrični odprti randomizirani študiji III. faze (TAX323). V tej študiji so 358 bolnikov z inoperabilnim lokalno napredovalim skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu in stanjem zmogljivosti po WHO 0 ali 1 naključno razvrstili v enega od dveh terapevtskih krakov. Bolniki v kraku z docetakselom so dobivali docetaksel (T) 75 mg/m2, ki mu je sledil cisplatin (P) 75 mg/m2, temu pa 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 dnevno v obliki neprekinjene infuzije 5 dni. Ta režim so uporabljali 4 cikle vsake 3 tedne, če so po 2 ciklih opazili vsaj majhen odziv (≥ 25 % zmanjšanje dvodimenzionalno merjene velikosti tumorja). Na koncu kemoterapije (z najkrajšim presledkom 4 tedne in najdaljšim presledkom 7 tednov) so se bolniki, pri katerih bolezen ni napredovala, 7 tednov zdravili z obsevanjem (RT) skladno s smernicami ustanove (TPF/RT). Bolniki v primerjalnem kraku so dobili cisplatin (P) 100 mg/m2, ki mu je sledil 5-
fluorouracil (F) 1000 mg/m2 dnevno 5 dni. Ta režim so uporabljali 4 cikle vsake 3 tedne, če so po 2 ciklih opazili vsaj majhen odziv (≥ 25 % zmanjšanje dvodimenzionalno merjene velikosti tumorja). Na koncu kemoterapije (z najkrajšim presledkom 4 tedne in najdaljšim presledkom 7 tednov) so se bolniki, pri katerih bolezen ni napredovala, 7 tednov zdravili z obsevanjem (RT) skladno s smernicami ustanove (PF/RT). Lokoregionalno terapijo z obsevanjem so aplicirali s konvencionalno frakcijo (1,8 Gy – 2,0 Gy enkrat dnevno, 5 dni na teden v celotnem odmerku 66 do 70 Gy) ali s pospešenimi/ hiperfrakcioniranimi režimi obsevalnega zdravljenja (dvakrat dnevno, z najkrajšim presledkom med frakcijama 6 ur, 5 dni na teden). Za pospešene režime so priporočili celotni odmerek 70 Gy, za hiperfrakcionirane režime pa 74 Gy. Kirurška resekcija je bila dovoljena po kemoterapiji, pred obsevanjem ali po njem. Bolniki v kraku TPF so 10 dni dobivali antibiotično profilakso s ciprofloksacinom
500 mg peroralno dvakrat dnevno, z začetkom na peti dan vsakega cikla ali ekvivalentno. Primarni opazovani dogodek v tej študiji, preživetje brez napredovanja bolezni (PBNB), je bilo pomembno daljše v kraku TPF kot v kraku PF, p = 0,0042 (mediano PBNB: 11,4 proti 8,3 meseca), celotni mediani čas spremljanja pa je bil 33,7 meseca. Tudi mediano celotno preživetje je bilo pomembno daljše v kraku TPF kot v kraku PF (mediano CP: 18,6 proti 14,5 meseca) z 28 % zmanjšanjem tveganja smrti, p = 0,0128. Rezultati učinkovitosti so predstavljeni v spodnji razpredelnici.
Učinkovitost docetaksela za indukcijsko zdravljenje bolnikov z inoperabilnim lokalno napredovalim skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu (analiza z namenom zdravljenja)
opazovani dogodek docetaksel + Cis + 5-FUn = 177 Cis + 5-FU n = 181 mediano preživetje brez napredovanja bolezni (meseci)(95-odstotni interval zaupanja) 11,4(10,1–14,0) 8,3(7,4–9,1) popravljeno razmerje tveganja (95-odstotni interval zaupanja)*vrednost p 0,70(0,55–0,89)0,0042 mediano preživetje (meseci)(95-odstotni interval zaupanja) 18,6(15,7–24,0) 14,5(11,6–18,7) razmerje tveganja(95-odstotni interval zaupanja)**vrednost p 0,72(0,56–0,93)0,0128 najboljši celotni odziv na kemoterapijo (%)(95-odstotni interval zaupanja) 67,8(60,4–74,6) 53,6(46,0–61,0) ***vrednost p 0,006 najboljši celotni odziv na zdravljenje [kemoterapija +/- obsevanje] (%)(95-odstotni interval zaupanja) 72,3(65,1–78,8) 58,6(51,0–65,8) ***vrednost p 0,006 mediano trajanje odziva nakemoterapijo ± obsevanje (meseci) (95-odstotni interval zaupanja) n = 12815,7(13,4–24,6) n = 10611,7(10,2–17,4) razmerje tveganja(95-odstotni interval zaupanja)**vrednost p 0,72(0,52–0,99)0,0457 Razmerje tveganj manj kot 1 je v prid kombinaciji docetaksel + cisplatin + 5-FU.
-
model po Cox-u (prilagoditev glede na mesto primarnega tumorja, klinični stadij T in N in
stanje zmogljivosti po WHO)
** test log-rank
*** test hi-kvadrat
Parametri kakovosti življenja
Pri bolnikih, zdravljenih s TPF, se je lestvica globalnega zdravja pomembno manj poslabšala kot pri tistih, ki so bili zdravljeni s PF (p = 0,01, uporabili so lestvico EORTC QLQ-C30).
Parametri klinične koristi
Lestvica stanja zmogljivosti s podlestvicama za glavo in vrat (PSS-HN), namenjenima merjenju razumljivosti govora, sposobnosti uživanja hrane na javnem mestu in normalnosti prehrane je pokazala pomembno korist TPF v primerjavi s PF.
Mediani čas do prvega poslabšanja stanja zmogljivosti po WHO je bil pomembno daljši v kraku TPH kot v kraku PF. Lestvica intenzivnosti bolečine se je med zdravljenjem izboljšala v obeh skupinah, kar kaže na ustrezno zdravljenje bolečine.
-
-
Indukcijska kemoterapija in nato kemoradioterapija (TAX324)
Varnost in učinkovitost docetaksela za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu (SCCHN) so ocenili v randomizirani multicentrični odprti študiji III. faze (TAX324). V tej študiji so 501 bolnika z lokalno napredovalim skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu in stanjem zmogljivosti 0 ali 1 po WHO naključno razvrstili v enega od dveh krakov. Populacija študije je obsegala bolnike s tehnično neresektabilno boleznijo, bolnike z majhno verjetnostjo kirurške ozdravitve in bolnike, ki so stremeli k ohranitvi organov. Vrednotenje učinkovitosti in varnosti je obravnavalo izključno opazovane dogodke v povezavi s preživetjem, uspeha ohranitve organov ni obravnavalo. Bolniki v kraku z docetakselom so dobili docetaksel (T) 75 mg/m2 v intravenski infuziji 1. dan, ki mu je sledil cisplatin (P) 100 mg/m2 v 30-minutni do 3-urni intravenski infuziji in nato stalna intravenska infuzija 5-fluorouracila (F) 1000 mg/m2/dan od
1. do 4. dneva. Zdravljenje so ponovili v 3 ciklih vsake 3 tedne. Vsi bolniki, ki niso imeli napredujoče bolezni, so dobili kemoradioterapijo (KRT) po protokolu (TPF/KRT). Bolniki v primerjalnem kraku so dobivali cisplatin (P) 100 mg/m2 v 30-minutni do 3-urni intravenski infuziji 1. dan in nato stalno intravensko infuzijo 5-fluorouracila (F) 1000 mg/m2/dan od 1. do
5. dneva. Zdravljenje so ponovili v 3 ciklih vsake 3 tedne. Vsi bolniki, ki niso imeli
napredujoče bolezni, so dobili kemoradioterapijo po protokolu (PF/KRT).
Bolniki v obeh terapevtskih krakih so po indukcijski kemoterapiji dobili 7 tednov kemoradioterapije; najkrajši presledek je bil 3 tedne in ne več kot 8 tednov po začetku zadnjega cikla (22. do 56. dan zadnjega cikla). Med obsevanjem so vsak teden dobili karboplatin (AUC 1,5) v enourni intravenski infuziji do največ 7 odmerkov. Bolnike so obsevali z megavoltažno opremo s frakcioniranjem enkrat dnevno (2 Gy na dan, 5 dni na teden 7 tednov, tako da je bil celotni odmerek 70–72 Gy). Operacija na primarnem mestu bolezni in/ali vratu je prišla v poštev kadarkoli po koncu kemoradioterapije. Vsi bolniki v kraku z docetakselom so profilaktično dobili antibiotike. Primarni opazovani dogodek za oceno učinkovitosti v študiji je bil celotno preživetje (CP). CP je bilo značilno daljše (test log-rank, p = 0,0058) pri režimu z docetakselom kot s PF (mediano CP: režim z docetakselom 70,6: PF 30,1 meseca). Ob tem so pri režimu z docetakselom ugotovili tudi 30 % zmanjšanje tveganja umrljivosti v primerjavi s PF (razmerje tveganja (RT) = 0,70, 95-% interval zaupanja
= 0,54–0,90); celotni mediani čas spremljanja je bil 41,9 meseca. Sekundarni opazovani dogodek, preživetje brez napredovanja bolezni (PBNB), je pokazal 29 % zmanjšanje tveganja
za napredovanje ali smrt ter 22-mesečno izboljšanje medianega PBNB (35,5 meseca pri TPF in 13,1 pri PF). Tudi to je bilo statistično značilno: RT 0,71, 95-% IZ 0,56–0,90, test log-rank p = 0,004. Rezultati učinkovitosti so predstavljeni v spodnji razpredelnici.
Učinkovitost docetaksela v indukcijskem zdravljenju bolnikov z lokalno napredovalim
skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu (analiza z namenom zdravljenja)
| opazovani dogodek | docetaksel + Cis + 5-FU n = 255 | Cis + 5-FU n = 246 |
| mediano celotno preživetje (meseci) | 70,6 | 30,1 |
| (95-odstotni interval zaupanja) | (49,0–NP) | (20,9–51,5) |
| razmerje tveganja | 0,70 | |
| (95-odstotni interval zaupanja) | (0,54–0,90) | |
| *vrednost p | 0,0058 | |
| mediano PBNB (meseci) | 35,5 | 13,1 |
| (95-odstotni interval zaupanja) | (19,3–NP) | (10,6–20,2) |
| razmerje tveganja | 0,71 | |
| (95-odstotni interval zaupanja) | (0,56–0,90) | |
| **vrednost p | 0,004 | |
| najboljši celotni odziv (CR + PR) na | ||
| kemoterapijo (%) | 71,8 | 64,2 |
| (95-odstotni interval zaupanja) | (65,8–77,2) | (57,9–70,2) |
| ***vrednost p | 0,070 | |
| najboljši celotni odziv (CR + PR) na | ||
| raziskovano zdravljenje [kemoterapija | ||
| +/- kemoradioterapija] (%) | 76,5 | 71,5 |
| (95-odstotni interval zaupanja) | (70,8–81,5) | (65,5–77,1) |
| ***vrednost p | 0,209 | |
Razmerje tveganja manj kot 1 pomeni prednost kombinacije docetaksel + cisplatin + fluorouracil.
* nekorigirani test log-rank
** nekorigirani test log-rank, nekorigiran za več primerjav
*** test hi-kvadrat, nekorigiran za več primerjav
NP = ne pride v poštev
Farmakokinetiko docetaksela so ocenili pri onkoloških bolnikih po uporabi 20–115 mg/m2 v študijah I. faze. Kinetični profil docetaksela ni odvisen od odmerka in je skladen s trirazdelčnim farmakokinetičnim modelom, pri čemer je razpolovni čas faze α 4 minute, β 36 minut in γ 11,1 ure. Pozna faza je deloma posledica razmeroma počasnega prehajanja docetaksela iz perifernega prostora. Po aplikaciji odmerka 100 mg/m2 v enourni infuziji je bila povprečna največja koncentracija v plazmi 3,7 µg/ml, ustrezna vrednost AUC pa 4,6 h.µg/ml. Povprečni celotni telesni očistek je bil 21 l/h/m2, volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja pa 113 l. Odklon celotnega telesnega očistka med posamezniki je bil približno 50 %. Več kot 95 % docetaksela se veže na beljakovine v plazmi.
Pri treh onkoloških bolnikih so opravili študijo s 14C-docetakselom. Docetaksel se je po oksidacijski presnovi terc-butilestrske skupine s posredovanjem citokroma P450 v sedmih dneh izločil z urinom in blatom. Na račun izločanja z urinom je šlo približno 6 %, na račun izločanja z blatom pa 75 % aplicirane radioaktivnosti. Približno 80 % radioaktivnosti v blatu
se izloči v prvih 48 urah v obliki enega pomembnega in treh manj pomembnih neaktivnih presnovkov; zelo malo zdravila se izloči nespremenjenega.
Farmakokinetično analizo docetaksela na populaciji so opravili pri 577 bolnikih.
Z modelom dobljeni farmakokinetični parametri so bili zelo blizu parametrom, ocenjenim v študijah I. faze. Starost in spol bolnika nista spremenila farmakokinetike docetaksela. Pri majhnem številu bolnikov (n = 23) z biokemičnimi izvidi, ki so pokazali blago do zmerno okvaro delovanja jeter (raven ALT, AST ≥ 1,5-kratna ZMN hkrati z ravnijo alkalne fosfataze
≥ 2,5-kratna ZMN), se je celotni očistek v povprečju zmanjšal za 27 % (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih z blagim do zmernim zastajanjem tekočine se očistek docetaksela ni spremenil; za bolnike s hudim zastajanjem tekočine ni podatkov.
V kombinaciji uporabljeni docetaksel ne vpliva na očistek doksorubicina ali na koncentracijo doksorubicinola ( presnovka doksorubicina) v plazmi. Docetaksel, doksorubicin in ciklofosfamid pri sočasni aplikaciji ne vplivajo na farmakokinetiko drug drugega.
Študija I. faze za oceno učinka kapecitabina na farmakokinetiko docetaksela in nasprotno ni odkrila, da bi kapecitabin vplival na farmakokinetiko docetaksela (Cmax in AUC) ali da bi docetaksel vplival na farmakokinetiko 5'-DFUR, pomembnega presnovka kapecitabina.
Očistek docetaksela v kombinaciji s cisplatinom je bil podoben kot po monoterapiji. Farmakokinetični profil cisplatina, uporabljenega kmalu po infuziji docetaksela, je podoben kot po uporabi samega cisplatina.
Kombinacija docetaksela, cisplatina in 5-fluorouracila pri 12 bolnikih s čvrstimi tumorji ni
vplivala na farmakokinetiko vsakega posameznega zdravila.
Učinek prednizona na farmakokinetiko docetaksela, ki so ga aplicirali s standardno premedikacijo z deksametazonom, so preučili pri 42 bolnikih. Opazili niso nobenih učinkov prednizona na farmakokinetiko docetaksela.
Farmacevtski podatki - Docetaksel 80 mg
Viala s praškom:
- povidon K-12 (E1201),
-
hidroksipropilbetadeks,
-
glukoza monohidrat.
Viala z vehiklom:
-
voda za injekcije.
Zdravilo se ne sme mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
-
24 mesecev
Rekonstituirana raztopina: dokazano je, da je raztopina kemijsko in fizikalno stabilna 24 ur, če je shranjena pri sobni temperaturi (do 25 °C) ali pri temperaturi med 2 in 8 °C. Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo porabiti takoj. Če se ne porabi takoj, je uporabnik odgovoren za čas in pogoje hranjenja pred uporabo, to pa ne bi smelo trajati dlje kot 24 ur pri temperaturi 2 do 8 °C, razen če je bila rekonstitucija opravljena v nadzorovanih in preverjeno aseptičnih pogojih. Osnovna raztopina je samo za enkratno uporabo.
-
Razredčena raztopina: raztopina za infundiranje lahko vsebuje od približno 0,3 mg/ml do največ 0,74 mg/ml docetaksela v 5-odstotni raztopini glukoze ali 0,9-odstotni raztopini natrijevega klorida. Dokazano je, da je raztopina kemijsko in fizikalno stabilna 4 ure, če je shranjena pri sobni temperaturi (do 25 °C), in 24 ur, če je shranjena pri temperaturi med 2 in 8 °C. Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo porabiti takoj. Če se ne porabi takoj, je uporabnik odgovoren za čas in pogoje hranjenja pred uporabo, to pa ne bi smelo trajati dlje kot 24 ur pri temperaturi 2 do 8 °C, razen če je bilo redčenje opravljeno v nadzorovanih in preverjeno aseptičnih pogojih.
Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja razredčenega zdravila glejte poglavje 6.3.
Viale so na voljo v kartonskih škatlah, ki vsebujejo po dve viali. Vsaka kartonska škatla vsebuje:
-
eno vialo s posameznim odmerkom praška za raztopino za infundiranje in
-
eno vialo s posameznim odmerkom vehikla.
Viala z zdravilom Docetaksel Teva Generics 80 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
50 ml injekcijska viala iz brezbarvnega tubularnega stekla tipa I, z zamaškom iz bromobutilne
gume, zaprta z aluminijasto zaporko s polipropilenskim pokrovčkom.
Viala vsebuje 80 mg docetaksela ter pomožne snovi povidon K-12, hidroksipropilbetadeks in glukozo monohidrat (polnilni volumen 81,5 mg/16,3 ml). Ta polnilni volumen je bil določen med razvojem docetaksela, njegov namen pa je olajšanje odvzema 16,0 ml rekonstituirane
raztopine. Po rekonstituciji viale zdravila Docetaksel Teva Generics 80 mg s 13,4 ml priloženega vehikla to prepolnjenje zagotavlja, da je mogoče izvleči najmanj 16 ml rekonstituirane raztopine s 5 mg/ml docetaksela, kar ustreza označeni količini 80 mg na vialo.
Viala z vehiklom za zdravilo Docetaksel Teva Generics 80 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Injekcijska viala 20 R iz brezbarvnega tubularnega stekla tipa I, z zamaškom iz klorobutilne
gume, zaprta z aluminijasto zaporko s polipropilenskim pokrovčkom.
Viala z vehiklom vsebuje 13,4 ml vode za injekcije (polnilni volumen: 13,9 ml). Dodatek 13,4 ml vehikla vsebini viale z zdravilom Docetaksel Teva Generics 80 mg prašek za raztopino za infundiranje zagotavlja koncentracijo 5 mg/ml docetaksela v rekonstituirani raztopini.
Docetaksel Teva Generics je antineoplastično zdravilo in kakor pri ravnanju z drugimi potencialno toksičnimi spojinami je tudi med pripravo raztopine docetaksela in ravnanjem z njo potrebna previdnost. Priporoča se uporaba zaščitnih rokavic.
Če pridejo koncentrat, osnovna raztopina ali raztopina za infundiranje Docetaksel Teva Generics v stik s kožo, površino takoj in temeljito umijte z milom in vodo. Če pridejo koncentrat docetaksela, osnovna raztopina ali raztopina za infundiranje v stik s sluznicami, jih takoj in temeljito sperite z vodo.
Priprava za intravensko aplikacijo
-
Priprava rekonstituirane raztopine zdravila Docetaksel Teva Generics 80 mg (5 mg/ml docetaksela)
Če so viale shranjene v hladilniku, pustite potrebno število škatel zdravila Docetaksel Teva Generics 80 mg stati 5 minut na sobni temperaturi (do 25 °C).
Uporabite injekcijsko brizgo z nameščeno iglo in aseptično izvlecite 13,4 ml vehikla iz viale za zdravilo Docetaksel Teva Generics 80 mg tako, da vialo delno obrnete.
Vbrizgajte celotno vsebino injekcijske brizge v ustrezno vialo zdravila Docetaksel Teva Generics 80 mg.
Odstranite injekcijsko brizgo in iglo ter ročno premešajte vsebino tako, da obračate vialo, dokler se prašek popolnoma ne raztopi (do 5 minut).
Preglejte raztopino in se prepričajte, da je homogena, bistra in brez vidnih delcev.
-
Priprava raztopine za infundiranje
Za odmerek, ki ga potrebuje bolnik, bo morda potrebna več kot ena viala z rekonstituirano raztopino. Glede na odmerek (izražen v mg), ki ga potrebuje bolnik, aseptično izvlecite ustrezno količino rekonstituirane raztopine, ki vsebuje 5 mg/ml docetaksela, iz ustreznega števila vial z rekonstituirano raztopino (uporabite graduirane injekcijske brizge z iglo). Za
odmerek 100 mg docetaksela na primer potrebujete 20 ml rekonstituirane raztopine docetaksela.
Potrebno količino osnovne raztopine vbrizgajte v 250 ml infuzijsko vrečko (ne iz PVC-ja) ali steklenico, v kateri je 5-odstotna raztopina glukoze ali 0,9-odstotna raztopina natrijevega klorida.
Če je potrebni odmerek docetaksela večji od 200 mg, uporabite več infuzijskega vehikla, tako da končna koncentracija ne preseže koncetracije docetaksela 0,74 mg/ml.
Infuzijsko vrečko ali steklenico ročno premešajte z nagibanjem sem in tja.
Raztopino je treba aplicirati aseptično v enourni infuziji, pri sobni temperaturi (do 25 °C) in običajnih svetlobnih pogojih.
Kakor vsa zdravila za parenteralno uporabo je treba tudi rekonstituirano raztopino in raztopino za infundiranje Docetaksel Teva Generics 80 mg pred uporabo pregledati. Če vsebuje oborino, jo je treba zavreči.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite skladno z lokalnimi predpisi.