Zdravilo INOmax je, skupaj s podporo dihanju in drugimi ustreznimi zdravilnimi učinkovinami,

namenjeno:

• zdravljenju novorojenčkov, rojenih po vsaj 34 tednih nosečnosti, s hipoksično respiratorno odpovedjo, povezano s kliničnim ali ehokardiogramskim dokazom pljučne hipertenzije, z namenom izboljšanja oksigenacije in zmanjšanja potrebe po zunajtelesni membranski oksigenaciji;

• kot del zdravljenja pred- in pooperacijske pljučne hipertenzije, povezane s srčnim kirurškim posegom, pri odraslih ter novorojenčkih, otrocih in mladostnikih, starih od 0 do 17 let, zato da se selektivno zniža pljučni arterijski tlak ter izboljšata delovanje desnega prekata in oksigenacija.

Persistentna pljučna hipertenzija pri novorojenčkih (PPHN)

Predpisovanje dušikovega oksida mora nadzirati zdravnik z izkušnjami v intenzivni negi novorojenčkov. Predpisovanje naj bo omejeno na tiste enote za novorojenčke, ki so ustrezno usposobljene za uporabo sistema za dovajanje dušikovega oksida. Zdravilo INOmax se sme dovajati le, če ga predpiše neonatolog.

Zdravilo INOmax uporabljajte pri predihavanju novorojenčkov, ki potrebujejo podporo >24 ur. Zdravilo INOmax lahko uporabljate šele po optimizaciji podpore dihanju. To vključuje optimiziranje dihalnega volumna/tlaka in okrepitev pljuč (surfaktant, visokofrekvenčno predihavanje ter pozitivni in ekspiratorni tlak).

Pljučna hipertenzija, povezana s srčnim kirurškim posegom

Predpisovanje dušikovega oksida mora nadzorovati zdravnik z izkušnjami s kardiotorakalno anestezijo in intenzivno nego. Predpisovanje mora biti omejeno na kardiotorakalne enote, ki so ustrezno usposobljene za uporabo sistemov za dovajanje dušikovega oksida. Zdravilo INOmax se lahko dovaja samo, če ga predpiše anestezist ali zdravnik z intenzivne nege.

Odmerjanje

Persistentna pljučna hipertenzija pri novorojenčkih (PPHN)

Največji priporočeni odmerek zdravila INOmax je 20 ppm in tega odmerka ne smete prekoračiti. V ključnih kliničnih preizkušanjih so uporabili začetni odmerek 20 ppm. Začnite takoj ko je mogoče, in v 4 do 24 urah zdravljenja omejite odmerek na 5 ppm, pod pogojem, da je arterijska oksigenacija pri tem najnižjem odmerku ustrezna. Zdravljenje z vdihavanjem dušikovega oksida obdržite na 5 ppm dokler se oksigenacija novorojenčka ne izboljša tako, da je FiO² (delež vdihnjenega kisika) <0,60.

Zdravljenje lahko traja do 96 ur, oziroma dokler obstoječa desaturacija s kisikom ni odpravljena in je novorojenček pripravljen na prekinitev zdravljenja z zdravilom INOmax. Trajanje zdravljenja je različno, vendar je običajno krajše od štirih dni. V primeru neodzivanja na vdihovanje dušikovega oksida glejte poglavje 4.4.

Prekinitev zdravljenja

Uporabo zdravila INOmax prekinite po znatnem zmanjšanju podpore dihanju oziroma po 96 urah zdravljenja. Ko ste se odločili prekiniti zdravljenje z vdihovanjem dušikovega oksida, za 30 minut do eno uro zmanjšajte odmerek na 1 ppm. Če se med uporabo zdravila INOmax v odmerku 1 ppm oksigenacija ne spremeni, povečajte FiO² za 10 %, prekinite uporabo zdravila INOmax in pri novorojenčku skrbno opazujte morebiten pojav znakov hipoksemije. Če se oksigenacija zniža za

>20 %, morate znova uvesti zdravljenje z zdravilom INOmax v odmerku 5 ppm, o možnosti prekinitve zdravljenja pa znova premislite po 12 do 24 urah. Pri otrocih, pri katerih zdravljenja z zdravilom INOmax ne morete prekiniti po 4 dneh, opravite temeljit pregled za diagnosticiranje drugih obolenj.

Pljučna hipertenzija, povezana s srčnim kirurškim posegom

Zdravilo INOmax se lahko uporablja šele po optimizaciji konservativne podpore. V kliničnih preskušanjih se je zdravilo INOmax dajalo v kombinaciji z drugimi standardnimi režimi zdravljenja v predoperacijskem okolju, vključno z inotropnimi in vazoaktivnimi zdravili. Pri uporabi zdravila INOmax je treba skrbno spremljati hemodinamiko in oksigenacijo.

Novorojenčki, otroci in mladostniki, stari od 0 do 17 let

Začetni odmerek inhalacijskega dušikovega oksida je 10 ppm (delcev na milijon) vdihanega plina. Odmerek se lahko poveča do 20 ppm, če uporabljeni odmerek nima zadostnih kliničnih učinkov. Treba je uporabiti najmanjši učinkoviti odmerek in ga zmanjšati do 5 ppm, če sta tlak v pljučni arteriji in sistemska arterijska oksigenacija pri tem odmerku ustrezna.

Klinični podatki, ki podpirajo predlagani odmerek pri mladostnikih, starih od 12 do 17 let, so omejeni.

Odrasli

Začetni odmerek inhalacijskega dušikovega oksida je 20 ppm (delcev na milijon) vdihanega plina. Odmerek se lahko poveča do 40 ppm, če uporabljeni odmerek nima zadostnih kliničnih učinkov. Treba je uporabiti najmanjši učinkoviti odmerek in ga zmanjšati do 5 ppm, če sta tlak v pljučni arteriji in sistemska arterijska oksigenacija pri tem odmerku ustrezna.

Učinki inhaliranega dušikovega oksida so hitri, saj se znižanje tlaka v pljučni arteriji in izboljšanje oksigenacije pojavita v 5–20 minutah. Če odziv ni zadosten, se lahko odmerek titrira po najmanj 10 minutah.

Če se po 30 minutah poskusnega zdravljenja ne pojavijo nobeni koristni fiziološki učinki, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Zdravljenje se začne kadarkoli med predoperacijskim delovnim potekom, da se zmanjša pljučni tlak. V

kliničnih študijah se je zdravljenje pogosto začelo pred ločitvijo od srčno-pljučnega obvoda. Inhalacijski dušikov oksid se je v predoperacijskem okolju dajal do sedem dni, navadno pa čas zdravljenja traja od 24 do 48 ur.

Prekinitev zdravljenja

Zdravljenje z zdravilom INOmax ter ventilatorsko in inotropno podporo je treba prekiniti takoj, ko se hemodinamika stabilizira. Prekinitev zdravljenja z inhalacijskim dušikovim oksidom je treba opraviti po korakih. Odmerek je treba postopoma zmanjšati na 1 ppm v 30 minutah, pri čemer je treba skrbno spremljati sistemski in centralni tlak, potem pa sistem izklopiti.

Prekinitev je treba opraviti vsaj 12 ur po stabilizaciji bolnika z majhnim odmerkom zdravila INOmax.

Prehitra prekinitev zdravljenja z inhalacijskim dušikovim oksidom pomeni tveganje za povratno povišanje tlaka v pljučni arteriji, kar posledično povzroči nestabilnost krvnega obtoka.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila INOmax pri nedonošenčkih, rojenih po manj kot 34 tednih nosečnosti, še nista ugotovljeni. Podatke, ki so trenutno na voljo, boste našli v poglavju 5.1, vendar priporočil za odmerjanje ni mogoče dati.

Način uporabe

Za endotraheopulmonalno uporabo.

Dušikov oksid dovajamo bolnikom z mehanskim predihavanjem po razredčenju z mešanico kisika/zraka z uporabo odobrenega (z oznako CE) sistema za dovajanje dušikovega oksida. Med pripravo pred začetkom zdravljenja se prepričajte, da nastavitev naprave ustreza koncentraciji plina v jeklenki.

Sistem za dovajanje mora zagotavljati stalno koncentracijo vdihanega zdravila INOmax, ne glede na respirator. Z respiratorjem za novorojenčke s stalnim pretokom lahko to dosežete tako, da low flow zdravila INOmax potopite v inspiracijsko vejo napeljave respiratorja. Predihavanje s prekinitvami pretoka pri novorojenčku je lahko povezano z znatnimi dvigi koncentracije dušikovega oksida. Sistem za dovajanje dušikovega oksida za predihavanje s prekinitvami pretoka bi moral te dvige koncentracije dušikovega oksida ustrezno odpraviti.

Koncentracijo vdihanega zdravila INOmax morate v inspiracijski veji napeljave ob bolniku nenehno meriti. Na istem mestu merite tudi koncentracijo dušikovega dioksida (NO²) in FiO² z uporabo umerjenih in odobrenih (z oznako CE) nadzornih naprav. Zaradi bolnikove varnosti poskrbite za ustrezne alarme za zdravilo INOmax (± 2 ppm predpisanega odmerka), NO² (1 ppm) in FiO² (± 0,05). Tlak v jeklenki z zdravilom INOmax mora biti prikazan, da jo lahko pravočasno zamenjate brez prekinitve zdravljenja. Vedno imejte pri roki nadomestne jeklenke, da bi zagotovili pravočasno zamenjavo. Zdravljenje z zdravilom INOmax mora biti pri posegih, kot so sukcija, prevoz bolnika in oživljanje, mogoče tudi z ročnim predihavanjem.

Zaradi morebitne okvare sistema ali prekinitve električnega toka morate imeti na voljo nadomestno napajanje z baterijo in nadomestni sistem za dovajanje dušikovega oksida. Napajanje nadzornih naprav mora biti neodvisno od delovanja naprave za dovajanje.

Zgornja meja izpostavljenosti (srednja izpostavljenost) dušikovemu oksidu za osebje, ki jo določa delavska zakonodaja v večini držav, je 25 ppm v 8 urah (30 mg/m³) in ustrezna omejitev za NO² je 2-3 ppm (4-6 mg/m³).

Usposabljanje za uporabo

Ključni elementi, ki jih je treba zajeti pri usposabljanju zdravstvenega osebja, so opisani v nadaljevanju.

Pravilna namestitev in priključitev

• Priključitev na jeklenko in na napeljavo respiratorja za dihanje.

  Delovanje

• Postopek preverjanja pred uporabo (niz korakov, potrebnih tik pred začetkom uporabe pri vsakem bolniku, da se prepričate, ali sistem deluje pravilno in je očiščen NO²)

• Nastavitev naprave za dovajanje pravilne koncentracije dušikovega oksida

• Nastavljanje nadzornih naprav za alarmne signale pri visokih in nizkih koncentracijah NO, NO² in O²

• Uporaba ročnega nadomestnega sistema za dovajanje

• Postopki pravilne menjave jeklenk in čiščenja sistema

• Alarmi za odpravljanje napak

• Umerjanje nadzornih naprav za NO, NO² in O²

• Mesečno preverjanje delovanja sistema

Nadzor nastajanja methemoglobina (MetHb)

Znano je, da je aktivnost methemoglobin-reduktaze pri novorojenčkih in dojenčkih manjša kot pri odraslih. Koncentracijo methemoglobina morate meriti eno uro po začetku zdravljenja z zdravilom INOmax z uporabo analizatorja, ki zanesljivo razločuje med fetalnim hemoglobinom in methemoglobinom. Če je koncentracija methemoglobina >2,5 %, zmanjšajte odmerek zdravila INOmax, poleg tega pa razmislite o uporabi reducentov, kot je metilen modro. Čeprav se koncentracija methemoglobina po nizki začetni vrednosti redko znatno poveča, iz previdnosti ponovite merjenje methemoglobina vsak dan ali vsaka dva dneva.

Pri odraslih, pri katerih se bo opravil srčni kirurški poseg, je treba eno uro po začetku zdravljenja z zdravilom INOmax izmeriti raven methemoglobina. Če se frakcija methemoglobina poviša na raven, ki lahko ogrozi zadostno dovajanje kisika, je treba odmerek zdravila INOmax zmanjšati ter razmisliti o uporabi zdravil za zniževanje methemoglobina, kot je metilen modro.

Nadzor nastajanja dušikovega dioksida (NO²)

Tik pred začetkom uporabe pri vsakem bolniku morate opraviti pravilen postopek, s katerim sistem

očistite NO². Koncentracija NO² mora biti čim nižja in vedno <0,5 ppm. Če je koncentracija NO²

>0,5 ppm, je treba oceniti motnje v delovanju sistema, ponovno umeriti analizator NO² ter po možnosti znižati koncentracijo zdravila INOmax in/ali FiO². Če pride do nepričakovane spremembe v koncentraciji zdravila INOmax, je treba oceniti motnje v delovanju sistema in ponovno umeriti analizator.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Pri novorojenčkih, za katere je znano, da so odvisni od obvoda krvi z desne na levo ali izrazitega obvoda krvi z leve na desno.

Nezadosten odziv

Če ocenite, da je klinični odziv po 4-6 urah po začetku zdravljenja z zdravilom INOmax neustrezen, upoštevajte naslednje.

Pri bolnikih, ki bodo premeščeni v drugo bolnišnico, zagotovite možnost dovajanja dušikovega oksida med prevozom, da preprečite poslabšanje zdravstvenega stanja ob nenadni prekinitvi dovajanja zdravila INOmax. V primeru stalnega slabšanja ali izostanka izboljšanja glede na trenutne okoliščine pretehtajte možnost uporabe rešilnega sistema, kot je ECMO (zunajtelesna membranska oksigenacija).

Posebne skupine bolnikov

V kliničnih raziskavah niso dokazali učinkovitosti vdihovanja dušikovega oksida pri bolnikih s prirojeno diafragmalno hernijo.

V primeru obvoda krvnega obtoka z leve na desno lahko zdravljenje z vdihovanjem dušikovega oksida poslabša srčno insuficienco. Vzrok je neželena pljučna vazodilatacija, ki jo povzroča vdihnjeni

dušikov oksid, kar lahko pripelje do nadaljnjega povečanja že obstoječe pljučne hiperperfuzije in posledično morda do miokardnega infarkta sprednje ali zadnje stene. Zato je pred uporabo dušikovega oksida priporočljivo opraviti kateterizacijo pljučne arterije ali ehokardiografsko preiskavo osrednje hemodinamike. Pri bolnikih s kompleksno srčno okvaro, pri kateri je visok tlak v pljučni arteriji pomemben za vzdrževanje cirkulacije, je treba inhalacijski dušikov oksid uporabljati previdno.

Inhalacijski dušikov oksid je prav tako treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvarjenim delovanjem levega prekata in povišanim zagozditvenim tlakom v pljučnih kapilarah (PCWP), saj so lahko izpostavljeni tveganju razvoja srčne odpovedi (npr. pljučnega edema).

Prekinitev zdravljenja

Odmerka zdravila INOmax ne smete nenadno prekiniti, ker bi se lahko povečal tlak v pljučni arteriji (PAP – »pulmonary artery pressure«) in/ali poslabšala oksigenacija krvi (PaO²). Poslabšanje oksigenacije in povišanje PAP se lahko pojavita tudi pri novorojenčkih, pri katerih ni očitnega odziva na zdravilo INOmax. Pri prekinitvi vdihovanja dušikovega oksida morate biti previdni. Pri bolnikih, ki bodo zaradi dodatnega zdravljenja premeščeni v druge ustanove in ki morajo še naprej vdihovati dušikov oksid, poskrbite, da bodo med prevozom imeli neprekinjeno dovajanje dušikovega oksida.

Zdravniki morajo ob bolniških posteljah imeti dostop do nadomestnega sistema za dovajanje dušikovega oksida.

Nastajanje methemoglobina

Velik delež vdihnjenega dušikovega oksida se absorbira sistemsko. Končna produkta dušikovega oksida, ki vstopita v krvni obtok, sta večinoma methemoglobin in nitrat. Koncentracijo methemoglobina v krvi morate nadzorovati (glejte poglavje 4.2).

Nastajanje NO²

V zmeseh plinov, ki vsebujejo dušikov oksid in O², se hitro tvori NO². Dušikov oksid lahko na ta način povzroči vnetja in poškodbe dihalnih poti. Če koncentracija dušikovega dioksida preseže 0,5 ppm, morate zmanjšati odmerek dušikovega oksida.

Učinek na krvne ploščice

Poskusi na živalih so pokazali, da dušikov oksid lahko vpliva na hemostazo in podaljša krvavitve. Podatki pri odraslih ljudeh so si nasprotujoči, pri randomiziranih nadzorovanih kliničnih preizkušanjih na novorojenčkih s hipoksično respiratorno odpovedjo, rojenih v roku ali blizu roka, pa ni bilo povečanja zapletov pri krvavitvah.

Kadar se zdravilo INOmax več kot 24 ur daje bolnikom s funkcionalnimi ali kvantitavnimi anomalijami krvnih ploščic, nizkim koagulacijskim faktorjem ali bolnikom, ki se zdravijo z antikoagulanti, se priporoča redno spremljanje hemostaze in merjenje časa krvavitve.

Pri uporabi dušikovega oksida pri bolnikih s pljučno venookluzivno boleznijo so poročali o primerih življenjsko nevarnega pljučnega edema. Zato je treba skrbno oceniti možnost pojava venookluzivne bolezni, če se po dajanju dušikovega oksida bolnikom s pljučno hipertenzijo pojavijo znaki pljučnega edema. Če je pojav potrjen, je treba zdravljenje prekiniti.

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

Na osnovi razpoložljivih podatkov ne moremo izključiti klinično značilnih interakcij z drugimi zdravili, ki jih uporabljamo pri zdravljenju hipoksične respiratorne odpovedi. Zdravilo INOmax v kombinaciji s snovmi, ki so donorji dušikovega oksida, vključno z natrijevim nitroprusidom in nitroglicerinom, lahko povzroči dodatno tveganje za razvoj methemoglobinemije. Zdravilo INOmax so varno uporabljali skupaj s tolazolinom, dopaminom, dobutaminom, steroidi, surfaktantom in pri visokofrekvenčnem predihavanju.

Kombinirane uporabe z drugimi vazodilatatorji (npr. sildenafila) niso preučevali obsežno. Razpoložljivi podatki kažejo na dodatne učinke na centralno cirkulacijo, tlak v pljučni arteriji in delovanje desnega prekata. Kombinacije dušikovega oksida in drugih vazodilatatorjev, ki delujejo na sisteme cGMP ali cAMP, je treba uporabljati previdno.

Pri sočasni uporabi dušikovega oksida in snovi, za katere je znano, da povečajo koncentracije methemoglobina (npr. alkilni nitrati in sulfonamidi), obstaja povečano tveganje za tvorbo methemoglobina. Torej morate med zdravljenjem z vdihavanjem dušikovega oksida previdno uporabljati snovi, za katere je znano, da povečajo koncentracije methemoglobina. Prilokain, dan bodisi v peroralni, parenteralni ali topikalni obliki, lahko povzroči methemoglobinemijo. Potrebna je previdnost pri dajanju zdravila INOmax hkrati z zdravili, ki vsebujejo prilokain.

V prisotnosti kisika dušikov oksid hitro oksidira v snovi, ki so toksične za epitel bronhijev in alveolo- kapilarne membrane. Večinoma nastaja dušikov dioksid (NO²), ki lahko povzroči vnetje in poškodbe dihalnih poti. Podatki iz raziskav na živalih kažejo tudi povečano dovzetnost za okužbe dihalnih poti pri izpostavljenosti majhnim količinam NO². Med zdravljenjem z dušikovim oksidom v odmerku do 20 ppm mora biti koncentracija NO² <0,5 ppm. Če koncentracija NO² kadarkoli preseže 1 ppm, nemudoma zmanjšajte odmerek dušikovega oksida. Informacije o nadzorovanju koncentracije NO² boste našli v poglavju 4.2.

Ni zadostnih podatkov o uporabi dušikovega oksida pri nosečnicah. Možno tveganje za ljudi ni znano. Ni znano, ali se dušikov oksid izloča v materino mleko.

Zdravilo INOmax se ne sme uporabljati v obdobju nosečnosti ali dojenja. Študij o vplivu na plodnost niso opravili.

Podatek ni potreben.

Povzetek varnostnega profila

Nenadna prekinitev zdravljenja z vdihovanjem dušikovega oksida lahko povzroči povratno reakcijo, zmanjšanje oksigenacije, povečanje centralnega tlaka in posledično zmanjšanje sistemskega krvnega tlaka. Povratna reakcija je najpogostejši neželeni učinek, povezan s klinično uporabo zdravila INOmax. Povratna reakcija lahko nastopi na začetku zdravljenja ali kasneje med zdravljenjem.

V eni od kliničnih študij (NINOS) je bila pri skupinah bolnikov, ki so prejemali zdravilo, podobna incidenca in intenzivnost intrakranialnih krvavitev, krvavitev 4. stopnje, periventrikularne levkomalacije, možganske kapi, epileptičnih napadov, ki so zahtevali zdravljenje s protikonvulzivnimi zdravili, pljučnih krvavitev in krvavitev v prebavilih.

Razpredelnica z neželenimi učinki

V spodnji preglednici so neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi zdravila INOmax v preskušanju CINRGI pri 212 novorojenčkih ali v obdobju trženja pri novorojenčkih (starih <1 mesec). Kategorije pogostnosti so opredeljene v skladu z naslednjim dogovorom:: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

1. Ugotovljeni v kliničnem preskušanju

2. Ugotovljeni v obdobju trženja

3. Ugotovljeni v obdobju trženja, poročali zdravstveni delavci po nenamerni izpostavitvi.

d: Podatki iz nadzora varnosti po prihodu zdravila na trg (PMSS-Post Marketing Safety Surveillance), učinki povezani z akutno odtegnitvijo zdravila in/ali napakami v sistemu za dovajanje zdravila. Po nenadni prekinitvi zdravljenja z vdihavanjem dušikovega oksida so opisali hitre povratne (»rebound«) reakcije kot sta povečana pljučna vazokonstrikcija in hipoksija, ki so povzročile kardiovaskularni kolaps.

Opis izbranih neželenih učinkov

Zdravljenje z vdihavanjem dušikovega oksida lahko povzroči povišanje ravni methemoglobina.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje zdravila INOmax se kaže s povečanjem methemoglobina in NO². Povečanje NO² lahko povzroči akutne poškodbe pljuč. Povečanje methemoglobina zmanjša sposobnost krvnega obtoka za prenašanje kisika. V kliničnih študijah so koncentracije NO² >3 ppm ali koncentracije methemoglobina >7 % zdravili z zmanjšanjem odmerka ali prekinitvijo zdravljenja z zdravilom INOmax.

Methemoglobinemijo, ki je ne odpravi zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja, lahko glede na klinično stanje zdravimo z intravenskim odmerjanjem vitamina C, intravenskim odmerjanjem metilen modrega ali s transfuzijo krvi.