Flamerio 50 mikrogramov/500 mikrogramov na odmerek, odmerjeni prašek za inhaliranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
salmeterol 50 µg / 1 odmerek
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Flamerio 50 mikrogramov/500 mikrogramov
Zdravilo Flamerio je indicirano samo pri odraslih. Astma
Zdravilo Flamerio je indicirano za redno zdravljenje astme, kadar je primerna uporaba kombiniranega zdravila (dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev β2 in inhalacijskega kortikosteroida):
-
Pri bolnikih, katerih simptomi astme z uporabo inhalacijskega kortikosteroida in z uporabo inhalicijskega kratkodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev β2 »po potrebi« niso zadostno nadzorovani,
ali
-
Pri bolnikih, katerih simptomi astme so že zadostno nadzorovani z uporabo obeh, inhalacijskega kortikosteroida in dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev β2.
Kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB)
Zdravilo Flamerio je indicirano za simptomatsko zdravljenje bolnikov s KOPB s FEV1 (forsirani ekspiracijski volumen v 1. sekundi) < 60 % pričakovane normalne (pred- bronhodilatorne) vrednosti in anamnezo ponavljajočih se poslabšanj, ki imajo izrazite simptome kljub rednemu zdravljenju z bronhodilatatorjem.
Odmerjanje
Pot uporabe zdravila: za inhaliranje
Bolnikom je treba pojasniti, da bo optimalna korist zdravila Flamerio dosežena le, če ga bodo uporabljali vsak dan, tudi kadar nimajo simptomov.
Zdravnik mora bolnike redno kontrolirati, da ostane uporabljana jakost zdravila Flamerio optimalna in se spremeni le po nasvetu zdravnika. Odmerek je treba prilagoditi do najmanjšega odmerka, ki še zagotavlja učinkovit nadzor simptomov. Če je nadzor simptomov vzdrževan z uporabo najmanjše jakosti kombinacije dvakrat na dan, se lahko v naslednjem koraku poskusi z uporabo inhalacijskega kortikosteroida samega. Pri bolnikih, ki potrebujejo dolgodelujoč agonist adrenergičnih receptorjev β2, je druga možnost prilagoditev zdravila Flamerio na uporabo enkrat na dan, če bi to po zdravnikovem mnenju zadoščalo za vzdrževanje ustreznega nadzora nad boleznijo. V primeru uporabe zdravila enkrat na dan mora bolnik z anamnezo nočnih simptomov odmerek uporabiti zvečer, bolnik z anamnezo simptomov pretežno podnevi pa zjutraj.
Bolniki morajo dobiti jakost zdravila Flamerio, v kateri je odmerek flutikazonpropionata, primeren resnosti njihove bolezni. Če posamezen bolnik potrebuje odmerke zunaj priporočene sheme, mu morate predpisati ustrezne odmerke agonista adrenergičnih receptorjev β2 in/ali kortikosteroida.
Priporočeni odmerki:
Astma
Odrasli:
En vdih 50 mikrogramov salmeterola in 250 mikrogramov flutikazonpropionata dvakrat na dan,
ali
en vdih 50 mikrogramov salmeterola in 500 mikrogramov flutikazonpropionata dvakrat na dan.
Pri odraslih z zmerno persistentno astmo (to je bolnikih z vsakodnevnimi simptomi, vsakodnevno uporabo zdravila za olajšanje dihanja in zmernim do hudim zmanjšanjem pretoka zraka), pri katerih je nujno doseči hitro nadzorovanost astme, se lahko razmisli o kratkotrajni poskusni uporabi zdravila Flamerio kot začetnem vzdrževalnem zdravljenju. V takšnih primerih je priporočeni začetni odmerek en vdih 50 mikrogramov salmeterola in 100 mikrogramov flutikazonpropionata dvakrat na dan. Ko je dosežena nadzorovanost astme, je
treba zdravljenje znova ovrednotiti in pretehtati, ali naj bolnik preide nazdravljenje z inhalacijskim kortikosteroidom samim. Pri bolnikih, ki so prešli na blažje zdravljenje, so pomembni redni pregledi.
V primeru odsotnosti enega ali dveh kriterijev za ocenitev stopnje bolezni, očitna korist pri začetnem vzdrževalnem zdravljenju, v primerjavi z uporabo inhalacijskega flutikazonpropionata samega, ni bila dokazana. Pri večini bolnikov inhalacijski kortikosteroidi na splošno ostajajo zdravila prvega izbora. Zdravilo Flamerio ni namenjeno začetnemu zdravljenju blage astme. Jakost salmeterola/flutikazonpropionata
50 mikrogramov/100 mikrogramov ni primerna za odrasle s hudo astmo. Pri bolnikih s hudo astmo je pred uvedbo katere koli fiksne kombinacije priporočljivo določiti ustrezni odmerek inhalacijskega kortikosteroida.
Za odmerke, ki jih ni mogoče doseči z zdravilom Flamerio, so na voljo druge jakosti zdravil z učinkovinama salmeterol/flutikazon.
Odrasli:
En vdih 50 mikrogramov salmeterola in 500 mikrogramov flutikazonpropionata dvakrat na dan.
Posebne skupine bolnikov
Pri starejših bolnikih in bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Podatki o uporabi salmeterola/flutikazonpropionata pri bolnikih z okvaro jeter niso na voljo.
Otroci in mladostniki
Zdravilo Flamerio se ne sme uporabljati pri otrocih in mladostnikih.
Preobčutljivost na zdravilni učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Poslabšanje bolezni
Zdravila Flamerio bolnik ne sme uporabljati za zdravljenje akutnih simptomov astme; zanje je treba uporabiti kratkodelujoči bronhodilatator s hitrim delovanjem. Bolnikom je treba naročiti, da morajo imeti inhalator za lajšanje akutnih astmatičnih napadov vedno na voljo.
Zdravljenja z zdravilom Flamerio se ne sme uvesti med poslabšanjem astme oziroma pri hitrem in akutnem poslabšanju astme.
Med zdravljenjem z zdravilom Flamerio se lahko pojavijo resni, z astmo povezani neželeni učinki in poslabšanje. Bolnikom je treba naročiti, naj z zdravljenjem nadaljujejo, vendar naj se posvetujejo z zdravnikom, če simptomi astme niso pod nadzorom ali če se po uvedbi zdravila Flamerio poslabšajo.
Pogostejša uporaba zdravila za lajšanje simptomov (kratkodelujočih bronhodilatatorjev) ali zmanjšan odziv na zdravilo za lajšanje simptomov kaže na slabšo nadzorovanost bolezni. Bolnikovo stanje mora zdravnik ponovno oceniti.
Nenadno in progresivno poslabšanje nadzorovanosti astme je lahko smrtno nevarno in bolnik potrebuje urgenten pregled pri zdravniku. Morda bo potrebno zdravljenje z večjim odmerkom kortikosteroida.
Ko je dosežena nadzorovanost simptomov astme, je treba razmisliti o postopnem zmanjšanju odmerka zdravila Flamerio. Pri bolnikih, katerim smo zmanjšali odmerek, so pomembni redni pregledi. Uporabiti je treba najmanjši učinkoviti odmerek zdravila Flamerio (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih s KOPB, ki se srečujejo s poslabšanji, je običajno indicirano zdravljenje s sistemskimi kortikosteroidi, zato je treba bolnikom svetovati, naj poiščejo pomoč zdravnika, če se simptomi ob uporabi zdravila Flamerio poslabšajo.
Zdravljenja z zdravilom Flamerio pri bolnikih z astmo ne smemo prekiniti nenadoma, ker obstaja nevarnost za poslabšanje. Postopno zmanjševanje odmerka mora potekati pod zdravniškim nadzorom. Pri bolnikih s KOPB lahko prenehanje zdravljenja spremlja tudi simptomatska dekompenzacija, zato mora opustitev zdravljenja potekati pod zdravniškim nadzorstvom.
Kot vsa inhalacijska zdravila s kortikosteroidi je treba tudi zdravilo Flamerio uporabljati previdno pri bolnikih z aktivno pljučno tuberkulozo ali pljučno tuberkulozo v mirovanju ter glivičnimi, virusnimi ali drugimi okužbami dihal. Po potrebi je treba nemudoma uvesti ustrezno zdravljenje.
Učinki na srce in ožilje
Redko lahko Flamerio pri velikih terapevtskih odmerkih povzročita srčne aritmije, npr. supraventrikularno tahikardijo, ekstrasistole in atrijsko fibrilacijo ter blago prehodno zmanjšanje kalija v serumu. Zdravilo Flamerioje treba uporabljati previdno pri bolnikih s hudimi srčno-žilnimi boleznimi ali motnjami srčnega ritma ter pri bolnikih s sladkorno boleznijo, tirotoksikozo, nezdravljeno hipokaliemijo ali pri bolnikih s predispozicijo za nizke vrednosti kalija v serumu.
Hiperglikemija
Zelo redko so poročali o povečanih vrednostih glukoze v krvi (glejte poglavje 4.8), kar morate upoštevati, če zdravilo predpišete bolnikom, ki imajo v anamnezi sladkorno bolezen.
Paradoksni bronhospazem
Tako kot pri zdravljenju z drugimi inhalacijskimi zdravili se lahko pojavi paradoksni bronhospazem s povečanjem piskajočega dihanja in zasoplosti takoj po uporabi odmerka. Paradoksni bronhospazem se odziva na hitrodelujoči bronhodilatator in ga je treba nemudoma zdraviti. Uporabo zdravila Flamerio je treba takoj prekiniti, bolnika pregledati in uvesti drugo zdravljenje, če je potrebno.
Poročali so o farmakoloških neželenih učinkih zdravljenja z agonistom adrenergičnih receptorjev β2, kot so tremor, palpitacije in glavobol, vendar so prehodni in se z redno terapijo zmanjšajo.
Pomožne snovi
Zdravilo Flamerio vsebuje laktozo. Količina običajno ne povzroča težav pri osebah z laktozno intoleranco. Pomožna snov laktoza vsebuje majhne količine mlečnih beljakovin, ki lahko povzročijo alergijske reakcije.
Sistemski učinki kortikosteroidov
Pri vseh inhalacijskih kortikosteroidih se lahko pojavijo sistemski učinki, zlasti v primeru velikih odmerkov, predpisanih za daljše obdobje. Pojav teh učinkov je veliko manj verjeten kot pri uporabi peroralnih kortikosteroidov. Možni sistemski učinki vključujejo Cushingov sindrom, Cushingoidne značilnosti, zavrtje delovanja nadledvičnih žlez, zmanjšanje mineralne gostote kosti, katarakto in glavkom in redkeje vrsto psiholoških ali vedenjskih učinkov, vključno s psihomotorično hiperaktivnostjo, motnjami spanja, anksioznostjo, depresijo ali agresijo (zlasti pri otrocih) (glejte podnaslov Pediatrična populacija v nadaljevanju za informacije o sistemskih učinkih inhalacijskih kortikosteroidov pri otrocih in mladostnikih). Bolnike morate zato redno kontrolirati in odmerek inhalacijskega kortikosteroida zmanjšati do najnižjega odmerka, ki še zagotavlja učinkovito nadzorovanost astme.
Dolgotrajno zdravljenje z velikimi odmerki inhalacijskih kortikosteroidov lahko zavre delovanje nadledvičnih žlez in povzroči akutno adrenalno krizo. Opisani so tudi zelo redki primeri zavrtega delovanja nadledvičnih žlez in akutne adrenalne krize z odmerki flutikazonpropionata med 500 in manj kot 1.000 mikrogramov. Okoliščine, ki lahko potencialno sprožijo akutno adrenalno krizo, vključujejo poškodbe, kirurške posege, okužbe in vsako hitro zmanjšanje odmerka. Simptomi so običajno nejasni in lahko vključujejo anoreksijo, bolečine v trebuhu, hujšanje, utrujenost, glavobol, navzeo, bruhanje, hipotenzijo, zmanjšano stopnjo zavesti, hipoglikemijo in epileptične napade. Med obdobji stresa ali ob načrtovanem kirurškem posegu je treba razmisliti o dodatni zaščiti s sistemskimi kortikosteroidi.
Koristni učinki zdravljenja z inhalacijskim flutikazonpropionatom bi morali zmanjšati potrebo po peroralnih kortikosteroidih, toda pri bolnikih, ki preidejo s peroralnih kortikosteroidov, lahko tveganje za okvarjeno adrenalno rezervo traja še precej časa. Zato je treba te bolnike obravnavati s posebno pozornostjo in redno spremljati adrenokortikalno delovanje. Tveganje obstaja tudi pri bolnikih, ki so v preteklosti nujno potrebovali zdravljenje z velikimi odmerki kortikosteroidov. Takšno možnost rezidualne okvare je treba vedno upoštevati pri nujnih primerih in elektivnih okoliščinah, ki lahko izzovejo stres in poskrbeti za ustrezno zdravljenje s kortikosteroidi. Zaradi obsega adrenalne prizadetosti bo morda pred elektivnimi postopki potreben posvet s specialistom.
Ritonavir lahko močno poveča koncentracijo flutikazonpropionata v plazmi. Zato se je sočasni uporabi treba izogibati, razen če možne koristi za bolnika odtehtajo tveganje za pojav sistemskih neželenih učinkov kortikosteroidov. Večje tveganje za sistemske neželene učinke je tudi pri kombinaciji flutikazonpropionata z drugimi močnimi zaviralci CYP3A (glejte poglavje 4.5). Pri sočasnem zdravljenju z zaviralci encimov CYP3A, vključno z zdravili, ki vsebujejo kobicistat, se pričakuje povečano tveganje za sistemske neželene učinke. Te kombinacije se je treba izogibati, razen kadar koristi odtehtajo povečano tveganje za sistemske neželene učinke kortikosteroidov. V tem primeru je treba bolnike natančno spremljati glede pojava sistemskih neželenih učinkov kortikosteroidov.
Pljučnica pri bolnikih s KOPB
Pri bolnikih s KOPB, ki so prejemali inhalacijske kortikosteroide, so opažali večjo pojavnost pljučnice, tudi pljučnice, ki je zahtevala sprejem v bolnišnico. Obstajajo določeni dokazi, da se tveganje za pljučnico povečuje s povečevanjem odmerka steroida, vendar to ni bilo dokončno dokazano v vseh študijah.
Ni dokončnih kliničnih dokazov, da se stopnja tveganja za pljučnico znotraj skupine inhalacijskih kortikosteroidnih zdravil razlikuje.
Zdravniki morajo biti pri bolnikih s KOPB pozorni na morebiten pojav pljučnice, kajti klinične značilnosti takšne okužbe se prekrivajo s simptomi poslabšanj KOPB.
Med dejavniki tveganja za pljučnico pri bolnikih s KOPB so trenutno kajenje, višja starost, nizek indeks telesne mase (ITM) in huda KOPB.
Medsebojno delovanje z močnimi zaviralci CYP3A4
Sočasna uporaba sistemskega ketokonazola značilno poveča sistemsko izpostavljenost salmeterolu. To lahko povzroči povečano pojavnost sistemskih učinkov (npr. podaljšanje intervala QTc in palpitacije). Sočasnemu zdravljenju s ketokonazolom ali drugimi močnimi zaviralci encima CYP3A4 se je treba zato izogniti, razen če koristi odtehtajo možno povečano tveganje sistemskih neželenih učinkov zdravljenja s salmeterolom (glejte poglavje 4.5).
Motnje vida
Pri sistemski in topikalni uporabi kortikosteroidov lahko poročajo o motnjah vida. Če se pri bolniku pojavijo simptomi, kot so zamegljen vid ali druge motnje vida, ga je potrebno upoštevati za napotitev k oftalmologu zaradi ovrednotenja možnih vzrokov, ki lahko vključujejo katarakto, glavkom ali redke bolezni, kot je centralna serozna horioretinopatija, o katerih so poročali po sistemski in topikalni uporabi kortikosteroidov.
Pediatrična populacija
Otroci in mladostniki <16 let, ki jemljejo velike odmerke flutikazonpropionata (običajno
≥ 1000 mikrogramov/dan) so lahko še posebej ogroženi. Pojavijo se lahko sistemski učinki, predvsem pri velikih odmerkih, predpisanih za daljše obdobje. Možni sistemski učinki vključujejo Cushingov sindrom in z njim povezane značilnosti, zavrtje delovanja
nadledvičnih žlez, akutna adrenalna kriza in zastoj rasti pri otrocih in mladostnikih ter redkeje vrsto psiholoških ali vedenjskih učinkov, vključno s psihomotorično hiperaktivnostjo, motnjami spanja, anksioznostjo, depresijo ali agresivnostjo (zlasti pri otrocih). Razmisliti bi bilo treba o napotitvi otroka ali mladostnika k specialistu pediatru za dihala.
Priporoča se redno spremljanje višine otrok, ki se daljše obdobje zdravijo z inhalacijskimi kortikosteroidi. Odmerek inhalacijskega kortikosteroida je treba zmanjšati do najnižjega odmerka, ki še zagotavlja učinkovito nadzorovanost astme.
Zaviralci adrenergičnih receptorjev β lahko oslabijo učinek salmeterola ali imajo antagonistični učinek nanj. Izogniti se je treba uporabi neselektivnih in selektivnih zaviralcev adrenergičnih receptorjev β, razen če je njihova uporaba nujna. Zdravljenje z agonisti β2 lahko povzroči potencialno resno hipokaliemijo. Posebna previdnost se svetuje pri hudi akutni astmi, saj lahko sočasno zdravljenje s ksantinskimi derivati, steroidi in diuretiki ta učinek še okrepi.
Sočasna uporaba drugih zdravil z β adrenergičnim delovanjem ima lahko aditiven učinek.
Flutikazonpropionat
V običajnih okoliščinah so po inhalacijskem odmerjanju dosežene koncentracije flutikazonpropionata v plazmi nizke zaradi obsežne presnove prvega prehoda in velikega sistemskega očistka s citokromom CYP3A4 v črevesu in jetrih. Klinično pomembne interakcije zdravil zaradi flutikazonpropionata zato niso verjetne.
V študiji medsebojnega delovanja pri zdravih preiskovancih, ki so uporabljali flutikazonpropionat intranazalno, je ritonavir (zelo močan zaviralec citokroma CYP3A4) v odmerku 100 mg dvakrat na dan večstokrat zvečal koncentracijo flutikazonpropionata v plazmi, kar je povzročilo izrazito zmanjšanje koncentracije kortizola v serumu. Za inhalacijski flutikazonpropionat so podatki o tej interakciji pomanjkljivi, vendar lahko
pričakujemo izrazito povečanje koncentracije flutikazonpropionata v plazmi. Poročali so o primerih Cushingovega sindroma in zavrtja nadledvičnih žlez. Kombinaciji se je treba izogniti, razen ko korist prevlada nad povečanim tveganjem za pojav sistemskih neželenih učinkov glukokortikoidov.
V manjši študiji pri zdravih prostovoljcih je nekoliko šibkejši zaviralec CYP3A ketokonazol zvišal izpostavljenost flutikazonpropionatu po eni sami inhalaciji za 150 %. To je imelo za posledico močnejše zmanjšanje kortizola v plazmi kot pa pri uporabi flutikazonpropionata samega. Pri sočasnem zdravljenju z drugimi močnimi zaviralci CYP3A, kot je itrakonazol in zdravila, ki vsebujejo kobicistat, in zmernimi zaviralci CYP3A, kot je eritromicin, se prav tako pričakuje, da se bosta povečala sistemska izpostavljenost flutikazonpropionatu in tveganje za sistemske neželene učinke. Treba se je izogibati kombinacijam, razen če koristi odtehtajo možno povečano tveganje neželenih učinkov sistemskih kortikosteroidov, v tem primeru pa je treba bolnike spremljati glede neželenih učinkov sistemskih kortikosteroidov.
Salmeterol
Močni zaviralci CYP3A4
Sočasna 7-dnevna uporaba ketokonazola (400 mg peroralno enkrat na dan) in salmeterola (50 mikrogramov v obliki inhalacije dvakrat na dan) pri 15 zdravih preiskovancih je bistveno povečalo plazemsko izpostavljenost salmeterolu (1,4-kratno povečanje Cmax in 15-kratno povečanje AUC). To lahko poveča incidenco drugih sistemskih učinkov zdravljenja s salmeterolom (npr. podaljšanje intervala QTc in palpitacij) v primerjavi z zdravljenjem s samim salmeterolom ali samim ketokonazolom (glejte poglavje 4.4).
Klinično pomembnih učinkov na krvni tlak, srčni utrip, glukozo v krvi in raven kalija v krvi niso opazili. Sočasna uporaba s ketokonazolom ni podaljšala razpolovnega časa izločanja salmeterola ali povečala kopičenja salmeterola po večkratnem odmerjanju.
Sočasni uporabi ketokonazola se je treba izogniti, razen če koristi odtehtajo možno povečano tveganje sistemskih neželenih učinkov zdravljenja s salmeterolom. Verjetno je podobno tveganje za medsebojno delovanje tudi z drugimi močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. itrakonazol, telitromicin, ritonavir).
Zmerni zaviralci CYP 3A4
Sočasna 6-dnevna uporaba eritromicina (500 mg peroralno trikrat na dan) in salmeterola (50 mikrogramov v obliki inhalacije dvakrat na dan) pri 15 zdravih preiskovancih je
povzročila majhno, vendar statistično neznačilno povečanje izpostavljenosti salmeterolu (1,4- kratno povečanje Cmax in 1,2-kratno povečanje AUC). Sočasna uporaba eritromicina ni bila povezana z nobenimi resnimi neželenimi učinki.
Plodnost
Podatkov pri ljudeh ni. Študije na živalih niso pokazale vplivov salmeterola ali flutikazonpropionata na plodnost.
Nosečnost
Večje število podatkov v zvezi z uporabo salmeterola in flutikazonpropionata pri nosečnicah (več kot 1000 izpostavljenih nosečnosti) ne kaže na njuno malformacijsko ali feto/neonatalno
toksičnost. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja po dajanju agonistov adrenergičnih receptorjev β2 in glukokortikosteroidov (glejte poglavje 5.3).
Zato naj se zdravilo Flamerio pri nosečnicah uporablja samo, če pričakovane koristi za mater odtehtajo vsa možna tveganja za plod.
Pri nosečnicah je treba uporabljati najmanjši učinkoviti odmerek flutikazonpropionata, ki še zagotavlja ustrezen nadzor astme.
Dojenje
Ni znano, ali se salmeterol in flutikazonpropionat/presnovki izločajo v materino mleko.
Študije so pokazale, da se salmeterol in flutikazonpropionat ter njuni presnovki izločajo v mleko pri podganah v laktaciji.
Tveganja za dojene novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba ali za prenehanje dojenja ali za prenehanje zdravljenja s salmeterolom/flutikazonpropionatom, pri čemer je treba upoštevati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.
Kombinacija salmeterola/flutikazonpropionata nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Zdravilo Flamerio vsebuje salmeterol in flutikazonpropionat, zato lahko pričakujemo vrsto in resnost neželenih reakcij, ki so povezane z vsako posamezno učinkovino. Pri sočasni uporabi obeh učinkovin se niso pojavili dodatni neželeni učinki.
Neželeni učinki, ki so bili povezani s salmeterolom/flutikazonpropionatom, so navedeni spodaj glede na organski sistem in pogostnost. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do
< 1/1.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Pogostnosti izvirajo iz kliničnih preskušanj. Incidenca pri placebu ni bila upoštevana.
| Organski sistem | Neželeni učinek | Pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | kandidoza ust in žrela | pogosti |
| pljučnica (pri bolnikih s KOPB) | pogosti1, 3, 5 | |
| bronhitis | pogosti1, 3 | |
| kandidoza požiralnika | redki | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivostne reakcije z naslednjimi manifestacijami:preobčutljivostne kožne reakcije | občasni |
| angioedem (predvsem edem obraza in orofaringealni edem) | redki | |
| respiratorni simptomi (dispneja) | občasni | |
| respiratorni simptomi (bronhospazem) | redki | |
| anafilaktične reakcije, vključno z anafilaktičnim šokom | redki | |
| Bolezni endokrinega sistema | Cushingov sindromin z njim povezane značilnosti, zavrto delovanje nadledvične žleze, zastoj rasti pri otrocih in mladostnikih, zmanjšana mineralna gostota kosti | redki4 |
| Presnovne in prehranske motnje | hipokaliemija | pogosti3 |
| hiperglikemija | občasni4 | |
| Psihiatrične motnje | anksioznost | občasni |
| motnje spanja | občasni | |
| vedenjske spremembe, vključno s psihomotorično hiperaktivnostjo in razdražljivostjo (predvsem pri otrocih) | redki | |
| depresija, agresija (predvsem pri otrocih) | neznana | |
| Bolezni živčevja | glavobol | zelo pogosti1 |
| tremor | občasni | |
| Očesne bolezni | katarakta | občasni |
| glavkom | redki4 | |
| zamegljen vid | neznana4 |
| Srčne bolezni | palpitacije | občasni |
| tahikardija | občasni | |
| srčne aritmije (vključno z atrijsko fibrilacijo, supraventrikularno tahikardijo in ekstrasistolami) | redki | |
| atrijska fibrilacija | občasni | |
| angina pektoris | občasni | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | nazofaringitis | zelo pogosti2, 3 |
| draženje žrela | pogosti | |
| hripavost/disfonija | pogosti | |
| sinusitis | pogosti1, 3 | |
| paradoksni bronhospazem | redki4 | |
| Bolezni kože in podkožja | kontuzije | pogosti1, 3 |
| Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva | mišični krči | pogosti |
| travmatski zlomi | pogosti1, 3 | |
| artralgija | pogosti | |
| mialgija | pogosti |
1Pogosta poročila pri placebu
2Zelo pogosta poročila pri placebu
3Poročila v 3 letih v študiji pri bolnikih s KOPB
4Glejte poglavje 4.4
5Glejte poglavje 5.1
Opis izbranih neželenih učinkov:
Opisani so farmakološki neželeni učinki zdravljenja z agonisti adrenergičnih receptorjev β2, kot so tremor, palpitacije in glavobol, ki pa so običajno prehodni in se med rednim zdravljenjem zmanjšajo.
Tako kot pri zdravljenju z drugimi zdravili za inhaliranje, se lahko neposredno po uporabi odmerka pojavi paradoksni bronhospazem, ki se kaže kot takojšnje povečanje piskajočega dihanja in zasoplosti. Paradoksni bronhospazem se odziva na hitrodelujoči bronhodilatator in ga je treba nemudoma zdraviti. Takoj je treba prekiniti uporabo zdravila Flamerio, pregledati bolnika in po potrebi uvesti drugo zdravljenje.
Zaradi flutikazonpropionata v zdravilu se nekaterim bolnikom pojavita hripavost in kandidoza (soor) v ustih in žrelu ter redko v požiralniku. Oboje, hripavost in pogostnost kandidoze v ustih in žrelu je mogoče zmanjšati z izpiranjem ust z vodo in/ali ščetkanjem zob po uporabi
zdravila. Simptomatsko kandidozo ustne votline in žrela se lahko, ob sočasnem nadaljevanju uporabe zdravila Flamerio, zdravi s topikalnimi antimikotičnimi zdravili.
Pediatrična populacija
Možni sistemski učinki vključujejo Cushingov sindrom in z njim povezane značilnosti, zavrtje delovanja nadledvične žleze in zastoj rasti pri otrocih in mladostnikih (glejte poglavje 4.4). Pri otrocih se lahko pojavijo tudi anksioznost, motnje spanja in vedenjske spremembe, vključno s hiperaktivnostjo in razdražljivostjo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI- 1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h- farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.
Podatkov o prevelikem odmerjanju Flamerio iz kliničnih preskušanj ni, vendar pa so podatki o prevelikem odmerjanju z obema zdraviloma navedeni spodaj:
Znaki in simptomi prevelikega odmerjanja salmeterola so omotica, zvišanje sistoličnega krvnega tlaka, tremor, glavobol in tahikardija. Če je treba zdravljenje z zdravilom Flamerio prekiniti zaradi prevelikega odmerjanja agonista adrenergičnih receptorjev β v zdravilu, bo morda potrebno zagotoviti ustrezno nadomestno zdravljenje s kortikosteroidom. Poleg tega se lahko pojavi hipokaliemija, zato je treba spremljati raven kalija v serumu. Morda bo potrebno nadomeščanje kalija.
Akutno: Akutno uporaba inhalacijskega flutikazonpropionata v odmerkih, ki so večji od priporočenih, lahko povzroči začasno zavrtje delovanja nadledvičnih žlez. Zaradi tega nujni ukrepi niso potrebni, ker se delovanje nadledvičnih žlez v nekaj dneh povrne, kar se lahko ugotovi z merjenjem kortizola v plazmi.
Kronično preveliko odmerjanje inhalacijskega flutikazonpropionata: Spremljati je treba adrenalno rezervo; morda bo potrebno zdravljenje s sistemskim kortikosteroidom. Po stabilizaciji je treba zdravljenje nadaljevati z inhalacijskim kortikosteroidom v priporočenem odmerku. Glejte poglavje 4.4: tveganje za zavrtje delovanja nadledvičnih žlez. Morda bo potreben nadzor adrenalne rezerve.
V primeru akutnega in kroničnega prevelikega odmerjanja flutikazonpropionata je treba zdravljenje z zdravilom Flamerio nadaljevati z odmerki, ki zadostujejo za nadzorovanje simptomov.
Farmakološke lastnosti - Flamerio 50 mikrogramov/500 mikrogramov
Farmakoterapevtska skupina: Adrenergiki v kombinaciji s kortikosteroidi ali drugimi učinkovinami razen antiholinergikov.
Oznaka ATC: R03AK06
Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki
Zdravilo Flamerio vsebuje salmeterol in flutikazonpropionat, ki imata različen mehanizem delovanja. V nadaljevanju sta predstavljena mehanizma delovanja obeh učinkovin:
Salmeterol:
Salmeterol je dolgodelujoči (12 ur) selektivni agonist adrenergičnih receptorjev β2 z dolgo stransko verigo, ki se veže na zunanje mesto receptorja.
Salmeterol povzroči dolgotrajnejšo, vsaj 12-urno, bronhodilatacijo kot priporočeni odmerki konvencionalnih kratkodelujočih agonistov β2.
Flutikazonpropionat:
V priporočenih odmerkih ima inhalacijski flutikazonpropionat v pljučih glukokortikoidno protivnetno delovanje; s tem zmanjša simptome in poslabšanja astme z manj neželenimi učinki, kot so bili opaženi med sistemsko uporabo kortikosteroidov.
Klinična učinkovitost in varnost
Klinična preskušanja salmeterola/flutikazonpropionata pri zdravljenju astme
Dvanajstmesečna študija GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL), v katero je bilo vključenih 3.416 odraslih in mladostnikov s persistentno astmo je primerjala varnost in učinkovitost salmeterola/flutikazonpropionata z uporabo inhalacijskega kortikosteroida (IKS) samega (flutikazonpropionata), da bi tako ugotovili dosegljivost ciljev nadzorovanja astme. Zdravljenje se je stopnjevalo vsakih 12 tednov, dokler ni bil dosežen **popoln nadzor ali najvišji odmerek v študiji uporabljenega zdravila. Študija GOAL je pokazala, da je bil nadzor simptomov astme dosežen pri večjem številu bolnikov, ki so se zdravili s salmeterolom/flutikazonpropionatom, kot pri bolnikih, ki so se zdravili z IKS samim ter da je bil nadzor dosežen pri nižjem odmerku kortikosteroida.
*S salmeterolom/flutikazonpropionatom je bila dobra nadzorovanost astme dosežena hitreje kot z IKS samim. Pri 50 % oseb je bil prvi posamezni teden z dobro nadzorovanostjo dosežen po 16 dneh zdravljenja s salmeterolom/flutikazonpropionatom oziroma po 37 dneh zdravljenja z IKS. Pri podskupini bolnikov z astmo, ki se predhodno še niso zdravili s kortikosteriodi, je bil posamezni teden z dobro nadzorovanostjo dosežen po 16 dneh zdravljenja s salmeterolom/flutikazonpropionatom oziroma po 23 dneh zdravljenja z IKS.
V celoti so rezultati študije pokazali:
| Odstotek bolnikov, ki so dosegli *dober nadzor (DN) in **popoln nadzor (PN) astme po 12 mesecih | ||||
| Zdravljenje pred vključitvijo v študijo | salmeterol/ flutikazonpropionat | |||
| DN | PN | DN PN | ||
| Brez IKS (samo KDAB) | 78 % | 50 % | 70 % 40 % | |
| Nizki odmerek IKS(≤ 500 mikrogramov beklometazondipropionata ali ekvivalenta/dan) | 75 % | 44 % | 60 % 28 % | |
| Srednji odmerek IKS(> 500 do 1.000 mikrogramov beklometazondipropionata ali | 62 % | 29 % | 47 % 16 % | |
nat
| ekvivalenta/dan) | ||||
| Kumulativni rezultati po vseh 3 stopnjah zdravljenja | 71 % | 41 % | 59 % | 28 % |
*Dobro nadzorovana astma; 2 dni ali manj s seštevkom simptomov več kot 1 (seštevek simptomov 1 je opredeljen kot 'simptomi za eno kratko obdobje tekom dneva'), uporaba KDAB (kratkodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev β) 2 dni ali manj in ob 4 ali manj priložnostih/teden, 80 % ali več predvidenega jutranjega ekspiracijskega pretoka, brez prebujanj ponoči, brez poslabšanj in brez neželenih učinkov, ki bi zahtevali spremembo zdravljenja
**Popolno nadzorovana astma; brez simptomov, brez uporabe KDAB, ≥ 80 % predvidenega jutranjega največjega ekspiracijskega pretoka, brez prebujanj ponoči, brez poslabšanj in brez neželenih učinkov, ki bi zahtevali spremembo zdravljenja
Rezultati te študije kažejo, da se pri bolnikih z zmerno persistentno astmo, pri katerih je treba hitro doseči nadzorovanost astme, pri začetnem vzdrževalnem zdravljenju lahko uporabi salmeterol/flutikazonpropionat v odmerku 50/100 mikrogramov dvakrat na dan (glejte poglavje 4.2).
V dvojno slepi, randomizirani študiji z vzporednimi skupinami, izvedeni pri 318 bolnikih s persistentno astmo, starih ≥ 18 let, so ocenili varnost in prenašanje uporabe dveh inhalacijskih odmerkov salmeterola/flutikazonpropionata dvakrat na dan (dvojni odmerek) v trajanju dveh tednov. Študija je pokazala, da je podvojitev obeh jakosti salmeterola/flutikazonpropionata v času do 14 dni povzročila majhno povečanje neželenih učinkov, povezanih z agonisti adrenergičnih receptorjev β (tremor; 1 bolnik [1 %] v primerjavi z 0, palpitacije; 6 [3 %] v primerjavi z 1 [< 1 %], mišični krči; 6 [3 %] v primerjavi z 1 [< 1 %]) in podobno pojavnost neželenih učinkov, povezanih z inhalacijskimi kortikosteroidi (npr. peroralna kandidoza; 6 [6 %] v primerjavi s 16 [8 %], hripavost; 2 [2 %] v primerjavi s 4 [2 %]) v primerjavi z uporabo enega inhalacijskega odmerka dvakrat na dan. Pri odločanju za podvojitev odmerka salmeterola/flutikazonpropionata pri odraslih bolnikih, ki potrebujejo dodatno kratkotrajno zdravljenje (do 14 dni) z inhalacijskim kortikosteroidom, mora zdravnik upoštevati možnost nekoliko večje pojavnosti z agonisti adrenergičnih receptorjev β povezanih neželenih učinkov.
Klinična preskušanja salmeterola/flutikazonpropionata pri zdravljenju KOPB
TORCH je bila 3-letna študija, s katero so ocenili učinke zdravljenja s salmeterolom/flutikazonpropionatom 50/500 mikrogramov dvakrat na dan, salmeterolom 50 mikrogramov dvakrat na dan, flutikazonpropionatom (FP) 500 mikrogramov dvakrat na dan ali s placebom pri umrljivosti bolnikov s KOPB iz vseh vzrokov. Bolniki s KOPB z izhodiščnim (pred uporabo bronhodilatatorja) FEV1 < 60 % pričakovane normalne vrednosti so bili randomizirani v dvojno slepe skupine. V času študije so lahko bolniki uporabljali svoje običajno zdravilo za zdravljenje KOPB, z izjemo drugih inhalacijskih kortikosteroidov, dolgodelujočih bronhodilatatorjev in dolgoročnih sistemskih kortikosteroidov. Status preživetja po 3 letih je bil določen za vse bolnike, ne glede na to, ali so zdravilo med študijo prenehali uporabljati. Primarni cilj študije je bilo zmanjšanje umrljivosti iz vseh vzrokov po 3 letih uporabe salmeterola/flutikazonpropionata v primerjavi s placebom.
| Placebo N = 1524 | Salmeterol 50N = 1521 | FP 500N = 1534 | Salmeterol/FP 50/500N = 1533 | |
| Umrljivost iz vseh vzrokov po 3 letih | ||||
| Število smrti (%) | 231 (15,2 %) | 205 (13,5 %) | 246 (16,0 %) | 193 (12,6 %) |
| Razmerje tveganja v primerjavi s placebom (Cls)p-vrednost | navedba ni smiselna | 0,879(0,73; 1,06)0,180 | 1,060(0,89; 1,27)0,525 | 0,825(0,68; 1,00)0,0521 |
| Razmerje tveganja Salmeterol/FP | navedba ni smiselna | 0,932(0,77; 1,13) | 0,774(0,64; 0,93) | navedba ni smiselna |
| 50/500 vprimerjavi s posameznima komponentama (Cls)p-vrednost | 0,481 | 0,007 | ||
| 1. p-vrednost je neznačilna po prilagoditvi za 2 vmesni analizi primerjave primarne učinkovitosti iz analize log-rank, stratificirane glede na kadilski status | ||||
Viden je bil trend izboljšanja preživetja pri osebah, zdravljenih s salmeterolom/flutikazonpropionatom v primerjavi s placebom po 3 letih, vendar statistično značilna raven p ≤ 0,05 ni bila dosežena.
Odstotek bolnikov, ki so v roku 3 let umrli zaradi s KOPB povezanih vzrokov, je bil 6,0 % pri placebu, 6,1 % pri salmeterolu, 6,9 % pri FP in 4,7 % pri salmeterolu/flutikazonpropionatu.
Povprečno število zmernih do hudih poslabšanj na leto se je značilno zmanjšalo pri zdravljenju s salmeterolom/flutikazonpropionatom v primerjavi z zdravljenjem s salmeterolom, FP in placebom (povprečna vrednost v skupini, ki je prejemala salmeterol/flutikazonpropionat je bila 0,85 v primerjavi z 0,97 v skupini, ki je prejemala salmeterol, 0,93 v skupini, ki je prejemala FP in 1,13 v skupini, ki je prejemala placebo). Prevedeno to pomeni zmanjšanje stopnje zmernih do hudih poslabšanj za 25 % (95 % IZ: 19 % do 31 %; p < 0,001) v primerjavi s placebom, za 12 % v primerjavi s salmeterolom (95
% IZ: 5 % do 19 %, p = 0,002) in za 9 % v primerjavi s FP (95 % IZ: 1 % do 16 %, p = 0,024). Salmeterol in FP sta značilno zmanjšala število poslabšanj v primerjavi s placebom za 15 % (95 % IZ: 7 % do 22 %; p < 0,001) oz. za 18 % (95 % IZ: 11 % do 24 %;
p < 0,001).
Z zdravjem povezana kakovost življenja, izmerjena po vprašalniku St. George Respiratory Questionnaire (SGRQ) se je v primerjavi s placebom izboljšala pri vseh oblikah aktivnega zdravljenja. Povprečno izboljšanje v treh letih za salmeterol/flutikazonpropionat v primerjavi s placebom je bilo -3,1 enote (95 % IZ: -4,1 do -2,1; p < 0,001) v primerjavi s salmeterolom - 2,2 enoti (p < 0,001) in v primerjavi s FP 1,2 enoti (p = 0,017). Zmanjšanje za 4 enote se smatra kot klinično pomembno.
Ocenjena 3-letna verjetnost za pojav pljučnice kot neželenega učinka je bila za placebo 12,3 %, za salmeterol 13,3 %, za FP 18,3 % in za salmeterol/flutikazonpropionat 19,6 % (razmerje tveganja za salmeterol/flutikazonpropionat v primerjavi s placebom: 1,64; 95 % IZ: 1,33 do 2,01, p < 0,001). Porasta s pljučnico povezanih smrti ni bilo; smrti med zdravljenjem, ki so bile primarno pripisane pljučnici, so naslednje: za placebo 7, za salmeterol 9, za FP 13 in za salmeterol/flutikazonpropionat 8. Ni bilo značilne razlike v verjetnosti za zlom kosti
(5,1 % placebo, 5,1 % salmeterol, 5,4 % FP in 6,3 % salmeterol/flutikazonpropionat); razmerje tveganja za salmeterol/flutikazonpropionat v primerjavi s placebom je bilo 1,22; 95
% IZ: 0,87 do 1,72, p = 0,248.
S placebom nadzorovana klinična preskušanja, ki so trajala 6 in 12 mesecev so pokazala, da redna uporaba salmeterola/flutikazonpropionata 50/500 mikrogramov izboljša pljučno funkcijo, zmanjša zasoplost in uporabo zdravila za olajšanje.
Študiji SCO40043 in SCO100250 sta bili randomizirani, dvojno slepi replikacijski študiji z vzporednimi skupinami, v katerih so primerjali učinke salmeterola/flutikazonpropionata 50/250 mikrogramov dvakrat na dan (odmerek, ki ni odobren za zdravljenje KOPB v Evropski uniji) s salmeterolom 50 mikrogramov dvakrat na dan letno s stopnjo zmernih/hudih poslabšanj pri osebah s KOPB s FEV1, manjšim od 50 % predvidenega, in poslabšanji v anamnezi. Zmerna/huda poslabšanja so bila opredeljena kot poslabšanje simptomov, zaradi katerih je bilo potrebno zdravljenje s peroralnimi kortikosteroidi in/ali antibiotiki ali hospitalizacija bolnika.
Preskušanji sta imeli 4 tedensko uvajalno obdobje, v katerem so vse osebe prejele odprto zdravilo salmeterol/FP 50/250 za standardiziranje farmakoterapije KOPB in stabiliziranje bolezni, čemur je sledila randomizacija na slepo zdravilo, zdravljenje z njim je trajalo 52 tednov. Osebe so bile randomizirane v razmerju 1:1 v skupino s salmeterolom/FP 50/250 (celotna populacija z namenom zdravljenja (ITT (intent-to-treat) n = 776) ali s salmeterolom (celotna ITT n = 778). Pred uvajalnim obdobjem so osebe prenehale uporabljati prejšnja zdravila proti KOPB, razen kratkodelujočih bronhodilatatorjev. Sočasna uporaba inhaliranih dolgodelujočih bronhodilatatorjev (agonisti adrenergičnih receptorjev β2 in antiholinergična zdravila), zdravil s kombinacijo ipratropija/salbutamola, peroralnih agonistov adrenergičnih receptorjev β2 in zdravil s teofilinom v času študije ni bila dovoljena. Peroralni kortikosteroidi in antibiotiki so bili dovoljeni za akutno zdravljenje poslabšanj KOPB, ob upoštevanju posebnih smernic za uporabo. Osebe so salbutamol v času študije uporabljale po potrebi.
Izsledki obeh študij so pokazali, da je zdravljenje s salmeterolom/flutikazonpropionatom 50/250 povzročilo značilno nižjo letno stopnjo zmernih/hudih poslabšanj KOPB v primerjavi s salmeterolom (SCO40043: 1,06 oz. 1,53 na bolnika na leto, razmerje stopenj 0,70; 95 % IZ: 0,58 do 0,83, p < 0,001; SCO100250: 1,10 oz. 1.59 na bolnika na leto, razmerje stopenj 0,70, 95 % IZ: 0,58 do 0,83; p < 0,001). Izsledki meritev sekundarne učinkovitosti (čas do prvega zmernega/hudega poslabšanja, letni delež poslabšanj, ki jih je bilo treba zdraviti s peroralnimi kortikosteroidi in FEV1 zjutraj (AM) pred odmerkom) so bili značilno v korist salmeterola/flutikazonpropionata 50/250 mikrogramov dvakrat na dan glede na salmeterol. Profili neželenih učinkov so bili podobni, z izjemo višje incidence pljučnic in znanih lokalnih neželenih učinkov (kandidoze in disfonije) v skupini s salmeterolom/flutikazonpropionatom 50/250 mikrogramov dvakrat na dan v primerjavi s salmeterolom. O neželenih učinkih, povezanih s pljučnico, so poročali pri 55 (7 %) osebah v skupini s salmeterolom/flutikazonpropionatom 50/250 mikrogramov dvakrat na dan in 25 (3 %) v skupini s salmeterolom. Kaže, da je povečana incidenca pljučnice v skupini s salmeterolom/flutikazonpropionatom 50/250 mikrogramov dvakrat na dan podobna incidenci, o kateri so poročali pri zdravljenju s salmeterolom/flutikazonpropionatom 50/500 mikrogramov dvakrat na dan v študiji TORCH.
Astma
Multicentrično preskušanje salmeterola pri zdravljenju astme (SMART – The Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial)
Multicentrično preskušanje salmeterola pri zdravljenju astme (SMART) je bila 28-tedenska študija v ZDA, ki je ocenila varnost salmeterola v primerjavi s placebom, dodanim običajni terapiji odraslih in mladostnikov. Čeprav ni bilo pomembnih razlik med primarnim izidom, ki
je kombinirano število z respiratornimi zapleti povezanih smrtnih izidov in z respiratornimi zapleti povezanih življenje ogrožajočih dogodkov, je študija pokazala pomembno povečanje z astmo povezanih smrtnih izidov pri bolnikih, ki so prejemali salmeterol (13 smrtnih izidov od
13.176 bolnikov, ki so prejemali salmeterol proti 3 smrtnim izidom od 13.179 bolnikov, ki so prejemali placebo).
Študija ni bila oblikovana za ocenjevanje učinka sočasne uporabe inhalacijskih kortikosteroidov in samo 47 % preiskovancev je v izhodišču poročalo o uporabi inhalacijskih kortikosteroidov.
Varnost in učinkovitost salmeterola-FP v primerjavi s samim FP pri zdravljenju astme Opravljeni sta bili dve multicentrični 26-tedenski študiji, ki sta primerjali varnost in učinkovitost salmeterola-FP in samega FP, ena pri odraslih preiskovancih in mladostnikih (preskušanje AUSTRI) ter druga pri pediatričnih preiskovancih v starosti 4–11 let (preskušanje VESTRI). Vključeni preiskovanci v obeh študijah so imeli zmerno do hudo persistentno astmo z zgodovino z astmo povezanega sprejema v bolnišnico ali poslabšanjem astme v predhodnem letu. Primarni cilj obeh študij je bil ugotoviti, ali je dodajanje dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev β terapiji z inhalacijskimi kortikosteroidi (salmeterol-FP) neinferiorno od samo inhalacijskega kortikosteroida (FP) v smislu tveganja hudih z astmo povezanih dogodkov (z astmo povezan sprejem v bolnišnico, endotrahealna intubacija in smrtni izid). Sekundarni učinkovitostni cilj teh študij je bil oceniti, ali je terapija z inhalacijskimi kortikosteroidi/dolgodelujočimi agonisti adrenergičnih receptorjev β (salmeterol-FP) superiorna terapiji samo z inhalacijskimi kortikosteroidi (FP) v smislu hudih poslabšanj astme (opredeljeno kot poslabšanje astme, za katerega je bila potrebna uporaba sistemskih kortikosteroidov najmanj 3 dni ali sprejem v bolnišnico ali obisk urgentnega oddelka zaradi astme, za katero so bili potrebni sistemski kortikosteroidi).
Randomiziranih je bilo skupaj 11.679 in 6.208 preiskovancev, ki so bili zdravljeni v študijah AUSTRI in VESTRI. Za primarni varnostni izid je bila dosežena neinferiornost za obe preskušanji (glejte spodnjo preglednico).
Resni z astmo povezani dogodki v 26-tedenskih preskušanjih AUSTRI in VESTRI
| AUSTRI | VESTRI | |||
| Salmeterol-FP (n=5.834) | Samo FP (n=5.845) | Salmeterol-FP (n=3.107) | Samo FP (n=3.101) | |
| Sestavljeni izid(z astmo povezana hospitalizacija, endotrahealna intubacija ali smrtni izid) | 34 (0,6 %) | 33(0,6 %) | 27 (0,9 %) | 21 (0,7 %) |
| Razmerje tveganja salmeterol-FP/FP (95 % IZ) | 1,029(0,638-1,662)a | 1,285(0,726-2,272)b | ||
| Smrtni izid | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Z astmo povezana hospitalizacija | 34 | 33 | 27 | 21 |
| Endotrahealna intubacija | 0 | 2 | 0 | |
a Če je bil zgornji ocenjeni 95 % IZ za relativno tveganje manjši od 2,0, je bila ugotovljena neinferiornost.
b Če je bil zgornji ocenjeni 95 % IZ za relativno tveganje manjši od 2,675, je bila ugotovljena
neinferiornost.
Za sekundarni učinkovitostni izid je bilo v obeh študijah opaženo skrajšanje časa do prvega poslabšanja astme za salmeterol-FP glede na FP, vendar je samo preskušanje AUSTRI statistično pomembno:
| AUSTRI | VESTRI | |||
| Salmeterol-FP (n=5.834) | Samo FP (n=5.845) | Salmeterol-FP Samo FP (n=3.107) (n=3.101) | ||
| Število preiskovancev s poslabšanjem astme | 480 (8 %) | 597(10 %) | 265 (9 %) 309(10 %) | |
| Razmerje tveganja salmeterol-FP/FP (95 %) | 0,787(0,698, 0,888) | |||
2)
Pediatrična populacija
V preskušanju SAM101667, v katerega je bilo vključenih 158 otrok v starosti 6 do 16 let s simptomatsko astmo, je kombinacija salmeterola/flutikazonpropionata enako učinkovita kot podvojitev odmerka flutikazonpropionata glede nadzorovanja simptomov in funkcije pljuč. Ta študija ni bila oblikovana za raziskovanje učinkov poslabšanj.
V 12-tedenskem preskušanju, v katerega so bili vključeni otroci v starosti 4 do 11 let [n=257], zdravljeni s salmeterolom/flutikazonpropionatom 50/100 ali salmeterolom 50 mikrogramov + flutikazonpropionatom 100 mikrogramov, oboje dvakrat na dan, je bilo pri obeh zdravljenih skupinah opaženo 14 % povečanje največjega pretoka izdihanega zraka in izboljšanje vrednotenja simptomov ter uporabo salbutamola za olajšanje dihanja. Med obema zdravljenima skupinama ni bilo razlik v varnostnih parametrih.
V 12-tedenskem preskušanju, v katerega so bili vključeni otroci v starosti 4 do 11 let [n=203], ki so bili razdomizirani v študijo vzporedne skupine s persistentno astmo, in ki so bili simptomatični ob uporabi inhalacijskega kortikosteroida, je bila varnost primarni cilj. Otroci so prejemali salmeterol/flutikazonpropionat (50/100 mikrogramov) ali samo flutikazonpropionat (100 mikrogramov) dvakrat na dan.
Dva otroka, ki sta prejemala salmeterol/flutikazonpropionat, in 5 otrok, ki so prejemali flutikazonpropionat, so bili umaknjeni iz študije zaradi poslabšanja astme. Po 12 tednih noben od otrok iz obeh skupin ni imel nenormalno nizkega 24-urnega izločanja kortizola v urinu. Med obema skupinama ni bilo nobenih drugih razlik v varnostnem profilu.
Zdravila, ki vsebujejo flutikazonpropionat, pri ast mi v nosečnosti
Opravljena je bila opazovalna retrospektivna epidemiološka kohortna študija z uporabo elektronskih zdravstvenih kartotek iz Združenega kraljestva za oceno tveganja večjih prirojenih razvojnih nepravilnosti po izpostavljenosti v prvem trimesečju samemu inhaliranemu FP in salmeterolu-FP glede na inhalacijske kortikosteroide brez FP. V tej študiji ni bila izvedena primerjava s placebom.
V kohorti z astmo, v kateri je bilo 5.362 nosečnosti z izpostavljenostjo inhalacijskim kortikosteroidom v prvem trimesečju, je bilo ugotovljenih 131 diagnosticiranih večjih prirojenih razvojnih nepravilnosti; 1612 (30 %) je bilo izpostavljenih FP ali salmeterolu-FP, od tega je bilo ugotovljenih 42 diagnosticiranih večjih prirojenih razvojnih nepravilnosti. Prilagojeno razmerje obetov za večje prirojene razvojne nepravilnosti, diagnosticirane do 1 leta, je bilo 1,1 (95 % IZ: 0,5–2,3) za ženske z zmerno astmo, izpostavljene inhalacijskim kortikosteroidom s FP, v primerjavi z ženskami, ki niso bile izpostavljene inhalacijskim kortikosteroidom s FP, in 1,2 (95 % IZ: 0,7–2,0) za ženske z znatno do hudo astmo. Ni bila ugotovljena razlika glede tveganja večjih prirojenih razvojnih nepravilnosti po izpostavljenosti samo FP v primerjavi s salmeterolom-FP v prvem trimesečju. Absolutno tveganje večjih prirojenih razvojnih nepravilnosti glede na stopnjo resnosti astme je bila od 2,0 do 2,9 na 100 nosečnosti, izpostavljenih FP, kar je primerljivo z rezultati iz študije 15.840 nosečnosti, ki niso bile izpostavljene terapiji astme, v raziskovalni zbirki podatkov splošne prakse (2,8 dogodkov večjih prirojenih razvojnih nepravilnosti na 100 nosečnosti).
Za farmakokinetične namene lahko vsako učinkovino obravnavamo ločeno. Salmeterol:
Salmeterol deluje lokalno v pljučih, zato njegova koncentracija v plazmi ni kazalec terapevtskih učinkov. Podatki o farmakokinetičnih lastnostih salmeterola so poleg tega omejeni zaradi tehnične težavnosti določanja koncentracije v plazmi, ki je po vdihavanju terapevtskih odmerkov nizka (približno 200 pikogramov/ml ali manj).
Flutikazonpropionat:
Absolutna biološka uporabnost vdihanega flutikazonpropionata pri zdravih preiskovancih je od približno 5 do 11 % nominalnega odmerka, odvisno od uporabljenega inhalacijskega pripomočka. Pri bolnikih z astmo ali KOPB so opazili manjšo stopnjo sistemske izpostavljenosti flutikazonpropionatu.
Do sistemske absorpcije pride predvsem skozi pljuča in je na začetku hitra in nato podaljšana. Preostanek inhaliranega odmerka lahko bolnik sicer pogoltne, vendar to zaradi majhne vodotopnosti in zaradi predsistemske presnove le minimalno vpliva na sistemsko izpostavljenost, tako da je peroralna uporabnost manj kot 1 %. Sistemska izpostavljenost se povečuje linearno s povečevanjem inhalacijskega odmerka.
Za razporeditev flutikazonpropionata so značilni velik plazemski očistek (1150 mL/min), velik volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (približno 300 L) in približno 8- urni končni razpolovni čas.
Vezava na beljakovine v plazmi je 91 %.
Flutikazonpropionat se zelo hitro očisti iz sistemskega obtoka. Glavna pot je presnova do neaktivnega presnovka karboksilne kisline z encimom CYP3A4 citokroma P450. V blatu se pojavijo tudi drugi, neidentificirani presnovki.
Ledvični očistek flutikazonpropionata je zanemarljiv. Manj kot 5 % odmerka se izloči z urinom, v glavnem v obliki presnovkov. Pretežni del odmerka se izloči z blatom v obliki presnovkov in v nespremenjeni obliki.
