Victrelis 200 mg trde kapsule

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zaviralci proteaz, oznaka ATC: J05AE12

Mehanizem delovanja

Boceprevir je zaviralec proteaze NS3 HCV. Boceprevir se z (alfa)-ketoamidno funkcionalno skupino kovalentno, vendar reverzibilno veže na serin (Ser139) v aktivno mesto proteaze NS3 in tako zavre razmnoževanje virusov v gostiteljskih celicah, okuženih s HCV.

Protivirusna aktivnost v celični kulturi

Protivirusno aktivnost boceprevirja so ocenili v biokemičnem preizkusu za počasi vezoče zaviralce proteaze NS3 in v replikacijskem sistemu HCV genotipov 1a in 1b. V 72-urnem preizkusu na celični kulturi je bila IC⁵⁰ boceprevirja proti različnim replikacijskim enotam genotipa 1b od 200 do 600 nM in njegova IC⁹⁰ od 400 do 900 nM. Upad replikacijske enote RNA je, kot kaže, prvega reda glede na čas zdravljenja. 72-urno tretiranje z IC⁹⁰ je povzročilo 1-log¹⁰ padec replikacijske enote RNA. Dolgotrajna izpostavljenost je povzročila 2-log zmanjšanje koncentracije RNA do 15. dne. V eni replikacijski enoti genotipa 1a sta bili IC⁵⁰ za boceprevir 900 nM in IC⁹⁰ 1.400 nM.

Ocena različnih kombinacij boceprevirja in interferona alfa-2b, ki so povzročile 90 % supresijo replikacijske enote RNA, je pokazala aditiven učinek; sinergije ali antagonizma niso ugotovili.

Odpornost

Učinkovitost boceprevirja proti replikacijski enoti HCV genotipa 1a se je zmanjšala (za 2- do 6-krat) ob naslednjih zamenjavah aminokislin na NS3 domeni proteaze: V36A/L/M, Q41R, T54A/S, V55A, R155K in V158I. Do več kot 10-kratnega zmanjšanja občutljivosti za boceprevir je prišlo ob zamenjavah aminokislin R155T in A156S. Enojni zamenjavi V55I in D168N nista zmanjšali občutljivosti za boceprevir. Naslednje dvojne zamenjave aminokislin so prinesle več kot 10-krat

zmanjšanje občutljivosti za boceprevir: V55A+I170V, T54S+R155K, R155K+D168N, R155T+D168N in V36M+R155K.

Učinkovitost boceprevirja proti replikacijski enoti HCV genotipa 1b se je zmanjšala (za 2- do 8-krat) ob naslednjih zamenjavah aminokislin na NS3 domeni proteaze: V36A/M, F43S, T54A/G/S, V55A, R155K/G, V158I, V170M in M175L. Do več kot 10-kratnega zmanjšanja občutljivosti za boceprevir je prišlo ob zamenjavah aminokislin A156S/T/V, V170A, R155W+A156G in V36M+R155K. Enojna zamenjava D168V ni zmanjšala občutljivosti za boceprevir.

V kumulativni analizi predhodno še nezdravljenih preiskovancev in preiskovancev, pri katerih predhodno zdravljenje ni bilo uspešno, ki so v dveh študijah III. faze štiri tedne prejemali peginterferon alfa-2b in ribavirin, nato pa 800 mg boceprevirja trikrat na dan v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b in ribavirinom, so v obdobju po začetku zdravljenja odkrili RAV pri 15 % preiskovancev. Med preiskovanci, ki so prejemali boceprevir in niso dosegli trajnega virološkega odziva (SVR), a so imeli opravljeno analizo vzorcev, jih je imelo RAV v obdobju po začetku zdravljenja 53 %.

V obdobju po začetku zdravljenja so bile najpogosteje (> 25 % preiskovancev) ugotovljene RAV pri teh preiskovancih zamenjave aminokislin V36M (61 %) in R155K (68 %) pri preiskovancih, okuženih z virusi genotipa 1a, ter T54A (42 %), T54S (37 %), A156S (26 %) in V170A (32 %) pri preiskovancih, okuženih z virusi genotipa 1b.

Pri preiskovancih, zdravljenih z boceprevirjem, je bila odzivnost na interferon (opredeljena kot

≥ 1-log¹⁰ zmanjšanje virusnega bremena 4. teden zdravljenja) povezana z odkritjem manj RAV: RAV je imelo 6 % teh preiskovancev v primerjavi z 41 % tistih, ki so imeli 4. teden zdravljenja < 1-log¹⁰ zmanjšanje virusnega bremena (slabo odzivni na interferon).

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Pri preiskovancih, zdravljenih z boceprevirjem, ki niso dosegli SVR in so imeli opravljeno analizo RAV v vzorcih po začetku zdravljenja, je bila odzivnost na interferon povezana z odkritjem manj RAV: po začetku zdravljenja je imelo RAV 31 % teh preiskovancev v primerjavi z 69 % tistih, ki so imeli 4. teden zdravljenja < 1-log¹⁰ zmanjšanje virusnega bremena.

RAV so bile s populacijskim sekveniranjem na začetku zdravljenja odkrite pri 8 % bolnikov. Prisotnost RAV na začetku zdravljenja, kot kaže, ni bila občutno povezana z odzivom na zdravljenje pri preiskovancih, ki so prejemali boceprevir ter peginterferon alfa-2b in ribavirin.

Izmed bolnikov, ki so bili med 4-tedenskim uvajalnim obdobjem slabo odzivni na peginterferon alfa-2b/ribavirin, je bila učinkovitost boceprevirja zmanjšana pri tistih, pri katerih so na začetku

zdravljenja zaznali variante V36M, T54S, V55A ali R155K. Preiskovanci s temi variantami na začetku zdravljenja in z zmanjšanim odzivom na peginterferon alfa-2b/ribavirin so predstavljali približno 1 % celotnega števila preiskovancev, zdravljenih z boceprevirjem.

Analiza spremljanja preiskovancev, zdravljenih z boceprevirjem, ki niso dosegli SVR, je pokazala, da se je populacija divjega tipa virusa povečala in da je večina na boceprevir odpornih variant virusa po koncu zdravljenja s časom postala nezaznavna. Od 314 predhodno nezdravljenih in predhodno zdravljenih preiskovancev, ki v študijah faze II/III (P03523, P03659, P05216 in P05101) niso dosegli SVR in pri katerih so se med zdravljenjem pojavile na boceprevir odporne variante virusa, pri 73 % (228/314) preiskovancev s populacijskim sekveniranjem v roku 3 let po zdravljenju niso več zaznali nobenih RAV na lokusih, povezanih z odpornostjo na boceprevir. Med variantami je bilo s populacijskim sekveniranjem nezaznavnih 91 % V36M, 98 % T54A, 71 % T54S, 78 % V55A, 76 % R155K, 92 % A156S, 96 % I/V170A, 77 % R155K+T54S in 95 % R155K+V36M. Mediani čas, da so

nezaznavne postale vse RAV, je bil 1,11 let.

Med 314 preiskovanci je bilo 230 okuženih s HCV genotipa 1a in 84 s HCV genotipa 1b. Pri sedemdesetih odstotkih (70 %) (162/230) preiskovancev, okuženih z genotipom 1a, s populacijskim sekveniranjem niso več zaznali nobenih RAV na lokusih, povezanih z odpornostjo na boceprevir.

Pri genotipu 1a je bil mediani čas, da so postale nezaznavne vse RAV, 1,17 let. Mediani časi, da so nezaznavne postale najpomembnejše na boceprevir odporne variante, so bili pri bolnikih, okuženih z genotipom 1a (>10 %), naslednji: R155K+V36M - 0,69 let, V36M - 0,89 let, R155K+T54S - 1,05 let, R155K - 1,08 let in T54S - 1,14 let. Za primerjavo, pri 79 % (66/84) preiskovancev, okuženih z genotipom 1b, s populacijskim sekveniranjem ni bilo zaznavnih nobenih RAV na lokusih, povezanih z odpornostjo na boceprevir. Mediani čas, da so nezaznavne postale vse RAV, je bil za genotip 1b

1,04 let. Mediani časi, da so nezaznavne postale najpomembnejše na boceprevir odporne variante, so bili pri bolnikih, okuženih z genotipom 1b (>10 %), naslednji: I/V170A - 0,46 let, T54A - 0,47 let, V55A – 0,83 let, A156S - 0,89 let in T54S - 1,11 let.

Učinkovitost

Učinkovitost zdravila Victrelis za zdravljenje okužbe s kroničnim hepatitisom C genotip 1 so ocenili v kliničnih študijah III. faze pri približno 1.500 odraslih preiskovancih, ki predhodno še niso bili zdravljeni (SPRINT-2), ali pri katerih predhodno zdravljenje ni bilo uspešno (RESPOND-2). V obeh študijah je dodatek zdravila Victrelis trenutnemu standardnemu zdravljenju (s peginterferonom alfa in z ribavirinom) značilno povečal deleže trajnega virološkega odziva (SVR) v primerjavi s samim trenutnim standardnim zdravljenjem. Upoštevati je treba, da so retrospektivne analize, ki so povezale podatke iz dveh ključnih študij, pripeljale do priporočenega odmerjanja, ki se pri nekaterih podskupinah bolnikov razlikuje od preučevanega režima.

Predhodno nezdravljeni bolniki

Študija SPRINT-2 (P05216) je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija. Primerjala je uporabo 800 mg zdravila Victrelis peroralno trikrat na dan v kombinaciji s PR [peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg/teden subkutano in na podlagi telesne mase odmerjani ribavirin (600–

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

1.400 mg/dan peroralno deljeno dvakrat na dan)] in uporabo PR. Študija je zajela odrasle preiskovance s kroničnim hepatitisom C HCV genotip 1 in zaznavno koncentracijo HCV-RNA, ki še niso bili zdravljeni z interferonom alfa. Preiskovanci so bili v razmerju 1:1:1 randomizirani v dve kohorti (kohorta 1 N=938/bolniki, ki niso bili črnci, in kohorta 2/črnci N=159) ter stratificirani po genotipu HCV (1a ali 1b) in virusnem bremenu HCV-RNA (≤ 400.000 i.e./ml v primerjavi z > 400.000 i.e./ml) v eno od naslednjih treh skupin zdravljenja:

• Peginterferon alfa-2b + ribavirin 48 tednov (PR48).

• Peginterferon alfa-2b + ribavirin 4 tedne in nato 800 mg zdravila Victrelis trikrat na dan + peginterferon alfa-2b + ribavirin 24 tednov. Potem so preiskovanci nadaljevali z različnimi režimi zdravljenja upoštevaje odziv v 8. tednu zdravljenja (TZ) (Victrelis-RTG – Response Guided Therapy). Zdravljenje z zdravilom Victrelis je bilo pri vseh bolnikih v tej skupini omejeno na 24 tednov.

  • Preiskovanci, ki so imeli v 8. TZ nezaznavno HCV-RNA (zgodnji odziv) in so bili HCV-RNA negativni do 24. TZ, so prenehali z zdravljenjem in so na obisku v 28. TZ vstopili v obdobje spremljanja.

  • Preiskovanci, ki so imeli v 8. TZ ali katerikoli nadaljnji teden zdravljenja zaznavno HCV- RNA, nato pa so imeli nezaznavno HCV-RNA v 24. TZ (pozni odziv), so na

    pregledu v 28. TZ slepo prešli na placebo ter so nadaljevali zdravljenje s peginterferonom alfa-2b in ribavirinom dodatnih 20 tednov, tako da je celotno zdravljenje trajalo

    48 tednov.

• Peginterferon alfa-2b + ribavirin 4 tedne in nato 800 mg zdravila Victrelis trikrat na dan + peginterferon alfa-2b + ribavirin 44 tednov (Victrelis-PR48).

  Pri vseh preiskovancih, ki so imeli 24. TZ zaznavno HCV-RNA v plazmi, je bilo zdravljenje prekinjeno. Trajen virološki odziv (SVR) na zdravljenje je bil opredeljen kot nezaznavna1 HCV-RNA v plazmi 24. teden spremljanja.

  1 V kliničnih preskušanjih so HCV-RNA v plazmi merili s testom Roche COBAS TaqMan z mejo zaznave 9,3 i.e./ml in mejo kvantifikacije 25 i.e/ml.

  Dodatek zdravila Victrelis peginterferonu alfa-2b in ribavirinu je v kombinirani kohorti pri randomiziranih preiskovancih, ki so prejeli vsaj en odmerek kateregakoli raziskovanega zdravila (Full Analysis Set population), značilno povečal delež SVR v primerjavi s kombinacijo peginterferona alfa- 2b in ribavirina samo (63 % do 66 % v skupinah bolnikov z zdravilom Victrelis v primerjavi z 38 % v kontrolni skupini PR48) ter je pri preiskovancih z zgodnjim odzivom skrajšal trajanje zdravljenja na 28 tednov (glejte preglednico 4). Sekundarna analiza preiskovancev, ki so po štiri-tedenskem obdobju uvajanja s peginterferonom alfa-2b in ribavirinom prejeli vsaj en odmerek zdravila Victrelis ali

  placeba (Modified-Intent-to-Treat population), je pokazala v kombinirani kohorti z zdravilom Victrelis delež SVR od 67 % do 68 %, v kontrolni skupini PR48 pa 40 %.

  Preglednica 4

  Trajen virološki odziv (SVR)^*, konec zdravljenja (KZ) in recidiv^† - deleži pri predhodno nezdravljenih bolnikih

  Študijske kohorte	Victrelis-RGT	Victrelis-PR48	PR48
  Vsi preiskovanci§	n = 368	n = 366	n = 363
  SVR‡ % (n/N)	63 (233/368)	66 (242/366)	38 (137/363)
  95 % IZ	(58,4; 68,2)	(61,3; 71,0)	(32,8; 42,7)
  KZ (nezaznavna HCV-RNA) %	71 (261/368)	76 (277/366)	53 (191/363)
  (n/N)	(66,3; 75,6)	(71,3; 80,1)	(47,5; 57,8)
  95 % IZ
  Recidiv† % (n/N)	9 (24/257)	9 (24/265)	22 (39/176)
  95 % IZ	(5,8; 12,9)	(5,6; 12,5)	(16,0; 28,3)
  * Celotni nabor za analizo (FAS – Full Analysis Set) je obsegal vse randomizirane preiskovance (n =1.097), ki so prejeli vsaj en odmerek kateregakoli raziskovanega zdravila (peginterferona alfa-2b, ribavirina ali zdravila Victrelis). Povprečna starost randomiziranih preiskovancev je bila 49,1 leta. Porazdelitev preiskovancev po rasah je bila naslednja: 82 % belcev, 14 % črncev, 2 % Azijcev, 1 % večrasnih, 1 % ameriških Indijancev ali aljaških domorodcev. Porazdelitev preiskovancev po spolu je bila: 60 % moških in 40 % žensk.†Delež recidiva je bilo razmerje števila preiskovancev z nezaznavno HCV-RNA na koncu zdravljenja(KZ) in zaznavno HCV-RNA na koncu spremljanja (KS) med preiskovanci, ki so imeli nezaznavno HCV-RNA ob KZ in niso imeli manjkajočih podatkov na KS.‡ SVR: definiran kot nezaznavna1 plazemska HCV-RNA v 24. tednu spremljanja (TS). Če so bile na voljo druge vrednosti HCV-RNA po 24. TS, je bila uporabljena zadnja razpoložljiva vrednost po 24. TS. Če v ali po 24. TS takšne vrednosti ni bilo, je bila uporabljena vrednost v 12. TS. Deleži SVR spristopom "manjkajoči = neuspeh" so bili skoraj enaki tistim v preglednici: 37 % v kontrolni skupini, 62 % v skupini Victrelis-RGT, 65 % v skupini Victrelis-PR48.§ Število bolnikov s cirozo je majhno (40 od skupno53 bolnikov je bilo zdravljenih z zdravilom Victrelis).

  Zdravilo nima več dovoljenja za promet

  Odzivnost na interferon (opredeljena kot ≥ 1-log¹⁰ zmanjšanje virusnega bremena v 4. TZ) je bila napovednik SVR. Pri preiskovancih, ki so pokazali odzivnost na interferon do 4. TZ, je zdravljenje s kombinacijo zdravila Victrelis ter peginterferona alfa-2b in ribavirina povzročilo delež SVR od 79 do 81 %, v primerjavi z 51 % pri preiskovancih, zdravljenih s standardnim zdravljenjem. Pri preiskovancih, ki so 4. TZ dosegli < 1-log¹⁰ zmanjšanje virusnega bremena (slaba odzivnost na interferon), so z zdravljenjem s kombinacijo zdravila Victrelis ter peginterferona alfa-2b in ribavirina dosegli delež SVR 28 do 38 % v primerjavi s 4 % pri preiskovancih, zdravljenih s standardnim zdravljenjem.

  Trajen virološki odziv (SVR) pri bolnikih, ki so bili podobno zdravljeni do 28. tedna zdravljenja

  Preglednica 5 prikazuje trajen virološki odziv v posamezni zdravljeni skupini pri predhodno nezdravljenih bolnikih z zgodnjim odzivom in s poznim odzivom, ki so bili podobno zdravljeni do

  28. tedna zdravljenja. Sedeminpetdeset odstotkov (208/368) preiskovancev iz skupine Victrelis-RGT

  1

  V kliničnih preskušanjih so HCV-RNA v plazmi merili s testom Roche COBAS TaqMan z mejo zaznavnosti 9,3 i.e./ml in mejo

  kvantifikacije 25 i.e./ml.

  in 56 % (204/366) preiskovancev iz skupine Victrelis-PR48 je imelo 8. TZ nezaznavno HCV-RNA v primerjavi s 17 % (60/363) preiskovancev iz skupine PR.

  Preglednica 5

  Trajen virološki odziv (SVR), konec zdravljenja (KZ) in recidiv pri predhodno nezdravljenih bolnikih (bolniki z zgodnjim in poznim odzivom)

  	Victrelis-RGT	Victrelis-PR48	Ocena razlike (Victrelis-RGT minus Victrelis-PR48)[95 % IZ]
  Bolniki z zgodnjim odzivom (N=323)
  SVR %, (n/N)	96,3 (156/162)	96,3 (155/161)	0,0 [-4,1; 4,1]
  KZ %, (n/N)	100,0 (162/162)	98,8 (159/161)	-
  Recidiv % (n/N)	3,1 (5/161)	1,3 (2/157)	-
  Bolniki s poznim odzivom (N=141)
  SVR %, (n/N)	66,2 (45/68)	75,3 (55/73)	-9,2 [-24,4; 6,3]
  KZ %, (n/N)	76,5 (52/68)	90,4 (66/73)	-
  Recidiv % (n/N)	13,5 (7/52)	14,1 (9/64)	-

  Kot konzervativni ukrep z vidika omejenega števila podatkov pri predhodno nezdravljenih bolnikih s poznim odzivom priporočamo, da se trajanje trojnega zdravljenja podaljša na 32 tednov v primerjavi s preizkušanim 24 tednov trajajočim trojnim zdravljenjem in naj tako celotno zdravljenje traja

  48 tednov.

  Zdravilo nima več dovoljenja za promet

  Bolniki s sočasno okužbo s HIV

  Študija P05411 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija II. faze, ki je primerjala zdravilo Victrelis v odmerku 800 mg peroralno trikrat na dan v kombinaciji s PR [peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg/teden subkutano in ribavirin v odmerku glede na telesno maso (600–1.400 mg na dan peroralno)] in samo PR pri preiskovancih s sočasno okužbo s HIV in HCV genotipa 1, ki se še niso zdravili zaradi kronične okužbe s HCV. Preiskovanci so 4 tedne prejemali PR in nato 44 tednov zdravilo Victrelis ali placebo s PR. Preiskovanci so bili na antiretrovirusnem režimu zdravljenja s stabilno boleznijo HIV (virusno breme HIV-1 < 50 kopij/ml in število CD4 ≥ 200 celic/

  µl). Večina preiskovancev (87 %; 85/98) je prejemala z ritonavirjem ojačani zaviralec HIV proteaze (PI), kombiniran z zaviralci HIV-nukleozidne reverzne transkriptaze (NRTIs). Najpogosteje uporabljen HIV PI je bil atazanavir, ki mu sledita lopinavir in darunavir. Preiskovanci so bili randomizirani v razmerju 2:1 ter razdeljeni glede na cirozo/fibrozo in HCV-RNA v izhodišču

  (< 800.000 i.e./ml vs. ≥ 800.000 i.e./ml).

  Delež SVR je znašal 62,5 % (40/64) pri preiskovancih, ki so bili zdravljeni z zdravilom Victrelis v kombinaciji s PR, in 29,4 % (10/34) pri preiskovancih, ki so bili zdravljeni samo s PR (glejte Preglednico 6).

  Pri omejenem številu preiskovancev s sočasno okužbo, ki niso dosegli SVR in pri katerih so izvedli populacijsko sekvenciranje, je bila prevalenca RAV po začetku zdravljenja višja kot pri preiskovancih z monoinfekcijo v študiji SPRINT-2.

  Preglednica 6

  Trajen virološki odziv (SVR)*, konec zdravljenja (KZ) in HCV recidiv^† - deleži pri preiskovancih s sočasno okužbo s HIV, ki se še niso zdravili

  	Victrelis-PR48	PR48
  SVR‡ % (n/N)	62,5 % (40/64)	29,4 % (10/34)
  EOT % (n/N)	65,6 % (42/64)	29,4 % (10/34)
  Recidiv % (n/N)	4,8 % (2/42)	10 % (1/10)

  * Celotni nabor za analizo (FAS – Full Analysis Set) je obsegal vse randomizirane preiskovance (N=98), ki so prejeli vsaj en odmerek katerega koli raziskovanega zdravila (peginterferona alfa-2b, ribavirina ali zdravila Victrelis). Povprečna starost randomiziranih preiskovancev je bila 43,6 let. Porazdelitev preiskovancev po rasah je bila naslednja: 82 % belcev, 18 % ne-belcev, 14 % črncev,

  3 % Azijcev, 1 % večrasnih. Porazdelitev preiskovancev po spolu je bila: 69 % moških in 31 % žensk. Študija je vključevala 5 preiskovancev s cirozo, 4 so bili zdravljeni z zdravilom Victrelis.

  † Delež HCV recidiva je bilo razmerje števila preiskovancev z nezaznavno HCV-RNA na koncu zdravljenja (KZ) in zaznavno HCV-RNA na koncu spremljanja (KS) pri preiskovancih, ki so imeli

  nezaznavno HCV-RNA ob KZ in niso imeli manjkajočih podatkov na KS.

  ‡ SVR: definiran kot v plazmi nezaznavna1 HCV-RNA v 24. tednu spremljanja (TS). Zadnja razpoložljiva vrednost v in po 24. TS. Če takšne vrednosti ni, se je uporabila vrednost iz 12. TS.

  Bolniki, pri katerih predhodno zdravljenje ni bilo uspešno: tisti, ki so se delno odzvali na predhodno zdravljenje, in tisti, ki se jim je bolezen po zdravljenju z interferonom in ribavirinom ponovila

  Študija RESPOND-2 (P05101) je bila randomizirana, dvojno slepa študija vzporednih skupin, ki je primerjala dva režima zdravljenja z 800 mg zdravila Victrelis peroralno trikrat na dan v kombinaciji s PR [peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg/teden subkutano in ribavirin na podlagi telesne mase

  Zdravilo nima več dovoljenja za promet

  (600–1.400 mg dvakrat na dan) peroralno razdeljeno v dva dnevna odmerka] in samo PR pri odraslih preiskovancih z okužbo s kroničnim hepatitisom C HCV genotipa 1 ter dokazano odzivnostjo na interferon (v anamnezi opredeljeno z ≥ 2 log¹⁰ zmanjšanjem virusnega bremena HCV-RNA do

  12. tedna ali nezaznavno HCV-RNA na koncu prejšnjega zdravljenja in s pozneje zaznavno HCV- RNA v plazmi), pri katerih predhodno zdravljenje s peginterferonom alfa-2b in ribavirinom ni bilo uspešno. Izključeni so bili popolnoma neodzivni bolniki (opredeljeni anamnestično z < 2 log¹⁰ zmanjšanjem virusnega bremena HCV-RNA do 12. tedna pred zdravljenjem). Preiskovanci so bili randomizirani v razmerju 1:2:2 in stratificirani glede na odziv na njihov prejšnji režim zdravljenja (bolniki z recidivom v primerjavi z delno odzivnimi) in glede na podtip HCV (1a v primerjavi z 1b) v eno od naslednjih terapevtskih skupin:

• Peginterferon alfa-2b + ribavirin 48 tednov (PR48).

• Peginterferon alfa-2b + ribavirin 4 tedne in nato 800 mg zdravila Victrelis trikrat na dan + peginterferon alfa-2b + ribavirin 32 tednov. Preiskovanci so nato nadaljevali zdravljenje po različnih shemah, upoštevaje zdravljenje glede na odziv v 8. TZ (Victrelis-RGT). Zdravljenje z zdravilom Victrelis je bilo pri vseh bolnikih v tej skupini omejeno na 32 tednov.

  • Preiskovanci z nezaznavno HCV-RNA v 8. TZ (zgodnji odziv) in v 12. TZ so zdravljenje dokončali na obisku 36. TZ.

  • Preiskovanci, ki so imeli zaznavno HCV-RNA v 8. TZ, a nato nezaznavno v 12. TZ (pozni odziv), so na pregledu 36. TZ na "slep" način prešli na placebo ter nadaljevali zdravljenje s peginterferonom alfa-2b in ribavirinom dodatnih 12 tednov, tako da je celotno zdravljenje trajalo 48 tednov.

• Peginterferon alfa-2b + ribavirin 4 tedne in nato 800 mg zdravila Victrelis trikrat na dan + peginterferon alfa-2b + ribavirin 44 tednov (Victrelis-PR48).

  Pri vseh preiskovancih, ki so imeli 12. TZ zaznavno HCV-RNA v plazmi, so zdravljenje zaključili. Trajen virološki odziv (SVR) na zdravljenje je bil opredeljen kot nezaznavna¹ HCV-RNA v plazmi

  24. TS.

  1

  V kliničnih preskušanjih so HCV-RNA v plazmi merili s testom Roche COBAS TaqMan z mejo zaznavnosti 9,3 i.e./ml in mejo

  kvantifikacije 25 i.e./ml.

  Dodatek zdravila Victrelis zdravljenju s peginterferonom alfa-2b in ribavirinom je pri randomiziranih preiskovancih, ki so prejeli vsaj en odmerek kateregakoli raziskovanega zdravila (Full Analysis Set population) značilno povečal deleže SVR v primerjavi z zgolj kombinacijo peginterferona alfa-2b in ribavirina (59 % do 66 % v skupinah z zdravilom Victrelis v prim. z 21 % s kontrolo PR48) ter je pri mnogih bolnikih s predhodno neuspešnim zdravljenjem skrajšal trajanje zdravljenja na 36 tednov (glejte preglednico 7). Sekundarna analiza preiskovancev, ki so prejeli vsaj en odmerek zdravila Victrelis ali placeba po štirih tednih uvajalnega obdobja s peginterferonom alfa-2b in ribavirinom (Modified Intent to Treat population), je pokazala v skupinah, zdravljenih z zdravilom Victrelis, delež SVR 61 % do 67 % ter 22 % v kontroli PR48.

  Doseganje SVR je bilo povezano z odzivom preiskovanca na zdravljenje s peginterferonom alfa-2b in ribavirinom, opredeljenim bodisi z odzivom na predhodno zdravljenje bodisi z zmanjšanjem

  HCV-RNA 4. TZ (glejte preglednico 7). Odziv v 4. TZ je bil močnejši napovednik SVR kot odziv na predhodno zdravljenje in je omogočil določitev preiskovančeve odzivnosti na interferon med zdravljenjem.

  Preglednica 7

  Zdravilo nima več dovoljenja za promet

  Trajen virološki odziv (SVR)*, konec zdravljenja (KZ) in recidiv** - deleži pri bolnikih, pri katerih predhodno zdravljenje ni bilo uspešno

  			Victrelis- RGT (N=162)	Victrelis- PR48 (N=161)	PR48 (N=80)
  Vsi preiskovanci§		SVR‡‡ %(n/N) 95 % IZ	59 (95/162)(51,5; 66,2)	66 (107/161)(59,2; 73,8)	21 (17/80)(12,3; 30,2)
  		KZ % (n/N) 95 % IZ	70 (114/162)(63,3; 77,4)	77 (124/161)(70,5; 83,5)	31 (25/80)(21,1; 41,4)
  		Recidiv** %(n/N) 95 % IZ	15 (17/111)(8,6; 22,0)	12 (14/121)(5,9; 17,3)	32 (8/25)(17,3; 50,3)
  Odziv na predhodno zdravljenje	Predhodno delno odzivni***	SVR‡‡ %(n/N)	40 (23/57)	52 (30/58)	7 (2/29)
  		KZ % (n/N)	54 (31/57)	60 (35/58)	10 (3/29)
  		Recidiv** %(n/N)	18 (5/28)	14 (5/35)	33 (1/3)
  	Spredhodnim recidivom†	SVR‡‡ %(n/N)	69 (72/105)	75 (77/103)	29 (15/51)
  		KZ % (n/N)	79 (83/105)	86 (89/103)	43 (22/51)
  		Recidiv** %(n/N)	14 (12/83)	10 (9/86)	32 (7/22)

  			Victrelis- RGT (N=162)	Victrelis- PR48 (N=161)	PR48 (N=80)
  Odziv med uvajalnim obdobjem‡ (zmanjšanje virusnega bremena)	< 1-log10 zmanjšanje	SVR‡‡ %(n/N)	33 (15/46)	34 (15/44)	0 (0/12)
  		KZ % (n/N)	41 (19/46)	48 (21/44)	0 (0/12)
  		Recidiv** %(n/N)	12 (2/17)	25 (5/20)	0 (0/0)
  	≥ 1-log10 zmanjšanje	SVR‡‡ %(n/N)	73 (80/110)	79 (90/114)	25 (17/67)
  		KZ % (n/N)	86 (95/110)	89 (101/114)	37 (25/67)
  		Recidiv** %(n/N)	16 (15/94)	9 (9/99)	32 (8/25)
  * Celotni nabor za analizo (FAS – Full Analysis Set) je obsegal vse randomizirane preiskovance(n = 403), ki so prejeli vsaj en odmerek kateregakoli raziskovanega zdravila (peginterferona alfa-2b, ribavirina ali zdravila Victrelis). Povprečna starost randomiziranih preiskovancev je bila 52,7 let.Porazdelitev preiskovancev po rasah je bila naslednja: 85 % belcev, 12 % črncev, 1 % Azijcev, < 1 % večrasnih, < 1 % domorodcev Havajev ali drugih pacifiških otokov. Porazdelitev preiskovancev po spolu je bila: 67 % moških in 33 % žensk.** Delež recidiva je razmerje števila preiskovancev z nezaznavno HCV-RNA na koncu zdravljenja (KZ) in zaznavno HCV-RNA na koncu spremljanja (KS) pri preiskovancih, ki so imeli nezaznavno ob KZ in niso imeli manjkajočih podatkov na KS.*** Prej delno odzivni = preiskovanci, ki niso dosegli SVR po vsaj 12 tednih predhodnega zdravljenja s peginterferonom alfa in ribavirinom, a so do 12. tedna dosegli zmanjšanje HCV-RNA ≥ 2 log10 in soob koncu zdravljenja (KZ) imeli zaznavno HCV-RNA.† Prej z recidivom = preiskovanci, ki niso dosegli SVR po vsaj 12 tednih predhodnega zdravljenja s peginterferonom alfa in ribavirinom, a so imeli na koncu zdravljenja nezaznavno HCV-RNA.‡ Enajst preiskovancev je imelo 4. TZ manjkajoče izvide (HCV-RNA) in niso bili vključeni v rezultate o odzivu med uvajalnim obdobjem.‡‡ SVR: definiran kot nezaznavna1 plazemska HCV-RNA v 24. tednu spremljanja (TS). Če so bile na voljo druge vrednosti HCV-RNA po 24. TS, je bila uporabljena zadnja razpoložljiva vrednost po24. TS. Če v in po 24. TS takšne vrednosti ni bilo, je bila uporabljena vrednost v 12. TS. Deleži SVR s pristopom "manjkajoči = neuspeh" so bili 17/80 [21,3 %] v skupini PR48, 94/162 [58,0 %] v skupini Victrelis-RGT, 106/161 [65,8 %] v skupini Victrelis-PR48.§ Število preiskovancev s cirozo je omejeno (39 od skupno 49 bolnikov je bilo zdravljenih z zdravilom Victrelis).

  Zdravilo nima več dovoljenja za promet

  Trajen virološki odziv (SVR) pri bolnikih, ki prejemajo podobno zdravljenje do 36. tedna

  Preglednica 8 prikazuje trajen virološki odziv v posameznih skupinah pri bolnikih, pri katerih predhodno zdravljenje ni bilo uspešno, z zgodnjim odzivom ali s poznim odzivom, ki so prejemali podobno zdravljenje do 36. tedna.

  1 V kliničnih preskušanjih so HCV-RNA v plazmi merili s testom Roche COBAS TaqMan z mejo zaznave 9,3 i.e./ml in mejo kvantifikacije 25 i.e/ml.

  Preglednica 8

  Trajen virološki odziv (SVR), konec zdravljenja (KZ) in recidiv pri bolnikih, pri katerih predhodno zdravljenje ni bilo uspešno (bolniki z zgodnjim in poznim odzivom)

  	Victrelis-RGT	Victrelis-PR48	Ocena razlike (Victrelis-RGT minus Victrelis-PR48)[95 % IZ]
  Bolniki z zgodnjim odzivom (N=144)
  SVR %, (n/N)	88,7 (63/71)	97,3 (71/73)	-8,5 [-16,8; -0,3]
  KZ %, (n/N)	98,6 (70/71)	98,6 (72/73)	-
  Recidiv %, (n/N)	10,1 (7/69)	0 (0/71)	-
  Bolniki s poznim odzivom (N=75)
  SVR %, (n/N)	80,0 (28/35)	72,5 (29/40)	7,5 [-11,7; 26,7]
  KZ %, (n/N)	97,1 (34/35)	92,5 (37/40)	-
  Recidiv %, (n/N)	17,6 (6/34)	19,4 (7/36)	-

  Kot konzervativni ukrep z vidika omejenega števila podatkov pri že zdravljenih bolnikih z zgodnjim odzivom priporočamo podaljšanje zdravljenja na 48 tednov in to tako, da po koncu trojne terapije v

  36. tednu (kolikor je trajalo zdravljenje v kliničnih študijah v skupinah RTG) sledi 12 tedenska utrjevalna faza zdravljenja s peginterferonom in ribavirinom.

  Rezultati iz študije s peginterferonom alfa-2b pri že zdravljenih bolnikih so bili skladni z rezultati iz študije P05101 (glejte poglavje 4.4).

  Zdravilo nima več dovoljenja za promet

  Bolniki, pri katerih predhodno zdravljenje ni bilo uspešno: na predhodno zdravljenje z interferonom in ribavirinom popolnoma neodzivni bolniki, delno odzivni bolniki in bolniki z recidivom

  Študija PROVIDE (P05514) je bila odprta študija z eno skupino z zdravilom Victrelis 800 mg peroralno trikrat na dan v kombinaciji s PR [peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg/teden subkutano in ribavirin odvisno od telesne mase (600 - 1.400 mg dvakrat na dan) peroralno, razdeljeno v dva odmerka] pri odraslih bolnikih s kronično okužbo s hepatitisom C (HCV) genotipa 1, ki niso dosegli SVR v PR kontrolnih skupinah prejšnjih študij faze II in III s kombiniranim zdravljenjem z zdravilom Victrelis. Preiskovanci, vključeni v študijo PROVIDE v dveh tednih po prejetju zadnjega odmerka PR v začetni študiji, so 44 tednov prejemali zdravilo Victrelis 800 mg trikrat na dan + PR. Preiskovanci, ki niso mogli biti vključeni v to študijo v dveh tednih, so 4 tedne prejemali PR in nato 44 tednov zdravilo Victrelis 800 mg trikrat na dan + PR.

  Med preiskovanci jih je bilo 62 % (104/168) z genotipom 1a in 38 % (63/168) z genotipom 1b. Deset odstotkov preiskovancev (17/168) je imelo cirozo, med njimi so bili 3 (6 %) popolnoma neodzivni bolniki, 2 (7 %) bolnika s predhodnim recidivom in 12 (14 %) delno odzivnih bolnikov.

  Deleži SVR pri preiskovancih, ki so prejeli vsaj en odmerek katerega koli študijskega zdravila (populacija z namenom zdravljenja - ITT) so prikazani v Preglednici 9. Pri tistih, ki so prejeli vsaj en odmerek zdravila Victrelis (tj. brez bolnikov, ki so izstopili med uvajalnim obdobjem s PR), so bili deleži SVR 41 % pri popolnoma neodzivnih bolnikih, 67 % pri delno odzivnih bolnikih in 96 % pri bolnikih z recidivom.

  Preglednica 9

  Trajen virološki odziv (SVR)*, konec zdravljenja (KZ) in recidiv ** deleži pri preiskovancih, pri katerih predhodno zdravljenje ni bilo uspešno

  	Popolnoma neodzivni bolniki*** v predhodni študiji(52)	Delno odzivni bolniki**** v predhodni študiji(85)	Bolniki z recidivom† v predhodni študiji(29)	Vsi (168)
  SVR§ % (n/N)	38 % (20/52)	67 % (57/85)	93 % (27/29)	63 % (106/168)
  KZ % (n/N)	44 % (23/52)	82 % (70/85)	97 % (28/29)	73 % (123/168)
  Recidiv** %(n/N)	13 % (3/23)	15 % (10/67)	0 % (0/27)	11 % (13/119)

  * Populacija z namenom zdravljenja (ITT populacija) vključuje vse preiskovance (N=168), ki so prejeli vsaj en odmerek katerega študijskega zdravila (peginterferon alfa-2b, ribavirin ali zdravilo Victrelis). Porazdelitev preiskovancev po rasah je bila: 84 % belcev, 13 % črncev, 2 % Azijcev in 1 % drugih. Porazdelitev preiskovancev po spolu je bila 67 % moških in 33 % žensk.

  **Stopnja recidiva predstavlja delež preiskovancev z nezaznavno HCV-RNA ob koncu zdravljenja (KZ) in z zaznavno HCV-RNA ob koncu spremljanja (KS) med preiskovanci z nezaznavno

  HCV-RNA ob KZ in za katere obstajajo podatki ob KS.

  ***Popolnoma neodzivni bolnik: preiskovanec, pri katerem je bilo zmanjšanje HCV-RNA do

  12. tedna zdravljenja s peginterferonom alfa-2b in ribavirinom manjše od 2-log¹⁰.

  ****Delno odzivni bolnik: preiskovanec, pri katerem po najmanj 12 tednih predhodnega zdravljenja s peginterferonom alfa-2b in ribavirinom ni bil dosežen SVR, je pa do 12. tedna bilo doseženo ≥ 2 log¹⁰ zmanjšanje HCV-RNA, in je ob koncu zdravljenja (KZ) imel zaznavno HCV-RNA.

  †Bolnik z recidivom: preiskovanec, pri katerem po najmanj 12 tednih predhodnega zdravljenja s

  peginterferonom alfa-2b in ribavirinom ni bil dosežen SVR, je pa imel nezaznavno HCV-RNA ob koncu zdravljenja.

  Zdravilo nima več dovoljenja za promet

  § SVR: definiran kot v plazmi nezaznavna1 HCV-RNA v 24. tednu spremljanja (TS). Če so bile na voljo druge vrednosti HCV-RNA po 24. TS, je bila uporabljena zadnja razpoložljiva vrednost po

  24. TS. Če v ali po 24. TS takšnih vrednosti ni bilo , je bila uporabljena vrednost iz 12. TS. Dolgoročni podatki o učinkovitosti

  3-letna študija spremljanja preiskovancev, ki so dosegli SVR z zdravljenjem z zdravilom Victrelis, je pokazala, da je > 99 % (693/696) bolnikov ohranilo SVR (brez recidiva) skozi celotno obdobje spremljanja (mediani čas spremljanja 3,4 leta).

  Preiskovalna farmakogenomska analiza IL28B v kliničnih študijah faze 3 z zdravilom Victrelis

  Genetska varianta v bližini gena, ki kodira interferon-lambda-3 (IL28B rs12979860, sprememba iz C v T), je močan napovednik odziva na peginterferon alfa-2b/ribavirin. Varianta IL28B rs12979860 je bila genotipizirana pri 653 od 1.048 (62 %) preiskovancev v študiji SPRINT-2 (predhodno nezdravljeni) in pri 259 od 394 (66 %) preiskovancev v študiji RESPOND-2 (predhodno neuspešno zdravljenje) [glejte poglavje 5.1 za opis kliničnih študij]. Rezultate retrospektivne analize v tej podskupini je treba previdno tolmačiti zaradi majhne velikosti vzorca in morebitnih razlik te populacije glede na celotno populacijo iz preskušanja.

  Stopnja dodane vrednosti boceprevirja poleg dvojne terapije pri C/C bolnikih je odvisna od verjetnosti za dosego SVR z dvojno terapijo samo. Pri C/C bolnikih, ki so prejemali trojno terapijo, je imelo nezaznavno HCV-RNA do 8. TZ in zato možnost za krajše zdravljenje 89 % predhodno nezdravljenih bolnikov , v primerjavi z 52 % ne-C/C še ne zdravljenih bolnikov.

  1

  V kliničnih preskušanjih so HCV-RNA v plazmi merili s testom Roche COBAS TaqMan z mejo zaznavnosti 9,3 i.e./ml in mejo

  kvantifikacije 25 i.e./ml.

  Preglednica 10

  Deleži trajnega virološkega odziva (SVR) glede na IL28B rs12979860 genotip

  Klinična študija	IL28B rs12979860genotip	PR48* SVR, % (n/N)	Victrelis-RGT* SVR, % (n/N)	Victrelis-PR48* SVR, % (n/N)
  SPRINT-2(predhodno nezdravljeni preiskovanci)	C/C	78 (50/64)	82 (63/77)	80 (44/55)
  	C/T	28 (33/116)	65 (67/103)	71 (82/115)
  	T/T	27 (10/37)	55 (23/42)	59 (26/44)
  RESPOND-2(preiskovanci, pri katerih je bilo predhodno zdravljenje neuspešno)	C/C	46 (6/13)	79 (22/28)	77 (17/22)
  	C/T	17 (5/29)	61 (38/62)	73 (48/66)
  	T/T	50 (5/10)	55 (6/11)	72 (13/18)

  *Prosimo, glejte opise kliničnih preskušanj v poglavju 5.1 za vsako skupino zdravljenja.

  Trenutno še preiskujejo, ali lahko na podlagi zgodnjega virološkega odziva na zdravljenje in/ali IL28B genotipa zanesljivo identificiramo bolnike, pri katerih ne bo pomembne koristi zdravljenja z boceprevirjem (večjega deleža SVR ali krajšega zdravljenja) poleg dvojnega zdravljenja.

  Uporaba zmanjšanega odmerka ribavirina v primerjavi z eritropoetinom za obvladovanje anemije pri predhodno nezdravljenih preiskovancih

  Za primerjavo dveh načinov obvladovanja anemije (uporaba eritropoetina v primerjavi z zmanjšanjem odmerka ribavirina) so izvedli randomizirano, odprto študijo z vzporedno skupino (P06086) pri

  Zdravilo nima več dovoljenja za promet

  687 preiskovancih, vključno s šestdesetimi bolniki s cirozo, s predhodno nezdravljeno okužbo s CHC genotipa 1, ki so med zdravljenjem z zdravilom Victrelis 800 mg peroralno trikrat na dan v kombinaciji s PR [peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg/teden subkutano in ribavirin odvisno od telesne mase (600 - 1.400 mg dvakrat na dan) peroralno, razdeljeno v dva odmerka], postali anemični.

  Če se je vrednost serumskega hemoglobina še naprej zniževala do ≤ 8,5 g/dl, so pri preiskovancih anemijo lahko dodatno zdravili, vključno z eritropoetinom ali z zmanjšanim odmerkom ribavirina.

  Delež SVR pri preiskovancih, randomiziranih v skupino, ki je prejemala zmanjšan odmerka ribavirina, in preiskovancih, randomiziranih v skupino, ki je prejemala eritropoetina, je bil primerljiv.

  Preglednica 11

  Deleži trajnega virološkega odziva (SVR)* in deleži recidiva^† pri uporabi zmanjšanega odmerka ribavirina v primerjavi z eritropoetinom za obvladovanje anemije pri predhodno nezdravljenih preiskovancih

  	Preiskovanci, randomizirani v skupino z zmanjšanim odmerkom ribavirina (N=249)	Preiskovanci randomizirani v skupino, ki je prejemala eritropoetin (N=251)
  SVR‡ % (n/N)	71,5 % (178/249)	70,9 % (178/251)
  Recidiv % (n/N)	9,7 % (19/196)	9,6 % (19/197)

  *Celotni nabor za analizo (FAS – Full Analysis Set) je obsegal vse preiskovance, ki so postali anemični (vrednost serumskega hemoglobina med zdravljenjem je bila približno ≤10 g/dl) in so bili randomizirani v skupino, ki je prejemala zmanjšan odmerek ribavirina, ali v skupino, ki je prejemala eritropoetin (N=500). Srednja starost randomiziranih preiskovancev je bila 49 let. Porazdelitev preiskovancev po rasah je bila naslednja: 77 % belcev, 19 % črncev in 4 % ostalih. Porazdelitev preiskovancev po spolu je bila: 37 % moških in 63 % žensk.

  † Delež recidiva je bilo razmerje števila preiskovancev z nezaznavno HCV-RNA na koncu zdravljenja (KZ) in zaznavno HCV-RNA na koncu spremljanja (KS) med preiskovanci, ki so imeli nezaznavno

  ob KZ in niso imeli manjkajočih podatkov na KS.

  ‡ SVR: definiran kot v plazmi nezaznavna1 HCV-RNA v 24. tednu spremljanja (TS). Če so bile na voljo druge vrednosti HCV-RNA po 24. TS, je bila uporabljena zadnja razpoložljiva vrednost po

  24. TS. Če v ali po 24. TS takšnih vrednosti ni bilo, je bila uporabljena vrednost iz 12. TS. Deleži SVR pristopom "manjkajoči = neuspeh" so bili podobni tistim v preglednici: 69,9 % (174/249) pri preiskovancih, randomiziranih v skupino z zmanjšanim odmerkom ribavirina; 68,5% (172/251) pri preiskovancih, randomiziranih v skupino, ki je prejemala eritropoetin.

  Zdravilo nima več dovoljenja za promet

  77 preiskovancev je za obvladovanje anemije prejelo za ≥ 5 korakov zmanjšan odmerek ribavirina. Za večino teh preiskovancev (n=54) je bil najnižji odmerek ribavirina, ki so ga prejemali vsaj 14 dni,

  ≥ 600 mg/dan. Omejeno število preiskovancev (n=12) je vsaj 14 dni prejemalo ≤ 200 mg/dan.

  Delež prekinitve zdravljenja zaradi anemije je bil 2 % (5/249) pri preiskovancih, randomiziranih v skupino z zmanjšanim odmerkom ribavirina, in 2 % (6/251) pri preiskovancih, randomiziranih v skupino z eritropoetinom. Delež transfuzije je bil 4 % (10/249) pri preiskovancih, randomiziranih v skupino z zmanjšanim odmerkom ribavirina, in 2 % (5/251) pri tistih, randomiziranih v skupino z eritropoetinom.

  Uporaba zdravil, ki stimulirajo eritropoezo, je bila povezana s povečanim tveganjem za nastanek tromboemboličnih zapletov, vključno s pljučno embolijo, akutnim miokardnim infarktom, cerebrovaskularnim insultom in globoko vensko trombozo.

  Pediatrična populacija

  Evropska agencija za zdravila je začasno odložila obvezo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Victrelis za vse skupine pediatrične populacije s kroničnim virusnim hepatitisom C (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Boceprevir se je po zaužitju absorbiral z medianim t^max 2 uri. AUC, C^max in C^min v stanju dinamičnega ravnovesja so se povečevale manj kot sorazmerno odmerku, individualne izpostavljenosti pri 800 mg in 1.200 mg pa so se bistveno prekrivale, kar kaže zmanjšano absorpcijo pri večjih odmerkih.

1

V kliničnih preskušanjih so HCV-RNA v plazmi merili s testom Roche COBAS TaqMan z mejo zaznavnosti 9,3 i.e./ml in mejo

kvantifikacije 25 i.e./ml.

Kopičenje je minimalno, farmakokinetično stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo po približno 1 dnevu uporabe trikrat na dan.

Pri zdravih preiskovancih, ki so prejemali samo 800 mg trikrat na dan, so izpostavljenost boceprevirju opredeljevale AUC(т) 6.147 ng.h/ml, C^max 1.913 ng/ml in C^min 90 ng/ml. Farmakokinetični rezultati so bili pri zdravih preiskovancih in preiskovancih, okuženih s HCV, podobni.

Absolutna biološka uporabnost zdravila Victrelis ni bila raziskana. Vpliv hrane na absorpcijo po peroralni uporabi

Zdravilo Victrelis je treba zaužiti s hrano. Hrana je pri uporabi odmerka 800 mg trikrat na dan povečala izpostavljenost boceprevirju za do 60 %, če je bil zaužit ob obroku, v primerjavi z zaužitjem na tešče. Na biološko uporabnost boceprevirja ne vpliva vrsta obroka (npr. zelo masten v primerjavi z malo mastnim) in tudi ne, ali je zaužit 5 minut pred jedjo, med jedjo ali takoj po koncu obroka.

Porazdelitev

Povprečni navidezni volumen porazdelitve boceprevirja (Vd/F) je v stanju dinamičnega ravnovesja približno 772 l. Vezava na humane beljakovine v plazmi je po enkratnem odmerku 800 mg zdravila Victrelis približno 75 %. Boceprevir se uporablja kot približno enaka mešanica dveh diastereomer, ki se v plazmi hitro medsebojno pretvarjata. V stanju dinamičnega ravnovesja je delež izpostavljenosti obema diastereoizomerama približno 2:1, pri čemer je prevladujoča diastereomera farmakološko aktivna.

Biotransformacija

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Študije in vitro kažejo, da se boceprevir primarno presnovi po aldo-ketoreduktazni (AKR) poti v ketonske reducirane presnovke, ki so proti HCV neaktivni. Po enkratnem peroralnem odmerku 800 mg ¹⁴C-boceprevirja je bilo v obtoku največ presnovkov, ki so bili mešanica diastereomer ketonskih reduciranih presnovkov, s približno 4–krat večjo povprečno izpostavljenostjo, kot je izpostavljenost boceprevirju. V manjši meri se boceprevir presnovi tudi oksidativno s CYP3A4/5.

Izločanje

Boceprevir se izloča s povprečnim plazemskim razpolovnim časom (t^1/2) približno 3,4 ure. Boceprevir ima povprečen celotni telesni očistek (CL/F) približno 161 l/uro. Po enkratnem peroralnem odmerku 800 mg ¹⁴C-boceprevirja se je približno 79 % odmerka izločilo v blatu in 9 % v urinu; približno 8 % uporabljenega radioaktivnega ogljika se je kot boceprevir izločilo v blatu in 3 % v urinu. Podatki kažejo, da se boceprevir izloča primarno preko jeter.

Posebne populacije

Okvara jeter

V študiji pri bolnikih z različnimi stopnjami stabilne kronične okvare jeter (blago, zmerno in hudo) niso ugotovili klinično pomembnih razlik v farmakokinetičnih parametrih, zato prilagoditev odmerka ni potrebna. Za dodatne informacije glede uporabe zdravila Victrelis pri bolnikih z napredovalo boleznijo jeter glejte poglavje 4.4.

Okvara ledvic

Med bolniki s končno odpovedjo ledvic in zdravimi preiskovanci niso ugotovili klinično pomembnih razlik v farmakokinetičnih parametrih. Boceprevir se ne odstrani z dializo. Tem bolnikom in bolnikom z okvaro ledvic (ne glede na stopnjo) odmerka ni treba prilagoditi.

Spol

Pri odraslih bolnikih v študijah faze III niso ugotovili s spolom povezanih farmakokinetičnih razlik.

Rasa

Populacijska farmakokinetična analiza zdravila Victrelis je pokazala, da rasa nima nobenega opaznega vpliva na izpostavljenost.

Starost

Populacijska farmakokinetična analiza zdravila Victrelis je pokazala, da starost nima nobenega opaznega vpliva na izpostavljenost.

Vsebina kapsule:

natrijev lavrilsulfat mikrokristalna celuloza laktoza monohidrat

premreženi natrijev karmelozat predgelirani škrob

magnezijev stearat

Ovojnica kapsule:

želatina

titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)

Rdeče črnilo za tisk, ki vsebuje:

šelak

rdeči železov oksid (E172)

Navedba smiselno ni potrebna.

2 leti

Shranjevanje v lekarni

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).

Shranjevanje pri bolniku

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Pretisni omoti iz prozornega poliklorotrifluoroetilena/PVC/aluminija, ki vsebujejo 4 trde kapsule na jamico pretisnega omota. Vsaka jamica je s toplotnim pečatenjem zaprta z odstranljivo prevleko; na enem pretisnem omotu so 3 jamice.

Velikost pakiranja: škatla s 84 trdimi kapsulami in multi pakiranje, ki vsebuje 336 (4 pakiranja po 84) trdih kapsul.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.