Sorvitimb 5 mg/10 mg filmsko obložene tablete

Primarna hiperholesterolemija/homozigotna družinska hiperholesterolemija

Zdravilo Sorvitimb je indicirano kot nadomestno zdravljenje, dodatno ob dieti in drugih oblikah nefarmakološkega zdravljenja (npr. telesna vadba, zmanjšanje telesne mase), za uporabo pri odraslih bolnikih s primarno hiperholesterolemijo (heterozigotno družinsko ali nedružinsko) ali homozigotno družinsko hiperholesterolemijo, katerih stanje je ustrezno nadzorovano s sočasnim jemanjem posameznih učinkovin v enakih odmerkih, kot ju vsebuje zdravilo s fiksno kombinacijo odmerkov, vendar v obliki ločenih zdravil.

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov

Zdravilo Sorvitimb je indicirano kot nadomestno zdravljenje pri odraslih bolnikih, katerih stanje je ustrezno nadzorovano s sočasnim jemanjem rosuvastatina in ezetimiba v enakih odmerkih, kot ju vsebuje zdravilo s fiksno kombinacijo odmerkov, vendar v obliki ločenih zdravil, za zmanjšanje tveganja za srčno-žilne dogodke pri bolnikih s koronarno boleznijo srca (coronary heart disease – CHD) in anamnezo akutnega koronarnega sindroma(acute coronary syndrome – ACS).

Odmerjanje

Pred začetkom zdravljenja je treba bolniku predpisati standardno dieto za znižanje holesterola, s katero

mora med zdravljenjem nadaljevati.

Priporočen odmerek zdravila Sorvitimb je ena tableta na dan. Zdravilo Sorvitimb lahko bolniki jemljejo ob kateri koli uri, s hrano ali brez nje.

Pred prehodom na uporabo zdravila Sorvitimb, mora biti bolnikovo stanje nadzorovano s sočasnim jemanjem ustaljenih odmerkov posameznih učinkovin. Odmerek zdravila Sorvitimb mora ustrezati odmerkoma posameznih učinkovin te kombinacije v času prehoda.

Zdravilo Sorvitimb ni primerno za uvajanje zdravljenja. Uvajanje zdravljenja ali prilagajanje odmerka (če je potrebno) se lahko izvaja samo s posameznima učinkovinama. Po določitvi ustreznih odmerkov pa je mogoč prehod na fiksno kombinacijo odmerkov ustrezne jakosti.

Sočasno jemanje z adsorbenti žolčnih kislin

Zdravilo Sorvitimb je treba vzeti najmanj 2 uri pred jemanjem adsorbentov žolčnih kislin ali najmanj 4 ure po njihovem jemanju (glejte poglavje 4.5).

Posebne populacije

Starejši

Priporočeni začetni odmerek rosuvastatina pri bolnikih, ki so starejši od 70 let, je 5 mg (glejte poglavje 4.4). Druge prilagoditve odmerka zaradi bolnikove starosti niso potrebne.

Ledvična okvara

Bolnikom z blago ledvično okvaro odmerka ni treba prilagoditi.

Priporočeni začetni odmerek rosuvastatina pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (kreatininski očistek manj kot 60 ml/min) je 5 mg. Uporaba odmerka 30 mg/10 mg ali 40 mg/10 mg je pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro kontraindicirana. Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro je uporaba zdravila Sorvitimb kontraindicirana za vse odmerke (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Jetrna okvara

Pri bolnikih z blago okvaro jeter (ocena od 5 do 6 po Child-Pughovi lestvici) ni potrebno prilagajanje odmerka. Zdravljenje z zdravilom Sorvitimb ni priporočljivo pri bolnikih z zmerno (ocena od 7 do 9 po Child-Pughovi lestvici) ali hudo (ocena > 9 na lestvici po Child-Pughu) okvaro jeter (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Zdravilo Sorvitimb je kontraindicirano pri bolnikih z aktivno jetrno boleznijo (glejte poglavje 4.3). Rasa

Sistemska izpostavljenost rosuvastatinu je bila večja pri Azijcih (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2). Priporočeni začetni odmerek rosuvastatina pri bolnikih azijskega rodu je 5 mg. Odmerek 30 mg/10 mg ali 40 mg/10 mg je zanje kontraindiciran.

Genetski polimorfizmi

Genotipa SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC in ABCG2 (BCRP) c.421AA sta povezana z večjo izpostavljenostjo rosuvastatinu Za bolnike, za katere je znano, da imajo genotip c.521CC ali c.421AA, se priporoča dajanje polovice običajno priporočenega odmerka in največji enkratni dnevni odmerek 20 mg rosuvastatina (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2).

Odmerjanje pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo

Priporočeni začetni odmerek rosuvastatina pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo je 5 mg (glejte poglavje 4.4). Odmerek 30 mg/10 mg ali 40 mg/10 mg je pri nekaterih od teh bolnikov kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Sočasno zdravljenje

Rosuvastatin je substrat različnih transportnih beljakovin (npr. OATP1B1 in BCRP). Tveganje za miopatijo (vključno z rabdomiolizo) se poveča pri sočasni uporabi rosuvastatina z določenimi zdravili, ki lahko povečajo koncentracijo rosuvastatina v plazmi zaradi interakcij s temi transportnimi beljakovinami (npr. ciklosporin, ticagerlor in določeni zaviralci proteaz, vključno s kombinacijami ritonavirja z atazanavirjem, lopinavirjem in/ali tipranavirjem; glejte poglavji 4.4 in 4.5). Kadar je le mogoče, je treba razmisliti o uporabi alternativnih zdravil. Če je potrebno, je treba razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja z rosuvastatinom. V primerih, ko se sočasni uporabi teh zdravil z rosuvastatinom ni mogoče izogniti, je treba skrbno pretehtati koristi in tveganja sočasnega zdravljenja in prilagoditev odmerka rosuvastatina (glejte poglavje 4.5).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Sorvitimb pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Uporaba zdravila Sorvitimb pri bolnikih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva.

Način uporabe

za peroralno uporabo

Zdravilo Sorvitimb je kontraindicirano:

• pri bolnikih s preobčutljivostjo na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v

  poglavju 6.1,

• pri bolnikih z aktivno jetrno boleznijo, tudi pri nepojasnjenih vztrajnih povečanih vrednostih transaminaz v serumu in pri vsakem povečanju vrednosti transaminaz v serumu nad trikratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (upper limit of normal – ULN),

• pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (kreatininski očistek manj kot 30 ml/min),

• pri bolnikih z miopatijo,

• pri bolnikih, ki sočasno prejemajo sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (glejte poglavje 4.5),

• pri bolnikih, ki sočasno prejemajo ciklosporin,

• med nosečnostjo in dojenjem ter pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo ustrezne

  kontracepcijske metode.

  Zdravilo Sorvitimb 30 mg/10 mg in 40 mg/10 mg je kontraindicirano pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo oziroma rabdomiolizo. Ti dejavniki so:

• zmerna ledvična okvara (kreatininski očistek manj kot 60 ml/min),

• hipotiroidizem,

• dedna mišična obolenja v osebni ali družinski anamnezi,

• toksični učinki na mišice pri uporabi drugega zaviralca reduktaze HMG-CoA ali fibrata v

  anamnezi,

• zloraba alkohola,

• stanja, pri katerih se lahko poveča koncentracija zdravila v plazmi,

• bolniki azijskega rodu,

• sočasno jemanje fibratov (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2)

Učinki na ledvice

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z velikimi odmerki rosuvastatina, zlasti z odmerkom 40 mg, so opazili proteinurijo, ki so jo odkrili s testiranjem s testnimi lističi. Proteinurija je bila v glavnem tubulnega izvora, v večini primerov je bila prehodna ali se je pojavljala v presledkih. Proteinurija ni napovedovala akutne ali napredujoče ledvične bolezni (glejte poglavje 4.8). Število poročil o resnih ledvičnih dogodkih v obdobju trženja je večje pri odmerku 40 mg rosuvastatina. Med rutinskim spremljanjem bolnikov, zdravljenih z odmerkom 30 mg ali 40 mg rosuvastatina, je treba razmisliti o oceni delovanja ledvic.

Učinki na skeletne mišice

O učinkih rosuvastatina na skeletne mišice, npr. o mialgiji, miopatiji in redko o rabdomiolizi, so poročali pri bolnikih, ki so se zdravili z rosuvastatinom v vseh odmerkih, še zlasti pa pri uporabi odmerkov, večjih od 20 mg.

V obdobju trženja ezetimiba so poročali o primerih miopatije in rabdomiolize. Večina bolnikov, pri katerih je prišlo do rabdomiolize, je sočasno z ezetimibom jemala statin. Zelo redko pa so o rabdomiolizi poročali pri monoterapiji z ezetimibom ali ko so ezetimib dodali drugim zdravilom, za katera je znano, da povečajo tveganje za rabdomiolizo. Če na osnovi mišičnih simptomov obstaja sum na miopatijo ali se miopatija potrdi z vrednostjo kreatin fosfokinaze (CPK) nad desetkratno ULN, je treba zdravljenje z ezetimibom, s katerim koli statinom ali s katerim koli drugim zdravilom, ki jih bolnik jemlje sočasno, takoj ukiniti. Vse bolnike, ki začenjajo zdravljenje z zdravilom Sorvitimb, je treba seznaniti s tveganjem za miopatijo in jim naročiti, naj nemudoma sporočijo kakršne koli nepojasnjene bolečine v mišicah, občutljivost ali šibkost mišic (glejte poglavje 4.8).

V nekaj primerih so poročali, da statini na novo povzročijo ali poslabšajo predhodno obstoječo miastenijo gravis ali očesno miastenijo (glejte poglavje 4.8). V primeru poslabšanja simptomov je treba uporabo zdravila Sorvitimb prekiniti. Poročali so o ponovitvah pri (ponovni) uporabi istega ali drugega statina.

Merjenje kreatin kinaze

Kreatin kinaze (CK) se ne sme meriti po naporni telesni vadbi ali v prisotnosti drugega možnega vzroka za njeno povečanje, ker bi to lahko vplivalo na interpretacijo meritev. Če so vrednosti CK močno povečane že ob izhodišču (nad petkratno ULN) je treba v 5–7 dneh izvesti potrditveni test. Če je izhodiščna vrednost CK pri ponovni meritvi večja od petkratne ULN, se z zdravljenjem ne sme začeti.

Pred zdravljenjem

Zdravilo Sorvitimb je treba tako kot druga zdravila, ki vsebujejo zaviralce reduktaze HMG-CoA, predpisovati previdno pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo/rabdomiolizo. Ti dejavniki so:

• ledvična okvara,

• hipotiroidizem,

• dedna mišična obolenja v osebni ali družinski anamnezi,

• toksični učinki na mišice pri uporabi drugega zaviralca reduktaze HMG-CoA ali fibrata v

  anamnezi,

• zloraba alkohola,

• starost več kot 70 let,

• stanja, pri katerih se lahko poveča koncentracija zdravila v plazmi (glejte poglavja 4.2, 4.5 in

  5.2),

• sočasno jemanje fibratov.

Pri teh bolnikih je treba presoditi o razmerju med tveganjem in koristjo zdravljenja. Priporočljivo je klinično spremljanje bolnika. Če so vrednosti CK močno povečane že ob izhodišču (nad petkratno ULN), se z zdravljenjem ne sme začeti.

Med zdravljenjem

Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru pojava nepojasnjenih bolečin v mišicah, šibkosti ali krčev v mišicah, še posebej če je to povezano z občutkom splošne oslabelosti ali zvišano telesno temperaturo, nemudoma obvestijo zdravnika. Tem bolnikom je treba meriti vrednosti CK. Zdravljenje je treba ukiniti, če so vrednosti CK izrazito povečane (nad petkratno ULN) ali če so mišični simptomi hudi in povzročajo vsakodnevne težave (četudi so vrednosti CK enake petkratni ULN ali manjše). Če simptomi izzvenijo in se vrednosti CK vrnejo na normalne, je treba presoditi o ponovni uvedbi zdravila Sorvitimb ali alternativnega zaviralca reduktaze HMG-CoA v najmanjših odmerkih in ob natančnem spremljanju zdravljenja. Rutinsko spremljanje vrednosti CK pri asimptomatskih bolnikih ni upravičeno.

Zelo redko so med zdravljenjem ali po zdravljenju s statini, vključno z rosuvastatinom poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (immune-mediated necrotising myopathy – IMNM). Klinični značilnosti IMNM sta šibkost proksimalnih mišic in povečanje serumskih vrednosti kreatin kinaze, ki vztrajata kljub prenehanju zdravljenja s statinom.

V kliničnih raziskavah pri manjšem številu bolnikov, ki so se sočasno zdravili z rosuvastatinom in drugimi zdravili, ni bilo dokazov o povečanih učinkih na skeletne mišicei. So pa opazili večjo pojavnost miozitisa in miopatije pri bolnikih, ki so jemali druge zaviralce reduktaze HMG-CoA hkrati s fibrati (vključno z gemfibrozilom), ciklosporinom, nikotinsko kislino, azolnimi antimikotiki, zaviralci proteaz in makrolidnimi antibiotiki. Gemfibrozil poveča tveganje za miopatijo, če ga bolnik jemlje hkrati z nekaterimi zaviralci reduktaze HMG-CoA, zato kombinacija zdravila Sorvitimb in gemfibrozila ni priporočljiva. Koristi nadaljnjega spreminjanja vrednosti lipidov s sočasno uporabo zdravila Sorvitimb in fibratov je treba skrbno pretehtati glede na možno tveganje pri uporabi takih kombinacij. Sočasna uporaba rosuvastatina v odmerku 30 mg ali 40 mg s fibrati je kontraindicirana (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Zdravila Sorvitimb ne smejo uporabljati bolniki z resnim akutnim stanjem, ki kaže na miopatijo ali pa bi lahko povzročilo ledvično odpoved kot posledico rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, večja operacija, poškodba, hude presnovne, endokrine in elektrolitske motnje ali nenadzorovani krči).

Fusidna kislina

Zdravila Sorvitimb se ne sme uporabljati sočasno z oblikami fusidne kisline za sistemsko uporabo oziroma v obdobju 7 dni po prenehanju zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, kjer je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, se mora zdravljenje s statinom prekiniti za celotno obdobje zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, ki so prejemali fusidno kislino v kombinaciji s statini, so poročali o

primerih rabdomiolize (vključno z nekaj smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo šibkost mišic, bolečine v mišicah ali občutljivost mišic.

Zdravljenje s statini se lahko ponovno začne sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline.

V izjemnih okoliščinah, kadar je potrebno daljše sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. za zdravljenje hudih okužb, se potreba po sočasnem dajanju zdravila Sorvitimb in fusidne kisline ocenjuje od primera do primera, zdravljenje pa se izvaja pod strogim zdravniškim nadzorom.

Učinki na jetra

Zdravilo Sorvitimb je treba tako kot druge zaviralce reduktaze HMG-CoA uporabljati previdno pri

bolnikih, ki prekomerno uživajo alkohol in/ali imajo jetrno bolezen v anamnezi.

Priporočljivo je opraviti teste delovanja jeter pred zdravljenjem in tri mesece po začetku zdravljenja. Če je vrednost transaminaz v serumu večja od trikratne ULN, je treba zdravilo Sorvitimb ukiniti ali zmanjšati odmerek. Število poročil o resnih jetrnih dogodkih (predvsem o povečanih vrednostih jetrnih transaminaz) v obdobju trženja je večje pri odmerku 40 mg rosuvastatina.

Pri bolnikih s sekundarno hiperholesterolemijo, ki je posledica hipotiroidizma ali nefrotskega

sindroma, je treba, pred začetkom zdravljenja z zdravilom Sorvitimb, zdraviti osnovno bolezen.

V preskušanjih s kontrolno skupino pri bolnikih, ki so hkrati prejemali ezetimib in statin, so večkrat zapored opazili porast vrednosti transaminaz (nad trikratno ULN). Na začetku zdravljenja z zdravilom Sorvitimb je treba opraviti teste delovanja jeter (glejte poglavje 4.8).

Rasa

Farmakokinetične raziskave z rosuvastatinom kažejo, da je pri Azijcih izpostavljenost večja kot pri

belcih (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).

Zaviralci proteaz

Pri preiskovancih, ki so rosuvastatin prejemali sočasno z različnimi zaviralci proteaz v kombinaciji z ritonavirjem, so opazili povečano sistemsko izpostavljenost rosuvastatinu. Upoštevati je treba tako koristi nižanja lipidov z rosuvastatinom pri bolnikih, okuženih s HIV, ki prejemajo zaviralce proteaz, kot možnost za povečane koncentracije rosuvastatina v plazmi na začetku zdravljenja z rosuvastatinom in med povečevanjem njegovega odmerka pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci proteaz. Brez prilagoditve odmerka rosuvastatina sočasna uporaba z določenimi zaviralci proteaz ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Intersticijska bolezen pljuč

Pri uporabi nekaterih statinov so izjemoma poročali o primerih intersticijske bolezni pljuč, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.8). Značilnosti, ki kažejo na to, so lahko dispneja, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, izguba telesne mase in zvišana telesna temperatura). Če sumimo, da se je pri bolniku razvila intersticijska bolezen pljuč, je treba zdravljenje s statini ukiniti.

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo na to, da vsi statini (učinek celotne skupine) povečajo koncentracijo glukoze v krvi in pri nekaterih bolnikih z visokim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni v prihodnosti povzročijo tako stopnjo hiperglikemije, da je pri njih primerno zdravljenje enako kot pri formalni sladkorni bolezni. Vendar to tveganje ne sme biti razlog za prenehanje zdravljenja s statini, saj omenjeno tveganje odtehta zmanjšanje tveganja za vaskularne dogodke pri uporabi statinov. Bolnike s tveganjem (koncentracija glukoze na tešče od 5,6 do 6,9 mmol/l, ITM > 30 kg/m², povečana koncentracija trigliceridov, hipertenzija) je potrebno spremljati tako klinično kot z biokemijskimi

preiskavami, v skladu z nacionalnimi smernicami.

V študiji JUPITER je bila celokupna pogostnost sladkorne bolezni v skupini, ki je prejemala rosuvastatin, 2,8 %, v skupini, ki je prejemala placebo, pa 2,3 %. Sladkorna bolezen se je pojavila predvsem pri bolnikih s koncentracijo glukoze na tešče od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Fibrati

Varnost in učinkovitost sočasne uporabe ezetimiba in fibratov nista dokazani.

Če se pri bolniku, ki prejema zdravilo Sorvitimb in fenofibrat, pojavi sum na žolčne kamne, so indicirane preiskave žolčnika, z zdravljenjem pa je treba prenehati (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Antikoagulanti

Če zdravilo Sorvitimb dodamo varfarinu, drugemu kumarinskemu antikoagulantu ali fluindionu, je treba ustrezno spremljati vrednost INR (international normalised ratio – mednarodno umerjeno razmerje) (glejte poglavje 4.5).

Hudi kožni neželeni učinki

Med uporabo rosuvastatina so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih, vključno s

Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS) in reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (sindrom DRESS), ki so lahko življenjsko nevarni ali smrtni. Ob času predpisovanja zdravila je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi hudih kožnih reakcij in bolnike skrbno spremljati. Če se pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na takšno reakcijo, je treba zdravilo Sorvitimb nemudoma prenehati uporabljati in razmisliti o drugačnem zdravljenju.

Če se bolniku med uporabo zdravila Sorvitimb pojavi resna kožna reakcija, na primer SJS ali DRESS, takšen bolnik nikoli več ne sme dobiti zdravila Sorvitimb.

Pomožne snovi

Sorvitimb vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Sorvitimb vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Kombinacije, ki so kontraindicirane:

Ciklosporin: Zdravilo Sorvitimb je kontraindicirano pri bolnikih, ki sočasno prejemajo ciklosporin (glejte poglavje 4.3). Med sočasnim zdravljenjem z rosuvastatinom in ciklosporinom je bila vrednost AUC rosuvastatina povprečno sedemkrat večja kot vrednost pri zdravih prostovoljcih (glejte preglednico 1). Sočasno dajanje ni vplivalo na koncentracije ciklosporina v plazmi.

V študiji pri osmih bolnikih s presajeno ledvico in kreatininskim očistkom > 50 ml/min, ki so prejemali ustaljen odmerek ciklosporina, se je povprečna AUC za celokupni ezetimib po enkratnem 10 mg odmerku ezetimiba povečala za 3,4-krat (razpon od 2,3- do 7,9-krat), v primerjavi z zdravo kontrolno skupino iz druge študije, ki je prejemala samo ezetimib (n = 17). V neki drugi študiji je bila pri enem bolniku s presajeno ledvico in hudo okvaro ledvične funkcije, ki je prejemal ciklosporin in številna druga zdravila, izpostavljenost celokupnemu ezetimibu 12-krat večja kot pri pripadajočih kontrolah, ki so prejemale samo ezetimib. V navzkrižni študiji z dvema obdobjema pri 12 zdravih prostovoljcih je dnevno odmerjanje 20 mg ezetimiba 8 dni in enkratni odmerek 100 mg ciklosporina na 7. dan, povzročilo povprečno 15 % povečanje AUC ciklosporina (razpon od 10 % zmanjšanja do 51 % povečanja), v primerjavi z enkratnim odmerkom samo samo 100 mg ciklosporina. Primerjalna študija o vplivu sočasne uporabe ezetimiba na izpostavljenost ciklosporinu pri bolnikih s presajeno ledvico ni bila izvedena.

Kombinacije, ki niso priporočljive:

Zaviralci proteaz: Čeprav natančen mehanizem medsebojnega delovanja ni znan, lahko sočasna uporaba zaviralcev proteaz močno poveča izpostavljenost rosuvastatinu (glejte preglednico 1). Na primer v farmakokinetični študiji pri zdravih prostovoljcih so sočasno uporabo 10 mg rosuvastatina in kombiniranega zdravila z dvema zaviralcema proteaz (300 mg atazanavirja/100 mg ritonavirja) ^{povezali s približno trikratnim povečanjem AUC in približno sedemkratnim povečanjem C}max rosuvastatina. Sočasna uporaba rosuvastatina in nekaterih kombinacij zaviralcev proteaz pride v poštev po skrbnem premisleku o prilagoditvi odmerka rosuvastatina glede na pričakovano povečanje izpostavljenosti rosuvastatinu (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5, preglednica 1).

Ticagrelor: Ticagrelor zavira transportno beljakovino BCRP, kar povzroči 2,6-kratno povečanje AUC rosuvastatina, kar lahko privede do povečanega tveganja za miopatijo. Upoštevati je treba koristi preprečevanja večjih neželenih srčno-žilnih dogodkov z uporabo rosuvastatina in tveganja, povezana s povečanimi koncentracijami rosuvastatina v plazmi.

Zaviralci transportnih beljakovin: Rosuvastatin je substrat določenih transportnih beljakovin, med drugim jetrnega privzemnega prenašalca OATP1B1 in iztočnega prenašalca BCRP. Sočasna uporaba rosuvastatina z zdravili, ki zavirajo katero od teh transportnih beljakovin, lahko privede do povečanja plazemskih koncentracij rosuvastatina in do povečanega tveganja za miopatijo (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5, preglednica 1).

Fibrati: Sočasna uporaba rosuvastatina in gemfibrozila je privedla do dvakratnega povečanja Cmax in AUC rosuvastatina (glejte poglavje 4.4).

Na osnovi podatkov specifičnih študij medsebojnega delovanja ni pričakovati pomembnejše farmakokinetične interakcije s fenofibratom, lahko pa pride do farmakodinamične interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat in drugi fibrati povečajo tveganje za miopatijo pri sočasni uporabi z zaviralci reduktaze HMG-CoA, kar je verjetno posledica tega, da lahko povzročijo miopatijo tudi pri samostojni uporabi. Odmerka 30 mg/10 mg in 40 mg/10 mg sta pri sočasni uporabi s fibratom kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Tudi ti bolniki morajo začeti zdravljenje z odmerkom 5 mg.

Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo fenofibrat in ezetimib, se morajo zdravniki zavedati možnega tveganja za žolčne kamne in bolezni žolčnika (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Če se pri bolniku, ki prejema ezetimib in fenofibrat, pojavi sum na žolčne kamne, so indicirane preiskave žolčnika, zdravljenje pa je treba ukiniti (glejte poglavje 4.8).

Sočasna uporaba ezetimiba s fenofibratom ali gemfibrozilom je povzročila rahlo povečanje koncentracije celokupnega ezetimiba (za približno 1,5-krat oziroma 1,7-krat). Uporabe

ezetimiba skupaj z drugimi fibrati niso preučevali.

Fibrati lahko povečajo izločanje holesterola v žolč, kar lahko povzroči nastanek žolčnih kamnov. V študijah na živalih je ezetimib včasih povečal koncentracijo holesterola v žolču žolčnika, toda ne pri vseh vrstah živali (glejte poglavje 5.3). Tveganja za nastanek žolčnih kamnov v povezavi s terapevtsko uporabo ezetimiba ne moremo izključiti.

Fusidna kislina: Študij medsebojnega delovanja rosuvastatina in fusidne kisline niso izvedli. Tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo, se lahko poveča pri sočasnem zdravljenju s sistemsko obliko fusidne kisline in statini. Mehanizem te interakcije (ali je farmakodinamičen, farmakokinetičen ali oboje) še ni znan. Pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo, so poročali o rabdomiolizi (vključno z nekaj smrtnimi primeri).

Če je sistemsko zdravljenje s fusidno kislino nujno potrebno, se mora zdravljenje z rosuvastatinom

prekiniti za celotno obdobje zdravljenja s fusidno kislino. Glejte tudi poglavje 4.4.

Druge interakcije:

Antacidi: Sočasna uporaba z antacidi je zmanjšala hitrost absorpcije ezetimiba, vendar ni vplivala na njegovo biološko uporabnost. Ta zmanjšana hitrost absorpcije ni klinično pomembna.

Sočasno odmerjanje rosuvastatina in suspenzije antacida, ki je vsebovala aluminijev in magnezijev hidroksid, je privedlo do zmanjšanja koncentracija rosuvastatina v plazmi za približno 50 %. Ta učinek je bil manj izrazit, če so antacid odmerili dve uri po rosuvastatinu. Klinični pomen te interakcije ni bil raziskan.

Antikoagulanti: Sočasno odmerjanje ezetimiba (10 mg enkrat na dan) ni imelo pomembnega vpliva na biološko uporabnost varfarina in na protrombinski čas v študiji pri dvanajstih zdravih odraslih moških. V obdobju trženja pa so poročali o povečanih vrednostih INR pri bolnikih, pri katerih so ezetimib dodali varfarinu ali fluindionu. Če ezetimib dodamo varfarinu, drugemu kumarinskemu antikoagulantu ali fluindionu, je treba ustrezno spremljati vrednost INR (glejte poglavje 4.4).

Kot pri uporabi drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA lahko uvedba zdravljenja z rosuvastatinom ali postopno povečevanje njegovega odmerka privede do povečanja vrednosti INR pri bolnikih, sočasno zdravljenih z antagonisti vitamina K (npr. z varfarinom ali drugimi kumarinskimi antikoagulanti).

Prenehanje zdravljenja z rosuvastatinom ali zmanjševanje odmerka rosuvastatina lahko privede do zmanjšanja vrednosti INR. V teh primerih je zaželeno ustrezno spremljanje vrednosti INR.

Eritromicin: Sočasna uporaba rosuvastatina in eritromicina je privedla do zmanjšanja AUC rosuvastatina za 20 % njegove Cmax za 30 %. Ta interakcija je lahko posledica povečane črevesne motilitete, ki jo povzroča eritromicin.

Encimi citokroma P450: Izsledki raziskav in vitro ter in vivo kažejo, da rosuvastatin ni niti zaviralec niti induktor izoencimov citokroma P450. Poleg tega je slab substrat za te izoencime. Zato ni pričakovati medsebojnega delovanja z zdravili, katerih presnova poteka s pomočjo citokroma P450. Klinično pomembnih interakcij med rosuvastatinom in flukonazolom (zaviralcem CYP2C9 in CYP3A4) ali ketokonazolom (zaviralcem CYP2A6 in CYP3A4) niso opazili.

V predkliničnih študijah se je pokazalo, da ezetimib ne inducira citokroma P450, encima za presnovo zdravil. Med ezetimibom in zdravili, za katere je znano, da jih presnavljajo citokromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 in 3A4 ali N-acetiltransferaza, niso ugotovili nobenih klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.

Holestiramin: Sočasno jemanje holestiramina je zmanjšalo povprečno vrednost površine pod krivuljo (AUC) celokupnega ezetimiba (ezetimib in ezetimib-glukuronid) za približno 55 %. Zaradi te interakcije dodajanje ezetimiba holestiraminu lahko upočasni nižanje LDL-holesterola (glejte poglavje 4.2).

Digoksin: Na osnovi podatkov specifičnih študij medsebojnega delovanja ni pričakovati klinično

pomembne interakcije z digoksinom.

Peroralni kontraceptivi/hormonsko nadomestno zdravljenje (HNZ): Sočasna uporaba rosuvastatina in peroralnega kontraceptiva je povzročila povečanje AUC etinilestradiola za 26 % in AUC norgestrela za 34 %. To zvišanje ravni v plazmi je treba upoštevati pri določanju odmerkov peroralnega kontraceptiva. Farmakokinetičnih podatkov pri preiskovankah, ki sočasno jemljejo rosuvastatin in HNZ, ni, zato podobnega učinka ne smemo izključiti. Vendar pa je bila ta kombinacija v kliničnih preizkušanjih pogosta in so jo ženske dobro prenašale.

Medsebojna delovanja, ki zahtevajo prilagoditve odmerka rosuvastatina (glejte tudi preglednico 1): Kadar je nujno potrebno uporabiti rosuvastatin skupaj z drugimi zdravili, za katera je znano, da povečajo izpostavljenost rosuvastatinu, je treba odmerke rosuvastatina prilagoditi. Če je pričakovano povečanje izpostavljenosti (AUC) približno dvakratno ali večje, je treba začeti z odmerkom 5 mg rosuvastatina enkrat na dan. Največji dnevni odmerek rosuvastatina je treba prilagoditi tako, da ni verjetno, da bi pričakovana izpostavljenost rosuvastatinu presegla izpostavljenost pri odmerku 40 mg rosuvastatina, ki se ga vzame brez zdravil z medsebojnim delovanjem, npr. 20 mg odmerek rosuvastatina z gemfibrozilom (1,9-kratno povečanje) in 10 mg odmerek rosuvastatina s kombinacijo atazanavir/ritonavir (3,1-kratno povečanje).

Če zdravilo poveča AUC rosuvastatina za manj kot dvakrat, začetnega odmerka ni treba zmanjšati, pri povečanju odmerka rosuvastatina nad 20 mg pa je potrebna previdnost.

Preglednica 1. Učinek sočasno uporabljenih zdravil na izpostavljenost rosuvastatinu (AUC; po padajoči velikosti) iz objavljenih kliničnih preizkušanj

Dvakratno ali več kot dvakratno povečanje AUC rosuvastatina

Odmerna shema zdravila z medsebojnim delovanjem

sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voksilaprevir (100 mg) 1x/dan, 15 dni

ciklosporin 75 mg 2x/dan do 200 mg 2x/dan, 6 mesecev

Odmerna shema rosuvastatina Sprememba AUC

rosuvastatina*

10 mg, enkratni odmerek 7,4-kratno ↑

10 mg 1x/dan, 10 dni 7,1-kratno ↑

darolutamid 600 mg 2x/dan, 5 dni 5 mg, enkratni odmerek 5,2-kratno ↑

regorafenib 160 mg, 1x/dan, 14 dni 5 mg, enkratni odmerek 3,8-kratno ↑

atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

1x/dan, 8 dni

10 mg, enkratni odmerek 3,1-kratno ↑

^{roksadustat 200 mg vsak drugi dan 10 mg, enkratni odmerek} 2,9-kratno ↑ ^{velpatasvir 100 mg 1x/dan 10 mg, enkratni odmerek} 2,7-kratno ↑ ^{momelotinib 200 mg 1x/dan, 6 dni 10 mg, enkratni odmerek} 2,7-kratno ↑ ^{ticagrelor 90 mg 2x/dan, 2 dneva 10 mg, enkratni odmerek} 2,6-kratno ↑

ombitasvir 25 mg/paritaprevir

150 mg/ritonavir 100 mg 1x/dan

/dasabuvir 400 mg 2x/dan, 14 dni

5 mg, enkratni odmerek 2,6-kratno ↑

teriflunomid, leflunomid ni na voljo 2,5-kratno ↑

grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg

1x/dan, 11 dni

glekaprevir 400 mg/pibrentasvir

120 mg 1x/dan, 7 dni

lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg

2x/dan, 17 dni

10 mg, enkratni odmerek 2,3-kratno ↑

5 mg 1x/dan, 7 dni 2,2-kratno ↑

20 mg 1x/dan, 7 dni 2,1-kratno ↑

kapmatinib 400 mg 2x/dan 10 mg, enkratni odmerek 2,1-kratno ↑

klopidogrel 300 mg polnilni odmerek, ki mu sledi 75 mg po 24 urah tafamidis 61 mg 2x/dan 1. in 2. dan,

nato 1x/dan 3. do 9. dan

20 mg, enkratni odmerek 2-kratno ↑

10 mg, enkratni odmerek 2,0-kratno ↑

^{fostamatinib 100 mg 2x/dan 20 mg, enkratni odmerek} 2,0-kratno ↑ ^{gemfibrozil 600 mg 2x/dan, 7 dni 80 mg, enkratni odmerek} 1,9-kratno ↑ ^{febuksostat 120 mg 1x/dan 10 mg, enkratni odmerek} 1,9-kratno ↑

Manj kot dvakratno povečanje AUC rosuvastatina

*Podatki, navedeni kot x-kratno povečanje, pomenijo enostavno razmerje med sočasno uporabo in uporabo samega rosuvastatina. Podatki, navedeni kot % spremembe, pomenijo % razlike relativno glede na sam rosuvastatin.

Povečanje je označeno kot »↑« in zmanjšanje kot »↓«.

**Izvedenih je bilo več študij medsebojnega delovanja z različnimi odmerki rosuvastatina, preglednica prikazuje samo najpomembnejše razmerje

AUC = površina pod krivuljo, 1x/dan = enkrat na dan, 2x/dan = dvakrat na dan, 3x/dan = trikrat na dan, 4x/dan = štirikrat na dan

Pri sočasnem dajanju naslednjih zdravil/kombinacij ni bilo klinično pomembnega učinka na AUC

rosuvastatina: aleglitazar 0,3 mg 7 dni; fenofibrat 67 mg 3x/dan 7 dni; flukonazol 200 mg 1x/dan

11 dni; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 2x/dan 8 dni; ketokonazol 200 mg 2x/dan 7 dni;

rifampicin 450 mg 1x/dan 7 dni; silimarin 140 mg 3x/dan 5 dni.

V kliničnih študijah medsebojnega delovanja ezetimib ni imel učinka na farmakokinetiko dapsona, dekstrometorfana, digoksina, peroralnih kontraceptivov (etinilestradiol in levonorgestrel), glipizida, tolbutamida ali midazolama. Cimetidin pri sočasni uporabi z ezetimibom ni vplival na biološko uporabnost ezetimiba.

Pediatrična populacija: Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Obseg medsebojnih delovanj pri pediatrični populaciji ni znan.

Zdravilo Sorvitimb je kontraindicirano med nosečnostjo in dojenjem (glejte poglavje 4.3). Nosečnost

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati ustrezno kontracepcijo.

Ker so holesterol in druge snovi, ki nastanejo pri njegovi biosintezi, nujno potrebni za razvoj plodu, je tveganje za morebitne škodljive posledice zaviranja reduktaze HMG-CoA pretehta koristi zdravljenja med nosečnostjo. Iz raziskav na živalih je na voljo malo podatkov o toksičnih učinkih na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Če bolnica zanosi med zdravljenjem s tem zdravilom, ga mora takoj prenehati uporabljati.

Kliničnih podatkov o uporabi ezetimiba pri nosečnicah ni. Študije na živalih o uporabi ezetimiba kot monoterapije niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka in ploda, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Omejeni podatki iz objavljenih poročil kažejo, da sta tako rosuvastatin kot ezetimib v majhnih količinah prisotna v materinem mleku. Zaradi mehanizma delovanja rosuvastatina obstaja možno tveganje za neželene učinke pri dojenčkih. Zdravilo Sorvitimb je med dojenjem kontraindicirano.

Plodnost

Podatkov iz kliničnih preskušanj o vplivu ezetimiba na plodnost pri ljudeh ni. Ezetimib ni imel vpliva na plodnost pri samcih ali samicah podgan; rosuvastatin v večjih odmerkih je imel pri opicah in psih toksične učinke na testise (glejte poglavje 5.3).

Študij o vplivu rosuvastatina ali ezetimiba na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Vendar pa je pri vožnji ali upravljanju strojev treba upoštevati, da so med zdravljenjem poročali o omotici.

• zelo pogosti (≥ 1/10),

  - pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

  - občasni (≥ 1/1000 do < 1/100),

  - redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000),

  - zelo redki (< 1/10 000),

• neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

  Povzetek varnostnega profila

  Neželeni dogodki pri uporabi rosuvastatina so v glavnem blagi in prehodni. V primerjanih kliničnih preizkušanjih so zaradi neželenih učinkov zdravljenje z rosuvastatinom ukinili pri manj kot 4 % bolnikov.

  Profil neželenih učinkov rosuvastatina temelji na podatkih iz kliničnih študij in obsežnih izkušenj iz obdobja trženja. Spodaj navedene neželene učinke za ezetimib so opazili pri bolnikih, zdravljenih z ezetimibom (N = 2396), in z večjo incidenco kot pri placebu (N = 1159) ali pri bolnikih, ki so prejemali ezetimib in statin (N = 11 308), in z večjo incidenco kot pri samem statinu (N = 9361).

  Neželeni učinki iz obdobja trženja zdravila so bili pridobljeni iz poročil za sam ezetimib ali v

  kombinaciji s statinom.

  Seznam neželenih učinkov v preglednici

  Preglednica 2. Neželeni učinki na podlagi podatkov iz kliničnih študij in izkušenj iz obdobja trženja

  Organski sistem po MedDRA	Neželeni učinki	Pogostnost
  		rosuvastatin	ezetimib
  Bolezni krvi inlimfatičnega sistema	trombocitopenija	redki	neznana pogostnost
  Bolezni imunskega sistema	preobčutljivostne reakcije, vključno zangioedemom	redki
  	preobčutljivostne reakcije, vključno z izpuščajem, urtikarijo in anafilaksijo	–	neznana pogostnost
  Bolezni endokrinega sistema	sladkorna bolezen1	pogosti	–
  Presnovne in prehranske motnje	zmanjšan apetit	–	občasni

  Psihiatrične motnje	depresija	neznana pogostnost	neznana pogostnost
  Bolezni živčevja	glavobol	pogosti	pogosti
  	omotica	pogosti	neznana pogostnost
  	polinevropatija	zelo redki	–
  	izguba spomina	zelo redki	–
  	periferna nevropatija	neznana pogostnost	–
  	motnje spanja (vključno z nespečnostjo in nočnimi morami)	neznana pogostnost	–
  	parestezija	–	občasni
  	miastenija gravis	neznana pogostnost	–
  Očesne bolezni	očesna miastenija	neznana pogostnost	–
  Žilne bolezni	vročinski oblivi, hipertenzija	–	občasni
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	kašelj	neznana pogostnost	občasni
  	dispneja	neznanapogostnost	neznanapogostnost
  Bolezni prebavil	zaprtost	pogosti	neznana pogostnost
  	navzea	pogosti	občasni
  	bolečine v trebuhu	pogosti	pogosti
  	pankreatitis	redki	neznana pogostnost
  	driska	neznanapogostnost	pogosti
  	suha usta	–	občasni
  	gastritis	–	občasni
  	napenjanje (flatulenca)	–	pogosti
  	dispepsija, gastroezofagalna refluksna bolezen	–	občasni
  Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov	povečane vrednosti jetrnih transaminaz	redki	–
  	zlatenica	zelo redki	–
  	hepatitis	zelo redki	neznana pogostnost
  	holelitiaza	–	neznanapogostnost
  	holecistitis	–	neznana pogostnost
  Bolezni kože in podkožja	srbenje	občasni	občasni
  	izpuščaj	občasni	občasni
  	urtikarija	občasni	občasni
  	Stevens-Johnsonov sindrom	neznana pogostnost	–
  	multiformni eritem	–	neznana pogostnost
  	reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (sindrom DRESS)	neznana pogostnost	–
  Bolezni mišično-	mialgija	pogosti	pogosti

  skeletnega sistema in vezivnega tkiva	miopatija (vključno z miozitisom)	redki	neznana pogostnost
  	rabdomioliza	redki	neznanapogostnost
  	artralgija	zelo redki	občasni
  	imunsko posredovana nekrotizirajočamiopatija	neznana pogostnost	–
  	bolezni tetiv, včasih z zapleti zaradirupture	neznana pogostnost	–
  	bolečine v hrbtu	–	občasni
  	šibkost mišic	–	občasni
  	bolečine v udih	–	občasni
  	mišični krči, bolečina v vratu	–	občasni
  	sindrom, podoben lupusu	redki	–
  	pretrganje mišice	redki	–
  Bolezni sečil	hematurija	zelo redki	–
  Motnje reprodukcije in dojk	ginekomastija	zelo redki	–
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija	pogosti	občasni
  	edemi	neznana pogostnost	–
  	periferni edemi	–	občasni
  	utrujenost	–	pogosti
  	bolečina v prsnem košu, bolečine	–	občasni
  Preiskave	povečane vrednosti ALT in/ali AST	–	pogosti
  	povečana vrednost CPK v krvi, povečanavrednost gama-glutamiltransferaze, nenormalne vrednosti jetrnih testov	–	občasni

  1 Pogostnost je odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (glukoza v krvi na tešče

  ≥ 5.6 mmol/l, ITM > 30 kg/m², povečane vrednosti trigliceridov, anamneza hipertenzije).

  Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA je pojavnost neželenih učinkov po navadi odvisna

  od velikosti odmerka.

  Opis izbranih neželenih učinkov

  Učinki na ledvice: Pri bolnikih, zdravljenih z rosuvastatinom, so opazili proteinurijo, ki so jo odkrili s testiranjem s testnimi lističi in je bila v glavnem tubulnega izvora. Povečanje vrednosti beljakovin v urinu z 0 ali v sledeh na stopnjo ++ ali so opazili pri manj kot 1 % bolnikov ob nekem času med zdravljenjem z odmerki 10 mg in 20 mg in pri približno 3 % bolnikov, zdravljenih z odmerkom

  40 mg. Manjše povečanje z 0 ali v sledeh na stopnjo + se je pojavilo pri odmerku 20 mg. V večini primerov se proteinurija zmanjša ali spontano izgine ob nadaljevanju zdravljenja. Pri pregledu podatkov iz kliničnih preizkušanj in iz obdobja trženja zdravila do danes niso ugotovili vzročne povezave med proteinurijo in akutno ali napredujočo ledvično boleznijo.

  Pri bolnikih, zdravljenih z rosuvastatinom, so opazili hematurijo. Podatki iz kliničnih preizkušanj kažejo na majhno pojavnost.

  Učinki na skeletne mišice: O učinkih na skeletne mišice, npr. mialgiji, miopatiji (vključno z miozitisom) in, redko, rabdomiolizi z akutno ledvično odpovedjo ali brez nje, so poročali pri jemanju vseh odmerkov rosuvastatina, še zlasti pa pri odmerkih, ki so bili večji od 20 mg.

  Pri bolnikih, ki so jemali rosuvastatin, so opazili z velikostjo odmerka povezano povečanje vrednosti

  CK. Povečanje je bilo v večini primerov blago, asimptomatsko in prehodno. Če se vrednost CK poveča (na več kot petkratno ULN), je treba z zdravljenjem prenehati (glejte poglavje 4.4).

  Učinki na jetra: Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA so pri majhnem številu bolnikov, ki so jemali rosuvastatin, opazili od velikosti odmerka odvisno povečanje vrednosti transaminaz. V večini primerov je bilo povečanje blago, asimptomatsko in prehodno.

  Pri uporabi nekaterih statinov so poročali o naslednjih neželenih učinkih:

• spolna disfunkcija,

• izjemni primeri intersticijske bolezni pljuč, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte

  poglavje 4.4).

  Število poročil o pojavu rabdomiolize, resnih ledvičnih dogodkov in resnih jetrnih dogodkov (predvsem o povečanju vrednosti jetrnih transaminaz) je večje pri odmerku 40 mg.

  Laboratorijske vrednosti:

  V kliničnih študijah s kontrolno skupino, v katerih so preiskovanci prejemali ezetimib, je bila pojavnost klinično pomembnih povečanj vrednosti serumskih transaminaz (ALT in/ali AST ≥ trikratna ULN, večkrat zaporedoma) podobna pri ezetimibu (0,5 %) in placebu (0,3 %). V preizkušanjih sočasne uporabe zdravil je pojavnost znašala 1,3 % pri bolnikih, ki so prejemali ezetimib v kombinaciji s statinom, in 0,4 % pri bolnikih, ki so prejemali samo statin. Tovrstna povečanja so bila v splošnem asimptomatska, niso bila povezana s holestazo, vrednosti pa so se po prenehanju zdravljenja ali ob nadaljnjem zdravljenju vrnile na izhodiščne (glejte poglavje 4.4).

  V kliničnih preizkušanjih z ezetimibom so o povečanju vrednosti CPK na več kot desetkratno ULN poročali pri 4 od 1.674 (0,2 %) bolnikov, ki so jemali samo ezetimib, v primerjavi z 1 od 786 (0,1 %) bolnikov, ki so jemali placebo, ter pri 1 od 917 (0,1 %) bolnikov, ki so sočasno jemali ezetimib in statin, v primerjavi s 4 od 929 (0,4 %) bolnikov, ki so jemali samo statin. Z uporabo ezetimiba ni bilo povezanih več primerov miopatije ali rabdomiolize kot v ustreznih kontrolnih skupinah (placebo ali samo statin) (glejte poglavje 4.4).

  Pediatrična populacija

  V 52-tedenskem kliničnem preizkušanju z rosuvastatinom pri otrocih in mladostnikih so povečanje vrednosti kreatin kinaze na več kot desetkratno ULN in mišične simptome po telesni vadbi ali intenzivnejši telesni dejavnosti opažali pogosteje kot pri odraslih (glejte poglavje 4.4). V drugih pogledih je bil varnostni profil rosuvastatina pri otrocih in mladostnikih podoben kot pri odraslih.

  V študiji z ezetimibom, ki je vključevala pediatrične bolnike (stare od 6 do 10 let) s heterozigotno družinsko ali nedružinsko hiperholesterolemijo (n = 138), so povečanja vrednosti ALT in/ali AST (≥ trikratna ULN, večkrat zaporedoma) opazili pri 1,1 % bolnikov (1 bolniku), ki so prejemali ezetimib, v primerjavi z 0 % pri skupini, ki je prejemala placebo. Povečanih vrednosti CPK (≥ desetkratna ULN) ni bilo. Poročali niso o nobenem primeru miopatije.

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

  Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

  Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

  SI-1000 Ljubljana

  Tel: +386 (0)8 2000 500

  Faks: +386 (0)8 2000 510

  e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

V primeru prevelikega odmerjanja je treba začeti s simptomatskim in podpornim zdravljenjem.

Rosuvastatin

Spremljati je treba delovanje jeter in vrednosti CK. Hemodializa verjetno ne bo prinesla koristi.

Ezetimib

V kliničnih študijah je 15 zdravih preiskovancev, ki so do 14 dni prejemali 50 mg ezetimiba na dan, in 18 bolnikov s primarno hiperholesterolemijo, ki so do 56 dni prejemali 40 mg ezetimiba na dan, zdravljenje na splošno dobro prenašalo. Pri živalih po enkratnih peroralnih odmerkih ezetimiba

5000 mg/kg pri podganah in miših ter 3000 mg/kg pri psih niso opazili toksičnih učinkov.

Poročali so o nekaj primerih prevelikega odmerjanja z ezetimibom. Večina jih ni bila povezana z neželenimi učinki. Neželeni učinki, o katerih so poročali, niso bili resni.