Bimzelx 160 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkinov, oznaka ATC: L04AC21

Mehanizem delovanja

Bimekizumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG1/κ, ki se selektivno veže z visoko afiniteto na citokine IL-17A, IL-17F in IL-17AF in blokira njihovo interakcijo z receptorskim kompleksom IL-17RA/IL-17RC. Povišane koncentracije IL-17A in IL-17F so bile vpletene v patogenezo več imunsko posredovanih vnetnih bolezni, vključno s psoriazo v plakih, psoriatičnim artritisom, aksialnim spondiloartritisom in hidradenitis suppurativa. IL-17A in IL-17F sodelujeta in/ali sinergijsko delujeta z

drugimi vnetnimi citokini pri indukciji vnetja. IL17-F v znatnih količinah proizvajajo celice prirojenega imunskega sistema. Tovrstna proizvodnja je lahko neodvisna od IL-23. Bimekizumab zavira protivnetne citokine, kar povzroči normalizacijo vnetja kože in občutno zmanjšanje lokalnega in sistemskega vnetja ter posledično izboljšanje kliničnih znakov in simptomov, povezanih s psoriazo, psoriatičnim artritisom, aksialnim spondiloartritisom in hidradenitis suppurativa. Iz modelov in vitro je bilo dokazano, da bimekizumab zavira gensko ekspresijo, povezano s psoriazo, tvorjenje citokina, migracijo vnetnih celic in patološko osteogenezo bolj kot zaviranje samega IL-17A.

Klinična učinkovitost in varnost

Psoriaza v plakih

Varnost in učinkovitost bimekizumaba so ocenjevali pri 1480 bolnikih z zmerno do hudo psoriazo v plakih v treh multicentričnih, randomiziranih študijah faze 3, nadzorovanih s placebom in/ali primerjalnim zdravilom. Bolniki so bili stari vsaj 18 let, imeli so indeks površine in izrazitosti psoriaze (PASI - Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 12 in telesno površino (BSA - Body Surface Area), prizadeto s psoriazo (PSO) ≥ 10 %, globalno oceno raziskovalca (IGA - Investigator's Global Assessment) ≥ 3 na 5-stopenjski lestvici in so bili kandidati za sistemsko zdravljenje psoriaze in/ali fototerapijo. Učinkovitost in varnost bimekizumaba so ocenili v primerjavi s placebom in ustekinumabom (BE VIVID – PS0009), v primerjavi s placebom (BE READY – PS0013) in v primerjavi z adalimumabom (BE SURE – PS0008).

V študiji BE VIVID so 52 tednov ocenjevali 567 bolnikov, ki so bili randomizirani za prejemanje bimekizumaba 320 mg vsake 4 tedne, ustekinumaba (odvisno od bolnikove telesne mase 45 mg ali 90 mg, na začetku, v 4. tednu in nato vsakih 12 tednov) ali placeba prvih 16 tednov, temu pa je sledil bimekizumab 320 mg vsake 4 tedne.

V študiji BE READY so 56 tednov ocenjevali 435 bolnikov. Bolniki so bili randomizirani za prejemanje bimekizumab 320 mg vsake 4 tedne ali placeba. V 16. tednu so bolniki, ki so dosegli odziv PASI 90, vstopili v 40-tedensko randomizirano obdobje odtegnitve. Bolniki, ki so bili na začetku randomizirani na bimekizumab 320 mg vsake 4 tedne, so bili ponovno randomizirani na bimekizumab 320 mg vsake 4 tedne ali bimekizumab 320 mg vsakih 8 tednov ali na placebo (tj. odtegnitev bimekizumaba). Bolniki, ki so bili na začetku randomizirani na placebo, so še naprej prejemali placebo, če je bil njihov odziv PASI 90. Bolniki, ki v 16. tednu niso dosegli odziva PASI 90, so vstopili v odprto izstopno skupino (escape arm) in so 12 tednov vsake 4 tedne prejemali

bimekizumab 320 mg. Bolniki, ki so se med obdobjem randomizirane odtegnitve doživeli recidiv (niso dosegli odziv PASI 75), so prav tako vstopili v 12-tedensko izstopno skupino.

V študiji BE SURE so 56 tednov ocenjevali 478 bolnikov. Bolniki so bili randomizirani za prejemanje bimekizumaba 320 mg vsake 4 tedne do 56. tedna, bimekizumaba 320 mg vsake 4 tedne do 16. tedna, nato pa bimekizumaba 320 mg vsakih 8 tednov do 56. tedna, ali adalimumaba v skladu s priporočili na označevanju do 24. tedna, nato pa bimekizumaba 320 mg vsake 4 tedne do 56. tedna.

Izhodiščne značilnosti so bile konsistentne v vseh 3 študijah: bolniki so bili pretežno moški (70,7 %) in belci (84,1 %), s povprečno starostjo 45,2 leta (18 do 83 let), 8,9 % pa je bilo starih ≥ 65 let.

Mediana izhodiščna vrednost BSA je bila 20 %, mediana izhodiščna vrednost PASI je bila 18, izhodiščna vrednost IGA pa je bila huda pri 33 % bolnikov. Mediane izhodiščne ocene bolečine, srbenja in luščenja v dnevniku simptomov bolnika (PSD - Patient Symptoms Diary) so se gibale med 6 in 7 na lestvici 0-10 točk, mediana skupne ocene izhodiščnega dermatološkega indeksa kakovosti življenja (DLQI - Dermatology Life Quality Index) pa je bila 9.

V vseh treh študijah je 38 % bolnikov predhodno prejemalo biološko zdravljenje; 23 % bolnikov je prejelo vsaj eno učinkovino anti-IL17 (izključeni so bili primarni neuspehi z anti-

IL17), 13 % bolnikov pa je prejelo vsaj en antagonist TNF. Dvaindvajset odstotkov bolnikov še ni prejemalo sistemske terapije (vključno z nebiološko in biološko terapijo), 39 odstotkov bolnikov pa je predhodno prejemalo fototerapijo ali fotokemoterapijo.

Učinkovitost bimekizumaba so ocenjevali glede na vpliv na kožne bolezni na splošno, na specifične lokacije telesa (lasišče, nohti, dlani in podplati), simptome, o katerih je poročal bolnik in vpliv na kakovost življenja. Dva soprimarna opazovana dogodka v vseh treh študijah sta bila delež bolnikov, ki so dosegli 1) odziv PASI 90 in 2) IGA "brez znakov" ali "skoraj brez znakov" (IGA 0/1 z izboljšanjem za vsaj dve točki od izhodišča) v 16. tednu. Sekundarni opazovani dogodki vseh treh študij so bili odziv PASI 100, odziv IGA 0 v 16. tednu in odziv PASI 75 v 4. tednu.

Bolezen kože na splošno

Zdravljenje z bimekizumabom je imelo v primerjavi s placebom, ustekinumabom ali adalimumabom v 16. tednu za posledico znatno izboljšanje opazovanih dogodkov učinkovitosti. Glavni rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 2.

Bimekizumab 320 mg Q4W = bimekizumab vsake 4 tedne. Uporabljena je imputacija manjkajočih podatkov (NRI - Non-Responder Imputation).

Odziv IGA z oceno 0/1 je bil opredeljen kot brez znakov (0) ali skoraj brez znakov (1) z izboljšanjem za vsaj dve kategoriji od izhodišča v 16. tednu. Odziv IGA z oceno 0 je bil opredeljen kot brez znakov (0) v 16. tednu z izboljšanjem za vsaj dve kategoriji od izhodišča.

PSD je dnevnik bolnikovih simptomov, imenovan tudi merilnik simptomov in učinkov psoriaze (P-SIM - Psoriasis Symptoms and Impacts Measure), ki meri resnost simptomov psoriaze na lestvici od 0 (brez simptomov) do 10 (zelo hudi simptomi). Odziv po PSD je opredeljen kot zmanjšanje ≥ 4 od izhodišča do 16. tedna za bolečino, srbenje in luščenje na lestvici od 0 do 10.

1. p < 0,001 v primerjavi s placebom (BE VIVID in BE READY) v primerjavi z adalimumabom (BE SURE), prilagojenim za multiplikativnost.

2. p < 0,001 v primerjavi z ustekinumabom (BE VIVID), prilagojenim za multiplikativnost.

Bimekizumab je bil povezan s hitrim začetkom učinkovitosti. V študiji BE VIVID so bile 2. in 4. teden stopnje odziva PASI 90 bistveno višje pri bolnikih, zdravljenih z bimekizumabom

(12,1 % in 43,6 %) v primerjavi s placebom (1,2 % in 2,4 %) in ustekinumabom (1,2 % in 3,1 %).

V študiji BE VIVID so bolniki, zdravljeni z bimekizumabom (vsake 4 tedne), v 52. tednu dosegli znatno višjo stopnjo odziva kot bolniki, zdravljeni z ustekinumabom, na opazovanih dogodkih PASI 90 (81,9 % bimekizumab v primerjavi s 55,8 % ustekinumab, p < 0,001),

IGA 0/1 (78,2 % bimekizumab v primerjavi s 60,7 % ustekinumab, p < 0,001) in PASI 100 (64,5 % bimekizumab v primerjavi z 38,0 % ustekinumab).

Placebo (N = 83)

BKZ 320 mg Q4W (N = 321)

Uste (N = 163)

Odstotek bolnikov (%)

BKZ 320 mg Q4W = bimekizumab vsake 4 tedne; Uste = ustekinumab. Uporablja se NRI.

V študiji BE SURE je v 24. tednu bistveno večji odstotek bolnikov zdravljenih z bimekizumabom (kombinirani skupini odmerjanja Q4W/Q4W in Q4W/Q8W), doseglo odziva PASI 90 in IGA 0/1 v primerjavi z adalimumabom (85,6 % in 86,5 % v primerjavi z 51,6 % in 57,9 %, p < 0,001). V 56. tednu je 70,2 % bolnikov, zdravljenih z bimekizumabom Q8W, doseglo odziv PASI 100.

Od 65 bolnikov, ki so bili neodzivni na adalimumab v 24. tednu (< PASI 90), jih je 78,5 % doseglo odziv PASI 90 po 16 tednih zdravljenja z bimekizumabom. Varnostni profil, ki so ga opazili pri bolnikih, ki so prešli z adalimumaba na bimekizumab brez obdobja izpiranja, je bil podoben kot pri bolnikih, ki so bimekizumab začeli jemati po izpiranju predhodnih sistemskih zdravljenj.

Stopnja odzivnih bolnikov (%)

BKZ 320 mg Q4W = bimekizumab vsake 4 tedne; BKZ 320 mg Q8W = bimekizumab vsakih 8 tednov; ADA = adalimumab. Bolniki v skupini BKZ Q4W/Q8W so prešli iz odmerjanja Q4W na odmerjanje Q8W v 16. tednu. Bolniki v skupini ADA/BKZ 320 mg Q4W so prešli iz odmerjanja ADA na odmerjanje BKZ Q4W v 24. tednu. Uporablja se NRI.

Učinkovitost bimekizumaba je bila dokazana ne glede na starost, spol, raso, trajanje bolezni, telesno maso, resnost PASI v izhodišču in predhodno zdravljenje z biološkimi zdravili. Bimekizumab je bil učinkovit pri bolnikih, ki so bili predhodno izpostavljeni biološkim zdravilom, vključno z anti-TNF/anti-IL-17, in pri bolnikih, ki še niso bili sistemsko zdravljeni. Učinkovitosti pri bolnikih s primarnim neuspehom anti-IL17 niso preučili.

Na podlagi analize populacijske farmakokinetike/farmakodinamike in podprte s kliničnimi podatki, so bolniki z večjo telesno maso (≥ 120 kg), ki v 16. tednu niso dosegli popolnega očiščenja kože, imeli koristi od nadaljevanja zdravljenja z bimekizumabom 320 mg vsake štiri tedne (Q4W) po

prvih 16 tednih zdravljenja. V študiji BE SURE so bolniki do 16. tedna prejemali

bimekizumab 320 mg Q4W, nato pa se je zdravilo odmerjalo Q4W ali na vsakih osem tednov (Q8W) do 56. tedna, ne glede na stanje odziva v 16. tednu. Bolniki v skupini s telesno maso ≥ 120 kg

(N = 37), ki so jih zdravili po vzdrževalni shemi Q4W, so pokazali večje izboljšanje PASI

100 med 16. tednom (23,5 %) in 56. tednom (70,6 %) v primerjavi s tistimi, ki so jih zdravili po vzdrževalni shemi Q8W (16. teden: 45,0 % v primerjavi s 56. tednom: 60,0 %).

Izboljšave pri psoriazi, ki je vključevala lasišče, nohte, dlani in podplate, so opazili pri tistih bolnikih, ki so se v 16. tednu zdravili z bimekizumabom (glejte preglednico 3).

Bimekizumab 320 mg Q4W = bimekizumab vsake 4 tedne. Uporablja se imputacija manjkajočih podatkov (NRI).

IGA lasišča 0/1 in pp-IGA 0/1 sta bila opredeljena kot brez znakov (0) ali skoraj brez znakov (1) z izboljšanjem kategorije

≥ 2 glede na izhodišče.

a) Vključuje samo bolnike z globalno oceno raziskovalca (IGA) 2 ali več za lasišče, palmoplantarno vrednostjo IGA 2 ali več in s spremenjenim indeksom jakosti psoriaze nohtov (mNAPSI - modified Nail Psoriasis and Severity Index) > 0 v izhodišču.

b) p < 0,001 v primerjavi s placebom, prilagojen za multiplikativnost

Odzivi IGA lasišča in palmoplantarni IGA pri bolnikih, zdravljenih s bimekizumabom, sta se ohranila do 52./56. tedna. Psoriaza nohtov se je izboljševala še naprej po 16. tednu. V študiji BE VIVID je

v 52. tednu 60,3 % bolnikov, ki so se zdravili s 320 mg bimekizumaba vsake 4 tedne, doseglo popoln očistek nohtov (mNAPSI 100). V študiji BE READY je v 56. tednu 67,7 % in 69,8 % odzivnih oseb s PASI 90 v 16. tednu doseglo popoln očistek nohtov pri uporabi bimekizumaba 320 mg

vsakih 8 tednov in bimekizumaba 320 mg vsake 4 tedne.

Vzdrževanje odziva

* Celostna analiza študij BE VIVID, BE READY in BE SURE. Uporablja se NRI.

320 mg Q4W: bimekizumab 320 mg vsake 4 tedne, nato pa bimekizumab 320 mg vsake 4 tedne od 16. tedna naprej. 320 mg Q8W: bimekizumab 320 mg vsake 4 tedne, nato pa bimekizumab 320 mg vsakih 8 tednov od 16. tedna naprej.

Trajnost odziva (po prekinitvi uporabe bimekizumaba)

BKZ 320 mg Q4W/placebo

BKZ 320 mg Q4W/BKZ 320 mg Q8W

BKZ 320 mg Q4W/BKZ 320 mg Q4W

Odstotek bolnikov (%)

Uporablja se NRI.

V 16. tednu je 105 udeležencev študije začelo z obdobjem randomizirane odtegnitve v skupini, ki je prejemala 320 mg Q4W/skupini s placebom, 100 v skupini, ki je prejemala 320 mg Q4W/Q8W in 106 v skupini, ki je prejemala 320 mg Q4W/Q4W.

V študiji BE READY je bil za bolnike, ki so v 16. tednu dosegli odziv PASI 90 in bili ponovno randomizirani na placebo, bimekizumab pa jim je bil odtegnjen, mediani čas do ponovitve bolezni, opredeljen kot izguba PASI 75, približno 28 tednov (32 tednov po zadnjem odmerku bimekizumaba). Med temi bolniki se je 88,1 % bolnikov ponovno doseglo odziv PASI 90 v 12 tednih po ponovnem začetku zdravljenja z bimekizumabom 320 mg na vsake 4 tedne.

Z zdravjem povezana kakovost življenja/izidi po navedbah bolnikov

V vseh treh študijah večji delež bolnikov, zdravljenih z bimekizumabom, v 16. tednu ni občutil nobenega vpliva psoriaze na kakovost življenja, merjeno z dermatološkim indeksom kakovosti življenja (DLQI - Dermatology Life Quality Index), v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom in aktivnim primerjalnim zdravilom (preglednica 5).

a) Absolutna vrednost DLQI 0 ali 1, kaže, da bolezen nima vpliva na kakovost življenja, povezano z zdravjem. Uporablja se NRI.

Odzivi DLQI 0/1 so se še naprej povečevali po 16. tednu, nato pa so se ohranili do 52./56. tedna. V študiji BE VIVID je bila stopnja odziva DLQI 0/1 v 52. tednu pri bolnikih, zdravljenih z 320 mg bimekizumaba vsake 4 tedne, 74,8 %. V študiji BE SURE je v 56. tednu imelo 78,9 % in 74,1 % bolnikov DLQI 0/1 zdravljenih s 320 mg bimekizumaba vsakih 8 tednov in 320 mg bimekizumaba vsake 4 tedne.

Odprta podaljšana študija faze 3

Bolniki, ki so zaključili eno od ključnih študij faze 3 (»začetne študije«), so se lahko vključili v 144-tedensko odprto podaljšano študijo (PS0014) za oceno dolgoročne varnosti in učinkovitosti bimekizumaba.

344 bolnikov, ki so bili med začetno študijo zdravljeni z bimekizumabom 320 mg vsakih 8 tednov (BKZ 320 mg Q8W) ali vsake 4 tedne (BKZ 320 mg Q4W) in so ob koncu začetne študije dosegli PASI 90, je med študijo PS0014 prejemalo bimekizumab 320 mg Q8W. Od teh je 293 (85,2 %) bolnikov zaključilo 144 tednov zdravljenja z bimekizumabom 320 mg Q8W. Študijo je med zdravljenjem prekinilo 48 bolnikov (14,0 %), od tega 21 (6,1 %) zaradi neželenega dogodka in 4 (1,2 %) zaradi pomanjkanja učinkovitosti.

Med bolniki, ki so ostali v študiji, so se izboljšave, dosežene z bimekizumabom za opazovana dogodka učinkovitosti PASI 90 in IGA 0/1 v začetnih študijah, ohranile skozi dodatnih 144 tednov odprtega zdravljenja.

Neposredna primerjalna študija faze 3b v primerjavi s sekukinumabom

Učinkovitost in varnost bimekizumaba so ocenili tudi v dvojno slepi študiji v primerjavi s sekukinumabom, zaviralcem IL-17A (BE RADIANT - PS0015). Bolniki so bili randomizirani na prejemanje bimekizumaba (N = 373, 320 mg v 0., 4., 8., 12. in 16. tednu (Q4W), nato pa 320 mg vsake 4 tedne (Q4W/Q4W) ali 320 mg vsakih 8 tednov (Q4W/Q8W)) ali sekukinumaba (N = 370,

300 mg v 0., 1., 2., 3., 4. tednu, nato pa 300 mg vsake 4 tedne). Izhodiščne značilnosti so bile skladne s populacijo bolnikov z zmerno do hudo psoriazo v plakih z mediano BSA 19 % in mediano PASI 18.

Bolniki, zdravljeni z bimekizumabom, so dosegli bistveno višje stopnje odziva v primerjavi s sekukinumabom za primarni opazovani dogodek PASI 100 (popolno očiščenje kože) v 16. tednu. Bistveno višje stopnje odziva so bile dosežene tudi z bimekizumabom za sekundarni opazovani dogodek PASI 100 v 48. tednu (za oba režima Q4W/Q4W in Q4W/Q8W). Primerjalne stopnje odziva PASI so predstavljene v preglednici 6.

Razlike v stopnjah odziva med bolniki, zdravljenimi z bimekizumabom in bolniki, zdravljenimi z sekukinumabom, so opazili že v 1. tednu za PASI 75 (7,2 % oziroma 1,4 %) in že v 2. tednu za PASI 90 (7,5 % oziroma 2,4 %).

a) Podatki veljajo za bolnike, ki so prejemali vzdrževalni odmerek in so prejeli vsaj en odmerek študijskega zdravila v

16. tednu ali pozneje

*p < 0,001 v primerjavi s sekukinumabom, prilagojenim za multiplikativnost. Uporablja se NRI.

Stopnje odziva na bimekizumab in sekukinumab PASI 100 do 48. tedna so predstavljene na sliki 4.

Teden

BKZ 320 mg Q4W/Q8W (N=215)

BKZ 320 mg Q4W/Q4W (N=147)

Seku 300 mg Q4W (N=354)

Stopnja odzivnih bolnikov

Uporablja se NRI. Bolniki, ki so prejemali vzdrževalni odmerek in so prejeli vsaj en odmerek študijskega zdravila v 16. tednu ali pozneje.

Učinkovitost bimekizumaba v študiji BE RADIANT je bila skladna s tisto v študijah BE VIVID, BE READY in BE SURE.

Odprto podaljšano obdobje faze 3b

V 48. tednu so bolniki lahko vstopili v 96-tedensko odprto podaljšano obdobje (OLE - open-label extension) in začeli ali nadaljevali z bimekizumabom 320 mg Q4W ali bimekizumabom 320 mg Q8W, odvisno od njihove stopnje odziva PASI 90 v 48. tednu. Udeleženci študije, ki so v OLE sprva prejemali bimekizumab 320 mg Q4W, so v 72. tednu ali pozneje prešli na bimekizumab 320 mg Q8W.

231 bolnikov, ki so bili zdravljeni z bimekizumabom 320 mg Q8W ali bimekizumabom 320 mg Q4W in so v 48. tednu dosegli stopnjo odziva PASI 90, je v celotnem obdobju OLE prejemalo bimekizumab 320 mg Q8W. Od teh bolnikov jih je 31 (13,4 %) prekinilo študijo med OLE, od tega jih je 10 (4,3 %) prekinilo zaradi neželenega dogodka, 1 (0,4 %) pa zaradi pomanjkanja učinkovitosti.

116 bolnikov, ki so bili zdravljeni s sekukinumabom in so v 48. tednu dosegli stopnjo odziva PASI 90, je v celotnem obdobju OLE prejemalo bimekizumab 320 mg Q8W. Od teh bolnikov jih je 16 (13,8 %) prekinilo študijo med OLE, od tega jih je 6 (5,2 %) prekinilo zaradi neželenega dogodka, 1 (0,9 %) pa zaradi pomanjkanja učinkovitosti.

Med bolniki, ki so ostali v študiji, so se izboljšave, dosežene z bimekizumabom ali sekukinumabom za opazovane dogodke učinkovitosti PASI 100, PASI 90, PASI 75 in PASI ≤ 2 v 48. tednu, ohranile pri zdravljenju z bimekizumabom 320 mg Q8W skozi dodatnih 96 tednov odprtega zdravljenja.

Varnostni profil bimekizumaba do 144. tedna je bil skladen z varnostnim profilom, opaženim do 48. tedna.

Psoriatični artritis (PsA)

Varnost in učinkovitost bimekizumaba sta bili ocenjeni pri 1112 odraslih bolnikih (starih najmanj 18 let) z aktivnim psoriatičnim artritisom (PsA) v dveh multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah (PA0010 – BE OPTIMAL in PA0011 – BE COMPLETE). Študija BE OPTIMAL je vključevala krak aktivnega referenčnega zdravljenja (adalimumab) (N = 140).

V obeh študijah so imeli bolniki diagnozo aktivnega psoriatičnega artritisa vsaj 6 mesecev na podlagi meril za razvrstitev psoriatičnega artritisa (CASPAR - Classification Criteria for Psoriatic Arthritis) in

aktivno bolezen s številom občutljivih sklepov (TJC - Tender Joint Count) ≥ 3 in številom oteklih sklepov (SJC - Swollen Joint Count) ≥ 3. Bolniki so imeli v študiji BE OPTIMAL diagnozo PsA v povprečju 3,6 leta, v študiji BE COMPLETE pa 6,8 leta. V ti študiji so bili vključeni bolniki z vsakim podtipom PsA, vključno s poliartikularnim simetričnim artritisom, oligoartikularnim asimetričnim artritisom, prevladujočim distalnim interfalangealnim sklepom, prevladujočim spondilitisom in artritisom mutilansom. V izhodišču je imelo 55,9 % bolnikov ≥ 3 % telesne površine (BSA) z aktivno psoriazo v plakih. 10,4 % bolnikov je imelo v izhodišču zmerno do hudo psoriazo v plakih, 31,9 % jih je imelo entezitis, 12,3 % pa daktilitis. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v obeh študijah je bil odziv ACR 50 (American College of Rheumatology) v 16. tednu.

V študiji BE OPTIMAL je bilo ocenjenih 852 bolnikov, ki pred tem niso bili izpostavljeni nobenemu biološkemu imunomodelirajočemu protirevmatičnemu zdravilu (bDMARD) za zdravljenje psoriatičnega artritisa ali psoriaze. Bolniki so bili randomizirani (3 : 2 : 1) za prejemanje bimekizumaba 160 mg vsake 4 tedne do 52. tedna ali placeba do 16. tedna, čemur je sledilo prejemanje bimekizumaba 160 mg vsake 4 tedne do 52. tedna ali pa so bili v aktivnem referenčnem kraku zdravljenja (adalimumab 40 mg vsaka 2 tedna) do 52. tedna. V tej študiji je 78,3 % bolnikov prejemalo predhodno zdravljenje z ≥ 1 cDMARD, 21,7 % bolnikov pa ni bilo predhodno zdravljenih s cDMARD. Na začetku je 58,2 % bolnikov sočasno prejemalo metotreksat (MTX), 11,3 % jih je sočasno prejemalo cDMARD, ki ni bil metotreksat, 30,5 % pa jih ni prejemalo cDMARD.

V študiji BE COMPLETE je bilo ocenjenih 400 bolnikov z neustreznim odzivom (pomanjkanje učinkovitosti) ali intoleranco na zdravljenje z 1 ali 2 zaviralcema tumor nekrotizirajočega faktorja alfa (anti-TNFα – IR) bodisi za psoriatični artritis ali za psoriazo. Bolniki so bili randomizirani (2 : 1) za prejemanje bimekizumaba 160 mg vsake 4 tedne ali placeba do 16. tedna. V izhodišču je 42,5 % bolnikov sočasno prejemalo metotreksat, 8,0 % jih je sočasno prejemalo cDMARD, ki ni bil metotreksat, 49,5 % pa jih ni prejemalo cDMARD. V tej študiji je imelo 76,5 % udeležencev neustrezen odziv na 1 zaviralec TNFα, 11,3 % jih je imelo neustrezen odziv na 2 zaviralca TNFα, 12,3 % pa jih je imelo intoleranco na zaviralce TNFα.

Znaki in simptomi

Pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni z bDMARD (BE OPTIMAL), in bolnikih z anti-TNFα IR (BE COMPLETE) je zdravljenje z bimekizumabom v 16. tednu povzročilo znatno izboljšanje znakov in simptomov ter meritev aktivnosti bolezni v primerjavi s placebom, s podobnimi stopnjami odziva pri obeh populacijah bolnikov (glejte preglednico 7). Klinični odzivi so v študiji BE OPTIMAL trajali do

52. tedna, ocenjeni pa so bili z ACR 20, ACR 50, ACR 70, MDA, PASI 90, PASI 100 in ACR 50/PASI 100.

ACR 50/PASI 100 = sestavljen odziv ACR 50 in PASI 100. BKZ 160 mg Q4W = bimekizumab 160 mg vsake 4 tedne. IZ = interval zaupanja. NC = ni mogoče izračunati

^(a) Bolnik je bil razvrščen kot bolnik z minimalno aktivnostjo bolezni (MDA), ko je izpolnjeval 5 od 7 naslednjih meril: število občutljivih sklepov ⩽1; število oteklih sklepov ⩽ 1; indeks aktivnosti in resnosti psoriaze ⩽1 ali telesna površina ⩽3; vizualna analogna lestvica bolnikove bolečine (VAS) ⩽ 15; bolnikova globalna aktivnost bolezni VAS ⩽ 20; indeks invalidnosti glede na vprašalnik za oceno zdravja ⩽ 0,5; boleče entezijske točke ⩽ 1

(b) Na podlagi združenih podatkov iz študij BE OPTIMAL in BE COMPLETE za bolnike z izhodiščnim Leedsovm indeksom daktilitisa (LDI - Leeds Dactylitis Index) > 0. Stanje brez daktilitisa je LDI = 0

(c) Na podlagi združenih podatkov iz študij BE OPTIMAL in BE COMPLETE za bolnike z izhodiščnim Leedsovim indeksom entezitisa (LEI - Leeds Enthesitis Index) > 0. Stanje brez entezitisa je LEI = 0

(d) Prikazane so neprilagojene razlike

(e) Statistična primerjava z bimekizumabom ali placebom ni bila izvedena

*p < 0,001 v primerjavi s placebom, prilagojenim za multiplikativnost. **p = 0,008 v primerjavi s placebom, prilagojenim za multiplikativnost. ***p = 0,002 v primerjavi s placebom, prilagojenim za multiplikativnost. Uporablja se NRI. Druge končne točke v 16. tednu in vse končne točke v 24. tednu in 52. tednu niso bile del hierarhije zaporednega testiranja in vse primerjave so nominalne.

V študiji BE OPTIMAL so se v 16. tednu z bimekizumabom pokazala izboljšanja glede na izhodišče pri vseh posameznih komponentah ACR in so se ohranila do 52. tedna.

Odzivi na zdravljenje z bimekizumabom so bili bistveno večji od odzivov na placebo že v 2. tednu za ACR 20 (BE OPTIMAL, 27,1 % v primerjavi s 7,8 %, nominalni p < 0,001) in 4. tednu za ACR 50 (BE OPTIMAL, 17,6 % v primerjavi s 3,2 %, nominalni p < 0,001; BE COMPLETE, 16,1 % v primerjavi z 1,5 %, nominalni p < 0,001).

Teden

Stopnja odziva ACR50 (%)

Bolniki, ki so prejemali placebo, so 16. teden prešli na bimekizumab 160 mg Q4W.

Teden

Stopnja odziva ACR50 (%)

Pri bolnikih, zdravljenih z bimekizumabom, ki so v 16. tednu v študiji BE OPTIMAL dosegli odziv ACR 50, jih je 87,2 % ohranilo ta odziv v 52. tednu.

Učinkovitost in varnost bimekizumaba sta bili dokazani ne glede na starost, spol, raso, izhodiščno telesno težo, izhodiščno prizadetost s psoriazo, izhodiščni CRP, trajanje bolezni in predhodno uporabo cDMARD. V obeh študijah so pri bimekizumabu opazili podobne odzive ne glede na to, ali so bolniki sočasno jemali cDMARD, vključno z metotreksatom.

Spremenjena merila odziva bolnikov s psoriatičnim artritisom (PsARC - Psoriatic Arthritis Response Criteria) predstavljajo specifičen sestavljen indeks odziva, ki obsega število bolečih sklepov, število oteklih sklepov ter globalno oceno bolnika in zdravnika. Delež bolnikov, ki so dosegli spremenjeni PsARC v 16. tednu, je bil pri bolnikih, zdravljenih z bimekizumabom, višji kot pri placebu (80,3 % v primerjavi s 40,2 % v študiji BE OPTIMAL in 85,4 % v primerjavi s 30,8 % v študiji BE COMPLETE). Odziv PsARC se je v študiji BE OPTIMAL ohranil do 52. tedna.

Radiografski odziv

V študiji BE OPTIMAL je bilo zaviranje napredovanja strukturnih poškodb ocenjeno radiografsko in izraženo kot sprememba od izhodišča po oceni vdHmTSS (Van der Heijdemodified total Sharp Score), in njenih komponentah, oceni erozije (ES) in oceni zoženja sklepne špranje (JSN) v 16. tednu (glejte preglednico 8).

*p = 0,001 v primerjavi s placebom. p-vrednosti temeljijo na referenčni imputaciji z uporabo razlike v povprečju LS in modelom ANCOVA, pri katerem so zdravljenje, erozija kosti ob izhodišču in regija fiksni učinek, izhodiščna ocena pa sospremenljivka.

Podatki povzetka v 16. tednu temeljijo na prvem nizu odčitkov za primarno analizo.

a) Prikazane so neprilagojene razlike.

Bimekizumab je v 16. tednu pomembno zaviral napredovanje poškodb sklepov tako pri populaciji s povišanim hs-CRP in/ali vsaj 1 kostno erozijo v izhodišču kot tudi pri celotni populaciji v primerjavi s placebom. Medtem ko je bila v postopku ststističnega testiranja primerjave bimekizumaba s placebom kot metoda obdelave manjkajočih podatkov določena imputacija na podlagi reference, so bile spremembe od izhodišča izračunane tudi s standardno multiplikativno imputacijo tako pri populaciji s povišanim hs-CRP in/ali vsaj eno erozijo kosti ob izhodišču kot tudi pri celotni populaciji v 16. tednu v skupini z bimekizumabom (povprečna sprememba od izhodišča 0,01 oziroma 0,01) in skupini z adalimumabom (povprečna sprememba od izhodišča –0,05 oziroma –0,03). Zaviranje napredovanja poškodb sklepov se je ohranilo tako pri populaciji s povišanim hs-CRP in/ali vsaj eno erozijo kosti ob izhodišču kot tudi pri celotni populaciji do 52. tedna v skupini z bimekizumabom (povprečna sprememba od izhodišča 0,10 oziroma 0,10) in v skupini z adalimumabom (povprečna sprememba od izhodišča –0,17 oziroma –0,12).

Opažen odstotek bolnikov brez radiografskega napredovanja poškodb sklepov (opredeljene kot sprememba v mTSS ≤ 0,5 od izhodišča) od randomizacije do 52. tedna je bil 87,9 % (N = 276/314) za bimekizumab in 84,8 % (N = 168/198) za placebo pri udeležencih študije, ki so prešli na bimekizumab, in 94,1 % (N = 96/102) za adalimumab v populaciji s povišanim hs-CRP in/ali z vsaj 1 kostno erozijo. Podobne stopnje so opazili v celotni populaciji in sicer 89,3 % (N = 326/365) za bimekizumab in 87,3 % (N = 207/237) za placebo pri udeležencih študije, ki so prešli na bimekizumab, in 94,1 % (N = 111/118) za adalimumab.

Telesna funkcija in drugi rezultati, povezani z zdravjem

Tako bolniki, ki še niso bili zdravljeni z bDMARD (BE OPTIMAL), kot bolniki z anti-TNFα-IR (BE COMPLETE), ki so prejemali bimekizumab, so v 16. tednu pokazali znatno izboljšanje telesne funkcije od izhodišča v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (p < 0,001), kar je bilo ocenjeno s HAQ-DI (povprečna sprememba LS od izhodišča: -0,3 v primerjavi z -0,1 v študiji BE OPTIMAL oziroma -0,3 v primerjavi z 0 v študiji BE COMPLETE). V obeh študijah je v 16. tednu večji delež bolnikov v skupini z bimekizumabom dosegel klinično pomembno zmanjšanje ocene HAQ-DI za vsaj 0,35 od izhodišča v primerjavi z bolniki v skupini s placebom.

Bolniki, zdravljeni z bimekizumabom, so v 16. tednu v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, poročali o znatnem izboljšanju od izhodišča, merjeno z oceno SF-36 PCS (Short Form-36 item Health Survey Physical Component Summary) (povprečna sprememba LS od izhodišča: 6,3 v primerjavi z 1,9, p < 0,001 v študiji BE OPTIMAL in 6,2 v primerjavi z 0,1, p < 0,001 v študiji BE COMPLETE).

V obeh študijah so bolniki, zdravljeni z bimekizumabom, v 16. tednu v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, poročali o pomembnem zmanjšanju utrujenosti od izhodišča, merjenim z oceno FACIT-Fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Pomembno izboljšanje od izhodišča so v 16. tednu opazili tudi z oceno PsAID-12 (Psoriatic Arthritis Impact of Disease-12) v skupini, zdravljeni z bimekizumabom, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo.

Pri bolnikih z aksialno prizadetostjo ob izhodišču, približno 74 % bolnikov (opredeljenih z oceno ≥ 4 po Bathovem indeksu bolezenske aktivnosti ankilozirajočega spondilitisa (BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)), je bilo v 16. tednu izboljšanje po BASDAI glede na izhodišče večje v primerjavi s placebom.

Izboljšanja, ki so bila v 16. tednu dosežena pri vseh meritvah telesne funkcije in drugih zgoraj omenjenih izidih, povezanih z zdravjem (ocene HAQ-DI, SF-36 PCS, FACIT-Fatigue, PsAID-12 in BASDAI), so se v študiji BE OPTIMAL ohranila do 52. tedna.

V študiji BE OPTIMAL je v 52. tednu 65,5 % bolnikov, zdravljenih z bimekizumabom, doseglo popoln odčistek nohta (odprava mNAPSI pri bolnikih z mNAPSI višjim od 0 ob izhodišču).

Aksialni spondiloartritis (nr-axSpA in AS)

Učinkovitost in varnost bimekizumaba sta bili ocenjeni pri 586 odraslih bolnikih (starih najmanj 18 let) z aktivnim aksialnim spondiloartritisom (axSpA) v dveh multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah, prvi pri neradiografskem aksialnem spondiloartritisu (nr-axSpA) in drugi pri ankilozirajočem spondilitisu (AS), znanem tudi kot radiografski axSpA. Primarni opazovani dogodek v obeh študijah je bil odstotek bolnikov, ki so v 16. tednu dosegli odziv 40 po merilih Mednarodnega združenja za ocenjevanje spondiloartritisa (ASAS - Assessment of SpondyloArthritis International Society). V obeh skupinah bolnikov so bili ugotovljeni skladni rezultati.

V študiji BE MOBILE 1 (AS0010) je bilo ocenjenih 254 bolnikov z aktivnim nr-axSpA. Bolniki so imeli axSpA (starost ob pojavu simptomov < 45 let), ki je ustrezala klasifikacijskim merilom ASAS, in aktivno bolezen, kot je opredeljena z Bathovim indeksom bolezenske aktivnosti ankilozirajočega spondilitisa (BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ), ≥ 4 in bolečino v hrbtenici ≥ 4 na številčni ocenjevalni lestvici od 0 do 10 (NRS – numeric rating scale) (iz BASDAI, točka 2), in so bili brez dokazov o radiografskih spremembah sakroiliakalnih sklepov, ki bi ustrezale spremenjenim newyorškim merilom za AS. Bolniki so imeli tudi objektivne znake vnetja, na katere je kazala zvišana raven C-reaktivnega proteina (CRP) in/ali dokazan sakroiliitis na podlagi magnetnoresonančnega slikanja (MRI), ter nezadosten odziv na 2 različni nesteroidni protivnetni zdravili (NSAID) v anamnezi ali intoleranco oziroma kontraindikacijo za NSAID. Bolniki so bili randomizirani (1 : 1) za prejemanje bimekizumaba 160 mg vsake 4 tedne do 52. tedna ali placeba do

16. tedna, ki mu je sledil bimekizumab 160 mg vsake 4 tedne do 52. tedna. V izhodišču so imeli bolniki simptome nr-axSpA v povprečju 9 let (mediana 5,5 leta). 10,6 % bolnikov je bilo predhodno zdravljenih z zdravili anti-TNFα.

V študiji BE MOBILE 2 (AS0011) je bilo ocenjenih 332 bolnikov z aktivnim AS, ugotovljenim z dokumentiranimi radiološkimi dokazi (rentgensko slikanje), ki so izpolnjevali modificirana newyorška merila za AS. Bolniki so imeli aktivno bolezen, opredeljeno z indeksom BASDAI ≥ 4, in bolečino v hrbtenici ≥ 4 na številčni ocenjevalni lestvici od 0 do 10 (NRS) (iz BASDAI, točka 2). Bolniki so morali imeti v anamnezi neustrezen odziv na 2 različni nesteroidni protivnetni zdravili (NSAID) ali intoleranco ali kontraindikacijo za NSAID. Bolniki so bili randomizirani (2 : 1) za prejemanje bimekizumaba 160 mg vsake 4 tedne do 52. tedna ali placeba do 16. tedna, ki mu je sledil bimekizumab 160 mg vsake 4 tedne do 52. tedna. V izhodišču so imeli bolniki simptome AS v povprečju 13,5 leta (mediana 11 let). 16,3 % bolnikov je bilo predhodno zdravljenih z zdravili anti-TNFα.

Klinični odziv

Zdravljenje z bimekizumabom je v primerjavi s placebom v 16. tednu pri obeh populacijah bolnikov z nr-axSpA in AS povzročilo znatno izboljšanje znakov in simptomov ter meril aktivnosti bolezni (glejte preglednico 9). Klinični odzivi so se v obeh populacijah bolnikov ohranili do 52. tedna, kar je bilo ocenjeno z vsemi opazovanimi dogodki, predstavljenimi v preglednici 9.

BKZ 160 mg Q4W = bimekizumab 160 mg vsake 4 tedne. ASDAS = ocena bolezenske aktivnosti ankilozirajočega spondilitisa (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score)

Uporablja se NRI.

a) Prikazane so neprilagojene razlike.

*p < 0,001 v primerjavi s placebom, prilagojenim za multiplikativnost.

Delež bolnikov v študiji BE MOBILE 1, ki so v 16. tednu dosegli ASDAS < 2,1 (kombinacija ASDAS – neaktivna bolezen (ID) in ASDAS – nizka aktivnost bolezni (LD)), je bil 46,1 % v skupini z bimekizumabom v primerjavi z 21,1 % v skupini s placebom (večkratna imputacija). V 52. tednu je 61,6 % bolnikov v skupini z bimekizumabom doseglo ASDAS < 2,1, vključno s 25,2 % v stanju neaktivne bolezni (ASDAS < 1,3).

Delež bolnikov v študiji BE MOBILE 2, ki so v 16. tednu dosegli ASDAS < 2,1 (kombinacija ASDAS-ID in ASDAS-LD), je bil 44,8 % v skupini z bimekizumabom v primerjavi s 17,4 % v skupini s placebom (večkratna imputacija). V 52. tednu je 57,1 % bolnikov v skupini z bimekizumabom doseglo ASDAS < 2,1, vključno s 23,4 % v neaktivnem stanju bolezni (ASDAS

< 1,3).

Vse štiri komponente ASAS 40 (skupna bolečina v hrbtenici, jutranja okorelost, Bathov indeks funkcionalne zmogljivosti pri ankilozirajočem spondilitisu (BASFI - Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) in bolnikova globalna ocena aktivnosti bolezni (PGADA - Patient’s Global Assessment of Disease Activity) so se z zdravljenjem z bimekizumabom izboljšale in prispevale k skupnemu odzivu ASAS 40 v 16. tednu, pri obeh skupinah bolnikov pa so se ta izboljšanja ohranila do

52. tedna.

Izbojšanja drugih meril učinkovitosti so prikazana preglednici 10.

BASMI = Bathov indeks merjenja pri ankilozirajočem spondilitisu (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index). Hs-CRP

= visoko občutljiv C-reaktivni protein Uporablja se MI.

*p < 0,001 imputacija na podlagi reference v primerjavi s placebom, prilagojenim za multiplikativnost. **p < 0,01 imputacija na podlagi reference v primerjavi s placebom, prilagojenim za multiplikativnost.

Bimekizumab je bil povezan s hitrim začetkom učinkovitosti tako pri bolnikih z nr-axSpA kot pri bolnikih z AS.

Odzivi na zdravljenje so bili pri bolnikih, zdravljenih z bimekizumabom, za ASAS 40 večji kot pri placebu že v 1. tednu študije BE MOBILE 1 (16,4 % proti 1,6 %, nominalni p < 0,001) oziroma v

2. tednu študije BE MOBILE 2 (16,7 % proti 7,2 %, nominalni p = 0,019).

Bimekizumab je bil že v 2. tednu povezan tudi s hitrim zmanjšanjem sistemskega vnetja, merjenega z ravnijo hs-CRP, tako pri bolnikih z nr-axSpA kot pri bolnikih z AS z nominalnimi vrednostmi

p < 0,001 v obeh študijah.

Delež odziva ASAS40

Čas (teden)

Bolniki, ki so prejemali placebo, so prešli na bimekizumab 160 mg Q4W v 16. tednu.

Čas (teden)

Delež odziva ASAS40

Bolniki, ki so prejemali placebo, so v 16. tednu prešli na bimekizumab 160 mg Q4W.

V integrirani analizi študij BE MOBILE 1 in BE MOBILE 2 je 82,1 % bolnikov, zdravljenih z bimekizumabom, pri katerih je bil v 16. tednu dosežen odziv ASAS 40, ta odziv ohranilo tudi v

52. tednu.

Učinkovitost bimekizumaba je bila dokazana ne glede na starost, spol, raso, trajanje bolezni, izhodiščno stanje vnetja, izhodiščni ASDAS in sočasna zdravila cDMARD.

Podoben odziv pri ASAS 40 je bil opažen pri bolnikih ne glede na predhodno izpostavljenost zdravilom anti-TNFα.

V 16. tednu je bil med bolniki z entezitisom v izhodišču delež bolnikov (NRI) z odpravo entezitisa, ocenjen z Maastrichtsko oceno entezitisa pri ankilozirajočem spondilitisu (MASES - Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score), večji pri bimekizumabu v primerjavi s placebom (BE

MOBILE 1: 51,1 % v primerjavi s 23,9 % v študiji BE MOBILE 2: 51,5 % v primerjavi z 32,8 %). V obeh študijah se je entezitis z bimekizumabom ohranil do 52. tedna (BE MOBILE 1: 54,3 % in BE MOBILE 2: 50,8 %).

Zmanjšanje vnetja

Bimekizumab je zmanjšal vnetje, izmerjeno s hs-CRP (glejte preglednico 10) in ocenjeno z MRI v slikovni podštudiji. Znaki vnetja so bili ocenjeni z MRI v izhodišču in v 16. tednu ter izraženi kot sprememba od izhodišča po lestvici SPARCC (Kanadski konzorcij za raziskovanje spondilartritisa - Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) za sakroiliakalne sklepe in po lestvici ASspiMRI-a (Ankylosing Spondylitis spine Magnetic Resonance Imagine-activity) iz Berlinske modifikacijske metode za hrbtenico. Pri bolnikih, zdravljenih z bimekizumabom, so v primerjavi s placebom opazili zmanjšanje vnetnih znakov v sakroiliakalnih sklepih in hrbtenici (glejte preglednico 11). Zmanjšanje vnetja, izmerjenega s hs-CRP in ocenjenega z MRI, se je ohranilo do 52. tedna.

a) Spremembe od izhodišča temeljijo na opazovanih primerih, ki so bili ocenjeni z osrednjim odčitavanjem nabora podatkov v 52. tednu.

Telesne funkcije in drugi izidi, povezani z zdravjem

Pri bolnikih, zdravljenih z bimekizumabom, so se telesne funkcije, ocenjene z BASFI, v primerjavi s placebom znatno izboljšale glede na izhodišče (LS povprečne spremembe glede na izhodišče v

16. tednu v študiji BE MOBILE 1: –2,4 v primerjavi z –0,9, p < 0,001, in pri BE MOBILE 2: –2,0 v primerjavi z –1,0, p < 0,001). Bolniki, zdravljeni z bimekizumabom, so v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, poročali o pomembnem izboljšanju ocene SF-36 PCS glede na izhodiščno vrednost (LS povprečne spremembe glede na izhodiščno vrednost v 16. tednu pri BE MOBILE 1: 9,3 v primerjavi s 5,4, p < 0,001 in BE MOBILE 2: 8,5 v primerjavi s 5,2, p < 0,001).

Bolniki, zdravljeni z bimekizumabom, so poročali o znatnem izboljšanju z zdravjem povezane kakovosti življenja, merjene z vprašalnikom AS o kakovosti življenja (ASQoL - AS Quality of Life Questionnaire), v primerjavi s placebom (LS povprečne spremembe glede na izhodišče v 16. tednu v študiji BE MOBILE 1: –4,9 v primerjavi z –2,3, p < 0,001 in v študiji BE MOBILE 2: -4,6 v primerjavi z –3,0, p < 0,001), pa tudi pomembno zmanjšanje utrujenosti, ocenjene z oceno FACIT-Fatigue (povprečna sprememba glede na izhodišče v 16. tednu v študiji BE MOBILE 1: 8,5 za bimekizumab v primerjavi s 3,9 za placebo in v študiji BE MOBILE 2: 8,4 za bimekizumab v primerjavi s 5,0 za placebo).

Izboljšanja, dosežena v 16. tednu pri vseh meritvah telesnih funkcij in drugih zgoraj omenjenih z zdravjem povezanih izidov (BASFI, SF-36 PCS, ASQoL in FACIT-Fatigue), so se v obeh študijah ohranila do 52. tedna.

Ekstraartikularna manifestacija

V združenih podatkih študij BE MOBILE 1 (nr-axSpA) in BE MOBILE 2 (AS) je bil v 16. tednu delež bolnikov, pri katerih se je pojavil uveitis, manjši pri bimekizumabu (0,6 %) v primerjavi s

placebom (4,6 %). Pri dolgotrajnem zdravljenju z bimekizumabom je pogostnost uveitisa ostala nizka (1,2 /100 bolnikov-let v združenih študijah faze 2/3).

Hidradenitis suppurativa

Varnost in učinkovitost bimekizumaba sta bili ocenjeni pri 1014 odraslih bolnikih (starih najmanj

18 let) z zmerno do hudo obliko hidradenitis suppurativa (HS) v dveh multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah faze 3 (HS0003 – BE HEARD I in HS0004 – BE HEARD II). Bolniki so imeli diagnozo HS vsaj 6 mesecev s stadijem Hurley II ali Hurley III in z ≥ 5 vnetnimi spremembami (tj. število abscesov plus število vnetnih nodulov) ter so imeli v anamnezi neustrezen odziv na zdravljenje s sistemskimi antibiotiki za zdravljenje HS.

V obeh študijah so bili bolniki randomizirani (v razmerju 2 : 2 : 2 : 1) za prejemanje bimekizumaba 320 mg vsaka 2 tedna 48 tednov (320 mg Q2W/Q2W) ali bimekizumaba 320 mg vsake 4 tedne

48 tednov (320 mg Q4W/Q4W) ali bimekizumaba 320 mg vsaka 2 tedna do 16. tedna, nato 320 mg vsake 4 tedne do 48. tedna (320 mg Q2W/Q4W) ali placeba do 16. tedna, ki mu je sledil bimekizumab 320 mg vsaka 2 tedna do 48. tedna. Sočasna uporaba peroralnih antibiotikov je bila dovoljena, če je bolnik 28 dni pred začetkom zdravljenja prejemal stabilen odmerek doksiciklina, minociklina ali enakovrednega sistemskega tetraciklina.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v obeh študijah je bil klinični odziv pri hidradenitis suppurativa 50 (HiSCR50 - Hidradenitis Suppurativa Clinical Response 50) v 16. tednu, tj. vsaj 50-odstotno zmanjšanje skupnega števila abscesov in vnetnih nodulov brez povečanja števila abscesov ali drenažnih tunelov glede na izhodišče.

Izhodiščne značilnosti so bile v obeh študijah skladne in so odražale populacijo z zmerno do hudo HS. Bolniki so imeli povprečno trajanje bolezni 5,3 leta (povprečje 8,0 leta). Delež bolnikov v stadiju Hurley II je bil 55,7 % (50,3 % v HS0003 in 61,1 % v HS0004) oziroma 44,3 % (49,7 % v HS0003 in 38,9 % v HS0004), 8,5 % bolnikov pa je sočasno prejemalo antibiotično terapijo za HS. Skupna povprečna izhodiščna ocena dermatološkega indeksa kakovosti življenja (DLQI - Dermatology Life Quality Index) je bila 11,4. 56,8 % bolnikov je bilo žensk, povprečna starost vseh bolnikov pa je bila 36,6 leta. 79,7 % bolnikov je bilo belcev, 10,8 % pa temnopoltih ali afroameričanov. 45,6 % bolnikov je bilo trenutnih kadilcev.

Klinični odziv

Zdravljenje z bimekizumabom je v 16. tednu privedlo do klinično pomembnega izboljšanja aktivnosti bolezni v primerjavi s placebom. Ključni rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednicah 12 in 13. Rezultati v preglednici 12 odražajo vnaprej opredeljeno primarno analizo, v kateri je kakršna koli uporaba sistemskega antibiotika pred 16. tednom povzročila imputacijo neodziva. V preglednici 13 je samo uporaba sistemskih antibiotikov, ki jih je raziskovalec obravnaval kot rešilno zdravljenje za HS, povzročila imputacijo neodziva.

a) Bolniki, ki iz kakršnega koli razloga jemljejo sistemske antibiotike ali jih prenehajo jemati zaradi neželenega dogodka ali pomanjkanja učinkovitosti, se pri vseh nadaljnjih obiskih obravnavajo kot neodzivni bolniki za spremenljivke odzivnosti (ali pa se za zvezne spremenljivke uporabijo večkratne imputacije). Drugi manjkajoči podatki so bili imputirani z večkratno imputacijo.

b) Odziv na kožno bolečino na podlagi praga za klinično pomembno spremembo pri bolniku (opredeljeno kot vsaj 3-točkovno zmanjšanje tedenske ocene najhujše kožne bolečine v dnevniku simptomov hidradenitis suppurativa (HSSDD - Hidradenitis Suppurativa Symptom Daily Diary) glede na izhodišče) v 16. tednu med udeleženci študije z oceno ≥ 3 v izhodišču. Za BE HEARD I: N = 46 za placebo, N = 103 za BKZ Q4W in N = 190 za BKZ Q2W; BE HEARD II: N = 49 za placebo, N = 108 za BKZ Q4W in N = 209 za BKZ Q2W.

*p < 0,025 v primerjavi s placebom, prilagojenim za multiplikativnost

a) Bolniki, ki jemljejo sistemske antibiotike kot rešilno zdravilo za HS na podlagi opredelitve raziskovalca, ali jih prenehajo jemati zaradi neželenega dogodka ali pomanjkanja učinkovitosti, se pri vseh nadaljnjih obiskih obravnavajo kot neodzivni bolniki za spremenljivke odzivnosti (ali pa se za zvezne spremenljivke uporabijo večkratne imputacije). Drugi manjkajoči podatki so bili imputirani z večkratno imputacijo.

b) Odziv na kožno bolečino na podlagi praga za klinično pomembno spremembo pri bolniku (opredeljeno kot vsaj 3-točkovno zmanjšanje tedenske ocene najhujše kožne bolečine v dnevniku simptomov hidradenitis suppurativa (HSSDD) glede na izhodišče) v 16. tednu med udeleženci študije z oceno ≥ 3 v izhodišču. Za BE HEARD I: N = 46 za placebo, N = 103 za BKZ Q4W in N = 190 za BKZ Q2W; BE HEARD II: N = 49 za placebo, N = 108 za BKZ Q4W in N = 209 za BKZ Q2W.

V obeh študijah je prišlo do začetka delovanja bimekizumaba že v 2. tednu.

Učinkovitost bimekizumaba je bila dokazana ne glede na predhodno zdravljenje z biološkimi zdravili in uporabo sistemskih antibiotikov ob izhodišču.

Klinični odzivi so se v obeh študijah ohranili do 48. tedna (glejte preglednico 14).

* mNRI (modificirana imputacija neodzivnih bolnikov): Bolniki, ki jemljejo sistemske antibiotike kot rešilno zdravilo za HS, kot ga opredelil raziskovalec, ali jih prenehajo jemati zaradi neželenega dogodka ali pomanjkanja učinkovitosti, se pri vseh nadaljnjih obiskih obravnavajo kot neodzivni bolniki (ali so predmet večkratne imputacije za zvezne spremenljivke). Drugi manjkajoči podatki se imputirajo z večkratno imputacijo. Ta raziskovalni pristop k obravnavi manjkajočih podatkov je bil izveden naknadno.

Z zdravjem povezana kakovost življenja

V obeh študijah so bolniki, zdravljeni z bimekizumabom, v primerjavi s placebom doživeli pomembnejše izboljšanje z zdravjem povezane kakovosti življenja, merjene s standardnim vprašalnikom DLQI, specifičnim za kožo (preglednica 15).

Skupna ocena DLQI znaša od 0 do 30 točk, pri čemer višje ocene kažejo na nižji HRQoL. Bolniki, ki jemljejo sistemske antibiotike kot rešilno zdravilo za HS na podlagi opredelitve raziskovalca, ali jih prenehajo jemati zaradi neželenega dogodka ali pomanjkanja učinkovitosti, so predmet večkratne imputacije. Drugi manjkajoči podatki so bili imputirani z večkratno imputacijo.

a) cfb: sprememba od izhodišča

Izboljšanje, doseženo v 16. tednu pri meritvah z zdravjem povezane kakovosti življenja z bimekizumabom, se je ohranilo do 48. tedna.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Bimzelx za eno ali več podskupin pediatrične populacije s psoriazo, kroničnim idiopatskim artritisom in hidradenitis suppurativa (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetične (PK) lastnosti bimekizumaba so bile podobne pri bolnikih s psoriazo v plakih, psoriatičnim artritisom in aksialnim spondiloartritisom (nr-axSpA in AS).

Na podlagi populacijskih PK analiz in ob uporabi referenčne telesne mase 90 kg je bilo ocenjeno, da sta navidezni očistek bimekizumaba in distribucijski volumen pri bolnikih s hidradenitis suppurativa za približno 31 % oziroma 18 % večja kot pri prej omenjenih indikacijah, razpolovni čas pri HS pa je ocenjen na 20 dni. Zato je bila mediana koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja pri odmerku 320 mg vsake 4 tedne približno 40 % nižja pri HS v primerjavi z drugimi indikacijami.

Absorpcija

Na podlagi analize populacijske farmakokinetike je bimekizumab po enkratnem subkutanem odmerku 320 mg pri bolnikih s psoriazo v plakih dosegel mediano (2,5. in 97,5. percentil) najvišjo koncentracijo v plazmi 25 (12–50) μg/ml od 3 do 4 dni po odmerku.

Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da se je bimekizumab pri zdravih prostovoljcih absorbiral s povprečno absolutno biološko združljivostjo 70,1 %.

Na podlagi simuliranih podatkov sta mediana (2,5. in 97,5. percentil) najvišja in najnižja koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja po subkutanem odmerku 320 mg vsake 4 tedne 43 (20-91) μg/ml

in 20 (7-50) μg/ml in stanje dinamičnega ravnovesja s shemo odmerjanja na vsake 4 tedne se doseže po približno 16 tednih. Analiza populacijske farmakokinetike je v primerjavi z izpostavljenostjo po enkratnem odmerku pri bolnikih po večkratnem štiritedenskem odmerjanju pokazala 1,74-kratno povečanje največjih koncentracij v plazmi in površine pod krivuljo (AUC).

Po prehodu s sheme odmerjanja 320 mg vsake 4 tedne na shemo 320 mg vsakih 8 tednov v 16. tednu se stanje dinamičnega ravnovesja doseže približno 16 tednov po prehodu. Mediani vrednosti

(2,5. in 97,5. percentil) najvišje in najnižje koncentracije v plazmi sta 30 (14–60) μg/ml in 5 (1-16) μg/ml.

Porazdelitev

Na podlagi analize populacijske farmakokinetike je mediana (koeficient variacije v odstotkih) volumna porazdelitve (V/F) v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih s psoriazo v plakih znašala 11,2 l (30,5 %).

Biotransformacija

Bimekizumab je monoklonsko protitelo, ki se pričakovano razgradi v majhne peptide in aminokisline po kataboličnih poteh na enak način kot endogeni imunoglobulini.

Izločanje

Na podlagi analiz populacijske farmakokinetike je bil mediani (koeficient variacije v odstotkih) navidezni očistek (CL/F) bimekizumaba v kliničnih študijah pri bolnikih s psoriazo v

plakih 0,337 l/dan (32,7 %), povprečni terminalni razpolovni čas izločanja bimekizumaba pa 23 dni. Linearnost/nelinearnost

Bimekizumab je pri bolnikih s psoriazo v plakih pokazal z odmerkom sorazmerno farmakokinetiko v območju odmerka od 64 mg do 480 mg po večkratnem subkutanem dajanju, pri čemer je bil navidezni očistek (CL/F) neodvisen od odmerka.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Model populacijske farmakokinetike/farmakodinamike je bil razvit z uporabo vseh razpoložljivih podatkov pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo v plakih. Analiza je pokazala, da so višje koncentracije bimekizumaba povezane z boljšim indeksom površine in izrazitosti psoriaze (PASI) in z odzivom globalne ocene raziskovalca (IGA). Odmerek 320 mg vsake 4 tedne se je izkazal za ustrezen odmerek za začetno obdobje zdravljenja, odmerek 320 mg vsakih 8 tednov zatem pa je primeren za obdobje vzdrževanja za večino bolnikov z zmerno do hudo psoriazo v plakih (glejte Posebne populacije, Telesna masa).

Posebne populacije

Telesna masa

Modeliranje populacijske farmakokinetike je pokazalo, da se je izpostavljenost zmanjšala s povečanjem telesne mase. Predvideva se, da je povprečna plazemska koncentracija pri odraslih bolnikih, ki tehtajo ≥ 120 kg, po subkutani injekciji 320 mg, vsaj 30 % nižja kot pri odraslih bolnikih, ki tehtajo 90 kg. Pri nekaterih bolnikih je morda primerna prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.2).

Starejši

Na podlagi analize populacijske farmakokinetike z omejenim številom starejših bolnikov (n = 355 za starost ≥ 65 let in n = 47 za starost ≥ 75 let), je bil navidezni očistek (CL/F) pri starejših bolnikih in bolnikih, mlajših od 65 let, podoben. Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 4.2).

Okvara ledvic ali jeter

Specifične študiej za ugotavljanje vpliva okvare ledvic ali jeter na farmakokinetiko bimekizumaba niso bile izvedene. Pričakovati je, da je izločanje nespremenjenega bimekizumaba in monoklonskega protitelesa IgG skozi ledvice majhno in manj pomembno. Podobno se IgG večinoma izločajo preko znotrajceličnega katabolizma, pri čemer ni pričakovati, da ima okvara jeter vpliv na očistek bimekizumaba. Na podlagi analize populacijske farmakokinetike markerji jetrnih funkcij (ALT/bilirubin) niso vplivali na očistek bimekizumaba pri bolnikih s psoriazo v plakih.

Rasa

V klinični študiji farmakokinetike niso ugotovili klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti bimekizumabu pri japonskih ali kitajskih preiskovancih v primerjavi z belci. Prilagoditev odmerka ni potrebna.

Spol

Populacijsko farmakokinetično modeliranje kaže, da imajo lahko ženske za 10 % hitrejši navidezni očistek (CL/F) kot moški in da to ni klinično pomembno. Prilagoditev odmerka ni potrebna.

glicin

natrijev acetat trihidrat koncentrirana ocetna kislina polisorbat 80

voda za injekcije

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti, zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

3 leta

Bimzelx 160 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Napolnjeno injekcijsko brizgo se lahko shranjuje pri sobni temperaturi (do 25 °C) za enkratno obdobje največ 25 dni, zaščiteno pred svetlobo. Po odstranitvi iz hladilnika in shranjevanju pod temi pogoji, jo zavrzite po 25 dneh ali po poteku roka uporabnosti, ki je natisnjen na vsebniku, kar nastopi prej. Na škatli je polje za datum, kamor se zabeleži datum, ko ste jo vzeli iz hladilnika.

Bimzelx 320 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Napolnjeno injekcijsko brizgo se lahko shranjuje pri sobni temperaturi (do 25 °C) za enkratno obdobje in največ 25 dni, zaščiteno pred svetlobo. Po odstranitvi iz hladilnika in shranjevanju pod temi pogoji, jo zavrzite po 25 dneh ali po poteku roka uporabnosti, ki je natisnjen na vsebniku, kar nastopi prej. Na škatli je polje za datum, kamor se zabeleži datum, ko ste jo vzeli iz hladilnika.

Bimzelx 160 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjen injekcijski peresnik shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Napolnjen injekcijski peresnik se lahko shranjuje pri sobni temperaturi (do 25 °C) za enkratno obdobje in največ 25 dni, zaščiteno pred svetlobo. Po odstranitvi iz hladilnika in shranjevanju pod temi pogoji, ga zavrzite po 25 dneh ali po poteku roka uporabnosti, ki je natisnjen na vsebniku, kar nastopi prej. Na škatli je polje za datum, kamor se zabeleži datum, ko ste ga vzeli iz hladilnika.

Bimzelx 320 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjen injekcijski peresnik shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Napolnjen injekcijski peresnik se lahko shranjuje pri sobni temperaturi (do 25 °C) za enkratno obdobje in največ 25 dni, zaščiteno pred svetlobo. Po odstranitvi iz hladilnika in shranjevanju pod temi pogoji, ga zavrzite po 25 dneh ali po poteku roka uporabnosti, ki je natisnjen na vsebniku, kar nastopi prej. Na škatli je polje za datum, kamor se zabeleži datum, ko ste ga vzeli iz hladilnika.

Bimzelx 160 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Eno-mililitrska napolnjena injekcijska brizga (steklo tipa I) z zamaškom iz brombutilne gume, laminiranim s fluoropolimerom, z vstavljeno iglo s tanko steno debeline 27G in dolžine 0,5 palca ter togim ščitnikom igle (iz termoplastično elastomernega pokrova igle in polipropilenskega togega ščitnika), ki je vgrajen v samodejni ščitnik igle.

Pakiranje po 1 napolnjena injekcijska brizga. Pakiranje po 2 napolnjeni injekcijski brizgi.

Večkratno pakiranje vsebuje 3 (3 pakiranja po 1) napolnjene injekcijske brizge. Večkratno pakiranje vsebuje 4 (2 pakiranji po 2) napolnjene injekcijske brizge.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Bimzelx 320 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Dvo-mililitrska napolnjena injekcijska brizga (steklo tipa I) z zamaškom iz brombutilne gume, laminiranim s fluoropolimerom, z vstavljeno iglo s tanko steno debeline 27G in dolžine 0,5 palca ter togim ščitnikom igle (iz termoplastično elastomernega pokrova igle in polipropilenskega togega ščitnika), ki je vgrajen v samodejni ščitnik igle.

Pakiranje po 1 napolnjena injekcijska brizga.

Večkratno pakiranje vsebuje 3 (3 pakiranja po 1) napolnjene injekcijske brizge. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Bimzelx 160 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Eno-mililitrski napolnjen injekcijski peresnik, ki vsebuje napolnjeno injekcijsko brizgo (steklo tipa I) z zamaškom iz brombutilne gume, laminiranim s fluoropolimerom, z vstavljeno iglo s tanko steno velikosti 27G in dolžine 0,5 palca ter togim ščitnikom igle, ki je sestavljen iz termoplastično elastomernega pokrova igle in polipropilenskega togega ščitnika.

Pakiranje po 1 napolnjen injekcijski peresnik. Pakiranje po 2 napolnjena injekcijska peresnika.

Večkratno pakiranje vsebuje 3 (3 pakiranja po 1) napolnjene injekcijske peresnike. Večkratno pakiranje vsebuje 4 (2 pakiranji po 2) napolnjene injekcijske peresnike.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Bimzelx 320 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Dvo-mililitrski napolnjen injekcijski peresnik, ki vsebuje napolnjeno injekcijsko brizgo (steklo tipa I) z zamaškom iz brombutilne gume, laminiranim s fluoropolimerom, z vstavljeno iglo s tanko steno velikosti 27G in dolžine 0,5 palca ter togim ščitnikom igle, ki je sestavljen iz termoplastično elastomernega pokrova igle in polipropilenskega togega ščitnika.

Pakiranje po 1 napolnjen injekcijski peresnik.

Večkratno pakiranje vsebuje 3 (3 pakiranja po 1) napolnjene injekcijske peresnike. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.