OPDIVO 600 mg raztopina za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), monoklonska protitelesa in konjugati protiteles in zdravil, zaviralci PD-1/PDL-1 (receptor programirane celične smrti 1/ligand 1), oznaka ATC: L01FF01

Zdravilo OPDIVO raztopina za injiciranje vsebuje učinkovino nivolumab, ki zagotavlja terapevtski učinek tega zdravila, in rekombinantno humano hialuronidazo (rHuPH20), ki je encim, ki se uporablja za povečanje disperzije in absorpcije učinkovin v istem zdravilu, kadar se to daje subkutano.

Mehanizem delovanja

Nivolumab je humano monoklonsko IgG4 (imunoglobulin G4) protitelo (HuMAb), ki se veže na receptor za programirano celično smrt-1 (PD-1) in zavira njegovo interakcijo s PD-L1 in PD-L2. Receptor PD-1 je negativni regulator T-celične aktivnosti, za katerega je bilo dokazano, da sodeluje pri nadzoru T-celičnega imunskega odziva. Posledica zasedenosti receptorja PD-1 z ligandoma PD-L1 in PD-L2, ki ju izražajo antigen predstavitvene celice in sta lahko izražena na tumorskih in drugih celicah v mikrookolju tumorja, je zavrtje proliferacije celic T in sekrecije citokinov. Nivolumab prepreči vezavo ligandov PD-L1 in PD-L2 na receptor PD-1 in tako okrepi T-celični odziv, vključno s protitumorskim odzivom. Na izogenskih mišjih modelih se po zavrtju aktivnosti PD-1 rast tumorja zmanjša.

Kombinirano posredovano zavrtje z nivolumabom (anti-PD-1) in ipilimumabom (anti-CTLA-4) pri metastatskem melanomu povzroči boljši protitumorski odziv. Pri tumorskih modelih na izogenskih miših je dvojna blokada PD-1 in CTLA-4 pokazala sinergistično protitumorsko aktivnost.

Klinična učinkovitost in varnost

Subkutana oblika

Rezultati farmakokinetičnih premostitvenih analiz na osnovi simulacij so pokazali, da sta režima subkutanega odmerjanja nivolumaba (600 mg vsaka 2 tedna in 1200 mg vsake 4 tedne) pri vseh ocenjenih vrstah solidnih tumorjev povzročila izpostavljenosti, ki so bile neinferiorne (razmerje geometrijskih sredin > 1) tistim pri odobrenih režimih intravenskega odmerjanja nivolumaba (240 mg vsaka 2 tedna in 480 mg vsake 4 tedne). Geometrijski sredini izpostavljenosti sta bili tudi manjši od tistih pri režimu intravenskega odmerjanja nivolumaba 10 mg/kg vsaka 2 tedna, za katerega so v kliničnih študijah dokazali, da je varen.

Klinični varnostni profil subkutanega nivolumaba je bil primerljiv s tistim pri intravenskem

nivolumabu.

Melanom

Adjuvantno zdravljenje melanoma

Intravenska oblika

Randomizirana študija 3. faze zdravljenja z nivolumabom v primerjavi s placebom

(študija CA20976K)

Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 480 mg kot samostojnega zdravila pri zdravljenju bolnikov s popolno kirurško odstranjenim melanomom so vrednotili v randomizirani, dvojno slepi študiji 3. faze (CA20976K).V študijo so bili vključeni bolniki z oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1 in s histološko potrjenim melanomom v stadiju IIB ali IIC po 8. izdaji kriterijev Ameriškega združenja za zdravljenje raka (AJCC - American Joint Committee on Cancer), ki je bil popolno kirurško odstranjen. Pogoj za vključitev je bila popolna kirurška odstranitev primarnega melanoma z negativnimi robovi in negativno biopsijo varovalnih bezgavk v 12 tednih pred randomizacijo. Bolnike so vključili ne glede na status PD-L1 tumorja. Bolnike z očesnim/uvealnim ali sluzničnim melanomom, aktivno avtoimunsko boleznijo, s katerim koli stanjem, pri katerem je bilo potrebno sistemsko zdravljenje bodisi s kortikosteroidi (≥ 10 mg prednizona ali njegovega ekvivalenta na dan) bodisi z drugimi zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti, pa tudi bolnike s predhodno zdravljenim melanomom, razen bolnikov s predhodnim kirurškim posegom, so iz študije izključili.

Skupno 790 bolnikov so randomizirali (2 : 1) na zdravljenje z nivolumabom (n = 526) v odmerku

480 mg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 4 tedne ali na zdravljenje s placebom (n = 264) do 1 leta oziroma do ponovitve bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Randomizacija je bila stratificirana glede na T-kategorijo (T3b v primerjavi s T4a v primerjavi s T4b) v skladu z

8. izdajo kriterijev AJCC. Vrednotenje tumorja so prva 1–3 leta izvajali vsakih 26 tednov, nato pa od 3 do 5 let vsakih 52 tednov. Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo preživetje brez ponovitve bolezni (RFS – recurrence-free survival). Preživetje brez ponovitve bolezni je ocenil raziskovalec, opredeljeno pa je bilo kot čas med datumom randomizacije in datumom prve ponovitve (lokalno, regionalno ali oddaljene metastaze), pojava novega primarnega melanoma ali nastopa smrti zaradi katerega koli vzroka, kar koli se je zgodilo prej. Sekundarni merili izida učinkovitosti sta vključevali celokupno preživetje in preživetje brez oddaljenih metastaz (DMFS – distant metastasis-free survival).

Izhodiščne lastnosti so bile med skupinama uravnotežene. Mediana starosti bolnikov je bila 62 let (razpon: 19–92), 61 % bolnikov je bilo moškega spola in 98 % bolnikov belcev. Ocena stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG je v izhodišču znašala 0 (94 %) ali 1 (6 %). Šestdeset odstotkov bolnikov je imelo bolezen v stadiju IIB, pri 40 % bolnikov pa je bila bolezen v stadiju IIC.

Pri primarni vnaprej določeni vmesni analizi (najkrajše obdobje spremljanja 7,8 meseca) je bilo pri uporabi nivolumaba v primerjavi s placebom dokazano statistično pomembno izboljšanje preživetja brez ponovitve bolezni (RFS - recurrence-free survival), pri čemer je HR znašal 0,42 (95-% IZ: 0,30; 0,59; p < 0,0001). Pri dopolnjeni opisni analizi preživetja brez ponovitve bolezni (RFS) (najkrajše obdobje spremljanja 15,6 meseca) je uporaba nivolumaba še naprej kazala izboljšanje preživetja brez ponovitve bolezni, HR pa je znašal 0,53 (95-% IZ: 0,40; 0,71), za prikaz OS pa je bilo še prezgodaj. Pri dodatni opisni analizi RFS (najkrajše obdobje spremljanja 26,9 meseca) je uporaba nivolumaba še naprej kazala izboljšanje preživetja brez ponovitve bolezni, HR pa je znašal

0,62 (95-% IZ: 0,47; 0,80). Mediana spremljanja je bila v skupini, ki je prejemala nivolumab, 34,25 meseca, v skupini, ki je prejemala placebo, pa 33,92 meseca. Rezultati so bili konsistentni z

uradno vmesno analizo. Rezultati analiz z najkrajšim obdobjem spremljanja 15,6 meseca so prikazani v preglednici 15 in na sliki 1.

Preglednica 15: Rezultati učinkovitosti (študija CA20976K)

a Na osnovi stratificiranega Coxovega modela proporcionalnih ogroženosti.

b Na osnovi Kaplan-Meierjeve ocene.

Korist za preživetje brez ponovitve bolezni je bila konsistentna po vseh ključnih podskupinah, vključno glede na stadij bolezni, T-kategorijo in starost.

Verjetnost preživetja brez ponovitve bolezni

Slika 1: Preživetje brez ponovitve bolezni (študija CA20976K)

Preživetje brez ponovitve bolezni po oceni raziskovalca (meseci)

Število ogroženih oseb

Na osnovi podatkov na presečni dan: 21. februar 2023, najkrajše obdobje spremljanja 15,6 meseca

Podatki o ekspresiji PD-L1 tumorja so bili na voljo za 302/790 (38,2 %) randomiziranih bolnikov (36,3 % v skupini, ki je prejemala nivolumab, in 42,0 % v skupini, ki je prejemala placebo), ker ekspresija PD-L1 ni bila dejavnik stratifikacije za randomizacijo. Eksplorativna analiza preživetja brez ponovitve bolezni glede na ekspresijo PD-L1 je pokazala, da je razmerje ogroženosti pri uporabi nivolumaba v primerjavi s placebom znašalo 0,43 (95-% IZ: 0,22; 0,84) pri bolnikih (N = 167) z ekspresijo PD-L1 ≥ 1 %, 0,82 (95-% IZ: 0,44; 1,54) pri bolnikih (N = 135) z ekspresijo PD-L1 < 1 % in 0,50 (95-% IZ: 0,34; 0,73) pri bolnikih (N = 488) z ekspresijo PD-L1, ki je ni mogoče določiti/o kateri niso poročali/je ni mogoče ovrednotiti.

Intravenska oblika

Randomizirana študija 3. faze za ovrednotenje nivolumaba v primerjavi z ipilimumabom v odmerku 10 mg/kg (študija CA209238)

Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 3 mg/kg kot samostojnega zdravila pri zdravljenju bolnikov s popolno kirurško odstranjenim melanomom so vrednotili v randomizirani, dvojno slepi študiji 3. faze (CA209238). V študijo so bili vključeni odrasli bolniki z oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1 in s histološko potrjenim melanomom v stadiju IIIB/C ali stadiju IV po 7. izdaji kriterijev Ameriškega združenja za zdravljenje raka (AJCC – American Joint Committee on Cancer), ki je bil popolno kirurško odstranjen. Po 8. izdaji kriterijev AJCC to ustreza bolnikom s prizadetimi bezgavkami ali z metastazami. Bolnike so vključili ne glede na status PD-L1 tumorja. Bolnike s predhodno avtoimunsko boleznijo in bolnike s katerim koli stanjem, pri katerem je bilo potrebno sistemsko zdravljenje bodisi s kortikosteroidi (≥ 10 mg prednizona ali njegovega ekvivalenta na dan) bodisi z drugimi zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti, pa tudi bolnike s predhodno zdravljenim melanomom (razen bolnikov s predhodnim kirurškim posegom,

adjuvantno radioterapijo po nevrokirurški odstranitvi sprememb v osrednjem živčevju in predhodnim adjuvantnim zdravljenjem z interferonom, dokončanim ≥ 6 mesecev pred randomizacijo) ter bolnike, ki so se predhodno zdravili z anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ali anti-CTLA-4 protitelesom (vključno z ipilimumabom ali s katerim koli drugim protitelesom ali zdravilom s specifično usmerjenim delovanjem na dodatno stimulacijo celic T ali poti kontrolnih točk), so iz študije izključili.

Skupno 906 bolnikov so randomizirali v skupino za zdravljenje z nivolumabom v odmerku 3 mg/kg (n = 453), ki so ga prejemali vsaka 2 tedna, ali v skupino za zdravljenje z ipilimumabom v odmerku 10 mg/kg (n = 453), ki so ga prejemali vsake 3 tedne (4 odmerki), nato pa vsakih 12 tednov, začenši

24. teden, do 1 leta. Randomizacija je bila stratificirana glede na ekspresijo PD-L1 tumorja (≥ 5 % v primerjavi z < 5 %/nedoločljivo) in stadij bolezni glede na kriterije AJCC sistema razvrščanja v stadije. Vrednotenje tumorja so prvi 2 leti izvajali vsakih 12 tednov, nato pa vsakih 6 mesecev. Primarni opazovani dogodek je bil preživetje brez ponovitve bolezni (RFS - recurrence-free survival). Preživetje brez ponovitve bolezni je ocenil raziskovalec, opredeljeno pa je bilo kot čas med datumom randomizacije in datumom prve ponovitve (lokalno, regionalno ali oddaljene metastaze), pojava novega primarnega melanoma ali nastopa smrti zaradi katerega koli vzroka, kar koli se je zgodilo prej.

Izhodiščne lastnosti so bile med skupinama uravnotežene. Mediana starosti bolnikov je bila 55 let (razpon: 18–86), 58 % bolnikov je bilo moškega spola in 95 % bolnikov belcev. Ocena stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG je v izhodišču znašala 0 (90 %) ali 1 (10 %). Večina bolnikov je imela bolezen v stadiju III po kriterijih AJCC (81 %), pri 19 % bolnikov pa je bila bolezen v stadiju IV. Oseminštirideset odstotkov bolnikov je imelo makroskopske spremembe v bezgavkah, razjeda tumorja pa je bila prisotna pri 32 % bolnikov. Dvainštirideset odstotkov bolnikov je bilo pozitivnih za mutacijo BRAF V600, 45 % bolnikov je imelo divji tip BRAF, pri 13 % bolnikov pa status BRAF ni bil znan. Pri 34 % bolnikov je bila ekspresija PD-L1 tumorja ≥ 5 %, pri 62 % bolnikov pa < 5 %, kar je bilo določeno s testom, uporabljenim v kliničnem preskušanju. Pri bolnikih z merljivo ekspresijo PD-L1 tumorja je bila porazdelitev bolnikov po skupinah zdravljenja uravnotežena. Ekspresija PD-L1 tumorja je bila določena s testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Pri primarni vnaprej določeni vmesni analizi (najkrajše obdobje spremljanja 18 mesecev) je bilo pri uporabi nivolumaba v primerjavi z ipilimumabom dokazano statistično pomembno izboljšanje RFS, pri čemer je HR znašal 0,65 (97,56-% IZ: 0,51; 0,83; stratificirani log-rank p < 0,0001). Pri dopolnjeni opisni analizi RFS z najkrajšim obdobjem spremljanja 24 mesecev je bilo izboljšanje preživetja brez ponovitve bolezni potrjeno, HR pa je znašal 0,66 (95-% IZ: 0,54; 0,81; p < 0,0001), za prikaz OS pa je bilo še prezgodaj. Rezultati učinkovitosti z najkrajšim obdobjem spremljanja 36 mesecev (vnaprej predvidena končna analiza preživetja brez ponovitve bolezni) in 48 mesecev (vnaprej predvidena končna analiza celokupnega preživetja) so prikazani v preglednici 16 in na sliki 2 ter sliki 3 (populacija vseh randomiziranih bolnikov).

Preglednica 16: Rezultati učinkovitosti (študija CA209238)

a Na osnovi modela stratificiranih proporcionalnih ogroženosti.

Preskušanje je pri najkrajšem obdobju spremljanja 36 mesecev pokazalo statistično pomembno izboljšanje preživetja brez ponovitve bolezni (RFS) pri bolnikih, randomiziranih na zdravljenje z nivolumabom, v primerjavi z bolniki, ki so se zdravili z ipilimumabom v odmerku 10 mg/kg. Korist za preživetje brez ponovitve bolezni je bila konsistentno dokazana po vseh podskupinah, vključno glede na ekspresijo PD-L1 tumorja, BRAF status in stadij bolezni. Pri najkrajšem obdobju spremljanja

48 mesecev, kar prikazuje slika 2, je preskušanje še naprej kazalo izboljšanje preživetja brez ponovitve

bolezni v skupini zdravljenja z nivolumabom v primerjavi s skupino zdravljenja z ipilimumabom.

Korist za preživetje brez ponovitve bolezni se je ohranila v vseh podskupinah.

Verjetnost preživetja brez ponovitve bolezni

Slika 2: Preživetje brez ponovitve bolezni (študija CA209238)

Preživetje brez ponovitve bolezni (meseci)

Število ogroženih oseb

Verjetnost celokupnega preživetja

Slika 3: Celokupno preživetje (študija CA209238)

Celokupno preživetje (meseci)

Število ogroženih oseb

Pri najkrajšem obdobju spremljanja 48 mesecev, kar prikazuje slika 3, mediana celokupnega preživetja (OS) ni bila dosežena v nobeni skupini zdravljenja (HR = 0,87; 95,03-% IZ: 0,66; 1,14;

p-vrednost: 0,3148). Na podatke o celokupnem preživetju vplivajo učinki naknadnih učinkovitih zdravljenj raka. Naknadno sistemsko zdravljenje je bilo uvedeno pri 33 % bolnikov v skupini zdravljenja z nivolumabom in 42 % bolnikov v skupini zdravljenja z ipilimumabom. Naknadna imunoterapija (vključno z anti-PD1 zdravljenjem, anti-CTLA-4 protitelesom ali drugo imunoterapijo) je bila uvedena pri 23 % bolnikov v skupini zdravljenja z nivolumabom in 34 % bolnikov v skupini zdravljenja z ipilimumabom.

Med zdravljenjem z nivolumabom je kakovost življenja bolnikov ostala stabilna in blizu izhodiščnim vrednostim, kar je bilo ovrednoteno s pomočjo validiranih in zanesljivih lestvic, kot so QLQ-C30 Evropske organizacije za raziskovanje in zdravljenje raka (EORTC – European Organisation for Research and Treatment of Cancer) in indeks EQ-5D ter vizualna analogna lestvica (VAS).

Zdravljenje napredovalega melanoma

Intravenska oblika

Randomizirana študija 3. faze za ovrednotenje nivolumaba v primerjavi z dakarbazinom

(študija CA209066)

Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 3 mg/kg pri zdravljenju napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma so vrednotili v randomizirani, dvojno slepi študiji

1. faze (CA209066). V študijo so bili vključeni odrasli bolniki (stari 18 let ali starejši) s potrjenim, predhodno nezdravljenim melanomom z divjim tipom BRAF v stadiju III ali IV in oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1. Bolnike z aktivnimi avtoimunskimi boleznimi, očesnim melanomom ali aktivnimi zasevki v možganih ali leptomeningah, so iz študije izključili.

Skupno 418 bolnikov so randomizirali na zdravljenje z nivolumabom (n = 210) v odmerku 3 mg/kg v obliki 60-minutne intravenske infuzije vsaka 2 tedna ali na zdravljenje z dakarbazinom (n = 208) v odmerku 1000 mg/m² vsake 3 tedne. Randomizacija je bila stratificirana glede na

status PD-L1 tumorja in M stadij (M0/M1a/M1b v primerjavi z M1c). Zdravljenje je trajalo, dokler je bila prisotna klinična korist ali dokler je bolnik zdravljenje prenašal. Zdravljenje po napredovanju bolezni je bilo dovoljeno, če je po presoji raziskovalca pri bolniku bila prisotna klinična korist in bolnik ni imel pomembnejših neželenih učinkov preučevanega zdravila. Vrednotenje tumorja na osnovi različice 1.1 kriterijev za vrednotenje odziva pri solidnih tumorjih (RECIST v1.1, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, version 1.1) je bilo izvedeno 9 tednov po randomizaciji in se je v prvem letu nadaljevalo na vsakih 6 tednov, nato pa na vsakih 12 tednov. Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo OS. Ključni sekundarni merili učinkovitosti sta bili raziskovalčeva ocena preživetja brez napredovanja bolezni (PFS - progression-free survival) in delež objektivnega odziva (ORR - objective response rate).

Izhodiščne lastnosti so bile med skupinama uravnotežene. Mediana starost bolnikov je bila 65 let (razpon:18–87), 59 % bolnikov je bilo moškega spola in 99,5 % bolnikov belcev. Večina bolnikov je imela oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 (64 %) ali 1 (34 %). Ob vključitvi v študijo je 61 % bolnikov imelo bolezen v stadiju M1c. 74 % bolnikov je imelo kožni melanom, 11 % bolnikov pa melanom sluznice. 35 % bolnikov je imelo PD-L1 pozitiven melanom (≥ 5 % ekspresija tumorske celične membrane). 16 % bolnikov se je predhodno zdravilo adjuvantno, najpogosteje uporabljeno adjuvantno zdravilo pa je bil interferon (9 %). 4 % bolnikov je imelo anamnezo zasevkov v možganih, 37 % bolnikov pa je ob vključitvi v študijo imelo izhodiščne vrednosti LDH večje od ZMN.

Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja sta prikazani na sliki 4.

Verjetnost preživetja

Slika 4: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (študija CA209066)

Celokupno preživetje (meseci)

Število ogroženih oseb

Opažena korist za OS je bila konsistentna po vseh podskupinah bolnikov, vključno z izhodiščno oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG, M stadijem, anamnezo zasevkov v možganih in izhodiščno vrednostjo LDH. Korist za preživetje je bila opažena ne glede na PD-L1 negativno ali

PD-L1 pozitivno označenost tumorja (mejna stopnja ekspresije tumorske membrane 5 % ali 10 %).

Razpoložljivi podatki kažejo, da je nastop učinka nivolumaba zakasnjen, zato lahko traja 2 do

3 mesece, da korist nivolumaba preseže korist kemoterapije. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 17.

Preglednica 17: Rezultati učinkovitosti (študija CA209066)

“⁺” označuje cenzurirane podatke.

Intravenska oblika

Randomizirana študija 3. faze za ovrednotenje nivolumaba v primerjavi s kemoterapijo

(študija CA209037)

Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 3 mg/kg za zdravljenje napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma so vrednotili v randomizirani, odprti študiji 3. faze (CA209037). V študijo so bili vključeni odrasli bolniki, pri katerih je bolezen napredovala med ali po zdravljenju z ipilimumabom oziroma zdravljenjem z zaviralcem BRAF kinaze, če so bolniki imeli melanom z mutacijo BRAF V600. Bolnike z aktivno avtoimunsko boleznijo, očesnim melanomom, aktivnimi zasevki v možganih ali leptomeningah ali znanimi neželenimi učinki visoke stopnje (stopnja 4 po CTCAE v4.0) pri predhodnem zdravljenju z ipilimumabom, razen navzee, utrujenosti, infuzijskih reakcij ali endokrinopatij, ki so izzvenele, so iz študije izključili.

Skupno 405 bolnikov so randomizirali na zdravljenje z nivolumabom (n = 272) v odmerku 3 mg/kg v obliki 60-minutne intravenske infuzije vsaka 2 tedna ali na zdravljenje s kemoterapijo (n = 133). Za obliko kemoterapije se je odločil raziskovalec, bolniki pa so tako prejemali dakarbazin (v odmerku 1000 mg/m² vsake 3 tedne) ali karboplatin (ciljna vrednost AUC 6 vsake 3 tedne) in paklitaksel (v odmerku 175 mg/m² vsake 3 tedne). Randomizacija je bila stratificirana glede na status BRAF in status PD-L1 tumorja ter najboljši odziv na predhodno zdravljenje z ipilimumabom.

Sočasni primarni merili izida učinkovitosti sta bili delež potrjenega objektivnega odziva pri prvih

120 bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom, ki ga je ovrednotil neodvisni odbor za radiološki

pregled (IRRC - independent radiology review committee) na osnovi kriterijev RECIST, različica 1.1,

in primerjava OS pri nivolumabu v primerjavi s kemoterapijo. Dodatna merila izida so vključevala trajanje odziva in čas do nastopa odziva.

Mediana starost bolnikov je bila 60 let (razpon: 23–88), 64 % bolnikov je bilo moškega spola in

98 % bolnikov belcev. 61 % bolnikov je imelo oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0, 39 % bolnikov pa 1. Večina bolnikov (75 %) je ob vključitvi v študijo imela bolezen v stadiju M1c. 73 % bolnikov je imelo kožni melanom, 10 % bolnikov pa melanom sluznice. Število predhodnih režimov sistemskega zdravljenja je bilo naslednje: 1 pri 27 % bolnikov, 2 pri 51 % bolnikov in > 2 pri 21 % bolnikov. 22 % bolnikov je imelo tumor, ki je bil pri testiranju pozitiven za mutacijo BRAF,

50 % bolnikov pa je imelo tumor, ki so ga označili kot PD-L1 pozitivnega. Pri 64 % bolnikov klinična korist (popoln odziv/delni odziv ali stabilna bolezen) pri predhodnem zdravljenju z ipilimumabom ni bila dosežena. Izhodiščne lastnosti so bile med skupinama uravnotežene, razen za delež bolnikov, ki so imeli zasevke v možganih (19 % bolnikov v skupini z nivolumabom in 13 % bolnikov v skupini s kemoterapijo) in delež bolnikov z izhodiščno vrednostjo LDH, večjo od ZMN (51 % bolnikov v skupini z nivolumabom in 35 % bolnikov v skupini s kemoterapijo).

V času končne analize deleža objektivnega odziva so analizirali podatke, pridobljene pri 120 bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom, in 47 bolnikih, ki so se zdravili s kemoterapijo, in so jih spremljali najmanj 6 mesecev. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 18.

Preglednica 18: Najboljši celokupni odziv, čas in trajanje odziva (študija CA209037)

Razpoložljivi podatki kažejo, da je nastop učinka nivolumaba zakasnjen, zato lahko traja 2 do

3 mesece, da korist nivolumaba preseže korist kemoterapije.

Dopolnjena analiza (24-mesečno spremljanje)

Med vsemi randomiziranimi bolniki je delež objektivnega odziva v skupini z nivolumabom znašal 27,2 % (95% interval zaupanja: 22,0; 32,9), v skupini s kemoterapijo pa 9,8 % (95% interval zaupanja: 5,3; 16,1). V skupini z nivolumabom je mediana trajanja odziva znašala 31,9 meseca (razpon: 1,4⁺–31,9), v skupini s kemoterapijo pa 12,8 meseca (razpon: 1,3⁺–13,6⁺). Razmerje ogroženosti za preživetje brez napredovanja bolezni je pri uporabi nivolumaba v primerjavi s kemoterapijo znašalo 1,03 (95% interval zaupanja: 0,78; 1,36). Delež objektivnega odziva in preživetje brez napredovanja bolezni je ovrednotil neodvisni odbor za radiološki pregled

(IRRC - independent radiology review committee) na osnovi kriterijev RECIST, različica 1.1.

Pri končni analizi OS ni bilo statistično pomembne razlike med nivolumabom in kemoterapijo. Primarna analiza OS ni bila prilagojena tako, da bi upoštevala nadaljnja zdravljenja, pri čemer se je v skupini s kemoterapijo 54 bolnikov (40,6 %) kasneje zdravilo z anti-PD1. Na OS lahko vplivajo prezgodnja opustitev zdravljenja, neravnovesje pri kasnejših zdravljenjih in razlike v izhodiščnih dejavnikih. Slabi prognostični dejavniki (zvišana vrednost LDH in zasevki v možganih) so bili prisotni

pri večjem številu bolnikov v skupini zdravljenja z nivolumabom kot v skupini zdravljenja s

kemoterapijo.

Učinkovitost glede na status BRAF: Objektivni odziv na nivolumab (glede na opredelitev sočasnega primarnega opazovanega dogodka) so opazili tako pri bolnikih z melanomom z mutacijo BRAF kot brez nje. V podskupini bolnikov z mutacijo BRAF je delež objektivnega odziva pri zdravljenju z nivolumabom znašal 17 % (95-% interval zaupanja: 8,4; 29,0), pri zdravljenju s kemoterapijo pa 11 % (95-% interval zaupanja: 2,4; 29,2). V podskupini bolnikov z divjim tipom BRAF je delež objektivnega odziva pri zdravljenju z nivolumabom znašal 30 % (95-% interval zaupanja: 24,0; 36,7), pri zdravljenju s kemoterapijo pa 9 % (95-% interval zaupanja: 4,6; 16,7).

Pri bolnikih z mutacijo BRAF je razmerje ogroženosti za preživetje brez napredovanja bolezni pri uporabi nivolumaba v primerjavi s kemoterapijo znašalo 1,58 (95% interval zaupanja: 0,87; 2,87), pri bolnikih z divjim tipom BRAF pa 0,82 (95% interval zaupanja: 0,60; 1,12). Pri bolnikih z

mutacijo BRAF je razmerje ogroženosti za OS pri uporabi nivolumaba v primerjavi s kemoterapijo

znašalo 1,32 (95% interval zaupanja: 0,75; 2,32), pri bolnikih z divjim tipom BRAF pa

0,83 (95% interval zaupanja: 0,62; 1,11).

Učinkovitost glede na ekspresijo PD-L1 tumorja: Objektivni odziv na nivolumab so opazili ne glede na ekspresijo PD-L1 tumorja. Vendar pa vloga tega biološkega označevalca (ekspresija PD-L1 tumorja) ni bila povsem pojasnjena.

Pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorja ≥1 % je delež objektivnega odziva pri zdravljenju z nivolumabom znašal 33,5 % (n = 179; 95% interval zaupanja: 26,7; 40,9), pri zdravljenju s kemoterapijo pa 13,5 % (n = 74; 95% interval zaupanja: 6,7; 23,5). Pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorja < 1 % je delež objektivnega odziva po oceni IRRC pri uporabi nivolumaba znašal

13,0 % (n = 69; 95-% interval zaupanja: 6,1; 23,3), pri zdravljenju s kemoterapijo pa 12,0 % (n = 25;

95-% interval zaupanja: 2,5; 31,2).

Pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorja ≥ 1 % je razmerje ogroženosti za preživetje brez napredovanja bolezni pri uporabi nivolumaba v primerjavi s kemoterapijo znašalo 0,76 (95% interval zaupanja: 0,54; 1,07), pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorja < 1 % pa 1,92 (95% interval

zaupanja: 1,05; 3,5).

Pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorja ≥ 1 % je razmerje ogroženosti za OS pri uporabi nivolumaba v primerjavi s kemoterapijo znašalo 0,69 (95% interval zaupanja: 0,49; 0,96), pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorja < 1 % pa 1,52 (95% interval zaupanja: 0,89; 2,57).

Zaradi majhne velikosti podskupin in pomanjkanja statistično pomembne razlike pri OS pri celotni

randomizirani populaciji je treba te analize po podskupinah interpretirati previdno.

Intravenska oblika

Odprta študija 1. faze za ovrednotenje nivolumaba s povečevanjem odmerka (študija MDX1106-03) Varnost in prenašanje nivolumaba so raziskovali v odprti študiji 1. faze s povečevanjem odmerka pri različnih vrstah tumorjev, vključno z malignim melanomom. Od 306 predhodno zdravljenih bolnikov, ki so bili vključeni v študijo, je 107 bolnikov imelo melanom in so največ 2 leti prejemali nivolumab v odmerku 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg ali 10 mg/kg. Pri tej populaciji bolnikov so o objektivnem odzivu poročali pri 33 bolnikih (31 %) z mediano vrednostjo trajanja odziva 22,9 meseca (95-% interval zaupanja: 17,0; ND). Mediana vrednost preživetja brez napredovanja bolezni je znašala 3,7 meseca (95-% interval zaupanja: 1,9; 9,3). Mediana vrednost OS je znašala 17,3 meseca (95-% interval zaupanja: 12,5; 37,8), ocenjeni delež OS pa je po 3 letih znašal 42 % (95-% interval zaupanja: 32; 51), po 4 letih 35 % (95-% interval zaupanja: 26; 44) in po 5 letih 34 % (95-% interval zaupanja:

25; 43) (najkrajše obdobje spremljanja 45 mesecev).

Intravenska oblika

Enoskupinska študija 2. faze (študija CA209172)

Študija CA209172 je bila enoskupinska odprta študija uporabe nivolumaba v monoterapiji pri bolnikih z melanomom v stadiju III (neoperabilen) ali z metastatskim melanomom v stadiju IV po predhodnem zdravljenju, ki je vključevalo anti-CTLA-4 monoklonsko protitelo. Varnost je bila primarni opazovani dogodek, učinkovitost pa sekundarni opazovani dogodek. Od 1008 zdravljenih bolnikov so

103 bolniki (10 %) imeli očesni/uvealni melanom, 66 bolnikov (7 %) je imelo stanje telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 2, 165 bolnikov (16 %) je imelo asimptomatske, zdravljene ali nezdravljene zasevke v CŽS, 13 bolnikov (1,3 %) je imelo zdravljene zasevke v leptomeningah, 25 bolnikov (2 %) je imelo avtoimunsko bolezen in pri 84 bolnikih (8 %) so se po predhodnem anti-CTLA-4 zdravljenju pojavili imunsko pogojeni neželeni učinki stopnje 3–4. Pri nobenem od

zdravljenih bolnikov niso odkrili novih varnostnih signalov, celokupni varnostni profil nivolumaba pa je bil podoben pri vseh podskupinah zdravljenih bolnikov. Rezultati učinkovitosti na osnovi deležev odziva po oceni raziskovalca v 12. tednu so predstavljeni v preglednici 19 v nadaljevanju.

Preglednica 19: Delež odziva v 12. tednu – vsi bolniki z ovrednotenim odzivom in po

podskupinah bolnikov (študija CA209172)

a Odzive so ovrednotili na osnovi kriterijev RECIST, različica 1.1, pri 588/1008 (58,3 %) bolnikov, ki so nadaljevali zdravljenje do 12. tedna in so imeli kontrolni pregled v 12. tednu.

Intravenska oblika

Randomizirana študija 3. faze za ovrednotenje nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom ali nivolumaba v monoterapiji v primerjavi z ipilimumabom v monoterapiji (študija CA209067) Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 1 mg/kg v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg ali nivolumaba v odmerku 3 mg/kg v primerjavi z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg v

monoterapiji pri zdravljenju napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma so vrednotili v randomizirani, dvojno slepi študiji 3. faze (CA209067). Razlike med dvema skupinama z nivolumabom so bile ocenjene opisno. V študijo so bili vključeni odrasli bolniki s potrjenim neoperabilnim melanomom v stadiju III ali stadiju IV. Bolniki so morali imeti oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1. Vključeni so bili bolniki, ki predhodno niso prejemali sistemskega protitumorskega zdravljenja zaradi neoperabilnega ali metastatskega melanoma.

Predhodno adjuvantno ali neoadjuvantno zdravljenje je bilo dovoljeno, če je bilo dokončano vsaj 6 tednov pred randomizacijo. Bolnike z aktivnimi avtoimunskimi boleznimi, očesnim/uvealnim melanomom ali aktivnimi zasevki v možganih ali leptomeningah, so iz študije izključili.

Skupno 945 bolnikov so randomizirali na zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom (n = 314), nivolumabom v monoterapiji (n = 316) ali ipilimumabom v monoterapiji (n = 315). Bolniki v skupini s kombiniranim zdravljenjem so pri prvih 4 odmerkih nivolumab prejemali v odmerku

1 mg/kg v obliki 60-minutne intravenske infuzije, ipilimumab pa v odmerku 3 mg/kg v obliki 90-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne, nato pa je sledilo zdravljenje z nivolumabom v odmerku 3 mg/kg v monoterapiji vsaka 2 tedna. Bolniki v skupini zdravljenja z nivolumabom v

monoterapiji so nivolumab prejemali v odmerku 3 mg/kg vsaka 2 tedna. Bolniki v primerjalni skupini so pri prvih 4 odmerkih prejemali ipilimumab v odmerku 3 mg/kg in nivolumabu podoben placebo vsake 3 tedne, nato pa je sledilo prejemanje placeba vsaka 2 tedna. Randomizacija je bila stratificirana glede na ekspresijo PD-L1 (≥ 5 % v primerjavi z < 5 % ekspresije celične membrane tumorja),

status BRAF in M stadij po kriterijih Ameriškega združenja za zdravljenje raka (AJCC - American

Joint Committee on Cancer). Zdravljenje je trajalo, dokler je bila prisotna klinična korist ali dokler je bolnik zdravljenje prenašal. Vrednotenje tumorja je bilo izvedeno 12 tednov po randomizaciji in se je v prvem letu nadaljevalo na vsakih 6 tednov, nato pa na vsakih 12 tednov. Primarni merili učinkovitosti sta bili preživetje brez napredovanja bolezni in OS. Ovrednotili so tudi delež objektivnega odziva in trajanje odziva.

Izhodiščne lastnosti so bile med tremi skupinami zdravljenja uravnotežene. Mediana starost bolnikov

je bila 61 let (razpon: 18 do 90 let), 65 % bolnikov je bilo moškega spola in 97 % bolnikov belcev. Ocena stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG je bila 0 (73 %) ali 1 (27 %). Večina bolnikov je imela bolezen v stadiju IV po AJCC (93 %). Ob vključitvi v študijo je 58 % bolnikov imelo bolezen v stadiju M1c. Dvaindvajset odstotkov bolnikov se je predhodno zdravilo adjuvantno. Dvaintrideset odstotkov bolnikov je imelo melanom, ki je bil pozitiven za mutacijo BRAF, 26,5 % bolnikov je imelo PD-L1 ≥ 5 % ekspresije celične membrane tumorja. Štirje odstotki bolnikov so imeli anamnezo zasevkov v možganih, 36 % bolnikov pa je ob vstopu v študijo imelo izhodiščno vrednost LDH, večjo od ZMN. Bolniki z merljivo ekspresijo PD-L1 so bili enakomerno porazdeljeni po treh skupinah zdravljenja. Ekspresija PD-L1 tumorja je bila določena s testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Pri primarni analizi (najkrajše obdobje spremljanja 9 mesecev) je mediana PFS v skupini z nivolumabom znašala 6,9 meseca v primerjavi z 2,9 meseca v skupini z ipilimumabom (HR = 0,57; 99,5-% IZ: 0,43; 0,76; p < 0,0001). V skupini z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom je mediana PFS znašala 11,5 meseca v primerjavi z 2,9 meseca v skupini z ipilimumabom (HR = 0,42; 99,5-% IZ: 0,31; 0,57; p < 0,0001).

Rezultati PFS iz opisne analize (z najkrajšim obdobjem spremljanja do 90 mesecev) so prikazani na sliki 5 (populacija vseh randomiziranih bolnikov), sliki 6 (pri mejni vrednosti PD-L1 tumorja 5 %) in sliki 7 (pri mejni stopnji PD-L1 tumorja 1 %).

Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni

Slika 5: Preživetje brez napredovanja bolezni (študija CA209067)

Preživetje brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca (meseci)

Število ogroženih oseb

Slika 6: Preživetje brez napredovanja bolezni glede na ekspresijo PD-L1: mejna stopnja

5 % (študija CA209067)

Verjetnost preživetja brez napredovanja

bolezni

Ekspresija PD-L1 < 5 %

Preživetje brez napredovanja bolezni (meseci)

Število ogroženih oseb

Verjetnost preživetja brez napredovanja

bolezni

Ekspresija PD-L1 ≥ 5 %

Preživetje brez napredovanja bolezni (meseci)

Število ogroženih oseb

Slika 7: Preživetje brez napredovanja bolezni glede na ekspresijo PD-L1: mejna stopnja

1 % (študija CA209067)

Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni

Ekspresija PD-L1 < 1 %

Preživetje brez napredovanja bolezni (meseci)

Število ogroženih oseb

Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni

Ekspresija PD-L1 ≥ 1 %

Preživetje brez napredovanja bolezni (meseci)

Število ogroženih oseb

Končna (primarna) analiza OS je bila izvedena po najkrajšem obdobju spremljanja vseh bolnikov 28 mesecev. V 28. mesecu mediana OS v skupini z nivolumabom ni bila dosežena, v skupini z ipilimumabom pa je bila ugotovljena mediana OS, ki je znašala 19,98 meseca (HR = 0,63; 98-% IZ: 0,48; 0,81; p-vrednost: < 0,0001). Mediana OS v skupini z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom ni bila dosežena, v primerjavi s skupino z ipilimumabom (HR = 0,55; 98-% IZ: 0,42; 0,72; p-vrednost: < 0,0001).

Rezultati OS pri dodatni opisni analizi, izvedeni po najkrajšem obdobju spremljanja 90 mesecev, so konsistentni z originalno primarno analizo. Rezultati OS iz te analize spremljanja so prikazani na sliki 8 (vsi randomizirani bolniki) in slikah 9 in 10 (pri mejni stopnji PD-L1 tumorja 5 % in 1 %).

Analiza OS ni bila prilagojena glede na naknadna zdravljenja. V skupini s kombiniranim zdravljenjem se je naknadno sistemsko zdravilo 36,0 % bolnikov, v skupini zdravljenja z nivolumabom v monoterapiji 49,1 % bolnikov, v skupini zdravljenja z ipilimumabom pa 66,3 % bolnikov. V skupini s kombiniranim zdravljenjem se je naknadno z imunoterapijo (vključno z anti-PD1, anti-CTLA-4 protitelesi ali drugo obliko imunoterapije) zdravilo 19,1 % bolnikov, v skupini zdravljenja z nivolumabom v monoterapiji 34,2 % bolnikov, v skupini zdravljenja z ipilimumabom pa 48,3 % bolnikov.

Slika 8: Celokupno preživetje (študija CA209067) – najkrajše obdobje spremljanja

Verjetnost celokupnega preživetja

90 mesecev

Celokupno preživetje (meseci)

Število ogroženih oseb

Slika 9: Celokupno preživetje glede na ekspresijo PD-L1: mejna stopnja 5 %

(študija CA209067) – najkrajše obdobje spremljanja 90 mesecev

Verjetnost celokupnega preživetja

Ekspresija PD-L1 < 5 %

Celokupno preživetje (meseci)

Število ogroženih oseb

Verjetnost celokupnega preživetja

Ekspresija PD-L1 ≥ 5 %

Celokupno preživetje (meseci)

Število ogroženih oseb

Slika 10: Celokupno preživetje glede na ekspresijo PD-L1: mejna stopnja 1 %

(študija CA209067) – najkrajše obdobje spremljanja 90 mesecev

Verjetnost celokupnega preživetja

Ekspresija PD-L1 < 1 %

Celokupno preživetje (meseci)

Število ogroženih oseb

Verjetnost celokupnega preživetja

Ekspresija PD-L1 ≥ 1 %

Celokupno preživetje (meseci)

Število ogroženih oseb

Najkrajše obdobje spremljanja za analizo deleža objektivnega odziva je znašalo 90 mesecev. Povzetek odzivov je prikazan v preglednici 20.

Preglednica 20: Objektivni odziv (študija CA209067)

Obe skupini zdravljenja z nivolumabom sta pokazali pomembno korist za preživetje brez napredovanja bolezni in OS ter večji delež objektivnega odziva v primerjavi z ipilimumabom samim. Opaženi rezultati za PFS po 18 mesecih spremljanja in rezultati za ORR in OS po 28 mesecih spremljanja so bili konsistentni po podskupinah zdravljenja, vključno s stanjem telesne zmogljivosti po lestvici ECOG v izhodišču, statusom BRAF, M stadijem, starostjo, anamnezo zasevkov v možganih in vrednostjo LDH v izhodišču. Opažanja so se ohranila z rezultati za OS po najkrajšem obdobju spremljanja 90 mesecev.

Pri 131 bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje v kombinaciji zaradi neželenih učinkov po 28 mesecih spremljanja prekinjeno, je delež objektivnega odziva znašal 71 % (93/131), s popolnim odzivom pri 20 % (26/131) bolnikov, mediana OS pa ni bila dosežena.

Obe skupini zdravljenja z nivolumabom sta pokazali večji delež objektivnega odziva v primerjavi z ipilimumabom ne glede na stopnjo ekspresije PD-L1. Po 90 mesecih spremljanja so bili deleži objektivnega odziva večji pri kombinaciji nivolumaba in ipilimumaba v primerjavi z monoterapijo z nivolumabom pri vseh stopnjah ekspresije PD-L1 tumorja (preglednica 19), najboljši celokupni odziv popolnega odziva pa je bil v korelaciji z izboljšanjem deleža preživetja.

Po 90 mesecih spremljanja pri bolnikih s stopnjo ekspresije PD-L1 tumorja ≥ 5 % je mediana trajanja odziva v skupini s kombiniranim zdravljenjem znašala 78,19 meseca (razpon: 18,07–NP), v skupini zdravljenja z nivolumabom v monoterapiji 77,21 meseca (razpon: 26,25–NP), v skupini zdravljenja z ipilimumabom pa je znašala 31,28 meseca (razpon: 6,08–NP). Pri bolnikih s stopnjo ekspresije PD-L1 tumorja < 5 % mediana trajanja odziva v skupini s kombiniranim zdravljenjem ni bila dosežena (razpon: 61,93–NP), v skupini zdravljenja z nivolumabom v monoterapiji je znašala 90,84 meseca

(razpon: 50,43–NP), v skupini zdravljenja z ipilimumabom v monoterapiji pa je znašala 19,25 meseca (razpon: 5,32–47,44).

Jasne mejne stopnje ekspresije PD-L1 ni bilo mogoče ugotoviti, če upoštevamo relevantne opazovane dogodke odziva tumorja in PFS ter OS. Rezultati eksploratornih analiz multivariat so pokazali, da lahko k izidu preživetja prispevajo lastnosti bolnika in tumorja (status telesne zmogljivosti po lestvici ECOG, M stadij, vrednost LDH v izhodišču, status mutacije BRAF, PD-L1 status in spol).

Učinkovitost glede na status BRAF:

Po 90 mesecih spremljanja je pri bolnikih, pozitivnih na mutacijo BRAF[V600], ki so bili randomizirani na zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom, mediana preživetja brez napredovanja bolezni znašala 16,76 meseca (95-% interval zaupanja: 8,28; 32,0), pri bolnikih z divjim tipom BRAF pa 11,7 meseca (95-% interval zaupanja: 7,0; 19,32). Pri bolnikih, pozitivnih na mutacijo BRAF[V600], ki so bili randomizirani na zdravljenje z nivolumabom v monoterapiji, je mediana preživetja brez napredovanja bolezni znašala 5,62 meseca (95-% interval zaupanja:

2,79; 9,46), pri bolnikih z divjim tipom BRAF pa 8,18 meseca (95-% interval zaupanja: 5,13; 19,55). Pri bolnikih, pozitivnih na mutacijo BRAF[V600], ki so bili randomizirani na zdravljenje z ipilimumabom v monoterapiji, je mediana preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) znašala

3,09 meseca (95-% interval zaupanja: 2,79; 5,19), pri bolnikih z divjim tipom BRAF pa 2,83 meseca

(95-% interval zaupanja: 2,76; 3,06).

Po 90 mesecih spremljanja je pri bolnikih, pozitivnih na mutacijo BRAF[V600], ki so bili randomizirani na zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom, je delež objektivnega odziva znašal 67,0 % (95-% interval zaupanja: 57,0; 75,9; n = 103), pri bolnikih z divjim tipom BRAF pa 54,0 % (95-% interval zaupanja: 47,1; 60,9; n = 211). Pri bolnikih, pozitivnih na

mutacijo BRAF[V600], ki so bili randomizirani na zdravljenje z nivolumabom v monoterapiji, je delež objektivnega odziva znašal 37,87 % (95-% interval zaupanja: 28,2; 48,1; n = 98), pri bolnikih z divjim tipom BRAF pa 48,2 % (95-% interval zaupanja: 41,4; 55,0; n = 218). Pri bolnikih, pozitivnih na mutacijo BRAF[V600], ki so bili randomizirani na zdravljenje z ipilimumabom v monoterapiji, je delež objektivnega odziva (ORR) znašal 23,0 % (95-% interval zaupanja: 15,2; 32,5; n = 100), pri

bolnikih z divjim tipom BRAF pa 17,2 % (95-% interval zaupanja: 12,4; 22,9; n = 215).

Po 90 mesecih spremljanja pri bolnikih, pozitivnih na mutacijo BRAF[V600], v skupini kombiniranega zdravljenja mediana OS ni bila dosežena, v skupini zdravljenja z nivolumabom v monoterapiji pa je znašala 45,5 meseca. Pri bolnikih, pozitivnih na mutacijo BRAF[V600], je mediana OS v skupini zdravljenja z ipilimumabom v monoterapiji znašala 24,6 meseca. Pri bolnikih z divjim tipom BRAF je mediana OS v skupini kombiniranega zdravljenja znašala 39,06 meseca, v skupini zdravljenja z nivolumabom v monoterapiji 34,37 meseca, v skupini zdravljenja z ipilimumabom v monoterapiji pa 18,5 meseca. Pri bolnikih, pozitivnih na mutacijo BRAF[V600], je HR za OS pri nivolumabu v kombinaciji z ipilimumabom v primerjavi z nivolumabom v monoterapiji znašalo 0,66 (95% interval zaupanja: 0,44; 0,98), pri bolnikih z divjim tipom BRAF pa 0,95 (95% interval

zaupanja: 0,74; 1,22).

Intravenska oblika

Randomizirana študija 2. faze za ovrednotenje nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom in

ipilimumaba v monoterapiji (študija CA209069)

Študija CA209069 je bila randomizirana, dvojno slepa študija 2. faze, ki je primerjala uporabo kombinacije nivolumaba in ipilimumaba z uporabo ipilimumaba samega pri 142 bolnikih z napredovalim (neoperabilnim ali metastatskim) melanomom. Vključitveni kriteriji so bili podobni kot v študiji CA209067, primarna analiza pa je bila izvedena pri bolnikih z divjim tipom BRAF (77 % bolnikov). V skupini s kombiniranim zdravljenjem (n = 72) je delež objektivnega odziva po oceni raziskovalca znašal 61 % (95-% interval zaupanja: 48,9; 72,4), v skupini z ipilimumabom (n = 37) pa 11 % (95-% interval zaupanja: 3,0; 25,4). V skupini s kombiniranim zdravljenjem (n = 73) je ocenjeni delež OS po 2 letih znašal 68 % (95-% interval zaupanja: 56, 78), po 3 letih pa 61 % (95-% interval zaupanja: 49, 71). V skupini z ipilimumabom (n = 37) je delež OS po 2 letih znašal 53 % (95-% interval zaupanja: 36, 68), po 3 letih pa 44 % (95-% interval zaupanja: 28, 60).

Nedrobnocelični pljučni rak

Neoadjuvantno zdravljenje NSCLC

Intravenska oblika

Randomizirana, odprta študija 3. faze za ovrednotenje nivolumaba v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine v primerjavi s kemoterapijo na osnovi platine (CA209816)

Varnost in učinkovitost nivolumaba v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine v 3 ciklih sta bili ocenjeni v randomizirani, odprti študiji 3. faze (CA209816). Študija je vključevala bolnike z oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1, merljivo boleznijo (v skladu z merili RECIST različice 1.1) in operabilnimi tumorji s histološko potrjenim stadijem NSCLC IB (≥ 4 cm), II ali IIIA (v skladu s 7. izdajo kriterijev za določanje stadija po AJCC/Mednarodne zveze za boj proti raku (UICC – Union for International Cancer Control)).

Naslednja merila za izbiro opredeljujejo bolnike z visokim tveganjem ponovitve bolezni, ki so vključeni v terapevtsko indikacijo, in odražajo populacijo bolnikov z boleznijo v stadiju II–IIIA v skladu s 7. izdajo kriterijev za določanje stadija po AJCC/UICC: vsi bolniki z velikostjo

tumorja ≥ 5 cm; vsi bolniki z boleznijo N1 ali N2 (ne glede na velikost primarnega tumorja); bolniki z več tumorskimi noduli bodisi v istem režnju ali v različnih ipsilateralnih režnjih; bolniki z invazivnimi tumorji v torakalnih strukturah (neposredno vdirajo v visceralno plevro, parietalno plevro, steno prsnega koša, diafragmo, frenični živec, mediastinalno plevro, parietalni perikard, mediastinum, srce, velike žile, sapnik, rekurentni laringealni živec, požiralnik, telo vretenca, karino); ali tumorji, ki vključujejo glavni bronhij; ali tumorji, ki so povezani z atelektazo ali obstruktivnim pnevmonitisom, ki se širi v hilarni predel ali vključuje celotna pljuča.

Študija ni vključevala bolnikov s statusom N2 in tumorji, ki so prav tako vdirali v mediastinum, srce, velike žile, sapnik, rekurentni laringealni živec, požiralnik, telo vretenca, karino, ali s posameznimi tumorskimi noduli v različnih ipsilateralnih režnjih.

Bolnike z neoperabilnim ali metastatskim NSCLC, znanimi mutacijami EGFR ali translokacijami ALK (testiranje na mutacije EGFR ali translokacije ALK ob vključitvi v študijo ni bilo obvezno), periferno nevropatijo stopnje 2 ali višje, aktivno avtoimunsko boleznijo ali z zdravstvenimi stanji, ki so zahtevala sistemsko zdravljenje z zdravili za zaviranje imunske odzivnosti, so iz študije izključili. Randomizacija je bila stratificirana glede na stopnjo ekspresije tumorja PD-L1 (≥ 1 % v primerjavi z

< 1 % ali nedoločljivo), stadij bolezni (IB/II v primerjavi s IIIA) in spol (moški v primerjavi z ženskami). Bolnike so vključili ne glede na status PD-L1 tumorja. Ekspresija PD-L1 tumorja je bila določena s testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Skupno 358 bolnikov so randomizirali na zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine (n = 179) ali na zdravljenje s kemoterapijo na osnovi platine (n = 179). Bolniki v skupini, ki je prejemala nivolumab v kombinaciji s kemoterapijo, so prejemali nivolumab 360 mg v obliki 30-minutne intravenske infuzije v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine vsake 3 tedne, v do 3 ciklih. Bolniki v skupini, ki je prejemala kemoterapijo, so prejeli kemoterapijo na osnovi platine vsake 3 tedne, v do 3 ciklih. Za obliko kemoterapije na osnovi platine se je odločil raziskovalec, bolniki pa so lahko prejemali paklitaksel v odmerku 175 mg/m² ali 200 mg/m² in karboplatin AUC 5 ali AUC 6 (ne glede na histologijo); pemetreksed 500 mg/m² in cisplatin 75 mg/m² (neskvamozna histologija); ali gemcitabin 1000 mg/m² ali 1250 mg/m² in cisplatin 75 mg/m² (skvamozna histologija). V skupini, ki je prejemala kemoterapijo, sta dva dodatna režima zdravljenja vključevala vinorelbin 25 mg/m² ali 30 mg/m² in cisplatin 75 mg/m²; ali docetaksel 60 mg/m² ali 75 mg/m² in cisplatin 75 mg/m² (ne glede na histologijo).

Ocene tumorjev so bile opravljene ob izhodišču, v 14 dneh po posegu, 2 leti po posegu vsakih 12 tednov, nato pa 3 leta vsakih 6 mesecev in 5 let enkrat na leto do ponovitve ali napredovanja

bolezni. Primarni merili izida učinkovitosti sta bili preživetje brez dogodka (EFS – event-free survival)

na osnovi ocene BICR in stopnja patološkega popolnega odziva (pCR – pathological complete

response) na osnovi ocene slepega neodvisnega patološkega pregleda (BIPR – blinded-independent pathology review). OS je bil ključno sekundarno merilo izida učinkovitosti, raziskovalni opazovani dogodki pa so vključevali izvedljivost kirurškega posega.

Izhodiščne lastnosti v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti (ITT – intent-to-treat), so bile na splošno med skupinama zdravljenja uravnotežene. Mediana starosti je bila 65 let (razpon: 34–84), 51 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 7 % bolnikov pa ≥ 75 let; 50 % bolnikov je bilo azijskega porekla,

47 % je bilo belcev, 71 % je bilo moških. Ocena stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG ob izhodišču je bila 0 (67 %) ali 1 (33 %); 50 % bolnikov s PD-L1 ≥ 1 % in 43 % s PD-L1 < 1 %, 5 % bolnikov je imelo bolezen v stadiju IB, 17 % v stadiju IIA, 13 % v stadiju IIB, 64 % pa v stadiju IIIA; 51 % bolnikov je imelo skvamozno, 49 % pa neskvamozno histologijo; 89 % je bilo nekdanjih/trenutnih kadilcev. V skupini, ki je prejemala nivolumab v kombinaciji s kemoterapijo, je bil opravljen dokončni kirurški poseg pri 83 % bolnikov, v skupini, ki je prejemala kemoterapijo, pa pri 75 % bolnikov. V skupini, ki je prejemala nivolumab v kombinaciji s kemoterapijo, je adjuvantno sistemsko zdravljenje prejelo 14,8 % bolnikov, v skupini, ki je prejemala kemoterapijo, pa 25 % bolnikov.

Končna analiza pCR in vnaprej določena vmesna analiza EFS (najkrajše obdobje spremljanja

21 mesecev) pri vseh randomiziranih bolnikih sta pokazali statistično pomembno izboljšanje pCR in EFS pri bolnikih, ki so bili randomizirani na zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji s kemoterapijo, v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na zdravljenje samo s kemoterapijo. Stopnja odziva pCR je v skupini, ki je prejemala nivolumab v kombinaciji s kemoterapijo, znašala 24 %, v skupini, ki je prejemala kemoterapijo, pa 2,2 % (razlika v pCR 21,6, 99-% IZ: 13,0; 30,3; razmerje obetov za pCR 13,9, 99-% IZ: 3,49; 55,75; stratificirana p-vrednost < 0,0001). Mediana EFS je v skupini, ki je prejemala nivolumab v kombinaciji s kemoterapijo, znašala 31,6 meseca, v skupini, ki je prejemala kemoterapijo, pa 20,8 meseca (HR = 0,63, 97,38-% IZ: 0,43; 0,91; stratificirana log-rank p-vrednost 0,0052). Pri vnaprej določeni vmesni analizi je bila stopnja HR za OS (najkrajše obdobje spremljanja 21 mesecev) 0,57 (99,67-% IZ: 0,30; 1,07) za nivolumab v kombinaciji s kemoterapijo v primerjavi s kemoterapijo.

Pri končni analizi OS z najkrajšim obdobjem spremljanja 59,9 meseca je bila stopnja HR za OS

0,72 (95,18-% IZ: 0,52; 1,00), s statistično pomembno p-vrednostjo 0,0479 (stratificirani test log-rank) za nivolumab v kombinaciji s kemoterapijo v primerjavi s kemoterapijo.

Raziskovalna analiza po podskupinah glede na ekspresijo PD-L1 tumorja in stadij bolezni

Ključni rezultati učinkovitosti za podskupino bolnikov z ekspresijo PD-L1 tumorja ≥ 1 % in stadijem bolezni II–IIIA na podlagi raziskovalne analize z najkrajšim obdobjem spremljanja 32,9 meseca so povzeti v preglednici 21.

Preglednica 21: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s PD-L1 tumorja ≥ 1 % in boleznijo v stadiju II–IIIA^* (CA209816)

a Na osnovi nestratificiranega Coxovega modela proporcionalnih ogroženosti.

b Kaplan-Meierjeva ocena.

c Na osnovi metode Clopper in Pearson.

d Dvostranski 95-odstotni interval zaupanja za neuteženo razliko je bil izračunan z metodo po Newcombu.

* 7. izdaja kriterijev za določanje stadija po AJCC/UICC.

Najkrajše obdobje spremljanja za EFS je bilo 32,9 meseca, presečni datum zbiranja podatkov: 6. september 2022

Presečni datum zbiranja podatkov za pCR: 28. julij 2020

Kaplan-Meierjevi krivulji EFS za podskupino bolnikov z ekspresijo PD-L1 tumorja ≥ 1 % in boleznijo v stadiju II–IIIA z najkrajšim obdobjem spremljanja 32,9 meseca sta prikazani na sliki 11.

Verjetnost preživetja brez dogodka v skladu z BICR

Slika 11: Kaplan-Meierjevi krivulji EFS pri bolnikih s PD-L1 tumorja ≥ 1 % in boleznijo v stadiju II–IIIA (CA209816)

Preživetje brez dogodka v skladu z BICR (meseci)

Število ogroženih oseb

Na osnovi podatkov na presečni dan: 6. september 2022, najkrajše obdobje spremljanja 32,9 meseca

V času posodobljene analize EFS je bila opravljena vmesna analiza za OS (najkrajše obdobje spremljanja je bilo 32,9 meseca). Raziskovalni, opisni HR za OS pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorja ≥ 1 % in boleznijo v stadiju II–IIIA je bil 0,43 (95-% IZ: 0,22; 0,83) za nivolumab v kombinaciji s kemoterapijo v primerjavi s kemoterapijo.

Pri končni analizi (najkrajše obdobje spremljanja 59,9 meseca) je bil HR za OS pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorja ≥ 1 % in boleznijo v stadiju II–IIIA 0,59 (95-% IZ: 0,35; 0,98) za nivolumab v kombinaciji s kemoterapijo v primerjavi s kemoterapijo. Ustrezni Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja sta prikazani na sliki 12.

Slika 12: Kaplan-Meierjevi krivulji OS pri bolnikih s PD-L1 tumorja ≥ 1 % in boleznijo v stadiju II–IIIA (CA209816)

Verjetnost celokupnega preživetja

Celokupno preživetje (meseci)

Število ogroženih oseb

Na osnovi podatkov na presečni dan: 23. januar 2025, najkrajše obdobje spremljanja 59,9 meseca

Neoadjuvantno in adjuvantno zdravljenje NSCLC

Intravenska oblika

Randomizirana, dvojno slepa študija 3. faze za ovrednotenje neoadjuvantnega nivolumaba v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine v primerjavi s kemoterapijo na osnovi platine in adjuvantnim nivolumabom v monoterapiji v primerjavi s placebom (CA20977T)

Varnost in učinkovitost nivolumaba v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine v 4 ciklih, ki mu sledi zdravljenje z nivolumabom v monoterapiji, sta bili ocenjeni v randomizirani, dvojno slepi študiji (CA20977T). Študija je vključevala bolnike s stanjem telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1, ki so imeli operabilne tumorje, z NSCLC z domnevno ali s histološko potrjenim stadijem od IIA

(> 4 cm) do IIIB (T3–T4 N2) (po kriterijih 8. izdaje priročnika za določanje stadija Ameriškega združenja za zdravljenje raka (AJCC – American Joint Committee on Cancer)). Bolnike so vključili ne glede na status PD-L1 tumorja.

Naslednja merila za izbiro opredeljujejo bolnike z visokim tveganjem ponovitve bolezni, ki so vključeni v terapevtsko indikacijo in odražajo populacijo bolnikov z boleznijo v stadiju IIA–IIIB v skladu z 8. izdajo kriterijev za določanje stadija po AJCC/UICC: vsi bolniki z velikostjo

tumorja > 4 cm; vsi bolniki z boleznijo N1 ali N2 (ne glede na velikost primarnega tumorja); bolniki z več tumorskimi noduli bodisi v istem režnju ali v različnih ipsilateralnih režnjih; bolniki z invazivnimi tumorji v torakalnih strukturah (neposredno vdirajo v visceralno plevro, parietalno plevro, steno prsnega koša, diafragmo, frenični živec, mediastinalno plevro, parietalni perikard, mediastinum, srce, velike žile, sapnik, rekurentni laringealni živec, požiralnik, telo vretenca, karino); ali tumorji, ki

vključujejo glavni bronhij; ali tumorji, ki so povezani z atelektazo ali obstruktivnim pnevmonitisom, ki se širi v hilarni predel ali vključuje celotna pljuča.

Bolnike z neoperabilnim ali metastatskim NSCLC, mutacijami EGFR ali znanimi translokacijami ALK (testiranje na translokacije ALK ob vključitvi v študijo ni bilo obvezno), metastazami v možganih, periferno nevropatijo stopnje 2 ali višje, boleznijo pljučnega intersticija ali aktivnim neinfekcijskim pnevmonitisom (simptomatska bolezen in/ali bolezen, ki jo je bilo treba zdraviti), aktivno avtoimunsko boleznijo ali zdravstvenimi stanji, ki so zahtevala sistemsko zdravljenje z zdravili za zaviranje imunske odzivnosti, so iz študije izključili.

Skupno 461 bolnikov so randomizirali na zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine, ki mu je sledilo zdravljenje z nivolumabom v monoterapiji (n = 229), ali na zdravljenje s kemoterapijo na osnovi platine, ki mu je sledilo prejemanje placeba (n = 232). V neoadjuvantni fazi so bolniki prejemali bodisi nivolumab v odmerku 360 mg, ki so ga dajali v obliki 30-minutne intravenske infuzije, in kemoterapijo na osnovi dvojne platine, ki so ju dajali vsake 3 tedne, ali placebo in kemoterapijo na osnovi dvojne platine, ki so ju dajali vsake 3 tedne, dokler bolezen ni napredovala ali se niso pojavili nesprejemljivi toksični učinki, do 4 cikle. Bolniki v obeh skupinah zdravljenja so lahko prejeli standardno oskrbo v obliki pooperativnega zdravljenja z obsevanjem (PORT – Post-Operative Radiation Therapy). V adjuvantni fazi so bolniki v 90 dneh po kirurškem posegu prejemali bodisi nivolumab v odmerku 480 mg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 4 tedne ali placebo vsake 4 tedne, dokler bolezen ni napredovala, se ponovila ali se niso pojavili nesprejemljivi toksični učinki, do 13 ciklov. Kemoterapija na osnovi platine je vključevala paklitaksel v odmerku 175 mg/m² ali 200 mg/m² in karboplatin AUC 5 ali AUC 6 (ne glede na histologijo); pemetreksed v odmerku 500 mg/m² in cisplatin v odmerku 75 mg/m² ali karboplatin AUC 5 ali AUC 6 (neskvamozna histologija); ali cisplatin v odmerku 75 mg/m² in docetaksel v odmerku 75 mg/m² (skvamozna histologija).

Dejavniki stratifikacije za randomizacijo so bili stopnja ekspresije PD-L1 tumorja (≥ 1 % v primerjavi z < 1 % v primerjavi s stopnjo, ki je ni bilo mogoče določiti/ovrednotiti), stadij bolezni (stadij II v primerjavi s stadijem III) in histologija tumorja (skvamozna v primerjavi z neskvamozno). Stopnje ekspresije PD-L1 tumorja so bile ovrednotene na osnovi testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Vrednotenje tumorja so izvedli ob izhodišču, v 14 dneh po zadnjem odmerku neoadjuvantnega zdravljenja in pred kirurškim posegom, v 7 dneh pred začetkom adjuvantnega zdravljenja po kirurškem posegu, vsakih

12 tednov po prvem odmerku adjuvantnega zdravljenja v trajanju 2 let, nato pa vsakih 24 tednov v trajanju do 5 let, dokler nista bila z BICR potrjena ponovitev ali napredovanje bolezni.

Med 442 bolniki v študiji CA20977T jih je 256 (58 %) imelo ekspresijo PD-L1 tumorja ≥ 1 % na osnovi testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Mediana starosti je bila 66 let (razpon: 35–86), 55 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 7 % bolnikov pa ≥ 75 let; 69 % bolnikov je bilo belcev, 28 % bolnikov je bilo azijskega porekla, 2 % bolnikov je bilo temnopoltih, 75 % bolnikov je bilo moških. Ocena stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG v izhodišču je bila 0 (59 %) ali 1 (41 %); 36 % bolnikov je imelo bolezen v stadiju II, 63 % bolnikov pa bolezen v stadiju III; 24 % bolnikov je imelo stadij N1, 39 % bolnikov pa N2; 25 % bolnikov je imelo infiltriranost največ ene regije bezgavk (angl.

single-station), 14 % bolnikov pa infiltriranost več regij bezgavk (angl. multistation); 61 % bolnikov je imelo tumorje s skvamozno histologijo, 39 % bolnikov pa tumorje z neskvamozno histologijo; 91 % bolnikov je bilo nekdanjih/trenutnih kadilcev.

Pri 78 % bolnikov v skupini z neoadjuvantnim zdravljenjem z nivolumabom v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi dvojne platine, ki mu je sledilo adjuvantno zdravljenje z nivolumabom, je bil opravljen dokončen kirurški poseg, v primerjavi s 77 % bolnikov v skupini z neoadjuvantnim zdravljenjem s placebom in kemoterapijo na osnovi dvojne platine, ki jima je sledilo prejemanje placeba. Približno 5 % bolnikov v vsaki skupini zdravljenja je prejelo PORT.

Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo preživetje brez dogodka (EFS) na osnovi ocene BICR. Dodatna merila izida učinkovitosti so vključevala celokupno preživetje (OS), patološki popolni odziv (pCR) in večji patološki odziv na osnovi ocene slepega neodvisnega patološkega pregleda (BIPR).

V vnaprej določeni vmesni analizi pri vseh randomiziranih bolnikih z mediano spremljanja

25,4 meseca (razpon: 15,7–44,2 meseca) je študija pokazala statistično pomembno izboljšanje EFS. Mediana EFS v skupini, ki je prejemala nivolumab v kombinaciji s kemoterapijo/nivolumab, ni bila dosežena (95-% IZ: 28,94; NE), v skupini, ki je prejemala placebo in kemoterapijo/placebo, pa je bila 18,43 meseca (95-% IZ: 13,63; 28,06) (HR = 0,58; 97,36-% IZ: 0,42; 0,81; stratificirana log-rank

p-vrednost 0,00025). V vnaprej določeni vmesni analizi pri vseh randomiziranih bolnikih z mediano spremljanja 41 mesecev (razpon: 31,3–59,8 meseca) mediana OS ni bila dosežena niti v skupini, ki je prejemala nivolumab v kombinaciji s kemoterapijo/nivolumab, niti v skupini, ki je prejemala placebo s kemoterapijo/placebo (HR = 0,85; 97,63-% IZ: 0,58; 1,25).

Raziskovalna analiza po podskupinah glede na ekspresijo PD-L1 tumorja

Vrednosti EFS za podskupino bolnikov z ekspresijo PD-L1 tumorja ≥ 1 %, z mediano spremljanja 41 mesecev (razpon: 31,3–59,8 meseca), so prikazane v preglednici 22 in na sliki 13.

Preglednica 22: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s PD-L1 tumorja ≥ 1 % (študija CA20977T)

NE = neocenljivo

Najkrajše obdobje spremljanja za EFS je bilo 31,3 meseca, presečni datum zbiranja podatkov: 11. november 2024.

a Kaplan-Meierjeva ocena.

b Na osnovi nestratificiranega Coxovega modela proporcionalnih ogroženosti.

Slika 13: Kaplan-Meierjevi krivulji EFS pri bolnikih s PD-L1 tumorja ≥ 1 %

Verjetnost preživetja brez dogodka v skladu z BICR

(študija CA20977T)

Preživetje brez dogodka v skladu z BICR (meseci)

Število ogroženih oseb

Na osnovi podatkov na presečni dan 11. novembra 2024, najkrajše obdobje spremljanja 31,3 meseca

V času posodobljene analize EFS je bila opravljena vmesna analiza za OS (najkrajše obdobje spremljanja je bilo 31,3 meseca). Raziskovalni, opisni HR za OS pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorja ≥ 1 % je bil 0,61 (95-% IZ: 0,39; 0,97) za skupino, ki je prejemala nivolumab v kombinaciji s kemoterapijo/nivolumab, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo s kemoterapijo/placebo.

Kaplan-Meierjevi krivulji za OS pri podskupini bolnikov z ekspresijo PD-L1 tumorja ≥ 1 % sta prikazani na sliki 14.

Slika 14: Kaplan-Meierjevi krivulji OS pri bolnikih s PD-L1 tumorja ≥ 1 %

Verjetnost celokupnega preživetja

(študija CA20977T)

Celokupno preživetje (meseci)

Število ogroženih oseb

Na osnovi podatkov na presečni dan 11. novembra 2024, najkrajše obdobje spremljanja 31,3 meseca

Zdravljenje NSCLC po predhodni kemoterapiji

Ploščatocelični NSCLC

Intravenska oblika

Randomizirana študija 3. faze za ovrednotenje nivolumaba v primerjavi z docetakselom

(študija CA209017)

Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 3 mg/kg kot samostojnega zdravila za zdravljenje napredovalega ali metastatskega ploščatoceličnega NSCLC so vrednotili v randomizirani, odprti študiji 3. faze (CA209017). V študijo so bili vključeni bolniki (stari 18 let ali starejši), pri katerih je bolezen med ali po enem predhodnem režimu kemoterapije na osnovi dvojne platine napredovala in so imeli oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1. Bolnike so vključili ne glede na status PD-L1 tumorja. Bolnike z aktivno avtoimunsko boleznijo, simptomatsko boleznijo pljučnega intersticija ali aktivnimi zasevki v možganih so iz študije izključili. Bolniki z zdravljenimi zasevki v možganih so bili primerni za vključitev, če se je nevrološko stanje povrnilo do izhodiščnega stanja vsaj 2 tedna pred vključitvijo in se niso zdravili s kortikosteroidi ali pa so se zdravili s stabilnim ali manjšajočim se odmerkom kortikosteroida, ki je ustrezal < 10 mg prednizona na dan.

Skupno 272 bolnikov so randomizirali na zdravljenje z nivolumabom v odmerku 3 mg/kg (n = 135) v obliki 60-minutne intravenske infuzije vsaka 2 tedna ali na zdravljenje z docetakselom (n = 137) v odmerku 75 mg/m² vsake 3 tedne. Zdravljenje je trajalo, dokler je bila prisotna klinična korist ali dokler je bolnik zdravljenje prenašal. Vrednotenje tumorja na osnovi kriterijev RECIST, različica 1.1, je bilo izvedeno 9 tednov po randomizaciji, nato pa se je nadaljevalo na vsakih 6 tednov. Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo OS. Ključni sekundarni merili učinkovitosti sta bili raziskovalčeva

ocena deleža objektivnega odziva in preživetja brez napredovanja bolezni. Poleg tega pa so vrednotili tudi izboljšanje simptomov in splošno zdravstveno stanje s pomočjo povprečnega indeksa bremena simptomov na lestvici LCSS (Lung Cancer Symptom Score) in vizualni analogni lestvici EQ-5D

(EQ-VAS).

Izhodiščne lastnosti so bile na splošno med skupinama uravnotežene. Mediana starost bolnikov je bila 63 let (razpon: 39–85), 44 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 11 % bolnikov pa ≥ 75 let. Večina bolnikov je bila belcev (93 %) in moškega spola (76 %). Pri 31 % bolnikov je bolezen pri zadnjem predhodnem režimu zdravljenja napredovala, 45 % bolnikov pa je nivolumab prejelo v 3 mesecih po dokončanju zadnjega predhodnega režima zdravljenja. Ocena stanja telesne zmogljivosti po

lestvici ECOG v izhodišču je bila 0 (24 %) ali 1 (76 %).

Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja sta prikazani na sliki 15.

Verjetnost preživetja

Slika 15: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (študija CA209017)

Celokupno preživetje (meseci)

Število ogroženih oseb

Opažena korist za OS je bila konsistentna po vseh podskupinah bolnikov. Korist za preživetje je bila opažena ne glede na PD-L1 negativno ali PD-L1 pozitivno označenost tumorja (mejna stopnja ekspresije tumorske membrane 1 %, 5 % ali 10 %). Vendar pa vloga tega biološkega označevalca (ekspresija PD-L1 tumorja) ni bila povsem pojasnjena. Pri spremljanju, ki je trajalo najmanj

62,6 meseca, je korist za OS ostala konsistentna po vseh podskupinah bolnikov.

V študijo CA209017 je bilo vključeno omejeno število bolnikov, starih ≥ 75 let (11 bolnikov v skupini, ki je prejemala nivolumab, in 18 bolnikov v skupini, ki je prejemala docetaksel). Nivolumab je bil numerično manj učinkovit pri OS (razmerje ogroženosti 1,85; 95-% interval zaupanja: 0,76; 4,51), preživetju brez napredovanja bolezni (razmerje ogroženosti = 1,76; 95-% interval zaupanja: 0,77; 4,05) in deležu objektivnega odziva (9,1 % v primerjavi s 16,7 %). Ti podatki zaradi majhne velikosti vzorca ne omogočajo definitivnih zaključkov.

Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 23.

Preglednica 23: Rezultati učinkovitosti (študija CA209017)

a Šest bolnikov (4 %), ki so bili randomizirani na docetaksel, je kadar koli med študijo prešlo na zdravljenje z nivolumabom.

“⁺” Označuje cenzurirane podatke.

Delež izboljšanja z boleznijo povezanih simptomov, ovrednoten po lestvici LCSS, je bil podoben med skupino z nivolumabom (18,5 %) in skupino z docetakselom (21,2 %). Povprečna ocena EQ-VAS se je sčasoma povečala v obeh skupinah zdravljenja, kar kaže boljše splošno zdravstveno stanje bolnikov, ki so ostali na zdravljenju.

Intravenska oblika

Enoskupinska študija 2. faze (študija CA209063)

Študija CA209063 je bila enoskupinska odprta študija, izvedena pri 117 bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim ploščatoceličnim NSCLC po dveh ali več predhodnih režimih zdravljenja. Vključitveni kriteriji so bili podobni kot v študiji CA209017. Pri uporabi nivolumaba v odmerku 3 mg/kg je delež ORR znašal 14,5 % (95-% interval zaupanja: 8,7; 22,2 %), mediana OS 8,21 meseca (95-% interval zaupanja: 6,05; 10,9 meseca), mediana preživetja brez napredovanja

bolezni pa 1,87 meseca (95-% interval zaupanja: 1,77; 3,15 meseca). Preživetje brez napredovanja bolezni so vrednotili na osnovi kriterijev RECIST, različica 1.1. Ocenjeni delež 1-letnega preživetja je znašal 41 %.

Intravenska oblika

Enoskupinska študija 2. faze (študija CA209171)

Študija CA209171 je bila enoskupinska odprta študija uporabe nivolumaba v monoterapiji pri bolnikih s predhodno zdravljenim napredovalim ali metastatskim ploščatoceličnim nedrobnoceličnim pljučnim rakom. Varnost je bila primarni opazovani dogodek, učinkovitost pa sekundarni opazovani dogodek. Od 811 zdravljenih bolnikov so 103 bolniki (13 %) imeli stanje telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 2, 686 bolnikov (85 %) je bilo mlajših od 75 let, 125 bolnikov (15 %) pa starih 75 let ali starejših. Pri nobenem od zdravljenih bolnikov niso odkrili novih varnostnih signalov, celokupni varnostni profil nivolumaba pa je bil podoben po vseh podskupinah zdravljenih bolnikov. Rezultati učinkovitosti na osnovi deleža objektivnega odziva po oceni raziskovalca so predstavljeni v preglednici 24 v nadaljevanju.

Preglednica 24: Delež objektivnega odziva (ORR) na osnovi bolnikov z ovrednotenim odzivom –

skupaj in po podskupinah bolnikov (študija CA209171)

a vključuje potrjene in nepotrjene odzive, kontrolni pregledi so bili obvezni le v 8/9. tednu in 52. tednu.

b popolni odziv (CR) + delni odziv (PR), interval zaupanja na osnovi Clopper-Pearsonove metode.

Neploščatocelični NSCLC

Intravenska oblika

Randomizirana študija 3. faze za ovrednotenje nivolumaba v primerjavi z docetakselom

(študija CA209057)

Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 3 mg/kg kot samostojnega zdravila za zdravljenje napredovalega ali metastatskega neploščatoceličnega NSCLC so vrednotili v randomizirani, odprti študiji 3. faze (CA209057). V študijo so bili vključeni bolniki (stari 18 let ali starejši), pri katerih je bolezen med ali po enem predhodnem režimu kemoterapije na osnovi dvojne platine napredovala (vključno z vzdrževalnim zdravljenjem) in so imeli oceno stanja telesne zmogljivosti po

lestvici ECOG 0 ali 1. Pri bolnikih z znano EGFR mutacijo ali ALK translokacijo je bila dovoljena še dodatna linija zdravljenja z zaviralcem tirozin-kinaze (TKI). Bolnike so vključili ne glede na status PD-L1 tumorja. Bolnike z aktivno avtoimunsko boleznijo, simptomatsko boleznijo pljučnega intersticija ali aktivnimi zasevki v možganih so iz študije izključili. Bolniki z zdravljenimi zasevki v možganih so bili primerni za vključitev, če se je nevrološko stanje povrnilo do izhodiščnega stanja vsaj 2 tedna pred vključitvijo in se niso zdravili s kortikosteroidi ali pa so se zdravili s stabilnim odmerkom ali z nižanjem odmerka kortikosteroida, ki je ustrezal < 10 mg prednizona na dan.

Skupno 582 bolnikov so randomizirali na zdravljenje z nivolumabom v odmerku 3 mg/kg v obliki

60-minutne intravenske infuzije vsaka 2 tedna (n = 292) ali na zdravljenje z docetakselom v odmerku 75 mg/m² vsake 3 tedne (n = 290). Zdravljenje je trajalo, dokler je bila prisotna klinična korist ali dokler je bolnik zdravljenje prenašal. Vrednotenje tumorja je bilo izvedeno po kriterijih RECIST, različica 1.1. Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo OS. Ključni sekundarni merili učinkovitosti sta bili raziskovalčeva ocena deleža objektivnega odziva in preživetja brez napredovanja bolezni.

Izvedene so bile še dodatne, vnaprej predvidene analize po podskupinah za ovrednotenje učinkovitosti ekspresije PD-L1 tumorja pri vnaprej določenih stopnjah 1 %, 5 % in 10 %. Vrednotenje po diskretnih intervalih ekspresije PD-L1 ni bilo vključeno v vnaprej predvidene analize zaradi premajhne velikosti vzorcev znotraj intervalov.

Pred randomizacijo so sistematično zbrali vzorce tumorskega tkiva z namenom izvedbe vnaprej predvidenih analiz učinkovitosti glede na ekspresijo PD-L1 tumorja. Ekspresija PD-L1 tumorja je bila določena s testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Mediana starost bolnikov je bila 62 let (razpon: 21 do 85), 34 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 7 % bolnikov pa ≥ 75 let. Večina bolnikov je bilo belcev (92 %) in moškega spola (55 %). Ocena stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG v izhodišču je bila 0 (31 %) ali 1 (69 %).

Devetinsedemdeset odstotkov bolnikov je bilo nekdanjih/trenutnih kadilcev. Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja sta prikazani na sliki 16.

Verjetnost preživetja

Slika 16: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (študija CA209057)

Celokupno preživetje (meseci)

Število ogroženih oseb

Pri vnaprej predvideni vmesni analizi po 413 opaženih dogodkih (93 % predvidenega števila dogodkov za končno analizo) je preskušanje pokazalo statistično pomembno izboljšanje OS pri bolnikih, randomiziranih na nivolumab, v primerjavi z docetakselom. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 25.

Preglednica 25: Rezultati učinkovitosti (študija CA209057)

a Na osnovi modela stratificiranih proporcionalnih ogroženosti.

b p-vrednost na osnovi testa log-rank, stratificiranega glede na predhodno vzdrževalno zdravljenje in linije zdravljenja;

ustrezna O’Brien-Flemingova mejna vrednost signifikantne učinkovitosti je 0,0408.

c Šestnajst bolnikov (6 %), ki so bili randomizirani na docetaksel, je kadar koli med študijo prešlo na zdravljenje z nivolumabom.

d Sedemnajst bolnikov (6 %), ki so bili randomizirani na docetaksel, je kadar koli med študijo prešlo na zdravljenje z nivolumabom.

“⁺” označuje cenzurirane podatke

Merljiva ekspresija PD-L1 tumorja je bila izmerjena pri 79 % bolnikov v skupini z nivolumabom in 77 % bolnikov v skupini z docetakselom. Stopnje ekspresije PD-L1 tumorja so bile med obema skupinama zdravljena uravnotežene (nivolumab v primerjavi z docetakselom) pri vsaki vnaprej določeni stopnji ekspresije PD-L1 tumorja: ≥ 1 % (53 % v primerjavi s 55 %), ≥ 5 % (41 % v primerjavi z 38 %) ali ≥ 10 % (37 % v primerjavi s 35 %).

Pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorja v skupini z nivolumabom so pri vseh vnaprej določenih stopnjah ekspresije ugotovili večjo verjetnost izboljšanja preživetja v primerjavi z bolniki v skupini z docetakselom, kjer je bilo preživetje podobno kot pri uporabi docetaksela pri bolnikih z majhno ekspresijo PD-L1 tumorja ali brez nje. V smislu deleža objektivnega odziva je bila večja ekspresija PD-L1 povezana z večjim deležem objektivnega odziva. V primerjavi s celokupno populacijo je bilo mediano trajanje odziva daljše pri nivolumabu v primerjavi z docetakselom pri bolnikih brez ekspresije PD-L1 (18,3 meseca v primerjavi s 5,6 meseca) in pri bolnikih z ekspresijo PD-L1

(16,0 meseca v primerjavi s 5,6 meseca).

Povzetek rezultatov deleža objektivnega odziva in OS glede na ekspresijo PD-L1 tumorja je prikazan v preglednici 26.

Preglednica 26: Delež objektivnega odziva in celokupno preživetje glede na ekspresijo PD-L1 tumorja (študija CA209057)

a Post-hoc analiza; rezultate je treba interpretirati previdno, saj je velikost vzorca podskupine majhna, v času analize pa

test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx ni bil analitično validiran pri stopnjah ekspresije 10 % ali 50 %.

V skupini z nivolumabom je v prvih 3 mesecih umrl večji delež bolnikov (59/292, 20,2 %) kot v skupini z docetakselom (44/290, 15,2 %). Rezultati post-hoc eksploratorne analize multivariat so pokazali, da je pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom, in so imeli slabše prognostične dejavnike in/ali agresivno bolezen v kombinaciji z manjšo ekspresijo PD-L1 tumorja (npr. < 50 %) ali brez nje, tveganje za smrt v prvih 3 mesecih lahko večje.

Pri analizah po podskupinah pri bolnikih, ki niso nikoli kadili ali katerih tumor je imel EGFR aktivirajoče mutacije, niso ugotovili koristi za preživetje v primerjavi z docetakselom, vendar pa zaradi majhnega števila bolnikov, ti podatki ne omogočajo definitivnih zaključkov.

Karcinom ledvičnih celic (RCC)

Intravenska oblika

Randomizirana študija 3. faze za ovrednotenje nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom v primerjavi s sunitinibom (študija CA209214)

Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 3 mg/kg v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 1 mg/kg pri zdravljenju napredovalega/metastatskega karcinoma ledvičnih celic so vrednotili v

randomizirani, odprti študiji 3. faze (študija CA209214). V študijo so bili vključeni bolniki (stari 18 let ali starejši) s predhodno nezdravljenim, napredovalim ali metastatskim svetloceličnim karcinomom ledvičnih celic. Primarna populacija za vrednotenje učinkovitosti je vključevala bolnike s srednje ugodnim ali slabim prognostičnim obetom, ki so imeli vsaj 1 ali več od 6 prognostičnih dejavnikov tveganja v skladu s kriteriji IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) (manj kot eno leto od začetne diagnoze karcinoma ledvičnih celic do randomizacije, ocena stanja telesne zmogljivosti po Karnofskem < 80 %, vrednost hemoglobina manjša od spodnje meje normalne vrednosti, korigirana vrednost kalcija večja od 10 mg/dl, število trombocitov večje od zgornje meje normalne vrednosti in absolutno število nevtrofilcev večje od zgornje meje normalne vrednosti).

Bolnike so v to študijo vključili ne glede na status PD-L1 tumorja. Bolnike z oceno stanja telesne zmogljivosti po Karnofskem < 70 % in bolnike z anamnezo zasevkov v možganih ali prisotnimi zasevki v možganih, aktivno avtoimunsko boleznijo ali zdravstvenimi stanji, ki so zahtevala zdravljenje z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti, so iz te študije izključili. Bolnike so razslojili glede na prognostično oceno IMDC in regijo.

V preskušanju so skupno randomizirali 1096 bolnikov, od katerih je 847 bolnikov imelo RCC s srednje ugodnim ali slabim prognostičnim obetom. Bolniki so prejemali nivolumab v odmerku

3 mg/kg (n = 425) v obliki 60-minutne intravenske infuzije v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 1 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne, 4 odmerke; temu je sledilo zdravljenje z nivolumabom v monoterapiji v odmerku 3 mg/kg vsaka 2 tedna, ali sunitinib (n = 422) v odmerku

50 mg na dan peroralno 4 tedne, ki mu je sledilo 2 tedna brez jemanja zdravila pri vsakem ciklu. Zdravljenje je trajalo, dokler je bila prisotna klinična korist ali dokler je bolnik zdravljenje prenašal. Prvo vrednotenje tumorja je bilo izvedeno 12 tednov po randomizaciji in se je prvo leto zdravljenja nadaljevalo na vsakih 6 tednov, nato pa na vsakih 12 tednov do napredovanja bolezni ali ukinitve zdravljenja, kar koli se je zgodilo kasneje. Zdravljenje po začetnem napredovanju bolezni po merilih RECIST, različica 1.1 je bilo dovoljeno, če je po presoji raziskovalca pri bolniku bila prisotna klinična korist in je bolnik preučevano zdravilo prenašal. Primarna merila izida učinkovitosti so bila celokupno preživetje (OS - overall survival), delež objektivnega odziva (ORR - objective response rate) in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS - progression-free survival) pri bolnikih s srednje ugodnim ali slabim prognostičnim obetom, kar je bilo ocenjeno z BICR.

Izhodiščne lastnosti so bile na splošno med skupinama uravnotežene. Mediana starost bolnikov je bila 61 let (razpon: 21–85), 38 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 8 % bolnikov pa ≥ 75 let. Večina bolnikov je bilo moškega spola (73 %) in belcev (87 %), 31 % bolnikov je imelo oceno stanja telesne zmogljivosti po Karnofskem od 70 do 80 %, 69 % bolnikov pa od 90 do 100 %. Mediana trajanja časa od začetne diagnoze do randomizacije je bila 0,4 leta v obeh skupinah, v skupini z nivolumabom v odmerku 3 mg/kg v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 1 mg/kg, in v skupini s sunitinibom. Pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom, je mediana trajanja zdravljenja znašala 7,9 meseca (razpon: 1 dan–21,4+ meseca), pri bolnikih, ki so se zdravili s sunitinibom, pa 7,8 meseca (razpon: 1 dan–20,2+ meseca). Po napredovanju bolezni se je zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom nadaljevalo pri 29 % bolnikov.

Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s srednje ugodnim ali slabim prognostičnim obetom so prikazani v preglednici 27 (primarni analizi z najkrajšim obdobjem spremljanja 17,5 meseca in z najkrajšim obdobjem spremljanja 60 mesecev) ter na sliki 17 (najkrajše obdobje spremljanja 60 mesecev).

Pri dodatni opisni analizi, izvedeni po najmanj 60-mesečnem spremljanju, so bili rezultati za OS

konsistentni z originalno primarno analizo.

Preglednica 27: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s srednje ugodnim ali slabim prognostičnim obetom (študija CA209214)

a Na osnovi modela stratificiranih proporcionalnih ogroženosti.

b Na osnovi stratificiranega testa log-rank.

c p-vrednost v primerjavi z alfa 0,002 za dosego statističnega pomena.

d Za stratum prilagojena razlika.

e Na osnovi stratificiranega DerSimonian-Lairdovega testa.

f p-vrednost v primerjavi z alfa 0,001 za dosego statističnega pomena.

g Izračunano z uporabo Kaplan-Meierjeve metode.

h p-vrednost v primerjavi z alfa 0,009 za dosego statističnega pomena.

“⁺” označuje cenzurirane podatke.

NE = neocenljivo

* Opisna analiza na osnovi podatkov na presečni dan: 26. februar 2021.

Verjetnost preživetja

Slika 17: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja pri bolnikih s srednje ugodnim ali slabim prognostičnim obetom (študija CA209214) – najkrajše obdobje spremljanja 60 mesecev

Celokupno preživetje (meseci)

Število ogroženih oseb

Po najmanj 24-mesečnem spremljanju vseh bolnikov je bila izvedena dopolnjena opisna analiza OS. V času te analize je razmerje ogroženosti znašalo 0,66 (99,8-% IZ 0,48–0,91) s 166/425 dogodkov v skupini kombiniranega zdravljenja in z 209/422 dogodkov v skupini zdravljenja s sunitinibom. Pri bolnikih s srednje ugodnim ali slabim prognostičnim obetom so korist za OS v skupini z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom v primerjavi s skupino s sunitinibom opazili ne glede na ekspresijo

PD-L1 tumorja. Pri ekspresiji PD-L1 tumorja ≥ 1 % mediana OS v skupini z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom ni bila dosežena, v skupini s sunitinibom pa je znašala 19,61 meseca (HR = 0,52; 95-% IZ: 0,34; 0,78). Pri ekspresiji PD-L1 tumorja < 1 % je mediana OS v skupini z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom znašala 34,7 meseca, v skupini s sunitinibom pa 32,2 meseca (HR = 0,70; 95-% IZ: 0,54; 0,92).

V študiji CA209214 je bilo randomiziranih tudi 249 bolnikov z ugodnim prognostičnim obetom po kriterijih IMDC na zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom (n = 125) ali na zdravljenje s sunitinibom (n = 124). Ti bolniki niso bili obravnavani kot del primarne populacije za vrednotenje učinkovitosti. Po najkrajšem obdobju spremljanja 24 mesecev je razmerje ogroženosti za OS pri bolnikih z ugodnim prognostičnim obetom, ki so prejemali nivolumab v kombinaciji z ipilimumabom, v primerjavi s sunitinibom, znašalo 1,13 (95-% IZ: 0,64; 1,99; p = 0,6710). Po najmanj

60-mesečnem spremljanju je razmerje ogroženosti za OS znašalo 0,94 (95-% IZ: 0,65; 1,37).

O uporabi nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom za prvo linijo zdravljenja RCC pri bolnikih z le nesvetlocelično histologijo ni podatkov.

Bolniki, stari ≥ 75 let, so predstavljali 8 % vseh bolnikov s srednje ugodnim ali slabim prognostičnim

obetom v študiji CA209214. V tej podskupini bolnikov je po najkrajšem obdobju spremljanja 17,5 meseca kombinacija nivolumaba in ipilimumaba imela numerično manjši učinek na OS (HR 0,97; 95-% IZ: 0,48; 1,95) v primerjavi s celotno populacijo. Zaradi majhne velikosti te podskupine pa definitivnih zaključkov na osnovi teh podatkov ni mogoče navesti.

Intravenska oblika

Randomizirana študija 3. faze za ovrednotenje nivolumaba v kombinaciji s kabozantinibom v primerjavi s sunitinibom (študija CA2099ER)

Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 240 mg v kombinaciji s kabozantinibom v odmerku 40 mg za prvo linijo zdravljenja napredovalega/metastatskega RCC so vrednotili v randomizirani, odprti študiji 3. faze (študija CA2099ER). V študijo so bili vključeni bolniki (stari 18 let ali starejši) z napredovalim ali metastatskim svetloceličnim RCC, z oceno stanja telesne zmogljivosti po Karnofskem (KPS) ≥ 70 % in ovrednoteno boleznijo po kriterijih RECIST, različica 1.1, ne glede na status PD-L1 tumorja ali skupino tveganja po IMDC. Bolnike z avtoimunsko boleznijo ali drugimi zdravstvenimi stanji, ki so zahtevala zdravljenje z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti, bolnike, ki so se predhodno zdravili z anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ali

anti-CTLA-4 protitelesi, bolnike s slabo nadzorovano hipertenzijo kljub zdravljenju z antihipertenzivi, bolnike z aktivnimi zasevki v možganih ali bolnike z nenadzorovano insuficienco nadledvičnih žlez, so iz študije izključili. Bolnike so razslojili glede na prognostično oceno po IMDC, ekspresijo PD-L1 tumorja in regijo.

Skupno so randomizirali 651 bolnikov na zdravljenje z nivolumabom v odmerku 240 mg (n = 323) intravensko vsaka 2 tedna v kombinaciji s kabozantinibom v odmerku 40 mg peroralno enkrat na dan ali na zdravljenje s sunitinibom (n = 328) v odmerku 50 mg na dan peroralno 4 tedne, ki mu je sledilo 2 tedna brez jemanja zdravila. Zdravljenje je trajalo dokler bolezen ni napredovala ali se niso pojavili nesprejemljivi toksični učinki, pri čemer je zdravljenje z nivolumabom trajalo do 24 mesecev.

Zdravljenje po začetnem napredovanju bolezni po merilih RECIST, različica 1.1, je bilo dovoljeno, če je po presoji raziskovalca pri bolniku bila prisotna klinična korist in je bolnik preučevano zdravilo prenašal. Prvo poizhodiščno vrednotenje tumorja je bilo izvedeno 12 tednov (± 7 dni) po randomizaciji in se je do 60. tedna nadaljevalo na vsakih 6 tednov (± 7 dni), nato pa na vsakih

12 tednov (± 14 dni) do radiografsko potrjenega napredovanja bolezni, kar je bilo potrjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR). Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo PFS, kar je bilo ocenjeno z BICR. Dodatni merili izida učinkovitosti sta bili OS in ORR, kot ključna sekundarna opazovana dogodka.

Izhodiščne lastnosti so bile na splošno med skupinama uravnotežene. Mediana starost bolnikov je bila 61 let (razpon: 28–90), 38,4 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 9,5 % bolnikov pa ≥ 75 let. Večina bolnikov je bila moškega spola (73,9 %) in belcev (81,9 %). Osem odstotkov bolnikov je bilo azijskega porekla. 23,2 % bolnikov je imelo oceno stanja telesne zmogljivosti po Karnofskem v izhodišču od 70 do 80 %, 76,5 % bolnikov pa od 90 do 100 %. Porazdelitev bolnikov glede na kategorije tveganja po IMDC je bila naslednja: 22,6 % bolnikov je imelo ugoden, 57,6 % bolnikov srednje ugoden, 19,7 % bolnikov pa slab prognostični obet. Pri 72,5 % bolnikov je bila ekspresija

PD-L1 tumorja < 1 % ali nedoločena, pri 24,9 % bolnikov pa je bila ekspresija PD-L1 tumorja ≥ 1 %. Pri 11,5 % bolnikov je tumor imel sarkomatoidne lastnosti. Mediana trajanja zdravljenja je pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji s kabozantinibom, znašala 14,26 meseca (razpon: 0,2–27,3 meseca), pri bolnikih, ki so se zdravili s sunitinibom, pa 9,23 meseca (razpon: 0,8–27,6 meseca).

Študija je pokazala statistično pomembno korist za PFS, OS in ORR pri bolnikih, randomiziranih na zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji s kabozantinibom, v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na zdravljenje s sunitinibom. Rezultati učinkovitosti iz primarne analize (najkrajše obdobje spremljanja 10,6 meseca; mediana spremljanja 18,1 meseca) so prikazani v preglednici 28.

Preglednica 28: Rezultati učinkovitosti (študija CA2099ER)

a Stratificirani Coxov model proporcionalnih ogroženosti. Razmerje ogroženosti za nivolumab in kabozantinib v

primerjavi s sunitinibom.

b Test log-rank, stratificiran glede na oceno IMDC prognostičnega tveganja (0, 1–2, 3–6), ekspresijo PD-L1 tumorja (≥ 1 % v primerjavi z < 1 % ali nedoločeno) in regijo (ZDA/Kanada/Zahodna Evropa/Severna Evropa, ostali svet), kot so bili vneseni v IRT.

c 2-stranska p-vrednost iz stratificiranega rednega testa log-rank.

d Na osnovi Kaplan-Meierjeve ocene.

e Meja za statistično pomembnost p-vrednosti < 0,0111.

f IZ na osnovi Clopper in -Pearsonove metode.

g Za stratum prilagojena razlika v deležu objektivnega odziva (nivolumab + kabozantinib - sunitinib) na osnovi

DerSimonian in Lairda.

h 2-stranska p-vrednost iz testa CMH. NE: neocenljivo.

Primarna analiza PFS je vključevala cenzurirane podatke za novo zdravljenje raka (preglednica 28). Rezultati za PFS z vključenimi ˝cenzuriranimi podatki˝ za novo zdravljenje raka in brez njih so konsistentni.

V skupini zdravljenja z nivolumabom v kombinaciji s kabozantinibom je bila v primerjavi s skupino zdravljenja s sunitinibom opažena korist za PFS ne glede na kategorijo tveganja po IMDC. V skupini bolnikov z ugodnim prognostičnim obetom mediana PFS pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji s kabozantinibom ni bila dosežena, pri zdravljenju s sunitinibom pa je znašala

12,81 meseca (HR = 0,60; 95-% IZ: 0,37; 0,98). V skupini bolnikov s srednje ugodnim prognostičnim obetom je mediana PFS pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji s kabozantinibom znašala 17,71 meseca, pri zdravljenju s sunitinibom pa 8,38 meseca (HR = 0,54; 95-% IZ: 0,41; 0,73). V skupini bolnikov s slabim prognostičnim obetom je mediana PFS pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji s kabozantinibom znašala 12,29 meseca, pri zdravljenju s sunitinibom pa 4,21 meseca (HR = 0,36; 95-% IZ: 0,23; 0,58).

V skupini zdravljenja z nivolumabom v kombinaciji s kabozantinibom je bila v primerjavi s skupino zdravljenja s sunitinibom opažena korist za PFS ne glede na ekspresijo PD-L1 tumorja. V skupini bolnikov z ekspresijo PD-L1 tumorja ≥ 1% je mediana PFS pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji s kabozantinibom znašala 13,08 meseca, pri zdravljenju s sunitinibom pa 4,67 meseca (HR = 0,45; 95-% IZ: 0,29; 0,68). V skupini bolnikov z ekspresijo PD-L1 tumorja < 1% je mediana PFS pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji s kabozantinibom znašala 19,84 meseca, pri zdravljenju s sunitinibom pa 9,26 meseca (HR = 0,50; 95-% IZ: 0,38; 0,65).

Dopolnjena analiza PFS in OS je bila izvedena, ko so vse bolnike spremljali najmanj 16,0 meseca, mediana spremljanja pa je znašala 23,5 meseca (glejte sliko 18 in sliko 19). Razmerje ogroženosti za PFS je znašalo 0,52 (95-% IZ: 0,43; 0,64). Razmerje ogroženosti za OS je znašalo 0,66 (95-% IZ: 0,50; 0,87). Dopolnjeni podatki o učinkovitosti (PFS in OS) v podskupinah glede na kategorijo tveganja po IMDC in stopnjo ekspresije PD-L1 tumorja potrjujejo prvotne rezultate. Pri dopolnjeni analizi je bila mediana PFS dosežena tudi v skupini z ugodnim prognostičnim obetom.

Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni

Slika 18: Kaplan-Meierjevi krivulji PFS (študija CA2099ER)

Preživetje brez napredovanje bolezni po oceni BICR (meseci)

Število ogroženih oseb

Verjetnost preživetja

Slika 19: Kaplan-Meierjevi krivulji OS (študija CA2099ER)

Celokupno preživetje (meseci)

Število ogroženih oseb

Subkutana oblika

Randomizirana odprta študija 3. faze v primerjavi z intravenskim nivolumabom (študija CA20967T) Varnost in učinkovitost subkutane oblike nivolumaba so ocenili v multicentrični, randomizirani, odprti študiji pri bolnikih z napredovalim ali metastatskim svetloceličnim RCC (študija CA20967T).

Bolnike, stare 18 let ali starejše, s histološko potrjenim napredovalim ali metastatskim svetloceličnim RCC, vključno s tistimi s sarkomatoidnimi lastnostmi, ki se predhodno niso zdravili z več kot

2 režimoma sistemskega zdravljenja, so randomizirali na prejemanje nivolumaba v odmerku 1200 mg subkutano vsake 4 tedne ali nivolumaba v odmerku 3 mg/kg intravensko vsaka 2 tedna. Bolnike z nezdravljenimi, simptomatskimi zasevki v osrednjem živčevju, zasevki v leptomeningah, sočasnimi malignimi boleznimi, ki jih je bilo treba zdraviti, ali maligno boleznijo v predhodnih 2 letih v anamnezi, aktivno ali znano avtoimunsko boleznijo ali s sumom nanjo ali bolnike, ki so se predhodno zdravili z zaviralcem kontrolnih točk, so iz študije izključili. Bolniki z asimptomatskimi, stabilnimi zasevki v osrednjem živčevju, ki niso potrebovali takojšnjega zdravljenja, so bili primerni za vključitev v študijo, če v 28 dneh pred prvim odmerkom preučevanega zdravila niso imeli znakov napredovanja bolezni.

Dejavniki stratifikacije za randomizacijo so bili telesna masa (< 80 kg v primerjavi z ≥ 80 kg) in kategorije tveganja v skladu s kriteriji IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) (ugoden, srednje ugoden ali slab prognostični obet).

Primarni cilj študije je bil dokazati neinferiornost serumskih koncentracij nivolumaba Cavgd28 in Cminss pri subkutani uporabi nivolumaba v primerjavi z intravensko uporabo nivolumaba (glejte

poglavje 5.2). Ključni sekundarni cilj študije je bil dokazati neinferiornost ORR pri subkutani uporabi nivolumaba v primerjavi z intravensko uporabo nivolumaba na podlagi ocene slepega neodvisnega centralnega pregleda (BICR – blinded independent central review). Dodatni sekundarni cilji so vključevali oceno trajanja odziva (DOR – duration of response), preživetje brez napredovanja bolezni (PFS - progression-free survival) in celokupno preživetje (OS - overall survival).

Skupno 495 bolnikov so randomizirali na prejemanje subkutanega nivolumaba (n = 248) ali intravenskega nivolumaba (n = 247). Mediana starosti bolnikov je bila 65 let (razpon: od 20 do 93), 51 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 14 % bolnikov pa ≥ 75 let; 85 % bolnikov je bilo belcev, 0,8 % bolnikov je bilo azijskega porekla, 0,4 % bolnikov je bilo temnopoltih in 68 % je bilo moških.

Sedeminpetdeset odstotkov bolnikov je imelo telesno maso < 80 kg, 43 % bolnikov pa ≥ 80 kg. Izhodiščna ocena stanja telesne zmogljivosti po Karnofskem je bila 70 (7 %), 80 (20 %), 90 (34 %) ali 100 (39 %). Porazdelitev bolnikov glede na kategorije tveganja po IMDC je bila naslednja: 21 % bolnikov je imelo ugoden, 62 % bolnikov srednje ugoden, 17 % bolnikov pa slab prognostični obet.

Študija je dokazala neinferiornost nivolumaba v odmerku 1200 mg subkutano v primerjavi z nivolumabom v odmerku 3 mg/kg intravensko (glejte poglavje 5.2). Pri primarni analizi (najkrajše obdobje spremljanja 8 mesecev) je ORR pri subkutani uporabi nivolumaba znašal 24,2 % (95-% IZ: 19,0; 30,0), pri intravenski uporabi nivolumaba pa 18,2 % (95-% IZ: 13,6; 23,6). Ocena razmerja med objektivnim odzivom in tveganjem je bila 1,33 (95-% IZ: 0,94; 1,88). Za potrditev neinferiornosti je morala biti spodnja meja dvostranskega 95-% IZ za razmerje med objektivnim odzivom in tveganjem

≥ 0,60. Posodobljeni rezultati učinkovitosti pri najkrajšem obdobju spremljanja 14,9 meseca (presečni

datum zbiranja podatkov 21. februar 2024) so prikazani v preglednici 29.

Preglednica 29: Rezultati učinkovitosti – študija CA20967T

ND = ni doseženo; NE = neocenljivo

a Opisna analiza.

b Interval zaupanja na osnovi Clopper-Pearsonove metode.

c Stratificirano glede na telesno maso (< 80 kg v primerjavi z ≥ 80 kg) in skupino tveganja v skladu s kriteriji IMDC

(ugoden v primerjavi s srednje ugodnim v primerjavi s slabim prognostičnim obetom).

d Za stratum prilagojeno razmerje tveganja (subkutani nivolumab v primerjavi z intravenskim nivolumabom) z uporabo Mantel-Haenszelove metode.

e Mediana je bila izračunana z uporabo Kaplan-Meierjeve metode.

Intravenska oblika

Randomizirana študija 3. faze za ovrednotenje nivolumaba v monoterapiji v primerjavi z everolimusom (študija CA209025)

Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 3 mg/kg kot samostojnega zdravila za zdravljenje

napredovalega svetloceličnega karcinoma ledvičnih celic so vrednotili v randomizirani, odprti študiji

3. faze (študija CA209025). V študijo so bili vključeni bolniki (stari 18 let ali starejši), pri katerih je bolezen med ali po 1 ali 2 režimih predhodnega antiangiogenega zdravljenja napredovala in se predhodno niso zdravili z več kot 3 režimi sistemskega zdravljenja. Bolniki so imeli oceno stanja telesne zmogljivosti po Karnofskem (KPS - Karnofsky Performance Score) ≥ 70 %. Bolnike so v to študijo vključili ne glede na status PD-L1 tumorja. Bolnike z anamnezo zasevkov v možganih ali prisotnimi zasevki v možganih, predhodnim zdravljenjem z zaviralcem tarče rapamicina pri sesalcih

(mTOR – mammalian target of rapamycin), aktivno avtoimunsko boleznijo ali zdravstvenimi stanji, ki

so zahtevala zdravljenje z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti, so iz te študije izključili.

Skupno 821 bolnikov so randomizirali na zdravljenje z nivolumabom v odmerku 3 mg/kg (n = 410) v obliki 60-minutne intravenske infuzije vsaka 2 tedna ali na zdravljenje z everolimusom (n = 411) v odmerku 10 mg peroralno enkrat na dan. Zdravljenje je trajalo, dokler je bila prisotna klinična korist ali dokler je bolnik zdravljenje prenašal. Prvo vrednotenje tumorja je bilo izvedeno 8 tednov po randomizaciji in se je prvo leto zdravljenja nadaljevalo na vsakih 8 tednov, nato pa na vsakih

12 tednov do napredovanja bolezni ali ukinitve zdravljenja, kar koli se je zgodilo kasneje. Pri bolnikih, ki so zdravljenje zaključili zaradi drugih razlogov in ne napredovanja bolezni, se je vrednotenje tumorja nadaljevalo tudi po zdravljenju. Zdravljenje po začetnem napredovanju bolezni po merilih RECIST, različica 1.1 je bilo dovoljeno, če je po presoji raziskovalca pri bolniku bila prisotna klinična korist in je bolnik preučevano zdravilo prenašal. Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo OS. Sekundarna merila učinkovitosti so vključevala raziskovalčevo oceno deleža objektivnega odziva in preživetje brez napredovanja bolezni.

Izhodiščne lastnosti so bile na splošno med skupinama uravnotežene. Mediana starosti bolnikov je bila 62 let (razpon: 18–88), 40 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 9 % bolnikov pa ≥ 75 let. Večina bolnikov je bilo moškega spola (75 %) in belcev (88 %), zastopane so bile vse rizične skupine po merilih centra za zdravljenje raka Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 34 % bolnikov je imelo oceno stanja telesne zmogljivosti po Karnofskem od 70 do 80 %, 66 % bolnikov pa od 90 do 100 %. Večina bolnikov (72 %) se je zdravila z enim predhodnim antiangiogenim zdravljenjem. Mediana trajanja časa od začetne diagnoze do randomizacije je bila 2,6 leta v obeh skupinah, v skupini z nivolumabom in skupini z everolimusom. Mediana trajanja zdravljenja je pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom, znašala 5,5 meseca (razpon: 0–29,6+ meseca), pri bolnikih, ki so se zdravili z everolimusom, pa 3,7 meseca (razpon: 6 dni–25,7+ meseca).

Pri 44 % bolnikov se je zdravljenje z nivolumabom nadaljevalo po napredovanju bolezni. Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja sta prikazani na sliki 20.

Verjetnost preživetja

Slika 20: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (študija CA209025)

Celokupno preživetje (meseci)

Število ogroženih oseb

Pri vnaprej predvideni vmesni analizi po 398 opaženih dogodkih (70 % predvidenega števila dogodkov za končno analizo) je preskušanje pokazalo statistično pomembno izboljšanje OS pri bolnikih, randomiziranih na nivolumab, v primerjavi z everolimusom (preglednica 30 in slika 20). Korist za OS je bila opažena ne glede na nivo ekspresije PD-L1 tumorja.

Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 30.

Preglednica 30: Rezultati učinkovitosti (študija CA209025)

“⁺” označuje cenzurirane podatke.

NE = neocenljivo

Mediana časa do nastopa objektivnega odziva je znašala 3,5 meseca (razpon: 1,4–24,8 meseca) po začetku zdravljenja z nivolumabom. Pri devetinštiridesetih (47,6 %) bolnikih z odzivom je ta še prisoten, s trajanjem v razponu od 0,0–27,6⁺ meseca.

Celokupno preživetje bi lahko spremljalo izboljšanje z boleznijo povezanih simptomov in za bolezen nespecifične kakovosti življenja, kar je bilo ovrednoteno s pomočjo validiranih in zanesljivih

lestvic FKSI-DRS (Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms) in EuroQoL EQ-5D. Pomembno izboljšanje simptomov (minimalna pomembna razlika (MID) = 2 točki po lestvici FKSI-DRS; p < 0,001) in časa do izboljšanja (razmerje ogroženosti = 1,66 (1,33; 2,08), p < 0,001) je bilo pomembno boljše pri bolnikih v skupini z nivolumabom. Obe skupini v študiji sta se zdravili z učinkovino, vendar pa je podatke o kakovosti življenja treba interpretirati v kontekstu odprte zasnove študije in posledično razlagati previdno.

Intravenska oblika

Študija varnosti faze 3b/4 (študija CA209374)

Iz študije CA209374, odprte študije o varnosti uporabe nivolumaba v monoterapiji (zdravljenje z odmerkom 240 mg vsaka 2 tedna) faze 3b/4, so na voljo dodatni podatki o varnosti in opisni podatki o učinkovitosti pri zdravljenju bolnikov z napredovalim ali metastatskim karcinomom ledvičnih celic

(n = 142), vključno s 44 bolniki z nejasno celično histologijo.

Pri osebah z nejasno celično histologijo je po najkrajšem obdobju spremljanja približno 16,7 meseca delež objektivnega odziva znašal 13,6 %, mediana trajanja odziva pa 10,2 meseca. Klinična aktivnost je bila opažena ne glede na status ekspresije PD-L1 tumorja.

Ploščatocelični karcinom glave in vratu Intravenska oblika

Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 3 mg/kg kot samostojnega zdravila za zdravljenje

metastatskega ali ponovljenega SCCHN so vrednotili v randomizirani, odprti študiji 3. faze

(študija CA209141). V študijo so bili vključeni bolniki (stari 18 let ali starejši) s histološko potrjenim rekurentnim ali metastatskim SCCHN (ustna votlina, žrelo, grlo) v stadiju III/IV, pri katerih lokalno kurativno zdravljenje (kirurški poseg ali obsevanje s kemoterapijo ali brez nje) ni bilo mogoče, bolezen pa je med ali v 6 mesecih po zdravljenju z režimom na osnovi platine napredovala in so imeli oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1. Predhodno zdravljenje na osnovi platine je bilo uvedeno v okviru adjuvantnega, neoadjuvantnega, primarnega ali ponovnega zdravljenja ali zdravljenja zasevkov. Bolnike so vključili ne glede na status PD-L1 tumorja ali status humanega virusa papiloma (HPV). Bolnike z aktivno avtoimunsko boleznijo, zdravstvenimi stanji, ki jih je treba zdraviti z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti, s ponovljenim ali z metastatskim karcinomom nosnega dela žrela, ploščatoceličnim karcinomom neznanega primarnega izvora, žleze slinavke ali neploščatocelične histologije (npr. sluznični melanom) ali z aktivnimi zasevki v možganih ali leptomeningah so iz študije izključili. Bolniki z zdravljenimi zasevki v možganih so bili primerni za vključitev, če se je nevrološko stanje povrnilo do izhodiščnega stanja vsaj 2 tedna pred vključitvijo in se niso zdravili s kortikosteroidi ali pa je zdravljenje potekalo z ustaljenim odmerjanjem ali z nižanjem odmerka kortikosteroida, ki je ustrezal odmerjanju < 10 mg prednizona na dan.

Skupno 361 bolnikov so randomizirali na zdravljenje z nivolumabom v odmerku 3 mg/kg v obliki 60-minutne intravenske infuzije vsaka 2 tedna (n = 240) ali na zdravljenje z zdravilom po izbiri raziskovalca: cetuksimab (n = 15) v polnilnem odmerku 400 mg/m² in nato v odmerku 250 mg/m² tedensko, metotreksat (n = 52) v odmerku od 40 do 60 mg/m² tedensko ali docetaksel (n = 54) v odmerku od 30 do 40 mg/m² tedensko. Randomizacija je bila stratificirana glede na predhodno zdravljenje s cetuksimabom. Zdravljenje je trajalo, dokler je bila prisotna klinična korist ali dokler je bolnik zdravljenje prenašal. Vrednotenje tumorja po merilih RECIST, različica 1.1, je bilo izvedeno 9 tednov po randomizaciji, nato pa se je nadaljevalo vsakih 6 tednov. Zdravljenje z nivolumabom po začetnem napredovanju bolezni po merilih RECIST, različica 1.1, je bilo dovoljeno, če je po presoji raziskovalca pri bolniku bila prisotna klinična korist in je bolnik preučevano zdravilo prenašal.

Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo OS. Ključni sekundarni merili učinkovitosti sta bili raziskovalčeva ocena preživetja brez napredovanja bolezni in delež objektivnega odziva. Izvedene so bile še dodatne, vnaprej predvidene analize po podskupinah za ovrednotenje učinkovitosti glede na ekspresijo PD-L1 tumorja pri vnaprej določenih vrednostih 1 %, 5 % in 10 %.

Pred randomizacijo so sistematično zbrali vzorce tumorskega tkiva z namenom izvedbe vnaprej predvidenih analiz učinkovitosti glede na ekspresijo PD-L1 tumorja. Ekspresija PD-L1 tumorja je bila določena s testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Izhodiščne lastnosti so bile na splošno med skupinama uravnotežene. Mediana starost bolnikov je bila 60 let (razpon: 28–83), 31 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 5 % bolnikov pa ≥ 75 let. 83 % bolnikov je bilo moškega spola in 83 % bolnikov je bilo belcev. Ocena stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG v izhodišču je bila 0 (20 %) ali 1 (78 %). 77 % bolnikov je bilo nekdanjih/trenutnih

kadilcev, 90 % bolnikov je imelo bolezen v IV. stadiju, 66 % bolnikov je imelo dve leziji ali več, 45 % bolnikov se je predhodno zdravilo z eno linijo sistemskega zdravljenja, 34 % z dvema linijama sistemskega zdravljenja, 20 % pa s tremi linijami ali več sistemskega zdravljenja. 25 % bolnikov je bilo pozitivnih za HPV-16.

Pri spremljanju, ki je trajalo najmanj 11,4 meseca, je preskušanje pokazalo statistično pomembno izboljšanje OS pri bolnikih, randomiziranih na nivolumab, v primerjavi z zdravilom po izbiri raziskovalca. Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja sta prikazani na sliki 21. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 31.

Verjetnost preživetja

Slika 21: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (študija CA209141)

Celokupno preživetje (meseci)

Število ogroženih oseb

Preglednica 31: Rezultati učinkovitosti (študija CA209141)

a Na osnovi modela stratificiranih proporcionalnih ogroženosti.

b p-vrednost na osnovi testa log-rank, stratificiranega glede na predhodno zdravljenje s cetuksimabom; ustrezna

O’Brien-Flemingova mejna vrednost pomembne učinkovitosti je 0,0227.

c V skupini z nivolumabom sta bila dva bolnika s popolnim odzivom (CR) in sedem bolnikov z delnim odzivom (PR),

ki so imeli ekspresijo PD-L1 tumorja < 1 %.

Merljiva ekspresija PD-L1 tumorja je bila izmerjena pri 67 % bolnikov v skupini zdravljenja z nivolumabom in 82 % bolnikov v skupini zdravljenja z zdravilom po izbiri raziskovalca. Stopnje ekspresije PD-L1 tumorja so bile med obema skupinama zdravljena uravnotežene (nivolumab v primerjavi z zdravilom po izbiri raziskovalca) pri vsaki vnaprej določeni stopnji ekspresije PD-L1 tumorja: ≥ 1 % (55 % v primerjavi z 62 %), ≥ 5 % (34 % v primerjavi s 43 %) ali ≥ 10 % (27 % v primerjavi s 34 %).

Pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorja v skupini zdravljenja z nivolumabom so pri vseh vnaprej določenih stopnjah ekspresije ugotovili večjo verjetnost izboljšanja preživetja v primerjavi z bolniki v skupini zdravljenja z zdravilom po izbiri raziskovalca. Obseg koristi za OS je bil pri stopnjah ekspresije PD-L1 tumorja ≥ 1 %, ≥ 5 % ali ≥ 10 % konsistenten (glejte preglednico 32).

Preglednica 32: Celokupno preživetje glede na ekspresijo PD-L1 tumorja (študija CA209141)

V eksplorativni post-hoc analizi so z nevalidirano analizo analizirali ekspresijo PD-L1 tumorske celice in ekspresijo PD-L1 s tumorjem povezane imunske celice (TAIC; tumour-associated immune cell) v povezavi z obsegom učinka zdravljenja z nivolumabom v primerjavi z zdravljenjem z zdravilom po izbiri raziskovalca. Analiza je pokazala, da s koristjo zdravljenja z nivolumabom v primerjavi z zdravljenjem z zdravilom po izbiri raziskovalca ni povezana le ekspresija PD-L1 tumorske celice, temveč domnevno tudi ekspresija PD-L1 TAIC (glejte preglednico 33). Zaradi majhnega števila bolnikov v podskupini in eksplorativne narave analize ti podatki ne omogočajo definitivnih zaključkov.

Preglednica 33: Učinkovitost glede na ekspresijo PD-L1 tumorske celice in TAIC (študija CA209141)

a Celokupno preživetje in preživetje brez napredovanja bolezni sta ocenjeni s Kaplan-Meierjevo metodo.

b Razmerje ogroženosti (HR) v vsaki podskupini izhaja iz Coxovega modela proporcionalnih hazardov z zdravljenjem

kot edino kovariato.

c Interval zaupanja za delež objektivnega odziva (ORR) je izračunan s Clopper-Pearsonovo metodo.

d PD-L1+ TAIC v mikrookolju tumorja so kvalitativno ocenili in na osnovi ocene patologa označili z izrazi “številno”, “vmesno” in “redko”. Skupini “številno” in “vmesno” so združili v skupino “obilno”.

Bolnike s primarnim mestom raka v ustnem delu žrela po oceni raziskovalca so testirali na HPV (imunohistokemično [IHC] določanje p16). Korist za OS je bila opažena ne glede na status HPV (HPV-pozitivni: razmerje ogroženosti = 0,63; 95-% interval zaupanja: 0,38; 1,04, HPV-negativni:

razmerje ogroženosti = 0,64; 95-% interval zaupanja: 0,40; 1,03 in HPV-neznano: razmerje

ogroženosti = 0,78; 95-% interval zaupanja: 0,55; 1,10).

Izide zdravljenja o katerih so poročali bolniki (PROs, patient-reported outcomes) so ocenili s pomočjo vprašalnikov EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 in 3-stopenjskim EQ-5D. Pri spremljanju, ki je trajalo več kot 15 tednov, so bili izidi po poročanju bolnikov, ki so se zdravili z nivolumabom, stabilni, pri bolnikih, ki so bili dodeljeni na zdravljenje z zdravilom po izbiri raziskovalca, pa je bilo opazno pomembno pojemanje aktivnosti (npr. telesnih, družinskih, socialnih) in zdravstvenega stanja, pa tudi večjo bolezensko simptomatiko (npr. utrujenost, dispneja, izguba apetita, bolečina, senzorične težave, težave s socialnimi stiki). Podatke o izidih zdravljenja po poročanju bolnikov je treba interpretirati v kontekstu odprte zasnove študije in jih zato obravnavati previdno.

Urotelijski karcinom

Adjuvantno zdravljenje urotelijskega karcinoma

Intravenska oblika

Randomizirana študija 3. faze adjuvantnega zdravljenja z nivolumabom v primerjavi s placebom

(študija CA209274)

Varnost in učinkovitost uporabe nivolumaba v monoterapiji za adjuvantno zdravljenje urotelijskega karcinoma so vrednotili v multicentrični, randomizirani, s placebom nadzorovani dvojno slepi študiji

3. faze (študija CA209274). V študijo so vključili bolnike (stare 18 let ali starejše) pri katerih je bila izvedena radikalna resekcija mišično invazivnega urotelijskega karcinoma (MIUC – muscle invasive urothelial carcinoma), ki je izviral iz sečnega mehurja ali zgornjega dela sečil (pielon ali sečevod) in so imeli veliko tveganje za ponovitev. Patološki kriteriji mišično invazivnega urotelijskega karcinoma, ki so opredelili, da gre za bolnike z visokim tveganjem, so bili ypT2-ypT4a ali ypN⁺ pri odraslih bolnikih, ki so prejemali neoadjuvantno kemoterapijo s cisplatinom, in pT3-pT4a ali pN⁺ pri odraslih bolnikih, ki niso prejemali neoadjuvantne kemoterapije s cisplatinom in niso bili primerni za adjuvantno kemoterapijo s cisplatinom ali pa so jo zavrnili. V študijo so vključili bolnike ne glede na status PD-L1, ki so imeli oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1 (ocena 2 po lestvici ECOG je bila dovoljena pri bolnikih, ki niso bili primerni za neoadjuvantno kemoterapijo s cisplatinom). Ekspresija PD-L1 tumorskih celic je bila določena s testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Iz študije so izključili bolnike z znanimi aktivnimi avtoimunskimi boleznimi ali sumom nanje, bolnike, ki so se zdravili s katero koli od naslednjih oblik zdravljenja: kemoterapijo, obsevanjem, biološkimi zdravili za zdravljenje rakave bolezni, intravezikalno ali z raziskovalno obliko zdravljenja v 28 dneh pred prvim prejemom preučevanega zdravila.

Skupno 709 bolnikov so randomizirali na prejemanje nivolumaba v odmerku 240 mg (n = 353) vsaka 2 tedna ali placeba (n = 356) vsaka 2 tedna. Bolniki so preučevano zdravilo prejemali do ponovitve bolezni, pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov ali najdaljše obdobje zdravljenja, ki je bilo 1 leto. Od teh je 282 bolnikov imelo ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 %; 140 bolnikov v skupini, ki je prejemala nivolumab, in 142 bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo. Randomizacija je bila razslojena glede na patološki status bezgavk (N+ v primerjavi z N0/x z < 10 odstranjenih bezgavk v primerjavi z N0 z ≥ 10 odstranjenih bezgavk), ekspresijo PD-L1 tumorskih celic (≥ 1 % v primerjavi z

< 1 %/nedoločeno) in uporabo neoadjuvantne kemoterapije s cisplatinom. Slikovno vrednotenje

tumorja je bilo od datuma prvega odmerka do 96. tedna izvedeno na vsakih 12 tednov, od 96. do

160. tedna na vsakih 16 tednov, nato pa na vsakih 24 tednov do ponovitve v neurotelijskem traktu ali prekinitve zdravljenja (kar se je zgodilo kasneje) za največ 5 let. Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo preživetje brez bolezni (DFS – disease-free survival) pri vseh randomiziranih bolnikih in preživetje brez bolezni pri randomiziranih bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 %. Preživetje brez bolezni je bilo opredeljeno kot čas med datumom randomizacije in datumom prve dokumentirane ponovitve po oceni raziskovalca (lokalni urotelijski trakt, lokalni neurotelijski trakt ali oddaljeno) ali datumom smrti (katerikoli vzrok), karkoli je nastopilo prej. Sekundarno merilo izida učinkovitosti je vključevalo celokupno preživetje (OS – overall survival).

Izhodiščne lastnosti so bile na splošno med skupinama zdravljenja uravnotežene. Mediana starosti bolnikov z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 % je bila 66 let (razpon: 34−92 let), 76 % bolnikov je bilo moškega spola in 76 % bolnikov belcev. Dvainosemdeset odstotkov bolnikov je imelo mišično invazivni rak sečnega mehurja (MIBC – muscle invasive bladder cancer), 18 % bolnikov je imelo urotelijski karcinom zgornjega trakta (UTUC – upper tract urothelial carcinoma) (pielon in sečevod), 42 % bolnikov se je predhodno neoadjuvantno zdravilo s cisplatinom, 45 % bolnikov je bilo N+ pri radikalni resekciji, bolniki so imeli oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 (61 %),

1 (37 %) ali 2 (2 %) in 7 % bolnikov je imelo vrednost hemoglobina < 10 g/dl.

Pri primarni vnaprej določeni vmesni analizi pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 % (najkrajše obdobje spremljanja 6,3 meseca in mediana spremljanja skupine, ki je prejemala nivolumab, 22,1 meseca) je študija pokazala statistično pomembno izboljšanje DFS pri bolnikih randomiziranih na nivolumab v primerjavi s placebom. Po ugotovitvah raziskovalca mediana DFS ni bila dosežena

(95-% IZ: 21,19; ND) za nivolumab v primerjavi z 8,41 meseca (95-% IZ: 5,59; 21,19) za placebo,

HR 0,55 (98,72-% IZ: 0,35; 0,85), p-vrednost = 0,0005. Primarna analiza preživetja brez bolezni je vključevala cenzurirane podatke za novo zdravilo proti raku. Rezultati za preživetje brez bolezni s cenzuriranimi podatki za novo zdravilo proti raku in brez njih so bili konsistentni.

Pri dopolnjeni opisni analizi DFS pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 % (najkrajše obdobje spremljanja 11,4 meseca in mediana spremljanja skupine, ki je prejemala nivolumab,

25,5 meseca) je bilo izboljšanje za DFS potrjeno.

Rezultati učinkovitosti iz te opisne dopolnjene analize so prikazani v preglednici 34 in na sliki 22.

Preglednica 34: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 %

(študija CA209274)

ND: ni doseženo; NE: neocenljivo.

a Stratificirani Coxov model proporcionalnih ogroženosti. Razmerje ogroženosti je nivolumab nad placebom.

b Na osnovi Kaplan-Meierjeve ocene.

Verjetnost preživetja brez bolezni

Slika 22: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez bolezni pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 % (študija CA209274)

Preživetje brez bolezni (meseci)

Število ogroženih oseb

Najkrajše obdobje spremljanja 11,4 meseca

V vmesni analizi OS podatki o celokupnem preživetju še niso bili zreli s HR = 0,63; (99,26-% IZ: od 0,38 do 1,02; p-vrednost = 0,0099). Mediana celokupnega preživetja v skupini, ki je prejemala nivolumab, ni bila dosežena, medtem ko je mediana celokupnega preživetja v primerjalni skupini znašala 59,43 meseca (95-% IZ: 29,14; ND) (glejte sliko 23).

Eksploratorna vnaprej določena opisna analiza po podskupinah je bila izvedena pri bolnikih na osnovi

predhodnega neoadjuvantnega zdravljenja s cisplatinom.

V podskupini bolnikov z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 %, ki so se predhodno neoadjuvantno zdravili s cisplatinom (n = 118), je DFS HR znašalo 0,37 (95-% IZ: 0,22; 0,64), mediana DFS v skupini, ki je prejemala nivolumab, ni bila dosežena, v skupini, ki je prejemala placebo, pa je znašala 8,41 meseca. V podskupini bolnikov z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 %, ki se predhodno niso neoadjuvantno zdravili s cisplatinom (n = 164), je DFS HR znašalo 0,69 (95-% IZ: 0,44; 1,08), mediana DFS je v skupini, ki je prejemala nivolumab, znašala 29,67 meseca, v skupini, ki je prejemala placebo, pa 11,37 meseca.

Verjetnost celokupnega preživetja

Slika 23: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 ≥ 1 % (študija CA209274)

Celokupno preživetje (meseci)

Število ogroženih oseb

placebo nivolumab

Najkrajše obdobje spremljanja 52,9 meseca.

Zdravljenje napredovalega urotelijskega karcinoma

Intravenska oblika

Randomizirana odprta študija 3. faze za ovrednotenje nivolumaba v kombinaciji s kemoterapijo v primerjavi s kemoterapijo (študija CA209901)

Varnost in učinkovitost nivolumaba v kombinaciji s cisplatinom in gemcitabinom, nato pa zdravljenja z nivolumabom v monoterapiji so vrednotili v randomizirani odprti študiji CA209901 pri bolnikih z neoperabilnim ali metastatskim urotelijskim karcinomom, ki so bili primerni za zdravljenje s cisplatinom. V študijo so bile vključene osebe (stare 18 let ali starejše) s histološkimi ali citološkimi znaki metastatskega ali kirurško neoperabilnega prehodnoceličnega karcinoma (TCC – transitional cell carcinoma) urotelija, ki je vključeval pielon, sečevod, sečni mehur ali sečnico, in ki so bile primerne za zdravljenje s cisplatinom in gemcitabinom. Manjše histološke različice (skupno < 50 %) so bile sprejemljive (TCC je moral biti dominantna histologija). Vse osebe so morale imeti merljivo bolezen na podlagi računalniške tomografije (CT) ali slikanja z magnetno resonanco (MRI) v skladu z merili RECIST različice 1.1. Predhodna sistemska zdravljenja proti raku za metastatski ali kirurško neoperabilni urotelijski karcinom niso bila dovoljena. Predhodna neoadjuvantna kemoterapija ali

predhodna adjuvantna kemoterapija na osnovi platine po radikalni cistektomiji je bila dovoljena, če je do ponovitve bolezni prišlo ≥ 12 mesecev po dokončanem zdravljenju. Predhodno intravezikalno zdravljenje je bilo dovoljeno, če je bilo dokončano vsaj 4 tedne pred uvedbo zdravljenja v študiji.

Kurativno zdravljenje z obsevanjem (s kemoterapijo ali brez nje) je bilo dovoljeno, če je bilo zdravljenje dokončano ≥ 12 mesecev pred vključitvijo. Paliativna radioterapija je bila dovoljena, če je bila dokončana vsaj 2 tedna pred zdravljenjem.

Skupno 608 bolnikov so randomizirali na zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji s cisplatinom in gemcitabinom (n = 304) ali na zdravljenje s cisplatinom in gemcitabinom (n = 304). Randomizacija je bila stratificirana glede na status PD-L1 tumorja (≥ 1 % v primerjavi z < 1 % ali nedoločljivo) in metastaze v jetrih (da v primerjavi z ne). Mediana starost bolnikov je bila 65 let (razpon: od 32 do 86), 51 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let in 12 % bolnikov je bilo starih ≥ 75 let; 23 % bolnikov je bilo azijskega porekla, 72 % bolnikov je bilo belcev in 0,3 % bolnikov je bilo temnopoltih; 77 % je bilo moških in 23 % je bilo žensk. Stanje telesne zmogljivosti po lestvici ECOG v izhodišču je bilo 0

(53 %) ali 1 (46 %). Bolniki v skupini z nivolumabom v kombinaciji s cisplatinom in gemcitabinom so se zdravili z nivolumabom v odmerku 360 mg vsake tri tedne v kombinaciji s cisplatinom in gemcitabinom v do 6 ciklih, po tem pa so bolniki prejemali nivolumab v monoterapiji v odmerku

480 mg vsake 4 tedne za skupno do 24 mesecev. Bolniki so prejeli gemcitabin v odmerku 1000 mg/m² v obliki 30-minutne intravenske infuzije na 1. in 8. dan 3-tedenskega cikla zdravljenja ter cisplatin v odmerku 70 mg/m² v obliki 30–120-minutne intravenske infuzije na 1. dan 3-tedenskega cikla zdravljenja. Skupno 92 bolnikov (49 v skupini z nivolumabom v kombinaciji s cisplatinom in gemcitabinom ter 43 v skupini s cisplatinom in gemcitabinom) je zamenjalo zdravljenje s cisplatinom za zdravljenje s karboplatinom po najmanj enem ciklu cisplatina.

Študija je pokazala statistično pomembno korist za OS in PFS pri bolnikih, randomiziranih na zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji s cisplatinom in gemcitabinom, v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na zdravljenje samo s cisplatinom in gemcitabinom. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 35 ter na sliki 24 in sliki 25.

Preglednica 35: Rezultati učinkovitosti (študija CA209901)

a Na osnovi Kaplan-Meierjeve ocene

b Stratificirani Coxov model proporcionalnih ogroženosti.

c 2-stranska p-vrednost iz stratificiranega testa log-rank.

Verjetnost preživetja

Slika 24: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (študija CA209901)

Celokupno preživetje (meseci)

Število ogroženih oseb

Na osnovi kliničnih podatkov na presečni dan: 9. maj 2023, najkrajše obdobje spremljanja 7,4 meseca

Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni

Slika 25: Kaplan-Meierjevi krivulji PFS (študija CA209901)

Preživetje brez napredovanja bolezni (meseci)

Število ogroženih oseb

Na osnovi kliničnih podatkov na presečni dan: 9. maj 2023, najkrajše obdobje spremljanja 7,4 meseca

Primarna analiza PFS je vključevala cenzurirane podatke za novo zdravljenje raka pred napredovanjem bolezni (preglednica 33). Rezultati za PFS s cenzuriranimi podatki za novo zdravilo proti raku in brez njih pred napredovanjem bolezni so bili konsistentni.

Intravenska oblika

Odprta študija 2. faze (študija CA209275)

Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 3 mg/kg kot samostojnega zdravila za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim urotelijskim karcinomom so vrednotili v multicentrični, odprti, enoskupinski študiji 2. faze (CA209275).

V študijo so bili vključeni bolniki (stari 18 let ali starejši), pri katerih je bolezen napredovala med ali po zdravljenju že napredovale ali metastatske bolezni s kemoterapijo, ki je vključevala platino, oziroma je bolezen napredovala v 12 mesecih neoadjuvantnega ali adjuvantnega zdravljenja s kemoterapijo, ki je vključevala platino. Bolniki so imeli oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1 in so bili vključeni ne glede na status PD-L1 tumorja. Bolnike z aktivnimi zasevki v možganih ali leptomeningah, aktivno avtoimunsko boleznijo ali zdravstvenimi stanji, ki so zahtevala

zdravljenje z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti, so iz študije izključili. Izključili so tudi bolnike z zasevki v jetrih, ki so se predhodno zdravili z več kot 2 linijama kemoterapije.

Učinkovitost so ovrednotili pri skupno 270 bolnikih, ki so prejemali nivolumab v odmerku 3 mg/kg v obliki 60-minutne intravenske infuzije vsaka 2 tedna. Najkrajše obdobje spremljanja je znašalo

8,3 meseca. Zdravljenje je trajalo, dokler je bila prisotna klinična korist ali dokler je bolnik zdravljenje

prenašal. Prvo vrednotenje tumorja je bilo izvedeno 8 tednov po začetku zdravljenja in se je do

48. tedna nadaljevalo na vsakih 8 tednov, kasneje pa na vsakih 12 tednov do napredovanja bolezni ali ukinitve zdravljenja, kar koli se je zgodilo kasneje. Pri bolnikih, ki so prekinili zdravljenje iz drugih razlogov in ne zaradi napredovanja bolezni, se je vrednotenje tumorja nadaljevalo tudi po prekinitvi zdravljenja. Zdravljenje po začetnem napredovanju bolezni po merilih RECIST, različica 1.1, je bilo dovoljeno, če je po presoji raziskovalca pri bolniku bila prisotna klinična korist, napredovanje bolezni ni bilo hitro in je bolnik preučevano zdravilo prenašal. Primarno merilo izida učinkovitosti je bil delež objektivnega odziva, kar je bilo ocenjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR - Blinded Independent Central Review). Dodatna merila učinkovitosti vključujejo trajanje odziva, preživetje brez napredovanja bolezni in OS (glejte preglednico 36).

Mediana starost bolnikov je bila 66 let (razpon: 38 do 90), 55 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 14 % bolnikov pa ≥ 75 let. Večina bolnikov je bila belcev (86 %) in moškega spola (78 %). Ocena stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG v izhodišču je bila 0 (54 %) ali 1 (46 %).

Preglednica 36: Rezultati učinkovitosti (študija CA209275)^a

“⁺” označuje cenzurirane podatke.

a Mediana spremljanja 11,5 meseca.

b Nestabilni podatki zaradi omejenega trajanja odziva.

c Vključuje 4 z uporabo zdravila povezane smrtne izide: 1 pnevmonitis, 1 akutno respiratorno odpoved, 1 respiratorno odpoved in 1 kardiovaskularno odpoved.

NE: neocenljivo.

Rezultati post-hoc eksploratornih analiz kažejo, da lahko pri bolnikih z majhno ekspresijo

PD-L1 tumorja (npr. < 1 %) do brez nje h kliničnemu izidu pripomorejo druge lastnosti bolnika (npr. metastaze v jetrih, visceralne metastaze, vrednost hemoglobina < 10 g/dl v izhodišču in stanje telesne zmogljivosti po lestvici ECOG = 1).

Intravenska oblika

Odprta študija 1./2. faze (študija CA209032)

Študija CA209032 je bila odprta študija 1./2. faze z več kohortami, ki je vključevala kohorto

78 bolnikov (vključno z 18 osebami, ki so prejele predvideno navzkrižno zdravljenje s kombinacijo nivolumaba v odmerku 3 mg/kg in ipilimumaba v odmerku 1 mg/kg) s podobnimi vključitvenimi kriteriji kot v študiji CA209275 zdravljenja urotelijskega karcinoma z nivolumabom v odmerku

3 mg/kg v monoterapiji. Po najkrajšem obdobju spremljanja 9 mesecev je z raziskovalčevo oceno potrjeni delež objektivnega odziva znašal 24,4 % (95-% interval zaupanja: 15,3; 35,4). Mediana trajanja odziva ni bila dosežena (razpon: 4,4–16,6⁺ meseca). Mediana OS je znašala 9,7 meseca (95-% interval zaupanja: 7,26; 16,16). Ocenjeni delež OS v 6. mesecu je znašal 69,2 % (interval zaupanja: 57,7; 78,2), v 12. mesecu pa 45,6 % (interval zaupanja: 34,2; 56,3).

Rak debelega črevesa in danke s pomanjkljivim popravljanjem neujemanja (dMMR) ali z visoko stopnjo mikrosatelitne nestabilnosti (MSI-H)

Intravenska oblika

Odprta študija nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom v primerjavi s kemoterapijo pri bolnikih z rakom debelega črevesa in danke z dMMR ali MSI-H, ki se še niso zdravili zaradi metastaz

Varnost in učinkovitost uporabe nivolumaba v odmerku 240 mg v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 1 mg/kg vsake 3 tedne za največ 4 odmerke, ki ji sledi monoterapija z nivolumabom v odmerku 480 mg vsake 4 tedne, pri prvi liniji zdravljenja neoperabilnega ali metastatskega raka debelega črevesa in danke z znanim statusom MSI-H ali dMMR tumorja so ocenili v randomizirani, večskupinski, odprti študiji 3. faze (CA2098HW). Preučevane skupine zdravljenja so vključevale nivolumab v monoterapiji, nivolumab v kombinaciji z ipilimumabom ali kemoterapijo po izbiri raziskovalca. Status MSI-H ali dMMR tumorja so določili v skladu z običajno lokalno prakso z uporabo testa PCR, sekvenciranja naslednje generacije ali imunohistokemije. Oceno statusa MSI-H s

testom PCR (Idylla MSI) in oceno statusa dMMR z imunohistokemijo (test Omnis MMR) v centralnem laboratoriju so izvedli retrospektivno z uporabo vzorcev tumorja bolnikov, uporabljenih za določanje statusa MSI-H/dMMR v lokalnih laboratorijih. Bolniki, pri katerih so v centralnem laboratoriju z enim od navedenih testov potrdili status MSI-H/dMMR, so predstavljali primarno populacijo za oceno učinkovitosti. Iz študije so bili izključeni bolniki z metastazami v možganih, ki so bili simptomatski, imeli aktivno avtoimunsko bolezen, uporabljali sistemske kortikosteroide ali imunosupresive oziroma se zdravili z zaviralci kontrolnih točk. Randomizacija je bila stratificirana glede na mesto tumorja (na desni ali levi strani). Bolniki, ki so bili randomizirani v skupino, ki je prejemala kemoterapijo, so lahko začeli prejemati kombinirano zdravljenje z nivolumabom in ipilimumabom, ko je prišlo do napredovanja bolezni po oceni BICR.

V študiji so randomizirali skupno 303 bolnike, ki se še niso zdravili zaradi metastaz, in sicer

202 bolnika v skupino, ki je prejemala nivolumab v kombinaciji z ipilimumabom, in 101 bolnika v skupino, ki je prejemala kemoterapijo. Med temi bolniki jih je 255 imelo status MSI-H/dMMR, ki so ga potrdili v centralnem laboratoriju, in sicer 171 bolnikov v skupini, ki je prejemala nivolumab v kombinaciji z ipilimumabom, in 84 bolnikov v skupini, ki je prejemala kemoterapijo. Bolniki v skupini, ki je prejemala nivolumab v kombinaciji z ipilimumabom, so prejeli 240 mg nivolumaba vsake 3 tedne v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 1 mg/kg vsake 3 tedne za največ 4 odmerke in nato nivolumab v monoterapiji v odmerku 480 mg vsake 4 tedne. Bolniki v skupini s kemoterapijo so prejemali: mFOLFOX6 (oksaliplatin, levkovorin in fluorouracil) z bevacizumabom ali cetuksimabom ali brez njiju: bolusni odmerek oksaliplatina 85 mg/m², levkovorina 400 mg/m² in fluorouracila 400 mg/m², ki mu je sledil odmerek fluorouracila 2400 mg/m² v obliki 46-urne infuzije vsaka 2 tedna. Bevacizumab v odmerku 5 mg/kg ali cetuksimab v odmerku 500 mg/m², apliciran pred shemo mFOLFOX6, vsaka 2 tedna, ali FOLFIRI (irinotekan, levkovorin in fluorouracil) z bevacizumabom ali cetuksimabom ali brez njiju: bolusni odmerek irinotekana 180 mg/m², levkovorina 400 mg/m² in fluorouracila 400 mg/m² ter fluorouracil v odmerku 2400 mg/m² v obliki 46-urne infuzije vsaka 2 tedna. Bevacizumab v odmerku 5 mg/kg ali cetuksimab v odmerku 500 mg/m², apliciran pred shemo FOLFIRI, vsaka 2 tedna. Zdravljenje je trajalo, dokler bolezen ni napredovala, se niso pojavili nesprejemljivi toksični učinki, pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom pa do 24 mesecev. Bolniki, pri katerih je bilo kombinirano zdravljenje prekinjeno zaradi neželenega učinka, pripisanega ipilimumabu, so lahko nadaljevali z zdravljenjem z nivolumabom kot samostojnim zdravilom. Ocene tumorjev po merilih RECIST različice 1.1 so prvih 24 tednov izvajali vsakih 6 tednov, nato do 96. tedna vsakih 8 tednov, do 146. tedna vsakih 16 tednov in zatem vsakih 24 tednov.

Izhodiščne lastnosti vseh randomiziranih bolnikov, ki se še niso zdravili zaradi metastatske bolezni, so

bile naslednje: mediana starosti je bila 63 let (razpon: od 21 do 87), 46 % bolnikov je bilo starih

≥ 65 let, 18 % bolnikov pa ≥ 75 let; 46 % bolnikov je bilo moškega spola in 86 % bolnikov je bilo belcev. Izhodiščni oceni stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG sta bili 0 (54 %) in ≥ 1 (46 %); tumor je bil pri 68 % bolnikov na desni strani in pri 32 % bolnikov na levi strani; od 223 bolnikov z znanim statusom jih je 39 imelo potrjen Lynchev sindrom. Izhodiščne lastnosti bolnikov, ki se še niso zdravili zaradi metastatske bolezni in pri katerih so v centralnem laboratoriju potrdili status

MSI-H/dMMR, so bile konsistentne z izhodiščnimi lastnostmi vseh randomiziranih predhodno

nezdravljenih bolnikov. Od 101 bolnika, randomiziranega na prejemanje kemoterapije, jih je

88 prejemalo kemoterapijo po protokolu, ki je vključevala režime z oksaliplatinom (58 %) in režime z irinotekanom (42 %). Poleg tega je 66 bolnikov prejemalo tudi tarčno zdravilo, in sicer bevacizumab (64 %) ali cetuksimab (11 %).

Primarno merilo izida učinkovitosti v študiji je bilo PFS po oceni BICR na podlagi meril RECIST različice 1.1. Dodatna merila učinkovitosti so vključevala ORR po oceni BICR, OS in trajanje odziva.

Primarni opazovani dogodek v študiji je bil ob načrtovani vmesni analizi dosežen, saj so ugotovili statistično pomembno izboljšanje PFS po oceni BICR pri bolnikih z MSI-H/dMMR, potrjenim v centralnem laboratoriju, v skupini, ki je prejemala nivolumab v kombinaciji z ipilimumabom, v primerjavi s skupino, ki je prejemala kemoterapijo. Rezultati PFS po oceni BICR so predstavljeni v preglednici 37 in na sliki 26. V času te vmesne analize drugih opazovanih dogodkov, vključno s

podatki iz skupine, ki je prejemala nivolumab v monoterapiji, niso preskusili zaradi hierarhije preskusov.

Preglednica 37: Rezultati učinkovitosti pri prvi liniji zdravljenja raka debelega črevesa in danke z MSI-H/dMMR, potrjenega v centralnem laboratoriju (CA2098HW)^a

a Mediana spremljanja 31,5 meseca (razpon: od 6,1 do 48,4 meseca).

b Na osnovi 2-stranskega stratificiranega testa log-rank.

Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni

Slika 26: Kaplan-Meierjevi krivulji PFS pri prvi liniji zdravljenja bolnikov z rakom debelega črevesa in danke z MSI-H/dMMR, potrjenim v centralnem laboratoriju (CA2098HW)

Preživetje brez napredovanja bolezni (meseci)

Število ogroženih oseb

Odprta študija nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom pri zdravljenju raka debelega črevesa in danke z dMMR ali MSI-H pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili s kombinirano kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina

Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 3 mg/kg v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku

1 mg/kg za zdravljenje metastatskega raka debelega črevesa in danke z dMMR ali MSI-H so vrednotili

v multicentrični, odprti, enoskupinski študiji 2. faze (CA209142).

V študijo so bili vključeni bolniki (stari 18 let ali starejši) z lokalno določenim dMMR ali MSI-H statusom, pri katerih je bolezen napredovala med ali po predhodnem zdravljenju s fluoropirimidinom in oksaliplatinom ali irinotekanom oziroma tistih bolnikih, ki takšnega zdravljenja niso prenašali. Pri bolnikih, pri katerih je bilo nazadnje uvedeno adjuvantno zdravljenje, je bolezen morala napredovati med zdravljenjem ali v 6 mesecih po zaključku zadnjega adjuvantnega zdravljenja s kemoterapijo.

Bolniki so imeli oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1 in so bili vključeni ne glede na status PD-L1 tumorja. Bolnike z aktivnimi zasevki v možganih, aktivno avtoimunsko boleznijo ali zdravstvenimi stanji, ki so zahtevala zdravljenje z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti, so iz študije izključili.

Skupno 119 bolnikov se je zdravilo z nivolumabom v odmerku 3 mg/kg, ki so ga prejemali v obliki 60-minutne intravenske infuzije v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 1 mg/kg v obliki

90-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne, 4 odmerke, nato pa je sledilo zdravljenje z nivolumabom v monoterapiji v odmerku 3 mg/kg vsaka 2 tedna. Zdravljenje je trajalo dokler je bila prisotna klinična korist oziroma dokler je bolnik zdravljenje prenašal. Vrednotenje tumorja po merilih RECIST, različica 1.1, so prvih 24 tednov izvajali na vsakih 6 tednov, nato pa na vsakih 12 tednov.

Primarno merilo izida učinkovitosti je bil delež objektivnega odziva (ORR - objective response rate) po oceni raziskovalca. Sekundarni merili izida učinkovitosti sta bili ORR po oceni slepega neodvisnega centralnega pregleda (BICR) in stopnja obvladovanja bolezni. Analiza ORR je vključevala trajanje odziva in čas do nastopa odziva. Eksplorativna merila izida učinkovitosti so vključevala preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) in celokupno preživetje (OS).

Mediana starost bolnikov je bila 58 let (razpon: 21–88), 32 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 9 % bolnikov pa ≥ 75 let. 59 % bolnikov je bilo moškega spola in 92 % bolnikov belcev. Ocena stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG v izhodišču je bila 0 (45 %) ali 1 (55 %). Mutacije BRAF so bile prisotne pri 25 % bolnikov, mutacije KRAS pri 37 % bolnikov, pri 12 % bolnikov pa stanje mutacij ni bilo znano. Od 119 zdravljenih bolnikov se je 109 bolnikov predhodno zdravilo s kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina zaradi metastaz, 9 bolnikov pa adjuvantno. Pred vključitvijo v študijo je od 119 zdravljenih bolnikov 118 bolnikov (99 %) kot del predhodnega zdravljenja prejemalo fluorouracil, 111 bolnikov (93 %) oksaliplatin, 87 bolnikov (73 %) pa irinotekan.

82 bolnikov (69 %) se je predhodno zdravilo s fluoropirimidinom, oksaliplatinom in irinotekanom. Z enim predhodnim zdravljenjem se je zdravilo 23 % bolnikov, z dvema 36 % bolnikov, s tremi 24 % bolnikov, s štirimi predhodnimi zdravljenji ali več pa 16 % bolnikov. Z zaviralcem EGFR se je predhodno zdravilo 29 % bolnikov.

Rezultati učinkovitosti (najkrajše obdobje spremljanja 46,9 meseca; mediana spremljanja 51,1 meseca) so prikazani v preglednici 38.

Preglednica 38: Rezultati učinkovitosti (študija CA209142)*

* po oceni raziskovalca

“⁺” označuje cenzurirane podatke.

ND = ni doseženo

Po oceni slepega neodvisnega centralnega pregleda (BICR) je ORR znašal 61,3 % (95-% IZ: 52,0; 70,1), vključno z deležem popolnega odziva (CR) 20,2 % (95-% IZ: 13,4; 28,5), deležem delnega

odziva (PR) 41,2 % (95-% IZ: 32,2; 50,6) in deležem stabilne bolezni, o kateri so poročali pri 22,7 % bolnikov. Ocena BICR je v glavnem konsistentna z oceno raziskovalcev. Potrjene odzive so opazili ne glede na status mutacij BRAF ali KRAS in stopnje ekspresije PD-L1 tumorja.

Od 119 bolnikov je bilo 11 bolnikov (9,2 %) starih ≥ 75 let. Pri bolnikih, starih ≥ 75 let, je ORR po

oceni raziskovalca znašal 45,5 % (95-% IZ: 16,7; 76,6).

Ploščatocelični karcinom požiralnika Intravenska oblika

Randomizirana študija 3. faze nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom v primerjavi s kemoterapijo in nivolumaba v kombinaciji s kemoterapijo v primerjavi s kemoterapijo pri prvi liniji zdravljenja (študija CA209648)

Varnost in učinkovitost nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom in nivolumaba v kombinaciji s kemoterapijo so vrednotili v randomizirani, z učinkovino nadzorovani, odprti študiji

(študija CA209648). V študijo so vključili odrasle bolnike (stare 18 let ali starejše) s predhodno nezdravljenim, neoperabilnim, napredovalim, ponovljenim ali metastatskim ploščatoceličnim karcinomom požiralnika (OSCC – oesophageal squamous cell carcinoma). Bolnike so vključili ne glede na status ekspresije PD-L1 tumorja, ekspresijo PD-L1 tumorskih celic pa so določili s testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Bolniki so morali imeti ploščatocelični karcinom ali adenoskvamozni karcinom požiralnika, ki ni bil primeren za zdravljenje s kemoradiacijo in/ali operativno. Predhodno adjuvantno, neoadjuvantno ali definitivno zdravljenje s kemoterapijo, radioterapijo ali kemoradioterapijo je bilo dovoljeno, če je bilo kot del začetnega režima kurativnega zdravljenja pred vključitvijo v preskušanje. Bolnike, ki so imeli izhodiščno oceno stanja telesne zmogljivosti ≥ 2, zasevke v možganih, ki so povzročali simptome, aktivno avtoimunsko bolezen, so uporabljali sistemske kortikosteroide ali zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, ali bolnike z visokim tveganjem za krvavitev ali fistulo zaradi invazije tumorja v organe, ki mejijo na tumor požiralnika, so iz študije izključili. Randomizacija je bila razslojena glede na status PD-L1 tumorskih celic (≥ 1 % v

primerjavi z < 1 % ali nedoločeno), regijo (vzhodna Azija v primerjavi s preostalo Azijo v primerjavi s preostalim svetom), stanje telesne zmogljivost po lestvici ECOG (0 v primerjavi z 1) in število organov z metastazami (≤ 1 v primerjavi z ≥ 2).

Skupno 970 bolnikov so randomizirali na zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom (n = 325), nivolumabom v kombinaciji s kemoterapijo (n = 321) ali s kemoterapijo (n = 324). Od teh bolnikov je 473 bolnikov imelo ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 %, 158 bolnikov v skupini zdravljenja z nivolumabom in ipilimumabom, 158 bolnikov v skupini zdravljenja z nivolumabom in kemoterapijo in 157 bolnikov v skupini zdravljenja s kemoterapijo. Bolniki v skupini zdravljenja z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom so prejemali nivolumab v odmerku 3 mg/kg vsaka

2 tedna v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 1 mg/kg vsakih 6 tednov, bolniki v skupini zdravljenja z nivolumabom v kombinaciji s kemoterapijo pa so prejemali nivolumab v odmerku 240 mg vsaka 2 tedna na 1. in 15. dan, fluorouracil v odmerku 800 mg/m²/dan intravensko na 1. do

5. dan (5 dni) in cisplatin v odmerku 80 mg/m² intravensko na 1. dan (4-tedenski cikel). Bolniki v skupini zdravljenja s kemoterapijo so prejemali fluorouracil v odmerku 800 mg/m²/dan intravensko na

1. do 5. dan (5 dni) in cisplatin v odmerku 80 mg/m² intravensko na 1. dan (4-tedenski cikel). Zdravljenje je trajalo, dokler bolezen ni napredovala, se niso pojavili nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev. Bolniki v skupini zdravljenja z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom, pri katerih je bilo kombinirano zdravljenje prekinjeno zaradi neželenega učinka ipilimumaba, so lahko nadaljevali zdravljenje z nivolumabom kot samostojnim zdravilom. Bolniki v skupini zdravljenja z nivolumabom in kemoterapijo pri katerih je bilo zdravljenje s fluorouracilom in/ali cisplatinom prekinjeno, so zdravljenje z ostalimi komponentami režima zdravljenja lahko nadaljevali.

Izhodiščne lastnosti so bile na splošno med skupinama zdravljenja uravnotežene. Mediana starosti bolnikov z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1% je bila 63 let (razpon: 26−85), 8,2 % bolnikov je bilo starih ≥ 75 let, 81,8 % bolnikov je bilo moškega spola, 73,1 % bolnikov je bilo Azijcev in 23,3 % bolnikov belcev. Bolniki so imeli histološko potrjen ploščatocelični karcinom (98,9 %) ali

adenoskvamozni karcinom (1,1 %) požiralnika. Izhodiščna ocena stanja telesne zmogljivosti po

lestvici ECOG je bila 0 (45,2 %) ali 1 (54,8 %).

Nivolumab v kombinaciji s kemoterapijo v primerjavi s kemoterapijo

Primarni merili izida učinkovitosti sta bili preživetje brez napredovanja bolezni (ocenjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom) in celokupno preživetje pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 %. Sekundarni opazovani dogodki pri vnaprej določenih hierarhičnih testiranjih so vključevali celokupno preživetje, preživetje brez napredovanja bolezni (ocenjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom) in delež objektivnega odziva (ocenjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom) pri vseh randomiziranih bolnikih. Vrednotenje tumorja po merilih RECIST različica 1.1 so do vključno 48. tedna izvajali vsakih 6 tednov, nato pa na vsakih 12 tednov.

Pri primarni vnaprej določeni analizi z najkrajšim obdobjem spremljanja 12,9 meseca je študija pokazala statistično pomembno izboljšanje celokupnega preživetja in preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 %. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 39.

Preglednica 39: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 %

(študija CA209648)

a Fluorouracil in cisplatin.

b Na osnovi stratificiranega Coxovega modela proporcionalnih ogroženosti.

c Na osnovi 2-stranskega stratificiranega testa log-rank.

d Na osnovi Kaplan-Meierjeve ocene.

e Ocenjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR).

Pri dopolnjeni opisni analizi z najkrajšim obdobjem spremljanja 20 mesecev je bilo izboljšanje celokupnega preživetja konsistentno s primarno analizo. Mediana celokupnega preživetja je znašala 15,05 meseca (95-% IZ: 11,93; 18,63) za nivolumab in kemoterapijo v primerjavi z 9,07 meseca

(95-% IZ: 7,69; 10,02) za kemoterapijo (HR = 0,59; 95-% IZ: 0,46; 0,76). Mediana preživetja brez napredovanja bolezni je znašala 6,93 meseca (95-% IZ: 5,68; 8,35) za nivolumab in kemoterapijo v primerjavi s 4,44 meseca (95-% IZ: 2,89; 5,82) za kemoterapijo (HR = 0,66; 95-% IZ: 0,50; 0,87).

Delež objektivnega odziva je znašal 53,2 % (95-% IZ: 45,1; 61,1) za nivolumab in kemoterapijo v primerjavi z 19,7 % (95-% IZ: 13,8; 26,8) za kemoterapijo.

Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja in preživetja brez napredovanja bolezni z najkrajšim

obdobjem spremljanja 20 mesecev sta prikazani na sliki 27 in sliki 28.

Verjetnost preživetja

Slika 27: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 % (študija CA209648)

Celokupno preživetje (meseci)

Število ogroženih oseb

Na osnovi podatkov na presečni dan: 23. avgust 2021, najkrajše obdobje spremljanja 20 mesecev

Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni

Slika 28: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 % (študija CA209648)

Preživetje brez napredovanja bolezni (meseci)

Število ogroženih oseb

Na osnovi podatkov na presečni dan: 23. avgust 2021, najkrajše obdobje spremljanja 20 mesecev

Intravenska oblika

Randomizirana študija 3. faze nivolumaba v monoterapiji pri predhodno že zdravljenih bolnikih

(ONO-4538-24/CA209473)

Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 240 mg kot samostojnega zdravila za zdravljenje neoperabilnega, napredovalega, ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega karcinoma požiralnika (OSCC – oesophageal squamous cell carcinoma) so vrednotili v randomizirani, odprti, z učinkovino nadzorovani študiji 3. faze (ONO-4538-24/CA209473). V študijo so bili vključeni odrasli bolniki (stari 20 let ali starejši), ki se vsaj na en režim kombiniranega zdravljenja na osnovi fluoropirimidina in platine niso odzvali ali ga niso prenašali, bolnike pa so vključili ne glede na stopnjo ekspresije PD-L1 tumorja. Bolnike, ki se na zdravljenje s taksani niso odzvali ali ga niso prenašali, bolnike z zasevki v možganih, ki so imeli simptome ali so potrebovali zdravljenje, bolnike z aktivno avtoimunsko boleznijo ali zdravstvenimi stanji, ki so zahtevala zdravljenje z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti in bolnike z očitnim vraščanjem tumorja v sosednje organe požiralnika (npr. aorta ali dihala) so iz študije izključili.

Skupno 419 bolnikov so v razmerju 1 : 1 randomizirali na zdravljenje z nivolumabom v odmerku 240 mg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsaka 2 tedna (n = 210) ali na zdravljenje s

kemoterapijo na osnovi taksana po izbiri raziskovalca: bodisi docetaksel (n = 65) v odmerku 75 mg/m² intravensko vsake 3 tedne, bodisi paklitaksel (n = 144) v odmerku 100 mg/m² intravensko enkrat na teden v trajanju 6 tednov, ki mu je nato sledil 1 teden brez zdravljenja. Randomizacija je bila stratificirana glede na lokacijo (Japonska v primerjavi z ostalim svetom), število organov z zasevki

(≤ 1 v primerjavi z ≥ 2) in ekspresijo PD-L1 tumorja (≥ 1 % v primerjavi z < 1 % ali nedoločeno). Zdravljenje je trajalo dokler bolezen ni napredovala, kar je ocenil raziskovalec po merilih RECIST,

različica 1.1, ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Vrednotenje tumorja so prvo leto izvajali na vsakih 6 tednov, nato pa na vsakih 12 tednov. Zdravljenje po začetnem napredovanju bolezni po oceni raziskovalca je bilo pri bolnikih, ki so prejemali nivolumab, dovoljeno, če napredovanje bolezni ni bilo hitro in je po oceni raziskovalca pri njih bila prisotna korist zdravljenja, so zdravljenje prenašali, imeli stabilno stanje telesne zmogljivosti, zdravljenje po napredovanju bolezni pa ne bi pomenilo odložitve nujno potrebne intervencije za preprečitev resnih zapletov, povezanih z napredovanjem bolezni (npr. zasevki v možganih). Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo OS. Ključni sekundarni merili učinkovitosti sta bili raziskovalčeva ocena deleža objektivnega odziva (ORR) in preživetja brez napredovanja bolezni (PFS). Izvedene so bile še dodatne, vnaprej predvidene analize po podskupinah za ovrednotenje učinkovitosti glede na ekspresijo PD-L1 tumorja pri vnaprej določeni vrednosti 1 %. Ekspresija PD-L1 tumorja je bila določena s testom

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Izhodiščne lastnosti so bile na splošno med skupinama uravnotežene. Mediana starost bolnikov je bila 65 let (razpon: 33–87), 53 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 10 % bolnikov pa ≥ 75 let, 87 % bolnikov je bilo moškega spola, 96 % bolnikov je bilo azijskega porekla in 4 % bolnikov belcev. Ocena stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG v izhodišču je bila 0 (50 %) ali 1 (50 %).

Pri najkrajšem obdobju spremljanja 17,6 meseca je študija pokazala statistično pomembno izboljšanje OS pri bolnikih, randomiziranih na nivolumab, v primerjavi s kemoterapijo na osnovi taksana po izbiri raziskovalca. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 40 in na sliki 29.

V skupini z nivolumabom je v prvih 2,5 meseca umrl večji delež bolnikov (32/210, 15,2 %) kot v skupini s kemoterapijo (15/209, 7,2 %). Specifičnega dejavnika (dejavnikov), povezanega (povezanih) z zgodnejšo umrljivostjo, niso odkrili.

Preglednica 40: Rezultati učinkovitosti (študija ONO-4538-24/CA209473)

a Na osnovi ITT analize.

b Na osnovi modela stratificiranih proporcionalnih ogroženosti.

c Na osnovi stratificiranega testa log-rank.

d Na osnovi analize skupine bolnikov z ovrednotenim odzivom (RES – Response Evaluable Set); n = 171 v skupini z nivolumabom in n = 158 v skupini zdravljenja po izbiri raziskovalca.

e Nepomembno; p-vrednost 0,6323.

Verjetnost celokupnega preživetja (%)

Slika 29: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (študija ONO-4538-24/CA209473)

Celokupno preživetje (meseci)

Število ogroženih oseb

Od 419 bolnikov je 48 % bolnikov imelo ekspresijo PD-L1 tumorja ≥ 1 %. Preostalih 52 % bolnikov je imelo ekspresijo PD-L1 tumorja < 1 %. V podskupini bolnikov s pozitivnim statusom PD-L1 tumorja je razmerje ogroženosti (HR) za OS znašalo 0,69 (95-% IZ: 0,51; 0,94) z mediano preživetja 10,9 meseca v skupini zdravljenja z nivolumabom in 8,1 meseca v skupini zdravljenja s kemoterapijo na osnovi taksana po izbiri raziskovalca. V podskupini bolnikov s ploščatoceličnim karcinomom požiralnika z negativnim statusom PD-L1 tumorja je HR za OS znašalo 0,84 (95-% IZ: 0,62; 1,14) z mediano preživetja 10,9 meseca v skupini zdravljenja z nivolumabom in 9,3 meseca v skupini zdravljenja s kemoterapijo.

Adjuvantno zdravljenje raka požiralnika ali ezofagogastričnega stika Intravenska oblika

Varnost in učinkovitost nivolumaba kot samostojnega zdravila za adjuvantno zdravljenje raka

požiralnika ali ezofagogastričnega stika so vrednotili v multicentrični, randomizirani, s placebom nadzorovani dvojno slepi študiji 3. faze (študija CA209577). V študijo so bili vključeni odrasli bolniki, zdravljeni s kemoradioterapijo, kateri je sledila popolna kirurška resekcija karcinoma v 16 tednih pred randomizacijo, pri bolnikih pa je raziskovalec potrdil ostanek bolezni z vsaj ypN1 ali ypT1. Bolnike z izhodiščno oceno telesne zmogljivosti ≥ 2, ki se predoperativno niso zdravili s kemoradioterapijo, bolnike z operabilno boleznijo v stadiju IV, bolnike z aktivno avtoimunsko boleznijo ali zdravstvenimi stanji, ki so zahtevala zdravljenje z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti, so iz študije izključili. Bolnike so vključili ne glede na stopnjo ekspresije PD-L1 tumorja.

Skupno 794 bolnikov so v razmerju 2:1 randomizirali na prejemanje nivolumaba v odmerku 240 mg (n = 532) ali placeba (n = 262). Bolniki so prvih 16 tednov nivolumab prejemali v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsaka 2 tedna, nato pa so v 17. tednu začeli nivolumab prejemati v odmerku

480 mg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 4 tedne. Bolniki so placebo prejemali v obliki 30-minutne intravenske infuzije, shema odmerjanja pa je bila enaka kot pri nivolumabu.

Randomizacija je bila stratificirana glede na status PD-L1 tumorja (≥ 1 % v primerjavi z < 1 % ali nedoločeno oziroma neovrednoteno), patološki status bezgavk (pozitiven ≥ ypN1 v primerjavi z negativnim ypN0) in histologijo (ploščatoceličen v primerjavi z adenokarcinomom). Zdravljenje je trajalo dokler se bolezen ni ponovila ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov oziroma v skupnem trajanju do 1 leta. Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo preživetje brez bolezni (DFS – disease-free survival), kar je ocenil raziskovalec, opredeljeno kot čas med datumom randomizacije in datumom prve ponovitve (lokalno, regionalno ali oddaljeno od primarnega mesta resekcije) ali smrt iz katerega koli razloga, kar se je zgodilo prej. Pri zdravljenih bolnikih so slikovno diagnostiko morebitne ponovitve tumorja prvi 2 leti zdravljenja izvajali na vsakih 12 tednov, od 3. do 5. leta pa vsaj enkrat na vsakih 6 do 12 mesecev.

Izhodiščne lastnosti so bile na splošno med skupinama uravnotežene. Mediana starost bolnikov je bila 62 let (razpon: 26–86), 36 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 5 % bolnikov pa ≥ 75 let. Večina bolnikov je bila belcev (82 %) in moškega spola (85 %). Ocena stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG v izhodišču je bila 0 (58 %) ali 1 (42 %).

Pri primarni vnaprej določeni vmesni analizi (najmanj 6,2 meseca in mediana 24,4 meseca spremljanja) je študija pokazala statistično pomembno izboljšanje preživetja brez bolezni pri bolnikih, randomiziranih na nivolumab v primerjavi s placebom. Mediana preživetja brez bolezni je po ugotovitvi raziskovalca znašala 22,41 meseca (95-% IZ: 16,62; 34,00) za nivolumab v primerjavi z 11,04 meseca (95-% IZ: 8,34; 14,32) za placebo, HR 0,69 (96,4-% IZ: 0,56; 0,86), p-vrednost

< 0,0003. Primarna analiza DFS je vključevala cenzurirane podatke za novo protitumorsko zdravljenje. Rezultati za DFS s cenzuriranimi podatki za novo protitumorsko zdravljenje in brez cenzuriranih podatkov za novo protitumorsko zdravljenje so bili konsistentni. Dopolnjena opisna analiza preživetja brez bolezni z najmanj 14 meseci in mediano 32,2 meseca spremljanja je potrdila izboljšanje preživetja brez bolezni. Rezultati učinkovitosti iz te opisne sekundarne analize so prikazani v preglednici 41 in na sliki 30.

Preglednica 41: Rezultati učinkovitosti (študija CA209577)

a Na osnovi vseh randomiziranih bolnikov.

b Na osnovi stratificiranega Coxovega modela proporcionalnih ogroženosti.

c Opisna analiza na osnovi podatkov na presečni dan: 18. februar 2021.

Verjetnost preživetja brez bolezni

Slika 30: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez bolezni (študija CA209577)

Preživetje brez bolezni (meseci)

Število ogroženih oseb

Na osnovi podatkov na presečni dan: 18. februar 2021, najkrajše obdobje spremljanja 14 mesecev

Pri končni analizi OS z najkrajšim obdobjem spremljanja 60 mesecev je bila stopnja HR za OS 0,85 (95,87-% IZ: 0,70; 1,04); p-vrednost = 0,1064. Mediana OS je v skupini zdravljenja z nivolumabom znašala 51,71 (95-% IZ: 41,03; 61,63) meseca, v skupini zdravljenja s placebom pa

35,25 (95-% IZ: 30,72; 48,76) meseca. Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja z najkrajšim

obdobjem spremljanja 60 mesecev sta prikazani na sliki 31.

Verjetnost celokupnega preživetja

Slika 31: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (študija CA209577)

Celokupno preživetje (meseci)

Na osnovi podatkov na presečni dan: 17. december 2024, najkrajše obdobje spremljanja 60 mesecev

Adenokarcinom želodca, ezofagogastričnega stika ali požiralnika Intravenska oblika

Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 240 mg vsaka 2 tedna ali 360 mg vsake 3 tedne v

kombinaciji s kemoterapijo (uporabljeni odmerek in shema odmerjanja nivolumaba odvisna od režima

kemoterapije, glejte nadaljevanje) so vrednotili v randomizirani, odprti študiji 3. faze

(študija CA209649). V študijo so bili vključeni odrasli bolniki (stari 18 let ali starejši) s predhodno nezdravljenim, napredovalim ali metastatskim adenokarcinomom želodca, ezofagogastričnega stika ali požiralnika. Vključeni bolniki predhodno niso bili sistemsko zdravljeni (vključno z zaviralci HER2), njihova ocena stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG pa je znašala 0 ali 1. Bolnike so vključili ne glede na celični status PD-L1 tumorja, ekspresijo PD-L1 celic tumorja pa so določili glede na vsebnost PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Izvedena je bila retrospektivna ponovna ocena statusa PD-L1 tumorja s CPS na PD-L1 obarvanih vzorcih tumorja, uporabljenih za randomizacijo. Bolniki z znanimi HER2-pozitivnimi tumorji, bolniki z izhodiščno oceno telesne zmogljivosti po lestvici ECOG ≥ 2, bolniki z nezdravljenimi zasevki v osrednjem živčevju, bolniki z aktivno avtoimunsko boleznijo (znano ali v primeru suma nanjo) in bolniki z zdravstvenimi stanji, ki jih je treba zdraviti z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti, so bili iz študije izključeni. V študijo je bilo skupno vključenih 643 bolnikov z nedoločenim statusom HER2 (40,3 % študijske populacije). Randomizacija je bila razslojena glede na status PD-L1 tumorskih celic (≥ 1 % v primerjavi z < 1 % ali nedoločljivo), regijo (Azija v primerjavi z ZDA v primerjavi z ostalim svetom), status telesne zmogljivosti po lestvici ECOG (0 v primerjavi z 1) in uporabljen režim kemoterapije. Kemoterapija je bila sestavljena iz FOLFOX (fluorouracil, levkovorin in oksaliplatin) ali CapeOX (kapecitabin in oksaliplatin).

Skupno 1581 bolnikov so randomizirali na zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji s kemoterapijo ali na zdravljenje samo s kemoterapijo. 955 od teh bolnikov je imelo PD-L1 CPS ≥ 5, in sicer

473 bolnikov v skupini zdravljenja z nivolumabom in kemoterapijo, 482 bolnikov pa v skupini zdravljenja samo s kemoterapijo. Bolniki v skupini zdravljenja z nivolumabom in kemoterapijo so prejemali bodisi nivolumab v odmerku 240 mg v obliki 30-minutne intravenske infuzije v kombinaciji s FOLFOX (oksaliplatin v odmerku 85 mg/m², levkovorin v odmerku 400 mg/m² in fluorouracil v odmerku 400 mg/m² intravensko na 1. dan ter fluorouracil v odmerku 1200 mg/m² intravensko v obliki kontinuirane 24-urne dnevne infuzije ali v skladi z lokalnim standardom na 1. in 2. dan) vsaka 2 tedna, bodisi nivolumab v odmerku 360 mg v obliki 30-minutne intravenske infuzije v kombinaciji s CapeOX (oksaliplatin v odmerku 130 mg/m² intravensko na 1. dan in kapecitabin v odmerku

1000 mg/m² peroralno dvakrat na dan na 1.–14. dan) vsake 3 tedne. Zdravljenje z nivolumabom je

trajalo dokler bolezen ni napredovala, se niso pojavili nesprejemljivi toksični učinki ali do

24 mesecev. Pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom in kemoterapijo, in pri katerih je bilo zdravljenje s kemoterapijo ukinjeno, je bilo dovoljeno zdravljenje z nivolumabom v monoterapiji, in sicer v odmerku 240 mg vsaka 2 tedna, 360 mg vsake 3 tedne ali 480 mg vsake 4 tedne, zdravljenje pa je trajalo do 24 mesecev po uvedbi zdravljenja. Vrednotenje tumorja je bilo do vključno 48. tedna izvedeno na vsakih 6 tednov, nato pa na vsakih 12 tednov.

Izhodiščne lastnosti so bile med skupinama uravnotežene. Mediana starost bolnikov s PD-L1 CPS ≥ 5 je bila 62 let (razpon: 18–90), 11 % bolnikov je bilo starih ≥ 75 let, 71 % bolnikov je bilo moškega spola, 25 % bolnikov je bilo Azijcev in 69 % bolnikov belcev. Stanje telesne zmogljivosti po lestvici ECOG v izhodišču je bilo 0 (42 %) ali 1 (58 %). Tumorji so bili locirani na želodcu (70 %), ezofagogastričnem stiku (18 %) in požiralniku (12 %).

Primarni merili izida učinkovitosti sta bili preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (ocenjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR)) in celokupno preživetje (OS), ovrednoteno pri bolnikih s PD-L1 CPS ≥ 5 na osnovi testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Sekundarna opazovana dogodka po vnaprej določenem hierarhičnem testiranju sta bila celokupno preživetje (OS) pri bolnikih s PD-L1 CPS ≥ 1 in pri vseh randomiziranih bolnikih. Nadaljnji opazovani dogodki so vključevali delež objektivnega odziva (ORR) (BICR) pri bolnikih s PD-L1 CPS ≥ 5 in vseh randomiziranih bolnikih. Pri primarni, vnaprej določeni analizi z najkrajšim obdobjem spremljanja 12,1 meseca je študija pokazala statistično pomembno izboljšanje celokupnega preživetja in preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnikih s PD-L1 CPS ≥ 5. Mediana celokupnega preživetja je pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji s kemoterapijo znašala 14,4 meseca (95-% IZ: 13,1; 16,2) v primerjavi z 11,1 meseca (95-% IZ: 10,0; 12,1) pri zdravljenju s kemoterapijo (HR = 0,71; 98,4-% IZ: 0,59; 0,86; p-vrednost < 0,0001). Mediana preživetja brez napredovanja bolezni je pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji s kemoterapijo znašala 7,69 meseca (95-% IZ: 7,03; 9,17) v primerjavi s 6,05 meseca (95-% IZ: 5,55; 6,90) pri zdravljenju s kemoterapijo (HR = 0,68; 98-% IZ: 0,56; 0,81;

p-vrednost < 0,0001). Delež objektivnega odziva je pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji s kemoterapijo znašal 60 % (95-% IZ: 55, 65) v primerjavi s 45 % (95-% IZ: 40, 50) pri zdravljenju s kemoterapijo.

Pri dopolnjeni opisni analizi pri najkrajšem obdobju spremljanja 19,4 meseca je bilo izboljšanje celokupnega preživetja konsistentno s primarno analizo. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 42 ter na sliki 32 in sliki 33.

Preglednica 42: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s PD-L1 CPS ≥ 5 (študija CA209649)

a Opisna analiza na osnovi podatkov na presečni dan: 4. januar 2021.

b Na osnovi stratificiranega Coxovega modela proporcionalnih ogroženosti.

c Kaplan-Meierjeva ocena.

d Potrjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR).

e Na osnovi bolnikov z merljivo boleznijo v izhodišču.

Slika 32: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja pri bolnikih s PD-L1 CPS ≥ 5

Verjetnost preživetja

(študija CA209649)

Celokupno preživetje (meseci)

Število ogroženih oseb

Najkrajše obdobje spremljanja 19,4 meseca.

Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni

Slika 33: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnikih s PD-L1 CPS ≥ 5 (študija CA209649)

Preživetje brez napredovanja bolezni (meseci)

Število ogroženih oseb

Najkrajše obdobje spremljanja 19,4 meseca.

Hepatocelularni karcinom

Intravenska oblika

Varnost in učinkovitost uporabe nivolumaba v odmerku 1 mg/kg v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg vsake 3 tedne za največ 4 odmerke, ki ji sledi monoterapija z nivolumabom v odmerku 480 mg vsake 4 tedne, pri prvi liniji zdravljenja neoperabilnega ali napredovalega hepatocelularnega karcinoma (HCC) so ocenili v randomizirani, z učinkovino nadzorovani, odprti študiji 3. faze (CA2099DW). V študijo so bili vključeni odrasli bolniki (stari 18 let ali starejši) s histološko potrjenim HCC, stopnjo A po Child-Pughu, oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1 in brez predhodnega sistemskega zdravljenja zaradi napredovale bolezni.

Ezofagogastroduodenoskopija ni bila obvezna pred vključitvijo. V študijo so bili vključeni odrasli, pri katerih bolezen ni bila primerna za kirurško in/ali lokoregionalno zdravljenje ali pa je po tovrstnem zdravljenju napredovala. Predhodno neoadjuvantno ali adjuvantno sistemsko zdravljenje je bilo dovoljeno. Bolnike z aktivno avtoimunsko boleznijo, zasevki v možganih ali leptomeningah, predhodno presaditvijo jeter, anamnezo jetrne encefalopatije (v obdobju 12 mesecev od randomizacije), klinično pomembnim ascitesom, zdravstvenimi stanji, ki jih je treba zdraviti z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti, okužbo z virusom HIV ali aktivno sočasno okužbo z

virusom hepatitisa B (HBV) in virusom hepatitisa C (HCV) ali HBV in virusom hepatitisa D (HDV) so iz študije izključili. Randomizacija je bila stratificirana glede na etiologijo (HBV oz. HCV oz. nevirusni vzrok), makrovaskularno invazijo in/ali razširjenost zunaj jeter (prisotna ali odsotna) in vrednosti alfa-fetoproteina (≥ 400 ali < 400 ng/ml).

Skupno 668 bolnikov so randomizirali na zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom (n = 335) ali zdravilom po izbiri raziskovalca (n = 333), bodisi lenvatinibom ali sorafenibom. V skupini, ki je prejemala zdravilo po izbiri raziskovalca, je 85 % zdravljenih bolnikov prejemalo lenvatinib, 15 % pa sorafenib. Bolniki v skupini, ki je prejemala nivolumab v kombinaciji z ipilimumabom, so prejeli nivolumab v odmerku 1 mg/kg vsake 3 tedne v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg vsake 3 tedne za največ 4 odmerke in nato nivolumab v monoterapiji v odmerku 480 mg vsake 4 tedne. Bolniki v skupini, ki je prejemala zdravilo po izbiri raziskovalca, so prejemali bodisi lenvatinib v odmerku 8 mg peroralno na dan (če so imeli telesno maso < 60 kg) ali 12 mg peroralno na dan (če so imeli telesno maso ≥ 60 kg) oziroma sorafenib v odmerku 400 mg peroralno dvakrat na dan. Zdravljenje je trajalo, dokler bolezen ni napredovala, se niso pojavili nesprejemljivi toksični učinki oziroma do 24 mesecev. Bolniki, pri katerih je bilo kombinirano zdravljenje prekinjeno zaradi neželenega učinka, pripisanega ipilimumabu, so lahko nadaljevali z zdravljenjem z nivolumabom kot samostojnim zdravilom. Vrednotenje tumorja so izvedli ob izhodišču, po randomizaciji v 9. tednu in 16. tednu, nato vsakih 8 tednov do 48. tedna, po tem pa vsakih 12 tednov do napredovanja bolezni, prekinitve zdravljenja ali začetka nadaljnjega zdravljenja.

Izhodiščne lastnosti so bile med skupinama uravnotežene. Mediana starosti je bila 66 let (razpon: 20–89), 53 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 16 % bolnikov pa ≥ 75 let; 53 % bolnikov je bilo belcev,

44 % bolnikov je bilo azijskega porekla, 2,2 % je bilo temnopoltih, 82 % je bilo moških. Ocena stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG v izhodišču je bila 0 (71 %) ali 1 (29 %). Štiriintrideset odstotkov (34 %) bolnikov je imelo okužbo s HBV, 28 % je imelo okužbo s HCV, 36 % pa jih ni imelo dokazane okužbe s HBV ali HCV. Devetnajst odstotkov (19 %) bolnikov je imelo alkoholno jetrno bolezen, 11 % pa je imelo nealkoholno maščobno jetrno bolezen. Večina bolnikov je ob izhodišču imela bolezen stopnje C po BCLC (73 %), 19 % je imelo stopnjo B, 6 % pa stopnjo A. Ocene po Child-Pughu 5, 6 in ≥ 7 je imelo 77 %, 20 % oziroma 3 % bolnikov. Skupno 54 % bolnikov je imelo razširjenost zunaj jeter, 25 % je imelo makrovaskularno invazijo in 33 % je imelo vrednosti AFP ≥ 400 µg/l.

Študija je pokazala statistično pomembno korist za OS in ORR pri bolnikih, randomiziranih na zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom, v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na zdravljenje po izbiri raziskovalca, tj. z lenvatinibom ali sorafenibom. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 43 in na sliki 34.

Preglednica 43: Rezultati učinkovitosti pri prvi liniji zdravljenja HCC (CA2099DW)^a

a Najkrajše obdobje spremljanja 26,8 meseca. Mediana spremljanja 35,2 meseca.

b Na osnovi stratificiranega Coxovega modela proporcionalnih ogroženosti.

c Na osnovi 2-stranskega stratificiranega testa log-rank. Meja za statistično pomembnost: p-vrednost ≤ 0,0257.

d Po oceni BICR na podlagi meril RECIST različice 1.1.

e Na osnovi 2-stranskega stratificiranega testa Cochran-Mantel-Haenszel. Meja za statistično pomembnost: p-vrednost

≤ 0,025.

Verjetnost celokupnega preživetja

Slika 34: Kaplan-Meierjeva krivulja OS pri prvi liniji zdravljenja bolnikov s HCC (CA2099DW)

Celokupno preživetje (meseci)

Število ogroženih oseb

Pediatrična populacija

Subkutana oblika

Namenskih študij zdravila OPDIVO raztopina za injiciranje pri pediatričnih bolnikih niso izvedli.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom OPDIVO raztopina za injiciranje za subkutano uporabo za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju malignih neoplazem (razen neoplazem osrednjega živčevja ter neoplazem krvotvornega in limfatičnega tkiva, ki niso Hodgkinov limfom) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Varnost in učinkovitost pri starejših bolnikih

O posebnih razlikah v varnosti in učinkovitosti med starostniki (≥ 65 let) in mlajšimi bolniki (< 65 let) niso poročali. Pri bolnikih s SCCHN, bolnikih z adjuvantno zdravljenim melanomom in bolnikih z adjuvantno zdravljenim rakom požiralnika ali ezofagogastričnega stika, starih 75 let ali starejših, je na voljo premalo podatkov, zato zaključkov za to populacijo ni mogoče navesti.