Ritonavir, odmerjan kot farmakokinetični stopnjevalec ali kot protiretrovirusno zdravilo

Ritonavir ima veliko afiniteto za več izooblik citokroma P450 (CYP) in lahko zavre oksidacijo po naslednjem zaporedju: CYP3A4 > CYP2D6. Sočasna uporaba zdravila ritonavirja z zdravili, ki se primarno presnavljajo s CYP3A, lahko poveča koncentracijo drugega zdravila v plazmi, to pa lahko poveča ali podaljša njegove terapevtske in neželene učinke. Pri nekaterih zdravilih (npr. pri alprazolamu) se lahko zaviralni učinki ritonavirja na CYP3A4 sčasoma zmanjšajo. Ritonavir ima tudi veliko afiniteto za P-glikoprotein in lahko zavre ta prenašalec. Zaviralni učinek ritonavirja (z drugimi zaviralci proteaz ali brez njih) na aktivnost P-gp se lahko sčasoma zmanjša (npr. digoksin in feksofenadin – glejte spodnjo tabelo “Učinki ritonavirja na neretrovirusna zdravila”). Ritonavir lahko inducira glukuronidacijo in oksidacijo s CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 in CYP2C19 in tako lahko poveča biotransformacijo nekaterih zdravil, ki se presnavljajo po teh poteh. Posledica je lahko manjša sistemska izpostavljenost takšnim zdravilom, kar lahko zmanjša ali skrajša njihov terapevtski učinek.

Pomembne informacije o medsebojnem delovanju zdravil med uporabo ritonavirja kot farmakokinetičnega stopnjevalca vsebuje tudi povzetek glavnih značilnosti sočasno uporabljenega zaviralca proteaz.

Zdravila, ki vplivajo na koncentracijo ritonavirja

Sočasna uporaba zdravil rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), lahko zmanjša koncentracijo ritonavirja v serumu, ker šentjanževka inducira encime, ki presnavljajo zdravila. Zdravil rastlinskega izvora s šentjanževko se zato ne sme uporabljati v kombinaciji z ritonavirjem. Če bolnik že jemlje šentjanževko, je treba njeno jemanje prekiniti in, če je mogoče, kontrolirati raven virusov. Koncentracija ritonavirja se lahko po prenehanju jemanja šentjanževke zveča. Potrebna utegne biti prilagoditev odmerka ritonavirja. Indukcijski učinek lahko traja še vsaj 2 tedna po opustitvi šentjanževke (glejte poglavje 4.3).

Določena sočasno uporabljana zdravila (npr. delavirdin, efavirenz, fenitoin in rifampicin) lahko vplivajo na koncentracijo ritonavirja v serumu. Ta medsebojna delovanja so navedena v spodnjih tabelah interakcij.

Zdravila, na katera vpliva uporaba ritonavirja

Medsebojna delovanja med ritonavirjem in zaviralci proteaz, protiretrovirusnimi zdravili razen zaviralcev proteaz in neretrovirusnimi zdravili so našteta v spodnjih tabelah.

Medsebojno delovanje zdravil – ritonavir z zaviralci proteaz
Sočasno	Odmerek sočasno Odmerek zdravila Ocenjena AUC Cmin
uporabljeno	uporabljenega zdravila NORVIR (mg) zdravila
zdravilo	(mg)
Amprenavir	600 na 12 ur 100 na 12 ur Amprenavir2 ↑ 64 % ↑ 5-krat
	Ritonavir zavira CYP3A4 in tako zviša koncentracijo amprenavirja v serumu. Klinična preskušanja
	so potrdila varnost in učinkovitost 600 mg amprenavirja dvakrat na dan z ritonavirjem 100 mg
	dvakrat na dan. Peroralne raztopine Norvir pri otrocih ne smete uporabljati sočasno s peroralno
	raztopino amprenavirja, ker obstaja tveganje za toksične učinke pomožnih snovi v teh dveh
	pripravkih. Za dodatne informacije glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za amprenavir.
Atazanavir	300 na 24 ur 100 na 24 ur Atazanavir ↑ 86 % ↑ 11-krat Atazanavir1 ↑ 2-krat ↑ 3- do 7-krat Ritonavir zavira CYP3A4 in tako zviša koncentracijo atazanavirja v serumu. Klinična preskušanja so potrdila varnost in učinkovitost 300 mg atazanavirja enkrat na dan s 100 mg ritonavirja enkrat na dan za zdravljenje bolnikov, ki so že dobivali terapijo. Za dodatne informacije glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za atazanavir.
Darunavir	600, posamičen 100 na 12 ur Darunavir ↑ 14-krat
	Ritonavir zavira CYP3A in tako zviša koncentracijo darunavirja v serumu. Za zagotovitev
	terapevtskega učinka darunavirja je treba darunavir uporabljati skupaj z ritonavirjem. Odmerki
	ritonavirja, večji od 100 mg dvakrat na dan skupaj z darunavirjem niso raziskani. Za dodatne
	informacije glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za darunavir.
Fosamprenavir	700 na 12 ur 100 na 12 ur Amprenavir ↑ 2,4-krat ↑ 11-krat
	Ritonavir zavira CYP3A4 in tako zviša koncentracijo amprenavirja (iz fosamprenavirja) v serumu.
	Za zagotovitev terapevtskega učinka je treba fosamprenavir uporabiti z ritonavirjem. Klinična
	preskušanja so potrdila varnost in učinkovitost 700 mg fosamprenavirja dvakrat na dan s 100 mg
	ritonavirja dvakrat na dan. Ritonavir s fosamprenavirjem ni raziskan v odmerkih, večjih od 100 mg
	dvakrat na dan. Za dodatne informacije glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za
	fosamprenavir.
Indinavir	800 na 12 ur 100 na 12 ur Indinavir3 ↑ 178 % ND Ritonavir ↑ 72 % ND 400 na 12 ur 400 na 12 ur Indinavir3 ↔ ↑ 4-krat Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir zavira CYP3A4 in tako zviša koncentracijo indinavirja v serumu. Ustrezni odmerki te kombinacije, kar zadeva učinkovitost in varnost, niso ugotovljeni. Z odmerki, višjimi od 100 mg dvakrat na dan, se farmakokinetično stopnjevanje z ritonavirjem le minimalno poveča. Med sočasno uporabo ritonavirja (100 mg dvakrat na dan) in indinavirja (800 mg dvakrat na dan) je potrebna previdnost, kajti poveča se lahko tveganje za nefrolitiazo.
Nelfinavir	1250 na 12 ur 100 na 12 ur Nelfinavir ↑ 20-39 % ND 750, posamičen 500 na 12 ur Nelfinavir ↑ 152 % ND Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir zavira CYP3A4 in tako zviša koncentracijo nelfinavirja v serumu. Ustrezni odmerki te kombinacije, kar zadeva učinkovitost in varnost, niso ugotovljeni. Z odmerki, višjimi od 100 mg dvakrat na dan, se farmakokinetično stopnjevanje z ritonavirjem le minimalno poveča.
Sakvinavir	1000 na 12 ur 100 na 12 ur Sakvinavir4 ↑ 15-krat ↑ 5-krat Ritonavir ↔ ↔ 400 na 12 ur 400 na 12 ur Sakvinavir4 ↑ 17-krat ND Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir zavira CYP3A4 in tako zviša koncentracijo sakvinavirja v serumu. Sakvinavir morate uporabljati zgolj v kombinaciji z ritonavirjem. Ritonavir 100 mg dvakrat na dan s sakvinavirjem 1000 mg dvakrat na dan zagotavlja 24-urno sistemsko izpostavljenost sakvinavirju, ki je podobna ali večja, kot je dosežena s 1200 mg sakvinavirja trikrat na dan brez ritonavirja. V klinični študiji, s katero so pri zdravih prostovoljcih raziskali medsebojno delovanje 600 mg rifampicina enkrat na dan ter 1000 mg sakvinavirja s 100 mg ritonavirja dvakrat na dan, so po 1 do 5 dneh sočasne uporabe zabeležili hude toksične učinke na jetrne celice z zvišanjem transaminaz do > 20-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti. Zaradi tveganja za hepatotoksične učinke sakvinavirja/ritonavirja ne smete dajati skupaj z rifampicinom. Za dodatne informacije glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za sakvinavir.

Tipranavir	500 na 12 ur	200 na 12 ur	Tipranavir	↑ 11-krat	↑ 29-krat
			Ritonavir	↓ 40 %	ND

Ritonavir zavira CYP3A in tako zviša koncentracijo tipranavirja v serumu. Za zagotovitev terapevtskega učinka je treba tipranavir dajati z nizkoodmernim ritonavirjem. S tipranavirjem ne smete uporabljati odmerkov ritonavirja, manjših od 200 mg dvakrat na dan, ker lahko spremenijo učinkovitost kombinacije. Za dodatne informacije glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za tipranavir.

ND: Ni določeno.

Na podlagi medštudijske primerjave s 400 mg samega atazanavirja enkrat na dan.
Na podlagi medštudijske primerjave s 1200 mg samega amprenavirja dvakrat na dan.
Na podlagi medštudijske primerjave z 800 mg samega indinavirja trikrat na dan.
Na podlagi medštudijske primerjave s 600 mg samega sakvinavirja trikrat na dan.

Medsebojno delovanje zdravil – ritonavir s protiretrovirusnimi zdravili razen zaviralcev proteaz

Sočasno Odmerek sočasno Odmerek zdravila Ocenjena AUC Cmin uporabljeno uporabljenega zdravila NORVIR (mg) zdravila zdravilo (mg)

Didanozin 200 na 12 ur 600 na 12 ur 2 uri pozneje Didanozin ↓ 13 % ↔ Ritonavir je priporočljivo jemati s hrano, didanozin pa je treba vzeti na prazen želodec. Zato mora med uporabo enega in drugega miniti 2,5 ure. Spreminjanje odmerka praviloma ni potrebno.

Delavirdin 400 na 8 ur 600 na 12 ur Delavirdin1 ↔ ↔ Ritonavir ↑ 50 % ↑ 75 % Primerjava podatkov iz preteklosti ne kaže vpliva ritonavirja na farmakokinetiko delavirdina. Če je ritonavir uporabljen v kombinaciji z delavirdinom, pride v poštev zmanjšanje odmerka ritonavirja.

Efavirenz 600 na 24 ur 500 na 12 ur Efavirenz ↑ 21 % Ritonavir ↑ 17 % Med sočasno uporabo efavirenza z ritonavirjem, odmerjanim kot protiretrovirusnim zdravilom, so opažali večjo pogostnost neželenih učinkov (npr. omotico, navzejo, parestezije) in laboratorijskih nepravilnosti (zvišanje jetrnih encimov).

Maravirok 100 na 12 ur 100 na 12 ur Maravirok ↑ 161 % ↑ 28 % Ritonavir zavira CYP3A in tako zviša koncentracijo maraviroka v serumu. Maravirok je mogoče uporabiti z ritonavirjem, da bi dosegli večjo izpostavljenost maraviroku. Za dodatne informacije glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za maravirok.

Nevirapin 200 na 12 ur 600 na 12 ur Nevirapin ↔ ↔ Ritonavir ↔ ↔ Sočasna uporaba ritonavirja z nevirapinom ne povzroči klinično pomembnih sprememb v farmakokinetiki nevirapina ali ritonavirja.

Raltegravir 400, posamičen odmerek 100 na 12 ur Raltegravir ↓ 16 % ↓ 1 % Sočasna uporaba ritonavirja in raltegravirja nekoliko zmanjša koncentracijo raltegravirja.

Zidovudin 200 na 8 ur 300 na 6 ur Zidovudin ↓ 25 % ND Ritonavir lahko inducira glukuronidacijo zidovudina in koncentracija zidovudina se zato lahko rahlo zviša. Spreminjanje odmerka praviloma ni potrebno.

ND: Ni določeno 1. Na podlagi primerjave vzporednih skupin.

Učinki ritonavirja na sočasno uporabljena neretrovirusna zdravila

Sočasno uporabljeno zdravilo Odmerek Odmerek Vpliv na AUC Vpliv na Cmax sočasno zdravila sočasno sočasno uporabljenega NORVIR uporabljenega uporabljenega zdravila (mg) (mg) zdravila zdravila

Antagonist adrenergičnih receptorjev α1

Alfuzosin Sočasna uporaba ritonavirja ponavadi zviša koncentracijo alfuzosina v plazmi in je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Derivati amfetamina

Amfetamin Ritonavir, odmerjan kot protiretrovirusno zdravilo, verjetno zavira CYP2D6, zato je treba pričakovati, da zviša koncentracijo amfetamina in njegovih derivatov. Med sočasno uporabo teh zdravil in protiretrovirusnih odmerkov ritonavirja je priporočljivo natančno nadziranje terapevtskih in neželenih učinkov (glejte poglavje 4.4).

Analgetiki

Buprenorfin 16 na 24 ur 100 na 12 ur ↑ 57 % ↑ 77% Norbuprenorfin ↑ 33 % ↑ 108 % Presnovki glukuronida ↔ ↔ Višja koncentracija buprenorfina in njegovega aktivnega presnovka v plazmi ni povzročila klinično pomembnih farmakodinamičnih sprememb v populaciji bolnikov s toleranco za opioide. Prilagoditev odmerkov buprenorfina ali ritonavirja v primeru njune skupne uporabe zato najbrž ni potrebna. Če ritonavir uporabljate v kombinaciji z drugim zaviralcem proteaz in buprenorfinom, morate za specifične informacije o odmerjanju sočasno uporabljenega zaviralca proteaz upoštevati njegov povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC). Petidin, piroksikam, propoksifen Sočasna uporaba ritonavirja ponavadi zviša koncentracijo petidina, piroksikama in propoksifena v plazmi in je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Fentanil Ritonavir, odmerjan kot farmakokinetični stopnjevalec ali kot protiretrovirusno zdravilo, zavira CYP3A4, zato je treba pričakovati, da zviša koncentracijo fentanila v plazmi. Med sočasno uporabo fentanila in ritonavirja je priporočljivo natančno nadziranje terapevtskih in neželenih učinkov (vključno z respiratorno depresijo). Metadon1 5, posamičen 500 na 12 ur, ↓ 36 % ↓ 38 % odmerek Zaradi indukcije glukuronidacije utegne biti med sočasno uporabo metadona in ritonavirja, odmerjanega kot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec, potreben večji odmerek metadona. Odmerek je treba prilagoditi glede na bolnikov klinični odziv na zdravljenje z metadonom. Morfin Koncentracija morfina se lahko zviša zaradi glukuronidacije, ki jo inducira sočasna uporaba ritonavirja, odmerjanega kot protivirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec.

Antiaritmiki

Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, Sočasna uporaba ritonavirja ponavadi zviša koncentracijo amiodarona, flekainid, propafenon, kinidin bepridila, dronedarona, enkainida, flekainida, propafenona in kinidina v plazmi in je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Učinki ritonavirja na sočasno uporabljena neretrovirusna zdravila

Sočasno uporabljeno zdravilo Odmerek Odmerek Vpliv na AUC Vpliv na Cmax sočasno zdravila sočasno sočasno uporabljenega NORVIR uporabljenega uporabljenega zdravila (mg) (mg) zdravila zdravila

Digoksin 0,5, posamičen 300 na 12h, ↑ 86 % ND i.v. odmerek 3 dni 0,4, posamičen 200 na 12h, ↑ 22 % ↔ peroralen 13 dni odmerek Interakcija je morda posledica tega, da ritonavir, odmerjan kot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec, spremeni s P-glikoproteinom posredovani iztok digoksina. Zvišana koncentracija digoksina, ugotovljena pri prejemnikih ritonavirja, se lahko sčasoma zmanjša, ko se pojavi indukcija (glejte poglavje 4.4).

Antiastmatik

Teofilin1 3 mg/kg na 8 ur 500 na 12 ur ↓ 43 % ↓ 32 % Zaradi indukcije CYP1A2 utegne biti med sočasno uporabo z ritonavirjem potreben večji odmerek teofilina.

Zdravila proti raku

Afatinib 20 mg, enkratni 200 na ↑ 48 % ↑ 39 % odmerek 12h/1h prej 40 mg, enkratni 200 na 12h/ ↑ 19 % ↑ 4 % odmerek sočasno 40 mg, enkratni 200 na ↑ 11 % ↑ 5 % odmerek 12h/6h po Serumske koncentracije se lahko povečajo zaradi proteina odpornosti proti raku dojke (BCRP) in akutne inhibicije P-gp z ritonavirjem. Obseg povečanja AUC in Cmax je odvisen od časa uporabe ritonavirja. Pri uporabi afatiniba z zdravilom Norvir je potrebna previdnost (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za afatinib). Spremljajte neželene učinke, ki so povezani z afatinibom.

Ceritinib Serumske koncentracije se lahko povečajo zaradi CYP3A in P-gp inhibicije z ritonavirjem. Pri uporabi ceritiniba z zdravilom Norvir je potrebna previdnost. Za priporočila glede prilagoditve odmerjanja glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ceritinib. Spremljajte neželene učinke, ki so povezani s ceritinibom.

Dasatinib, nilotinib , vinkristin, vinblastin Sočasna uporaba z ritonavirjem lahko poveča koncentracijo v serumu in posledično tudi pojavljanje neželenih učinkov.

Antikoagulant

Rivaroksaban 10, posamičen 600 na 12 ur ↑ 153 % ↑ 55 % odmerek Inhibicija CYP3A in P-gp poveča koncentracijo rivaroksabana v plazmi in njegove farmakodinamične učinke; to lahko poveča tveganje za krvavitve. Zato ritonavirja ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban.

Vorapaksar Serumske koncentracije se lahko povečajo zaradi CYP3A inhibicije z ritonavirjem. Sočasna uporaba vorapaksarja z zdravilom Norvir ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4in povzetek glavnih značilnosti zdravila za vorapaksar).

Varfarin 5, posamičen 400 na 12 ur ↑ 9 % ↓ 9 % S-varfarin odmerek ↓ 33 % ↔ R-varfarin Indukcija CYP1A2 in CYP2C9 povzroči znižanje koncentracije R-varfarina,

Učinki ritonavirja na sočasno uporabljena neretrovirusna zdravila
Sočasno uporabljeno zdravilo	Odmerek Odmerek Vpliv na AUC Vpliv na Cmax sočasno zdravila sočasno sočasno uporabljenega NORVIR uporabljenega uporabljenega zdravila (mg) (mg) zdravila zdravila
medtem ko na farmakokinetiko S-varfarina sočasna uporaba ritonavirja vpliva le malo. Znižana koncentracija R-varfarina lahko zmanjša antikoagulantni učinek. Zato je med sočasno uporabo varfarina in ritonavirja, odmerjanega kot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec, priporočljivo nadziranje antikoagulacijskih parametrov.
Antiepileptiki
Karbamazepin	Ritonavir, odmerjan kot farmakokinetični stopnjevalec ali kot
	protiretrovirusno zdravilo, zavira CYP3A4, zato je treba pričakovati, da zviša
	koncentracijo karbamazepina v plazmi. Med sočasno uporabo karbamazepina
	in ritonavirja je priporočljivo natančno nadziranje terapevtskih in neželenih
	učinkov.
Divalproeks, lamotrigin, fenitoin	Ritonavir, odmerjan kot farmakokinetični stopnjevalec ali kot
	protiretrovirusno zdravilo, inducira oksidacijo s CYP2C9 in glukuronidacijo,
	zato je treba pričakovati, da zniža koncentracijo antiepileptičnih zdravil v
	plazmi. Med sočasno uporabo teh zdravil in ritonavirja je priporočljivo
	natančno nadziranje koncentracije v serumu in terapevtskih učinkov. Fenitoin
	lahko zniža koncentracije ritonavirja v serumu.
Antidepresivi
Amitriptilin, fluoksetin, imipramin,	Ritonavir, odmerjan kot protiretrovirusno zdravilo, verjetno zavira CYP2D6,
nortriptilin, paroksetin, sertralin	zato je treba pričakovati, da zviša koncentracijo imipramina, amitriptilina,
	nortriptilina, fluoksetina, paroksetina in sertralina. Med sočasno uporabo teh
	zdravil in protiretrovirusnih odmerkov ritonavirja je priporočljivo natančno
	nadziranje terapevtskih in neželenih učinkov (glejte poglavje 4.4).
Dezipramin	100, posamičen 500 na 12 ur ↑ 145 % ↑ 22 %
	peroralni odmerek
	AUC 2-hidroksi presnovka se je zmanjšala za 15 %, njegova Cmax pa za 67
	%. Če je dezipramin uporabljen hkrati z ritonavirjem, odmerjanim kot
	protiretrovirusno zdravilo, je odmerek dezipramina priporočljivo zmanjšati.
Trazodon	50, posamičen 200 na 12 ur ↑ 2,4-krat ↑ 34 %
	odmerek
	Med sočasno uporabo trazodona z ritonavirjem, odmerjanim kot
	protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec, so opažali večjo
	incidenco neželenih učinkov, povezanih s trazodonom. Če trazodon
	uporabite sočasno z ritonavirjem, morate kombinacijo uporabljati previdno,
	trazodon uvesti v najmanjšem odmerku ter kontrolirati bolnikov klinični
	odziv in prenašanja.
Zdravila za zdravljenje protina
Kolhicin	Pri sočasni uporabi kolhicina z ritonavirjem je mogoče pričakovati zvišano
	koncentracijo kolhicina.
	Življenjsko ogrožujoče interakcije zdravil in tiste s smrtnim izidom so bile
	poročane pri bolnikih zdravljenih s kolhicinom in ritonavirjem (zaviranje
	CYP3A4 in P-gp) pri bolnikih z okvaro ledvic in/ali jeter (glejte poglavji 4.3
	in 4.4). Glejte informacije o predpisovanju kolhicina.

Učinki ritonavirja na sočasno uporabljena neretrovirusna zdravila
Sočasno uporabljeno zdravilo	Odmerek Odmerek Vpliv na AUC Vpliv na Cmax sočasno zdravila sočasno sočasno uporabljenega NORVIR uporabljenega uporabljenega zdravila (mg) (mg) zdravila zdravila
Antihistaminiki
Astemizol, terfenadin	Sočasna uporaba ritonavirja ponavadi zviša koncentracijo astemizola in
	terfenadina v plazmi in je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Feksofenadin	Ritonavir, odmerjan kot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični
	stopnjevalec, lahko spremeni s P-glikoproteinom posredovani iztok
	feksofenadina in tako zviša koncentracijo feksofenadina. Zvišanje
	koncentracije feksofenadina se lahko sčasoma zmanjša, ko se razvije
	indukcija.
Loratadin	Ritonavir, odmerjan kot farmakokinetični stopnjevalec ali kot
	protiretrovirusno zdravilo, zavira CYP3A, zato je treba pričakovati, da zviša
	koncentracijo loratadina v plazmi. Med sočasno uporabo loratidina in
	ritonavirja je priporočljivo natančno nadziranje terapevtskih in neželenih
	učinkov.
Protimikrobna zdravila
Fusidna kislina	Sočasna uporaba ritonavirja ponavadi zviša koncentracijo obeh, fusidne
	kisline in ritonavirja, v plazmi in je zato kontraindicirana (glejte poglavje
	4.3).
Rifabutin1	150 na dan 500 na 12 ur, ↑ 4-krat ↑ 2,5-krat
Presnovek 25-O-dezacetilrifabutin	↑ 38-krat ↑ 16-krat
	Sočasna uporaba rifabutina in ritonavirja, odmerjanega kot protiretrovirusno
	zdravilo, je kontraindicirana zaradi velikega povečanja AUC rifabutina
	(glejte poglavje 4.3). Pri nekaterih zaviralcih proteaz, sočasno uporabljenih z
	ritonavirjem kot farmakokinetičnim stopnjevalcem, je indicirano zmanjšanje
	odmerka rifabutina na 150 mg trikrat na teden. Upoštevati je treba specifična
	priporočila v povzetku glavnih značilnosti sočasno uporabljenega zaviralca
	proteaz. Upoštevati je treba uradne smernice za ustrezno zdravljenje
	tuberkuloze pri bolnikih, okuženih s HIV.
Rifampicin	Rifampicin lahko inducira presnovo ritonavirja, vendar omejeni podatki
	kažejo, da je ob sočasni uporabi visokih odmerkov ritonavirja (600 mg
	dvakrat dnevno) in rifampicina dodatni inducirajoči vpliv rifampicina (poleg
	ritonavirja samega) majhen in v primeru visokoodmerne terapije z
	ritonavirjem nima klinično pomembnega vpliva na koncentracijo ritonavirja.
	Vpliv ritonavirja na rifampcin ni znan.
Vorikonazol	200 na 12 ur 400 na 12 ur ↓ 82 % ↓ 66 %
	200 na 12 ur 100 na 12 ur ↓ 39 % ↓ 24 %
	Sočasna uporaba ritonavirja, odmerjanega kot protiretrovirusno zdravilo, in
	vorikonazola je kontraindicirana zaradi zmanjšane kocentracije
	vorikonazola (glejte poglavje 4.3). Sočasni uporabi vorikonazola in
	ritonavirja, odmerjanega kot farmakokinetični stopnjevalec, se je treba
	izogibati, razen če pretehtanje koristi in tveganj za bolnika upravičuje
	uporabo vorikonazola.

Učinki ritonavirja na sočasno uporabljena neretrovirusna zdravila
Sočasno uporabljeno zdravilo	Odmerek Odmerek Vpliv na AUC Vpliv na Cmax sočasno zdravila sočasno sočasno uporabljenega NORVIR uporabljenega uporabljenega zdravila (mg) (mg) zdravila zdravila
Atovakon	Ritonavir, odmerjan kot farmakokinetični stopnjevalec ali kot
	protiretrovirusno zdravilo, inducira glukuronidacijo, zato je treba pričakovati,
	da zniža koncentracijo atovakona v plazmi. Med sočasno uporabo atovakona
	in ritonavirja je priporočljivo natančno nadziranje koncentracije v serumu in
	terapevtskih učinkov.
Bedakilin	Študij medsebojnega delovanja samo z ritonavirjem ni na razpolago. V
	študiji medsebojnega delovanja, v kateri so preiskovanci prejeli enkraten
	odmerek bedakilina in več odmerkov lopinavirja/ritonavirja, se je AUC
	bedakilina povečala za 22 %. To povečanje je verjetno posledica jemaanja
	ritonavirja in bolj izrazit učinek se lahko opazi med podaljšano sočasno
	uporabo. Sočasni uporabi se je treba zaradi tveganja za neželene učinke
	bedakilina izogibati. Če je korist večja od tveganja je pri sočasni uporabi
	bedakilina z ritonavirjem potrebna previdnost. Priporočeno je pogostejše
	spremljanje z elektrokardiogrami in spremljanje koncentracij transaminaz
	(glejte poglavje 4.5in poglejte v povzetek glavnih značilnosti zdravila za
	bedakilin).
Klaritromicin	500 na 12 ur, 200 na 8 ur ↑ 77 % ↑ 31 %
presnovek 14-OH klaritromicin	↓ 100 % ↓ 99 %
	Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic odmerka ni treba zmanjševati,
	ker ima klaritromicin široko terapevtsko okno. Hkrati z ritonavirjem,
	odmerjanimkot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec,
	ne smete uporabljati odmerkov klaritromicina, večjih od 1 g na dan. Pri
	bolnikih z okvaro ledvic pride v poštev zmanjšanje odmerka klaritromicina:
	bolnikom z očistkom kreatinina od 30 do 60 ml/min je treba odmerek
	zmanjšati za 50 %, tistim z očistkom kreatinina manj kot 30 ml/min pa za 75
	%.
Delamanid	Študije o medsebojnem delovanju samo z ritonavirjem ni na voljo. V študiji
	medsebojnega delovanja pri zdravih prostovoljcih, ki so 14 dni prejemali 100
	mg delamanida dvakrat na dan in lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na
	dan je bila izpostavljenost presnovka delamanida DM-6705 povečana za 30
	%. Zaradi tveganja za podaljšanje intervala QTc zaradi DM-6705, ko je bilo
	potrebno sočasno dajanje delamanida z ritonavirjem, se skozi celotno
	obdobje zdravljenja z delamanidom priporoča zelo pogosto spremljanje z
	EKG-jem (glejte poglavje 4.4in poglejte povzetek glavnih značilnosti
	zdravila za delamanid).
Eritromicin, itrakonazol	Ritonavir, odmerjan kot farmakokinetični stopnjevalec ali kot
	protiretrovirusno zdravilo, zavira CYP3A4, zato je treba pričakovati, da zviša
	koncentracijo eritromicina in itrakonazola v plazmi. Med sočasno uporabo
	eritromicina ali itrakonazola z ritonavirjem je priporočljivo natančno
	nadziranje terapevtskih in neželenih učinkov.
Ketokonazol	200 na dan 500 na 12 ur ↑ 3,4-krat ↑ 55 %
	Ritonavir zavira presnovo ketokonazola s CYP3A. Med sočasno uporabo
	ketokonazola in ritonavirja, odmerjanega kot protiretrovirusno zdravilo ali
	farmakokinetični stopnjevalec, pride zaradi večje incidence neželenih
	učinkov na prebavila in jetra v poštev zmanjšanje odmerka ketokonazola.
Sulfametoksazol/Trimetoprim2	800/160, 500 na 12 ur ↓ 20 % / ↑ 20 % ↔
	posamičen
	odmerek
	Med sočasnim zdravljenjem z ritonavirjem odmerka kombinacije
	sulfametoksazol/trimetoprim praviloma ni treba spreminjati.

Učinki ritonavirja na sočasno uporabljena neretrovirusna zdravila
Sočasno uporabljeno zdravilo	Odmerek Odmerek Vpliv na AUC Vpliv na Cmax sočasno zdravila sočasno sočasno uporabljenega NORVIR uporabljenega uporabljenega zdravila (mg) (mg) zdravila zdravila
Antipsihotiki/Nevroleptiki
Klozapin, pimozid	Sočasna uporaba ritonavirja ponavadi zviša koncentracijo klozapina in
	pimozida v plazmi in je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Haloperidol, risperidon, tioridazin	Ritonavir, odmerjan kot protiretrovirusno zdravilo, verjetno zavira CYP2D6,
	zato je treba pričakovati, da zviša koncentracijo haloperidola, risperidona in
	tioridazina. Med sočasno uporabo teh zdravil in protiretrovirusnih odmerkov
	ritonavirja je priporočljivo natančno nadziranje terapevtskih in neželenih
	učinkov .
Kvetiapin	Zaradi inhibicije CYP3A z ritonavirjem, lahko pričakujemo zvišane
	koncentracije kvetiapina. Sočasna uporaba zdravila Norvir in kvetiapina je
	kontraindicirana, ker lahko poveča toksičnost, povezano s kvetiapinom
	(glejte poglavje 4.3).
Agonisti β2-receptorjev
(dolgodelujoči)
Salmeterol	Ritonavir zavira CYP3A4 in pričakovati je treba izrazito zvišanje
	koncentracije salmeterola v plazmi. Sočasna uporaba zato ni
	priporočljiva.
Antagonisti kalcijevih kanalčkov
Amlodipin, diltiazem, nifedipin	Ritonavir, odmerjan kot farmakokinetični stopnjevalec ali kot
	protiretrovirusno zdravilo, zavira CYP3A4, zato je treba pričakovati, da zviša
	koncentracijo antagonistov kalcijevih kanalčkov v plazmi. Med sočasno
	uporabo teh zdravil z ritonavirjem je priporočljivo natančno nadziranje
	terapevtskih in neželenih učinkov.
Antagonisti endotelinskih
receptorjev
Bosentan	Sočasna uporaba bosentana in ritonavirja lahko poveča maksimalno
	koncentracijo bosentana v stanju dinamičnega ravnovesja in površino pod
	krivuljo (AUC).
Riociguat	Serumske koncentracije se lahko povečajo zaradi CYP3A in P-gp inhibicije z
	ritonavirjem. Sočasna uporaba riociguata z zdravilom Norvir ni priporočljiva
	(glejte poglavje 4.4in glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za
	riociguat).
Derivati ergot alkaloidov
Dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin,	Sočasna uporaba ritonavirja ponavadi zviša koncentracijo derivatov ergot
metilergonovin	alkaloidov v plazmi in je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Zdravilo za zdravljenje motenj
motilitete prebavil
Cisaprid	Sočasna uporaba ritonavirja ponavadi zviša koncentracijo cisaprida v plazmi
	in je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Učinki ritonavirja na sočasno uporabljena neretrovirusna zdravila

Sočasno uporabljeno zdravilo Odmerek Odmerek Vpliv na AUC Vpliv na Cmax sočasno zdravila sočasno sočasno uporabljenega NORVIR uporabljenega uporabljenega zdravila (mg) (mg) zdravila zdravila

Zaviralci proteaz virusa hepatitisa C

Simeprevir 200 na dan 100 na 12 ur ↑ 7.2-krat ↑ 4.7-krat Ritonavir zviša plazemske koncentracije simeprevirja, kar je posledica zaviranja CYP3A4. Sočasna uporaba ritonavirja s simeprevirjem ni priporočljiva.

Zaviralci reduktaze HMG-CoA

Atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, Pri zaviralcih reduktaze HMG-CoA, ki so zelo odvisni od presnove s CYP3A pravastatin, rosuvastatin, simvastatin (npr. lovastatin in simvastatin), je treba med sočasno uporabo z ritonavirjem, odmerjanem kot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec, pričakovati izrazito zvišanje njihove koncentracije v plazmi. Ker lahko zvišana koncentracija lovastatina in simvastatina povzroči nagnjenost k miopatijam, vključno z rabdomiolizo, je sočasna uporaba teh zdravil z ritonavirjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Presnova atorvastatina je manj odvisna od CYP3A. Izločanje rosuvastatina ni odvisno od CYP3A, vendar je med sočasno uporabo z ritonavirjem opisano povečanje izpostavljenosti rosuvastatinu. Mehanizem tega medsebojnega delovanja ni jasen, vendar je možno, da gre za posledico zaviranja transporterja. Če sta atorvastatin ali rosuvastatin uporabljena hkrati z ritonavirjem kot farmakokinetičnim stopnjevalcem ali protiretrovirusnim zdravilom, je treba uporabiti najmanjše možne odmerke atorvastatina ali rosuvastatina. Presnova pravastatina in fluvastatina ni odvisna od CYP3A in medsebojnega delovanja z ritonavirjem ni pričakovati. Če je indicirano zdravljenje z zaviralcem reduktaze HMG-CoA, sta priporočljiva pravastatin ali fluvastatin.

Hormonski kontraceptivi

Etinilestradiol 50 µg, posamičen 500 na 12 ur ↓ 40 % ↓ 32 % odmerek Med sočasno uporabo ritonavirja, odmerjanega kot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec, je treba zaradi znižanja koncentracije etinilestradiola uporabljati pregradne ali druge nehormonske načine kontracepcije. Verjetno je, da bo ritonavir spremenil profil maternične krvavitve in zmanjšal učinkovitost kontraceptivov, ki vsebujejo estradiol (glejte poglavje 4.4).

Imunosupresivi

Ciklosporin, takrolimus, everolimus Ritonavir, odmerjan kot farmakokinetični stopnjevalec ali kot protiretrovirusno zdravilo, zavira CYP3A4, zato je treba pričakovati, da zviša koncentracijo ciklosporina, takrolimusa ali everolimusa v plazmi. Med sočasno uporabo teh zdravil z ritonavirjem je priporočljivo natančno nadziranje terapevtskih in neželenih učinkov.

Inhibitorji fosfodiesteraze (PDE5)

Avanafil 50, posamičen 600 na 12 ur ↑ 13-krat ↑ 2,4-krat odmerek Sočasna uporaba avanafila z ritonavirjem je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Sildenafil 100, posamičen 500 na 12 ur ↑ 11-krat ↑ 4-krat odmerek Sildenafil za zdravljenje erektilne disfunkcije je treba previdno uporabljati z ritonavirjem, odmerjanim kot protiretrovirusnim zdravilom ali

Učinki ritonavirja na sočasno uporabljena neretrovirusna zdravila

Sočasno uporabljeno zdravilo Odmerek Odmerek Vpliv na AUC Vpliv na Cmax sočasno zdravila sočasno sočasno uporabljenega NORVIR uporabljenega uporabljenega zdravila (mg) (mg) zdravila zdravila

farmakokinetičnim stopnjevalcem. V nobenem primeru ne sme odmerek sildenafila preseči 25 mg v 48 urah (glejte tudi poglavje 4.4). Sočasna uporaba sildenafila in ritonavirja je kontraindicirana pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo (glejte poglavje 4.3). Tadalafil 20, posamičen 200 na 12 ur ↑ 124 % ↔ odmerek Med sočasno uporabo tadalafila za zdravljenje erektilne disfunkcije in ritonavirja, odmerjanega kot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec, je potrebna previdnost; odmerek tadalafila je treba zmanjšati in ne sme preseči 10 mg na 72 ur. Ob tem je potrebno intenzivnejše nadziranje glede neželenih učinkov (glejte poglavje 4.4). Pri sočasni uporabi tadalafila z ritonavirjem pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za tadalafil. Vardenafil 5, posamičen 600 na 12 ur ↑ 49-krat ↑ 13-krat odmerek Sočasna uporaba vardenafila z ritonavirjem je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Sedativi/hipnotiki

Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, Sočasna uporaba ritonavirja ponavadi zviša koncentracijo klorazepata, peroralni in parenteralni midazolam in diazepama, estazolama in flurazepama v plazmi in je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Midazolam se obsežno presnavlja s pomočjo CYP3A4. Sočasna uporaba zdravila Norvir lahko zelo zviša koncentracijo tega benzodiazepina. Študij medsebojnega delovanja glede sočasne uporabe zdravila Norvir in benzodiazepinov ni bilo izvedenih. Na podlagi podatkov o drugih zaviralcih CYP3A4 pa je mogoče pričakovati, da bodo plazemske koncentracije midazolama značilno višje po peroralni uporabi. Zato zdravila Norvir ne smete uporabljati sočasno s peroralnim midazolamom (glejte poglavje 4.3), v primeru sočasne uporabe zdravila Norvir in parenteralnega midazolama pa je potrebna previdnost. Podatki o sočasni uporabi parenteralnega midazolama z drugimi zaviralci proteaz nakazujejo možno 3- do 4-kratno zvišanje koncentracije midazolama v plazmi. Če zdravilo Norvir uporabite sočasno s parenteralnim midazolamom, morate to izvesti v enoti za intenzivno nego (EIN) ali podobnem okolju, ki omogoča natančno klinično spremljanje in ustrezno medicinsko ukrepanje v primeru depresije dihanja in/ali podaljšane sedacije. V poštev pride prilagoditev odmerjanja midazolama, zlasti če je uporabljen več kot en sam odmerek midazolama. Triazolam 0,125 posamičen 200, 4 odmerki ↑ > 20-krat ↑ 87 % odmerek Sočasna uporaba ritonavirja ponavadi zviša koncentracijo triazolama v plazmi in je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Petidin 50 posamičen 500 na 12 ur ↓ 62 % ↓ 59 % peroralni odmerek Presnovek norpetidina ↑ 47 % ↑ 87 % Uporaba petidina in ritonavirja je kontraindicirana zaradi zvišane koncentracije presnovka norpetidina, ki deluje analgetično in stimulira osrednje živčevje. Zvišana koncentracija norpetidina lahko poveča tveganje za učinke na osrednjem živčevju (npr. konvulzivne napade), glejte poglavje 4.3.

Učinki ritonavirja na sočasno uporabljena neretrovirusna zdravila
Sočasno uporabljeno zdravilo Odmerek Odmerek Vpliv na AUC Vpliv na Cmax sočasno zdravila sočasno sočasno uporabljenega NORVIR uporabljenega uporabljenega zdravila (mg) (mg) zdravila zdravila
Alprazolam 1, posamičen 200 na 12 ur, 2 ↑2,5-krat ↔ odmerek dni 500 na 12 ur, ↓ 12 % ↓ 16 % 10 dni Po uvedbi ritonavirja se je pojavila inhibicija presnove alprazolama. Po 10-dnevni uporabi ritonavirja niso opazili nobenega zaviralnega učinka ritonavirja. Kadar je alprazolam uporabljan sočasno z ritonavirjem, odmerjanim kot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec, je prvih nekaj dni potrebna previdnost, preden se razvije indukcija presnove alprazolama. Buspiron Ritonavir, odmerjan kot farmakokinetični stopnjevalec ali kot protiretrovirusno zdravilo, zavira CYP3A, zato je treba pričakovati, da zviša koncentracijo buspirona v plazmi. Med sočasno uporabo buspirona in ritonavirja je priporočljivo natančno nadziranje terapevtskih in neželenih učinkov.
Uspavalo
Zolpidem 5 200, 4 odmerki ↑ 28 % ↑ 22 % Zolpidem in ritonavir je mogoče uporabljati skupaj ob natančnem nadziranju čezmernih sedativnih učinkov.
Zdravilo za zdravljenje odvisnosti od nikotina
Bupropion 150 150	100na 12 ur 600 na 12 ur	↓ 22 % ↓ 66 %	↓ 21 % ↓ 62 %
Bupropion se primarno presnavlja s CYP2B6. Pričakovati je, da sočasna uporaba bupropiona s ponavljajočimi odmerki ritonavirja zmanjša raven bupropiona. Domnevno gre za posledico indukcije presnove bupropiona. Ker pa je tudi ugotovljeno, da ritonavir in vitro zavira CYP2B6, priporočenega odmerka bupropiona ne smete prekoračiti. V nasprotju z dolgotrajno uporabo ritonavirja po kratkotrajni uporabi majhnih odmerkov ritonavirja (200 mg dvakrat na dan, 2 dni) ni bilo pomembnega medsebojnega delovanja z bupropionom, kar kaže, da se lahko znižanje koncentracije bupropiona pojavi več dni po začetku sočasne uporabe z ritonavirjem.
Steroidi
Flutikazonijev propionat, vodno pršilo za nos 200 µg na dan 100 na 12 ur ↑ ~350-krat ↑ ~ 25-krat Pri bolnikih, ki so dobivali ritonavir in inhalirani ali intranazalni flutikazonijev propionat, so opisani sistemski učinki kortikosteroidov, vključno s Cushingovim sindromom in adrenalno supresijo (v omenjeni študiji so zabeležili 86 % znižanje koncentracije kortizola v plazmi). Podobni učinki bi se lahko pojavili tudi pri drugih kortikosteroidih, ki jih presnavlja CYP3A, npr. pri budezonidu. Zato sočasna uporaba ritonavirja, odmerjanega kot protiretrovirusno zdravilo ali kot farmakokinetični stopnjevalec, in teh glukokortikoidov ni priporočljiva, razen če možna korist terapije odtehta tveganja sistemskih učinkov kortikosteroidov (glejte poglavje 4.4). V poštev pride zmanjšanje glukokortikoida, ob čemer je treba natančno kontrolirati lokalne in sistemske učinke, ali pa prehod na glukokortikoid, ki ni substrat CYP3A4 (npr. beklometazon). Poleg tega utegne biti v primeru opustitve glukokortikoidov potrebno postopno zmanjševanje odmerka v daljšem obdobju.

Učinki ritonavirja na sočasno uporabljena neretrovirusna zdravila

Sočasno uporabljeno zdravilo Odmerek Odmerek Vpliv na AUC Vpliv na Cmax sočasno zdravila sočasno sočasno uporabljenega NORVIR uporabljenega uporabljenega zdravila (mg) (mg) zdravila zdravila

Deksametazon Ritonavir, odmerjan kot farmakokinetični stopnjevalec ali kot protiretrovirusno zdravilo, zavira CYP3A. Zato je treba pričakovati, da zviša koncentracijo deksametazona v plazmi. Med sočasno uporabo deksametazona in ritonavirja je priporočljivo natančno nadziranje terapevtskih in neželenih učinkov. Prednizolon 20 200 na 12 ur ↑ 28 % ↑ 9 % Med sočasno uporabo prednizolona in ritonavirja je priporočljivo natančno nadziranje terapevtskih in neželenih učinkov. AUC presnovka prednizolona se je povečala za 37 % po 4 dneh in za 28 % po 14 dneh sočasnega jemanja z ritonavirjem.

ND: ni določeno 5. Na podlagi primerjave vzporednih skupin 6. Sulfametoksazol je bil uporabljen sočasno s trimetoprimom.

Med sočasno uporabo ritonavirja z dizopiramidom, meksiletinom ali nefazodonom so bili opisani kardiološki in nevrološki učinki. Možnosti za medsebojno delovanje zdravil ni mogoče izključiti.

Ritonavir je v veliki meri vezan na beljakovine. Zato je poleg zgoraj naštetih interakcij treba upoštevati možnost večjih terapevtskih in toksičnih učinkov zaradi izpodrinjenja sočasno uporabljenih zdravil z vezave na beljakovine.

Ritonavir, odmerjan kot farmakokinetični stopnjevalec

Pomembne informacije o medsebojnem delovanju zdravil med uporabo ritonavirja kot farmakokinetičnega stopnjevalca vsebuje tudi povzetek glavnih značilnosti sočasno uporabljenega zaviralca proteaz.

Zaviralci protonske črpalke in antagonisti receptorjev H2

Zaviralci protonske črpalke in antagonisti receptorjev H2: zaviralci protonske črpalke in antagonisti receptorjev H2 (npr. omeprazol ali ranitidin) lahko zmanjšajo koncentracijo sočasno uporabljenih zaviralcev proteaz. Za specifične informacije o vplivu sočasne uporabe zdravil, ki zmanjšujejo kislino, glejte povzetek glavnih značilnosti hkrati uporabljanega zaviralca proteaz. Na podlagi študij medsebojnega delovanja zaviralcev proteaz, ojačenih z ritonavirjem (lopinavir/ritonavir, atazanavir), sočasna uporaba omeprazola ali ranitidina na učinkovitost ritonavirja kot farmakokinetičnega stopnjevalca ne vpliva signifikantno, čeprav se izpostavljenost rahlo spremeni (okoli 6-18 %).