NORVIR 100 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - NORVIR 100 mg
Ritonavir je indiciran kot farmakokinetični stopnjevalec sočasno uporabljenih zaviralcev proteaz v okviru kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja pri bolnikih (odraslih in otrocih od 2. leta dalje), okuženih z virusom humane imunske pomanjkljivosti-1 (HIV-1) (glejte poglavja 4.2, 4.4, 5.1, 5.2).
Ritonavir morajo predpisovati zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem okužbe s HIV.
Filmsko obložene tablete z ritonavirjem se uporabljajo peroralno in se morajo jemati s hrano (glejte poglavje 5.2).
Filmsko obložene tablete Norvir je treba pogoltniti cele in se jih ne sme žvečiti, prelomiti ali zdrobiti. Odmerjanje
Če je ritonavir uporabljen kot farmakokinetični stopnjevalec z drugimi zaviralci proteaz, je treba upoštevati tudi povzetek glavnih značilnosti (SmPC - Summary of Product Characteristics) zadevnega zaviralca proteaz.
Za uporabo z ritonavirjem kot farmakokinetičnim stopnjevalcem so odobreni naslednji zaviralci proteaz HIV v navedenih odmerkih.
Odrasli
Atazanavir 300 mg enkrat na dan z ritonavirjem 100 mg enkrat na dan Fosamprenavir 700 mg dvakrat na dan z ritonavirjem 100 mg dvakrat na dan
Lopinavir v kombinaciji z ritonavirjem (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg ali 800 mg/200 mg Tipranavir 500 mg dvakrat na dan z ritonavirjem 200 mg dvakrat na dan (tipranavir z ritonavirjem naj se ne uporablja pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni z antiretrovirusno terapijo).
Darunavir 600 mg dvakrat na dan z ritonavirjem 100 mg dvakrat na dan pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z antiretrovirusno terapijo (ART). Pri nekaterih bolnikih, ki so že bili zdravljeni z antiretrovirusno terapijo (ART), se lahko uporablja darunavir 800 mg enkrat na dan z ritonavirjem 100 mg enkrat na dan. Za nadaljne informacije o uporabi darunavirja enkrat dnevno
pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni z antiretrovirusno terapijo, glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za darunavir.
Darunavir 800 mg enkrat na dan z ritonavirjem 100 mg enkrat na dan pri bolnikih, ki še niso dobivali ART
Otroci in mladostniki
Ritonavir je priporočljiv za otroke, stare 2 leti ali več. Za nadaljnja priporočila o odmerjanju glejte povzetek glavnih značilnosti drugega zaviralca proteaz, odobrenega za sočasno uporabo z ritonavirjem.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Farmakokinetični podatki kažejo, da prilagoditev odmerka za starejše bolnike ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Ritonavir se presnavlja predvsem v jetrih. Zato utegne biti potrebna previdnost, če je uporabljen kot farmakokinetični stopnjevalec pri bolnikih z insuficienco ledvic; to je odvisno od specifičnega zaviralca proteaz, s katerim je uporabljen sočasno. A ker je ledvični očistek ritonavirja zanemarljiv, pri bolnikih z okvaro ledvic ni pričakovati zmanjšanja celotnega telesnega očistka ritonavirja.
Okvara jeter
Ritonavirja kot farmakokinetičnega stopnjevalca ne smejo dobiti bolniki z dekompenzirano boleznijo jeter (glejte poglavje 4.3). Farmakokinetičnih študij pri bolnikih s stabilno hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) brez dekompenzacije ni. Zato je treba ritonavir kot farmakokinetični stopnjevalec uporabljati previdno, kajti koncentracija sočasno uporabljenega zaviralca proteaz se lahko zviša.
Specifična priporočila za uporabo ritonavirja kot farmakokinetičnega stopnjevalca pri bolnikih z okvaro jeter so odvisna od zaviralca proteaz, s katerim je uporabljen. Za specifične informacije o odmerjanju pri tej populaciji bolnikov glejte povzetek glavnih značilnosti za sočasno uporabljeni zaviralec proteaz.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Norvir pri otrocih, mlajših od 2 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Ritonavirja ne smejo dobiti bolniki z dekompenzirano boleznijo jeter.
Študije in vitro in in vivo kažejo, da ritonavir močno zavira biotransformacijo s CYP3A in CYP2D6. Vpliv ritonavirja na modulacijo encimov je lahko odvisen od odmerka (glejte poglavje 5.1). Uporaba naslednjih zdravil z ritonavirjem je kontraindicirana. Če ni navedeno drugače, temelji kontraindikacija na možnosti, da ritonavir zavre presnovo sočasno uporabljenega zdravila, kar povzroči večjo izpostavljenost sočasno uporabljenemu zdravilu in tveganje za klinično pomembne neželene učinke:
Skupina zdravil Zdravila v skupini Razlog Zvišanje ali znižanje koncentracije sočasno uporabljenega zdravila
| ntagonist adrenergičnih receptorjev | Alfuzosin | Zvišana koncentracija alfuzosina v |
| α1 | plazmi, kar lahko vodi v resno | |
| hipotenzijo (glejte poglavje 4.5). | ||
| Analgetiki | Petidin, propoksifen | Zvišana koncentracija norpetidina in |
| propoksifena v plazmi. S tem se poveča tveganje za resnorespiratorno depresijo, hematološke | ||
| nepravilnosti ali druge resne neželene učinke teh zdravil. | ||
| Antianginozna zdravila | Ranolazin | Večja koncentracija ranolazina vplazmi, ki lahko poveča možnost za resne in/ali življenje ogrožajoče |
| reakcije (glejte poglavje 4.5). | ||
| Zdravila proti raku | Neratinib | Zvišana koncentracija neratiniba v plazmi, ki lahko poveča tveganje za resne in/ali življenje ogrožajoče reakcije, vključno shepatotoksičnostjo (glejte poglavje |
| 4.5). | ||
| Venetoklaks | Zvišana koncentracija venetoklaksa v plazmi. Povečano tveganje zasindrom tumorske lize pri začetnem | |
| odmerjanju in med fazo titracije | ||
| odmerka (glejte poglavje 4.5). | ||
| Antiaritmiki | Amjodaron, bepridil, | Zvišana koncentracija amjodarona, |
| dronedaron, | bepridila, dronedarona, enkainida, | |
| enkainid, flekainid, propafenon, kinidin | flekainida, propafenona, kinidina v plazmi. S tem se poveča tveganje za aritmije ali druge resne neželene učinke teh zdravil. | |
| Antibiotik | Fusidna kislina | Zvišana koncentracija fusidne |
| kisline in ritonavirja v plazmi | ||
| Antihistaminiki | Astemizol, | Zvišana koncentracija astemizola in |
| terfenadin | terfenadina v plazmi. S tem se poveča tveganje za resne aritmije, povzročene s tema zdraviloma. | |
| Zdravila za zdravljenje protina | Kolhicin | Možnost resnih in/ali življenjsko ogrožujočih neželenih učinkov pri |
| bolnikih z okvaro ledvic in/ali jeter | ||
| (glejte poglavji 4.4 in 4.5). |
| Antipsihotiki/nevroleptiki | Lurasidon | Večja koncentracija lurasidona v plazmi, ki lahko poveča možnost za resne in/ali življenje ogrožajoče reakcije (glejte poglavje 4.5). |
| Klozapin, pimozid | Zvišana koncentracija klozapina in pimozida v plazmi. S tem se povečatveganje za resne hematološke | |
| nepravilnosti oz. druge resne neželene učinke teh zdravil. | ||
| Kvetiapin | Zvišana plazemska koncentracija | |
| kvetiapina, kar lahko vodi v komo.Sočasna uporaba s kvetiapinom je | ||
| kontraindicirana (glejte poglavje | ||
| 4.5). | ||
| Derivati ergot alkaloidov | Dihidroergotamin, ergonovin,ergotamin, metilergonovin | Zvišana koncentracija ergot-derivatov v plazmi s posledičnimiergotskimi toksičnimi učinki, vključno z vazospazmom in |
| ishemijo. | ||
| Zdravilo za zdravljenje motenj motilitete prebavil | Cisaprid | Zvišana koncentracija cisaprida v plazmi. S tem se poveča tveganje zaresne aritmije, povzročene s tem |
| zdravilom. | ||
| Zdravila za spreminjanje ravni | ||
| serumskih lipidov | ||
| Zaviralci reduktaze HMGCo-A | Lovastatin, | Zvišana koncentracija lovastatina in |
| simvastatin | simvastatina v plazmi; s tem sepoveča tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo (glejte | |
| poglavje 4.5). | ||
| Zaviralci mikrosomskega | Lomitapid | Zvišane plazemske koncentracije |
| transportnega proteina trigliceridov | lomitapida (glejte poglavji 4.5). | |
| (MTTP) | ||
| Zaviralec PDE5 | Avanafil | Zvišana plazemska koncentracija |
| avanafila (glejte poglavji 4.4 in 4.5). | ||
| Sildenafil | Kontraindiciran je le, kadar se uporablja za zdravljenje pljučne | |
| arterijske hipertenzije (PAH). Zvišana koncentracija sildenafila v plazmi. Zaradi tega večja možnost neželenih učinkov sildenafila (vključno s hipotenzijo in sinkopo).Glede sočasne uporabe sildenafila | ||
| pri bolnikih z erektilno disfunkcijo | ||
| glejte poglavji 4.4 in 4.5. |
Vardenafil Zvišana plazemska koncentracija vardenafila (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Sedativi/hipnotiki Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, peroralni midazolam in triazolam
Zvišana koncentracija klorazepata, diazepama, estazolama, flurazepama, peroralnega midazolama in triazolama v plazmi. S tem se poveča tveganje za čezmerno sedacijo in respiratorno depresijo, ki sta povzročeni s temi zdravili. (Za previdnost pri uporabi parenteralnega midazolama glejte poglavje 4.5.)
Znižanje koncentracije ritonavirja
Zdravila rastlinskega izvora Šentjanževka Zdravila rastlinskega izvora s
šentjanževko (Hypericum perforatum) zaradi tveganja za znižanje plazemske koncentracije in kliničnih učinkov ritonavirja (glejte poglavje 4.5).
Splošno
Ritonavir se uporablja kot farmakokinetični stopnjevalec z drugimi zaviralci proteaz. Upoštevati je treba vse podrobnosti opozoril in previdnostnih ukrepov za posamezen zaviralec proteaz; zato natančno preberite povzetek glavnih značilnosti uporabljenega zaviralca proteaz.
Ritonavir ne ozdravi okužbe s HIV-1 ali AIDS-a. Bolnikom, ki dobivajo ritonavir ali kakšno drugo protiretrovirusno zdravilo, se lahko še naprej pojavljajo oportunistične okužbe in drugi zapleti okužbe s HIV-1. Zato morajo bolniki ostati pod skrbnim kliničnim nadzorom zdravnikov, ki imajo izkušnje z zdravljenjem bolezni, povezanih s HIV.
Bolniki s sočasnimi boleznimi
Bolniki s kronično drisko ali malabsorpcijo
Dodaten nadzor je priporočljiv, če se pojavi driska. Razmeroma velika pogostnost driske med zdravljenjem z ritonavirjem lahko ogrozi absorpcijo in (zaradi zmanjšane sodelovalnosti bolnika) učinkovitost ritonavirja ali drugih sočasno uporabljanih zdravil. Hudo, dolgotrajno, z ritonavirjem povezano bruhanje in/ali driska lahko poleg tega ogrozi delovanje ledvic. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic je priporočljivo nadzirati delovanje ledvic.
Hemofilija
Pri nekaterih bolnikih s hemofilijo tipa A in B so med uporabo zaviralcev proteaz ugotavljali večjo nagnjenost h krvavitvam, vključno s spontanimi kožnimi hematomi in hemartrozami. Nekaterim bolnikom so dali dodatni faktor VIII. V več kot polovici opisanih primerov so zdravljenje z zaviralci proteaz nadaljevali oz. ga znova vpeljali, če je bilo pred tem prekinjeno. Izkazalo se je, da gre za vzročno razmerje, čeprav mehanizem delovanja ni razjasnjen. Bolnike s hemofilijo je treba seznaniti z možnostjo, da se zveča nagnjenost h krvavitvam.
Telesna masa in presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in
glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.
Pankreatitis
Na pankreatitis je treba pomisliti, če se pojavijo klinični simptomi (navzea, bruhanje, bolečine v trebuhu) ali nenormalne laboratorijske vrednosti (npr. zvišanje serumske lipaze ali amilaze), ki nakazujejo pankreatitis. Bolnike s temi znaki oz. simptomi je treba pregledati; če je diagnoza pankreatitisa potrjena, je treba zdravljenje z zdravilom Norvir prekiniti (glejte poglavje 4.8).
Vnetni sindrom imunske obnove
Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - "combination antiretroviral therapy") nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z mikobakterijami in s Pneumocystis jiroveci povzročena pljučnica. Kakršnekoli vnetne simptome je treba obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno.
Ob začetku imunske obnove so poročali tudi o pojavu avtoimunskih bolezni (kot sta Grave-ova bolezen in avtoimunski hepatitis). Čas nastopa bolezni, o katerem so poročali, je precej spremenljiv in je lahko več mesecev po začetku zdravljenja.
Bolezni jeter
Ritonavirja ne smejo dobiti bolniki z dekompenzirano boleznijo jeter (glejte poglavje 4.2). Bolnike s kroničnim hepatitisom B ali C, ki dobivajo kombinirano protiretrovirusno terapijo, bolj ogrožajo hudi in potencialno smrtni neželeni učinki na jetrih. Pri sočasnem protivirusnem zdravljenju proti hepatitisu B ali C je treba upoštevati tudi ustrezne informacije o teh zdravilih.
Pri bolnikih z obstoječo disfunkcijo jeter (vključno s kroničnim aktivnim hepatitisom) se med kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem pogosteje pojavijo nepravilnosti v delovanju jeter, zato jih je treba kontrolirati skladno s standardno prakso. Če se bolezen jeter pri takšnih bolnikih poslabša, pride v poštev prekinitev ali prenehanje zdravljenja.
Bolezni ledvic
Ker je ledvični očistek ritonavirja zanemarljiv, pri bolnikih z okvaro ledvic ni pričakovati zmanjšanja celotnega telesnega očistka ritonavirja (glejte tudi poglavje 4.2).
V klinični praksi so pri sočasni uporabi dizoproksiltenofovirijevega fumarata (DF) poročali o pojavu odpovedi ledvic, okvare ledvic, povečane koncentracije kreatinina, hipofosfatemije in proksimalne tubulopatije (vključno s Fanconijevim sindromom) (glejte poglavje 4.8).
Osteonekroza
Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART – combination antiretroviral therapy) ali obojim. Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.
Podaljšanje intervala PR
Ugotovljeno je, da ritonavir nekaterim zdravim odraslim osebam zmerno in asimptomatsko podaljša interval PR. Med zdravljenjem z ritonavirjem so redko poročali o atrioventrikularnem bloku 2. ali 3. stopnje pri bolnikih, ki so imeli osnovno strukturno bolezen in že obstoječe nepravilnosti prevodnega
sistema, in bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki podaljšajo interval PR (npr. verapamil ali atazanavir). Ritonavir morate pri takšnih bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavje 5.1).
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Zaviralci proteaz HIV, uporabljeni sočasno z ritonavirjem
Značilnosti medsebojnega delovanja zaviralcev proteaz HIV, uporabljenih sočasno z majhnimi odmerki ritonavirja, so odvisne od specifičnega sočasno uporabljenega zaviralca proteaz.
Za opis mehanizmov in možnih mehanizmov, ki prispevajo k profilu medsebojnega delovanja zaviralcev proteaz, glejte poglavje 4.5. Glejte tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila za posamezni spodbujevani zaviralec proteaze.
Tipranavir
Med sočasno uporabo tipranavirja z 200 mg ritonavirja so bili opisani primeri kliničnega hepatitisa in dekompenzacije jeter, vključno z nekaj smrtnimi primeri. Posebna pozornost je potrebna pri bolnikih s kronično sočasno okužbo s hepatitisom B ali C, kajti tveganje za toksične učinke na jetrih je pri njih večje.
Odmerkov ritonavirja, manjših od 200 mg dvakrat na dan, ne smete uporabljati, ker lahko spremenijo profil učinkovitosti kombinacije.
Fosamprenavir
Sočasna uporaba fosamprenavirja z ritonavirjem v odmerkih, večjih kot 100 mg dvakrat na dan, ni bila klinično ocenjena. Uporaba večjih odmerkov ritonavirja lahko spremeni varnostni profil kombinacije, zato ni priporočljiva.
Atazanavir
Sočasna uporaba atazanavirja z ritonavirjem v odmerkih, večjih kot 100 mg enkrat na dan, ni bila klinično ocenjena. Uporaba večjih odmerkov ritonavirja lahko spremeni varnostni profil atazanavirja (učinki na srce, hiperbilirubinemija), zato ni priporočljiva. Kadar je atazanavir z ritonavirjem sočasno uporabljen z efavirenzom, je potrebno premisliti o povečanju odmerka ritonavirja na 200 mg enkrat na dan. V tem primeru je potrebno skrbno klinično spremljanje. Za nadaljnje informacije glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za atazanavir.
Druga protiretrovirusna zdravila, uporabljena sočasno z ritonavirjem
Če je ritonavir uporabljen kot protiretrovirusno zdravilo, je treba upoštevati naslednja opozorila in previdnostne ukrepe. Če je ritonavir uporabljen kot farmakokinetični stopnjevalec v odmerkih 100 mg in 200 mg, ni mogoče domnevati, da prav tako veljajo naslednja opozorila in previdnostni ukrepi. Če je ritonavir uporabljen kot farmakokinetični stopnjevalec, je treba upoštevati vse podrobnosti opozoril in previdnostnih ukrepov za sočasno uporabljeni zaviralec proteaz. Preverite poglavje 4.4 v povzetku glavnih značilnosti uporabljenega zaviralca proteaz, da boste ugotovili, ali pridejo v poštev spodaj navedene informacije.
Zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5)
Posebna previdnost je potrebna pri predpisovanju sildenafila ali tadalafila za zdravljenje erektilne disfunkcije bolnikom, ki jemljejo ritonavir. Pričakovati je treba, da sočasna uporaba ritonavirja in teh zdravil bistveno zviša njihovo koncentracijo in lahko povzroči z njimi povezane neželene učinke, npr. hipotenzijo in dolgotrajno erekcijo (glejte poglavje 4.5). Sočasna uporaba avanafila ali vardenafila z ritonavirjem je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Sočasna uporaba sildenafila in ritonavirja je kontraindicirana pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo (glejte poglavje 4.3).
Zaviralci reduktaze HMGCoA
Presnova zaviralcev reduktaze HMG-CoA simvastatina in lovastatina je močno odvisna od CYP3A. Hkratna uporaba ritonavirja s simvastatinom ali lovastatinom zato ni priporočljiva, ker obstaja večje
tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo. Previdnost je potrebna tudi pri hkratni uporabi ritonavirja z atorvastatinom, ki se v manjši meri presnavlja s CYP3A; v poštev pride zmanjšanje odmerkov. Izločanje rosuvastatina ni odvisno od CYP3A, vendar je med sočasno uporabo z ritonavirjem opisano povečanje izpostavljenosti rosuvastatinu. Mehanizem tega medsebojnega delovanja ni jasen, vendar je možno, da gre za posledico zaviranja transporterja. Če sta atorvastatin ali rosuvastatin uporabljena hkrati z ritonavirjem kot farmakokinetičnim stopnjevalcem ali protiretrovirusnim zdravilom, je treba uporabiti najmanjše odmerke atorvastatina ali rosuvastatina. Presnova pravastatina in fluvastatina ni odvisna od CYP3A in medsebojnega delovanja z ritonavirjem ni pričakovati. Če je indicirano zdravljenje z zaviralcem reduktaze HMG-CoA, sta priporočljiva pravastatin ali fluvastatin (glejte poglavje 4.5).
Kolhicin
Življensko ogrožujoče interakcije zdravil in tiste s smrtnim izidom so bile poročane pri bolnikih zdravljenih s kolhicinom in močnimi zaviralci CYP3A kot je ritonavir (glejte poglavji 4.3 in 4.5).
Digoksin
Posebna previdnost je potrebna pri predpisovanju ritonavirja bolnikom, ki jemljejo digoksin. Pričakovati je namreč treba, da sočasna uporaba ritonavirja in digoksina zviša koncentracijo digoksina. Zvišanje koncentracije digoksina se lahko sčasoma zmanjša (glejte poglavje 4.5).
Bolnikom, ki ob uvedbi ritonavirja že jemljejo digoksin, je treba odmerek zmanjšati na polovico njihovega običajnega odmerka. Po začetku sočasne uporabe ritonavirja in digoksina je treba bolnike več tednov kontrolirati pogosteje kot ponavadi.
Pri bolnikih, ki ob uvedbi digoksina že jemljejo ritonavir, je treba digoksin uvesti bolj postopoma kot ponavadi. Med tem obdobjem je treba koncentracijo digoksina kontrolirati intenzivneje kot ponavadi, odmerek pa prilagajati, kot je potrebno glede na klinični in elektrokardiografski izvid ter koncentracijo digoksina.
Etinilestradiol
Med uporabo ritonavirja v terapevtskih ali majhnih odmerkih pride v poštev uporaba pregradnih ali drugih nehormonskih načinov kontracepcije. Ritonavir, uporabljen sočasno s kontraceptivi, ki vsebujejo estradiol, bo namreč verjetno zmanjšal njihov učinek in spremenil profil maternične krvavitve.
Glukokortikoidi
Sočasna uporaba ritonavirja in flutikazona ali drugih glukokortikoidov, ki se presnavljajo s CYP3A4, ni priporočljiva, razen če možna korist zdravljenja odtehta tveganje sistemskih učinkov kortikosteroidov, vključno s Cushingovim sindromom in adrenalno supresijo (glejte poglavje 4.5).
Trazodon
Posebna previdnost je potrebna pri predpisovanju ritonavirja bolnikom, ki uporabljajo trazodon. Trazodon je substrat CYP3A4 in pričakovati je, da sočasna uporaba ritonavirja zviša koncentracijo trazodona. V študijah medsebojnega delovanja z enim odmerkom pri zdravih prostovoljcih so zabeležili neželene učinke: navzeo, omotico, hipotenzijo in sinkopo (glejte poglavje 4.5).
Rivaroksaban
Zaradi večjega tveganja za krvavitve ritonavirja ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban (glejte poglavje 4.5).
Riociguat
Sočasna uporaba ritonavirja ni priporočljiva zaradi možnosti povečanja izpostavljenosti riociguatu (glejte poglavje 4.5).
Vorapaksar
Sočasna uporaba ritonavirja ni priporočljiva zaradi možnosti povečane izpostavljenosti vorapaksarju (glejte poglavje 4.5).
Bedakilin
Močni zaviralci CYP3A4, kot so zaviralci proteaz, lahko povečajo izpostavljenost bedakilinu, kar bi lahko povečalo tveganje za neželene učinke bedakilina. Zato se je treba izogibati kombinaciji bedakilina z ritonavirjem. Vendar pa je, če je korist večja od tveganja, pri sočasni uporabi bedakilina z ritonavirjem potrebna previdnost. Priporočeno je pogostejše spremljanje z elektrokardigrami in spremljanje koncentracij transaminaz (glejte poglavje 4.5 in poglejte v povzetek glavnih značilnosti zdravila za bedakilin).
Delamanid
Sočasna uporaba delamanida z močnim zaviralcem CYP3A (ritonavirjem) lahko poveča izpostavljenost presnovku delamanida, ki ga povezujejo s podaljšanjem intervala QTc. Zato se v primeru, če se sočasno dajanje delamanida z ritonavirjem smatra za potrebno, skozi celotno obdobje zdravljenja z delamanidom priporoča zelo pogosto spremljanje z EKG-jem (glejte poglavje 4.5 in poglejte v povzetek glavnih značilnosti zdravila za delamanid).
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Ritonavir ima veliko afiniteto za več izooblik citokroma P450 (CYP) in lahko zavre oksidacijo po naslednjem zaporedju: CYP3A4 > CYP2D6. Sočasna uporaba zdravila ritonavirja z zdravili, ki se primarno presnavljajo s CYP3A, lahko poveča koncentracijo drugega zdravila v plazmi, to pa lahko poveča ali podaljša njegove terapevtske in neželene učinke. Pri nekaterih zdravilih (npr. pri alprazolamu) se lahko zaviralni učinki ritonavirja na CYP3A4 sčasoma zmanjšajo. Ritonavir ima tudi veliko afiniteto za P-glikoprotein in lahko zavre ta prenašalec. Zaviralni učinek ritonavirja (z drugimi zaviralci proteaz ali brez njih) na aktivnost P-gp se lahko sčasoma zmanjša (npr. digoksin in feksofenadin – glejte spodnjo tabelo “Učinki ritonavirja na neretrovirusna zdravila”). Ritonavir lahko inducira glukuronidacijo in oksidacijo s CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 in CYP2C19 in tako lahko poveča biotransformacijo nekaterih zdravil, ki se presnavljajo po teh poteh. Posledica je lahko manjša sistemska izpostavljenost takšnim zdravilom, kar lahko zmanjša ali skrajša njihov terapevtski učinek.
Pomembne informacije o medsebojnem delovanju zdravil med uporabo ritonavirja kot farmakokinetičnega stopnjevalca vsebuje tudi povzetek glavnih značilnosti sočasno uporabljenega zaviralca proteaz.
Zdravila, ki vplivajo na koncentracijo ritonavirja
Sočasna uporaba zdravil rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), lahko zmanjša koncentracijo ritonavirja v serumu, ker šentjanževka inducira encime, ki presnavljajo zdravila. Zdravil rastlinskega izvora s šentjanževko se zato ne sme uporabljati v kombinaciji z ritonavirjem. Če bolnik že jemlje šentjanževko, je treba njeno jemanje prekiniti in, če je mogoče, kontrolirati raven virusov. Koncentracija ritonavirja se lahko po prenehanju jemanja šentjanževke zveča. Potrebna utegne biti prilagoditev odmerka ritonavirja. Indukcijski učinek lahko traja še vsaj 2 tedna po opustitvi šentjanževke (glejte poglavje 4.3).
Določena sočasno uporabljana zdravila (npr. fenitoin in rifampicin) lahko vplivajo na koncentracijo ritonavirja v serumu. Ta medsebojna delovanja so navedena v spodnjih tabelah interakcij.
Zdravila, na katera vpliva uporaba ritonavirja
Medsebojna delovanja med ritonavirjem in zaviralci proteaz, protiretrovirusnimi zdravili razen zaviralcev proteaz in neretrovirusnimi zdravili so našteta v spodnjih tabelah. Ta seznam ni vsevključujoč ali izčrpen. Upoštevati je potrebno posamezen SmPC.
| Medsebojno delovanje zdravil – ritonavir z zaviralci proteaz | |||||
| Sočasno uporabljeno zdravilo | Odmerek sočasno uporabljenega zdravila (mg) | Odmerek zdravila NORVIR (mg) | Ocenjena zdravila | AUC | Cmin |
| Atazanavir | 300 na 24 ur 100 na 24 ur Atazanavir ↑ 86 % ↑ 11-krat Atazanavir1 ↑ 2-krat ↑ 3- do 7-kratRitonavir zavira CYP3A4 in tako zviša koncentracijo atazanavirja v serumu. Klinična preskušanja so potrdila varnost in učinkovitost 300 mg atazanavirja enkrat na dan s 100 mg ritonavirja enkrat na dan za zdravljenje bolnikov, ki so že dobivali terapijo. Za dodatne informacije glejte povzetek glavnihznačilnosti zdravila za atazanavir. | ||||
| Darunavir | 600, posamičen | 100 na 12 ur | Darunavir | ↑ 14-krat | |
| Ritonavir zavira CYP3A in tako zviša koncentracijo darunavirja v serumu. Za zagotovitev | |||||
| terapevtskega učinka darunavirja je treba darunavir uporabljati skupaj z ritonavirjem. Odmerki | |||||
| ritonavirja, večji od 100 mg dvakrat na dan skupaj z darunavirjem niso raziskani. Za dodatne | |||||
| informacije glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za darunavir. | |||||
| Fosamprenavir | 700 na 12 ur | 100 na 12 ur | Amprenavir | ↑ 2,4-krat | ↑ 11-krat |
| Ritonavir zavira CYP3A4 in tako zviša koncentracijo amprenavirja (iz fosamprenavirja) v serumu. | |||||
| Za zagotovitev terapevtskega učinka je treba fosamprenavir uporabiti z ritonavirjem. Klinična | |||||
| preskušanja so potrdila varnost in učinkovitost 700 mg fosamprenavirja dvakrat na dan s 100 mg | |||||
| ritonavirja dvakrat na dan. Ritonavir s fosamprenavirjem ni raziskan v odmerkih, večjih od 100 mg | |||||
| dvakrat na dan. Za dodatne informacije glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za | |||||
| fosamprenavir. | |||||
| Indinavir | 800 na 12 ur | 100 na 12 ur | Indinavir2 | ↑ 178 % | ND |
| Ritonavir | ↑ 72 % | ND | |||
| Ritonavir zavira CYP3A4 in tako zviša koncentracijo indinavirja v serumu. Ustrezni odmerki te | |||||
| kombinacije, kar zadeva učinkovitost in varnost, niso ugotovljeni. Z odmerki, višjimi od 100 mg | |||||
| dvakrat na dan, se farmakokinetično stopnjevanje z ritonavirjem le minimalno poveča. Med sočasno | |||||
| uporabo ritonavirja (100 mg dvakrat na dan) in indinavirja (800 mg dvakrat na dan) je potrebna | |||||
| previdnost, kajti poveča se lahko tveganje za nefrolitiazo. | |||||
| Nelfinavir | 1250 na 12 ur | 100 na 12 ur | Nelfinavir | ↑ 20-39 % | ND |
| Ritonavir zavira CYP3A4 in tako zviša koncentracijo nelfinavirja v serumu. Ustrezni odmerki te kombinacije, kar zadeva učinkovitost in varnost, niso ugotovljeni. Z odmerki, višjimi od 100 mg dvakrat na dan, se farmakokinetično stopnjevanje z ritonavirjem le minimalno poveča. | |||||
| Tipranavir | 500 na 12 ur 200 na 12 ur Tipranavir ↑ 11-krat ↑ 29-krat Ritonavir ↓ 40 % NDRitonavir zavira CYP3A in tako zviša koncentracijo tipranavirja v serumu. Za zagotovitev terapevtskega učinka je treba tipranavir dajati z nizkoodmernim ritonavirjem. S tipranavirjem ne smete uporabljati odmerkov ritonavirja, manjših od 200 mg dvakrat na dan, ker lahko spremenijoučinkovitost kombinacije. Za dodatne informacije glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za tipranavir. | ||||
| ND: Ni določeno. | |||||
-
Na podlagi medštudijske primerjave s 400 g samega atazanavirja enkrat na dan.
-
Na podlagi medštudijske primerjave z 800 mg samega indinavirja trikrat na dan.
| Medsebojno delovanje zdravil – ritonavir s protiretrovirusnimi zdravili razen zaviralcev proteaz |
| Sočasno Odmerek sočasno Odmerek zdravila Ocenjena AUC Cmin uporabljeno uporabljenega zdravila NORVIR (mg) zdravilazdravilo (mg) |
| Maravirok 100 na 12 ur 100 na 12 ur Maravirok ↑ 161 % ↑ 28 % Ritonavir zavira CYP3A in tako zviša koncentracijo maraviroka v serumu. Maravirok je mogoče uporabiti z ritonavirjem, da bi dosegli večjo izpostavljenost maraviroku. Za dodatne informacije glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za maravirok. |
| Raltegravir 400, posamičen odmerek 100 na 12 ur Raltegravir ↓ 16 % ↓ 1 %Sočasna uporaba ritonavirja in raltegravirja nekoliko zmanjša koncentracijo raltegravirja. |
| Učinki ritonavirja na sočasno uporabljena neretrovirusna zdravila | ||||
| Sočasno uporabljeno zdravilo | Odmerek sočasno uporabljenegazdravila (mg) | Odmerek zdravila NORVIR(mg) | Vpliv na AUC sočasno uporabljenegazdravila | Vpliv na Cmax sočasno uporabljenegazdravila |
| Antagonist adrenergičnih receptorjev α1 | ||||
| Alfuzosin | Sočasna uporaba ritonavirja ponavadi zviša koncentracijo alfuzosina v plazmi in je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). | |||
| Derivati amfetamina | ||||
| Amfetamin | Ritonavir, odmerjan kot protiretrovirusno zdravilo, verjetno zavira CYP2D6, zato je treba pričakovati, da zviša koncentracijo amfetamina in njegovih derivatov. Med sočasno uporabo teh zdravil in protiretrovirusnih odmerkov ritonavirja je priporočljivo natančno nadziranje terapevtskih in neželenih učinkov (glejte poglavje 4.4). | |||
| Analgetiki | ||||
| Buprenorfin | 16 na 24 ur | 100 na 12 ur | ↑ 57 % | ↑ 77% |
| Norbuprenorfin | ↑ 33 % ↑ 108 % | |||
| Presnovki glukuronida | ↔ | ↔ | ||
| Višja koncentracija buprenorfina in njegovega aktivnega presnovka v plazmi | ||||
| ni povzročila klinično pomembnih farmakodinamičnih sprememb v | ||||
| populaciji bolnikov s toleranco za opioide. Prilagoditev odmerkov | ||||
| buprenorfina ali ritonavirja v primeru njune skupne uporabe zato najbrž ni | ||||
| potrebna. Če ritonavir uporabljate v kombinaciji z drugim zaviralcem proteaz | ||||
| in buprenorfinom, morate za specifične informacije o odmerjanju sočasno | ||||
| uporabljenega zaviralca proteaz upoštevati njegov povzetek glavnih | ||||
| značilnosti zdravila. | ||||
| Petidin, propoksifen | Sočasna uporaba ritonavirja ponavadi zviša koncentracijo norpetidina in propoksifena v plazmi in je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). | |||
| Fentanil | Ritonavir, odmerjan kot farmakokinetični stopnjevalec ali kot protiretrovirusno zdravilo, zavira CYP3A4, zato je treba pričakovati, da zviša koncentracijo fentanila v plazmi. Med sočasno uporabo fentanila in ritonavirja je priporočljivo natančno nadziranje terapevtskih in neželenih učinkov (vključno z respiratorno depresijo). | |||
| Metadon1 | 5, posamičen 500 na 12 ur, ↓ 36 % ↓ 38 % odmerekZaradi indukcije glukuronidacije utegne biti med sočasno uporabo metadona in ritonavirja, odmerjanega kot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec, potreben večji odmerek metadona. Odmerek je treba prilagoditi glede na bolnikov klinični odziv na zdravljenje z metadonom. | |||
| Morfin | Koncentracija morfina se lahko zviša zaradi glukuronidacije, ki jo inducira sočasna uporaba ritonavirja, odmerjanega kot protivirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec. | |||
| Antianginozna zdravila | ||||
| Ranolazin | Zaradi zavrtja CYP3A z ritonavirjem se pričakuje povečanje koncentracij ranolazina. Sočasna uporaba z ranolazinom je kontraindicirana (glejtepoglavje 4.3). | |||
| Učinki ritonavirja na sočasno uporabljena neretrovirusna zdravila | |
| Sočasno uporabljeno zdravilo | Odmerek Odmerek Vpliv na AUC Vpliv na Cmax sočasno zdravila sočasno sočasno uporabljenega NORVIR uporabljenega uporabljenegazdravila (mg) (mg) zdravila zdravila |
| Antiaritmiki | |
| Amjodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, Sočasna uporaba ritonavirja ponavadi zviša koncentracijo amjodarona, flekainid, propafenon, kinidin bepridila, dronedarona, enkainida, flekainida, propafenona in kinidina vplazmi in je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).Digoksin 0,5, posamičen 300 na 12h, ↑ 86 % NDi.v. odmerek 3 dni0,4, posamičen 200 na 12h, ↑ 22 % ↔peroralen 13 dni odmerekInterakcija je morda posledica tega, da ritonavir, odmerjan kot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec, spremeni s P-glikoproteinom posredovani iztok digoksina. Zvišana koncentracijadigoksina, ugotovljena pri prejemnikih ritonavirja, se lahko sčasoma zmanjša, ko se pojavi indukcija (glejte poglavje 4.4). | |
| Antiastmatik | |
| Teofilin1 | 3 mg/kg na 8 ur 500 na 12 ur ↓ 43 % ↓ 32 %Zaradi indukcije CYP1A2 utegne biti med sočasno uporabo z ritonavirjem potreben večji odmerek teofilina. |
| Zdravila proti raku in zaviralci kinaz | |
| Afatinib | 20 mg, enkratni 200 na ↑ 48 % ↑ 39 % odmerek 12h/1h prej40 mg, enkratni 200 na 12h/ ↑ 19 % ↑ 4 % odmerek sočasno40 mg, enkratni 200 na ↑ 11 % ↑ 5 % odmerek 12h/6h poSerumske koncentracije se lahko povečajo zaradi proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP) in akutnega zavrtja P-gp z ritonavirjem. Obseg povečanja AUC in Cmax je odvisen od časa uporabe ritonavirja. Pri uporabi afatiniba z ritonavirjem je potrebna previdnost (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za afatinib). Spremljajte neželene učinke, ki so povezani zafatinibom. |
| Abemaciklib | Zaradi zavrtja CYP3A4 z ritonavirjem se koncentracije v serumu lahko zvišajo.Sočasni uporabi abemacikliba in ritonavirja se je potrebno izogniti. Če se sočasni uporabi ni možno izogniti, za priporočila glede prilagoditve odmerka glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za abemaciklib. Spremljajteneželene učinke, ki so povezani z abemaciklibom. |
| Apalutamid | Apalutamid je zmeren do močen induktor CYP3A4, kar lahko vodi v zmanjšanje izpostavljenosti ritonavirju in s tem možnost izgube virološkega odziva. Poleg tega se ob sočasni uporabi z ritonavirjem lahko povečajo serumske koncentracije, kar lahko vodi k pojavu resnih neželenih učinkov, vključno s konvulzivnimi napadi.Sočasna uporaba ritonavirja z apalutamidom ni priporočljiva. |
| Ceritinib | Serumske koncentracije se lahko povečajo zaradi CYP3A in P-gp zavrtja z ritonavirjem. Pri uporabi ceritiniba z ritonavirjem je potrebna previdnost. Zapriporočila glede prilagoditve odmerjanja glejte povzetek glavnih |
| Učinki ritonavirja na sočasno uporabljena neretrovirusna zdravila | |
| Sočasno uporabljeno zdravilo | Odmerek Odmerek Vpliv na AUC Vpliv na Cmax sočasno zdravila sočasno sočasno uporabljenega NORVIR uporabljenega uporabljenegazdravila (mg) (mg) zdravila zdravila |
| značilnosti zdravila za ceritinib. Spremljajte neželene učinke, ki so povezani s ceritinibom. | |
| Dasatinib, nilotinib , vinkristin, vinblastin | Sočasna uporaba z ritonavirjem lahko poveča koncentracijo v serumu in posledično tudi pojavljanje neželenih učinkov. |
| Enkorafenib | Serumske koncentracije se lahko povečajo ob sočasni uporabi z ritonavirjem, kar lahko poveča tveganje za toksičnost, vključno s tveganjem pojava resnih neželenih učinkov, kot je podaljšanje QT intervala.Sočasni uporabi enkorafeniba in ritonavirja se je potrebno izogniti. Če korist odtehta tveganje, je treba ritonavir uporabiti in bolnika pozorno spremljati glede varnosti. |
| Fostamatinib | Sočasna uporaba fostamatiniba z ritonavirjem lahko poveča izpostavljenost presnovku fostamatiniba R406, kar povzroči od odmerka odvisne neželene učinke, kot so hepatotoksičnost, nevtropenija, hipertenzija ali driska. Če se pojavijo takšni učinki, preverite priporočila za zmanjšanje odmerka v povzetku glavnih značilnosti zdravila za fostamatinib. |
| Ibrutinib | Serumske koncentracije ibrutiniba se lahko povečajo zaradi zavrtja CYP3A z ritonavirjem, posledično se poveča tveganje za toksičnost, vključno s pojavom sindroma tumorske lize. Sočasni uporabi ibrutiniba in ritonavirja se je treba izogniti. Če korist odtehta tveganje in je treba ritonavir uporabiti, zmanjšajte odmerek ibrutiniba na 140 mg in pozorno spremljate bolnika za toksičnost. |
| Neratinib | Serumske koncentracije se lahko povečajo zaradi zavrtja CYP3A4 z ritonavirjem. |
| Sočasna uporaba neratiniba in ritonavirja je kontraindicirana zaradi možnih resnih in/ali življenje ogrožajočih reakcij, vključno s hepatotoksičnostjo (glejte poglavje 4.3). | |
| Venetoklaks | Serumske koncentracije se lahko povečajo zaradi zavrtja CYP3A z ritonavirjem, posledično se poveča tveganje za pojav sindroma tumorske lize pri začetnem odmerjanju in med fazo povečevanja odmerka (glejte poglavje 4.3 in povzetek glavnih značilnosti zdravila za venetoklaks). |
| Za bolnike, ki so zaključili fazo povečevanja odmerka in prejemajo stalen dnevni odmerek venetoklaksa, zmanjšajte odmerek venetoklaksa za najmanj 75 %, kadar je ta uporabljen z močnimi zaviralci CYP3A (glejte povzetekglavnih značilnosti zdravila za venetoklaks). | |
| Antikoagulanti | |
| Dabigatraneteksilat, edoksaban | Serumske koncentracije se lahko povečajo zaradi zavrtja P-gp z ritonavirjem. Pri sočasni uporabi neposrednih peroralnih antikoagulantov (direct oral anticoagulants - DOAC), ki jih prenaša P-gp in se ne presnavljajo s CYP3A4, vključno z dabigatraneteksilatom in edoksabanom, in ritonavirja je trebarazmisliti o kliničnem spremljanju in/ali zmanjšanju odmerka DOAC. |
| Rivaroksaban | 10, posamičen 600 na 12 ur ↑ 153 % ↑ 55 % odmerekZavrtje CYP3A in P-gp poveča koncentracijo rivaroksabana v plazmi in njegove farmakodinamične učinke; to lahko poveča tveganje za krvavitve. Zato ritonavirja ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban. |
| Vorapaksar | Serumske koncentracije se lahko povečajo zaradi CYP3A zavrtja z ritonavirjem. Sočasna uporaba vorapaksarja z ritonavirjem ni priporočljiva(glejte poglavje 4.4 in povzetek glavnih značilnosti zdravila za vorapaksar). |
| Učinki ritonavirja na sočasno uporabljena neretrovirusna zdravila | |
| Sočasno uporabljeno zdravilo | Odmerek Odmerek Vpliv na AUC Vpliv na Cmax sočasno zdravila sočasno sočasno uporabljenega NORVIR uporabljenega uporabljenegazdravila (mg) (mg) zdravila zdravila |
| Varfarin S-varfarin R-varfarin | 5, posamičen 400 na 12 ur ↑ 9 % ↓ 9 %odmerek ↓ 33 % ↔Indukcija CYP1A2 in CYP2C9 povzroči znižanje koncentracije R-varfarina, medtem ko na farmakokinetiko S-varfarina sočasna uporaba ritonavirja vpliva le malo. Znižana koncentracija R-varfarina lahko zmanjša antikoagulantni učinek. Zato je med sočasno uporabo varfarina in ritonavirja, odmerjanega kot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec, priporočljivo nadziranje antikoagulacijskih parametrov. |
| Antiepileptiki | |
| KarbamazepinDivalproeks, lamotrigin, fenitoin | Ritonavir, odmerjan kot farmakokinetični stopnjevalec ali kot protiretrovirusno zdravilo, zavira CYP3A4, zato je treba pričakovati, da zviša koncentracijo karbamazepina v plazmi. Med sočasno uporabo karbamazepina in ritonavirja je priporočljivo natančno nadziranje terapevtskih in neželenih učinkov.Ritonavir, odmerjan kot farmakokinetični stopnjevalec ali kot protiretrovirusno zdravilo, inducira oksidacijo s CYP2C9 in glukuronidacijo, zato je treba pričakovati, da zniža koncentracijo antiepileptičnih zdravil v plazmi. Med sočasno uporabo teh zdravil in ritonavirja je priporočljivo natančno nadziranje koncentracije v serumu in terapevtskih učinkov. Fenitoin lahko zniža koncentracije ritonavirja v serumu. |
| Antidepresivi | |
| Amitriptilin, fluoksetin, imipramin, nortriptilin, paroksetin, sertralinDezipraminTrazodon | Ritonavir, odmerjan kot protiretrovirusno zdravilo, verjetno zavira CYP2D6, zato je treba pričakovati, da zviša koncentracijo imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoksetina, paroksetina in sertralina. Med sočasno uporabo teh zdravil in protiretrovirusnih odmerkov ritonavirja je priporočljivo natančno nadziranje terapevtskih in neželenih učinkov (glejte poglavje 4.4).100, posamičen 500 na 12 ur ↑ 145 % ↑ 22 % peroralni odmerekAUC 2-hidroksi presnovka se je zmanjšala za 15 %, njegova Cmax pa za 67%. Če je dezipramin uporabljen hkrati z ritonavirjem, odmerjanim kot protiretrovirusno zdravilo, je odmerek dezipramina priporočljivo zmanjšati.50, posamičen 200 na 12 ur ↑ 2,4-krat ↑ 34 % odmerekMed sočasno uporabo trazodona z ritonavirjem, odmerjanim kot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec, so opažali večjo incidenco neželenih učinkov, povezanih s trazodonom. Če trazodon uporabite sočasno z ritonavirjem, morate kombinacijo uporabljati previdno, trazodon uvesti v najmanjšem odmerku ter kontrolirati bolnikov klinični odziv in prenašanja. |
| Zdravila za zdravljenje protina | |
| Kolhicin | Pri sočasni uporabi kolhicina z ritonavirjem je mogoče pričakovati zvišano koncentracijo kolhicina.Življenjsko ogrožujoče interakcije zdravil in tiste s smrtnim izidom so bile poročane pri bolnikih zdravljenih s kolhicinom in ritonavirjem (zaviranje CYP3A4 in P-gp) pri bolnikih z okvaro ledvic in/ali jeter (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za kolhicin. |
| Učinki ritonavirja na sočasno uporabljena neretrovirusna zdravila |
| Sočasno uporabljeno zdravilo Odmerek Odmerek Vpliv na AUC Vpliv na Cmaxsočasno zdravila sočasno sočasno uporabljenega NORVIR uporabljenega uporabljenegazdravila (mg) (mg) zdravila zdravila |
| Antihistaminiki |
| Astemizol, terfenadin Sočasna uporaba ritonavirja ponavadi zviša koncentracijo astemizola in terfenadina v plazmi in je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).Feksofenadin Ritonavir, odmerjan kot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec, lahko spremeni s P-glikoproteinom posredovani iztok feksofenadina in tako zviša koncentracijo feksofenadina. Zvišanje koncentracije feksofenadina se lahko sčasoma zmanjša, ko se razvije indukcija.Loratadin Ritonavir, odmerjan kot farmakokinetični stopnjevalec ali kot protiretrovirusno zdravilo, zavira CYP3A, zato je treba pričakovati, da zviša koncentracijo loratadina v plazmi. Med sočasno uporabo loratidina in ritonavirja je priporočljivo natančno nadziranje terapevtskih in neželenih učinkov. |
| Protimikrobna zdravila |
| Fusidna kislina Sočasna uporaba ritonavirja ponavadi zviša koncentracijo obeh, fusidne kisline in ritonavirja, v plazmi in je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).Rifabutin1 150 na dan 500 na 12 ur, ↑ 4-krat ↑ 2,5-krat Presnovek 25-O-dezacetilrifabutin ↑ 38-krat ↑ 16-kratPri nekaterih zaviralcih proteaz, sočasno uporabljenih z ritonavirjem kot farmakokinetičnim stopnjevalcem, je indicirano zmanjšanje odmerka rifabutina na 150 mg trikrat na teden. Upoštevati je treba specifična priporočila v povzetku glavnih značilnosti sočasno uporabljenega zaviralca proteaz. Upoštevati je treba uradne smernice za ustrezno zdravljenje tuberkuloze pri bolnikih, okuženih s HIV.Rifampicin Rifampicin lahko inducira presnovo ritonavirja, vendar omejeni podatki kažejo, da je ob sočasni uporabi visokih odmerkov ritonavirja (600 mg dvakrat dnevno) in rifampicina dodatni inducirajoči vpliv rifampicina (poleg ritonavirja samega) majhen in v primeru visokoodmerne terapije z ritonavirjem nima klinično pomembnega vpliva na koncentracijo ritonavirja. Vpliv ritonavirja na rifampcin ni znan.Vorikonazol200 na 12 ur 100 na 12 ur ↓ 39 % ↓ 24 % Sočasni uporabi vorikonazola in ritonavirja, odmerjanega kot farmakokinetični stopnjevalec, se je treba izogibati, razen če pretehtanje koristi in tveganj za bolnika upravičuje uporabo vorikonazola. |
| Učinki ritonavirja na sočasno uporabljena neretrovirusna zdravila |
| Sočasno uporabljeno zdravilo Odmerek Odmerek Vpliv na AUC Vpliv na Cmaxsočasno zdravila sočasno sočasno uporabljenega NORVIR uporabljenega uporabljenegazdravila (mg) (mg) zdravila zdravila |
| Atovakon Ritonavir, odmerjan kot farmakokinetični stopnjevalec ali kotprotiretrovirusno zdravilo, inducira glukuronidacijo, zato je treba pričakovati, da zniža koncentracijo atovakona v plazmi. Med sočasno uporabo atovakona in ritonavirja je priporočljivo natančno nadziranje koncentracije v serumu in terapevtskih učinkov.Bedakilin Študij medsebojnega delovanja samo z ritonavirjem ni na razpolago. V študiji medsebojnega delovanja, v kateri so preiskovanci prejeli enkraten odmerek bedakilina in več odmerkov lopinavirja/ritonavirja, se je AUC bedakilina povečala za 22 %. To povečanje je verjetno posledica jemaanja ritonavirja in bolj izrazit učinek se lahko opazi med podaljšano sočasno uporabo. Sočasni uporabi se je treba zaradi tveganja za neželene učinke bedakilina izogibati.Če je korist večja od tveganja je pri sočasni uporabi bedakilina z ritonavirjem potrebna previdnost. Priporočeno je pogostejše spremljanje z elektrokardiogrami in spremljanje koncentracij transaminaz (glejte poglavje 4.4 in poglejte v povzetek glavnih značilnosti zdravila za bedakilin).Klaritromicin 500 na 12 ur, 200 na 8 ur ↑ 77 % ↑ 31 % presnovek 14-OH klaritromicin ↓ 100 % ↓ 99 %Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic odmerka ni treba zmanjševati, ker ima klaritromicin široko terapevtsko okno. Hkrati z ritonavirjem, odmerjanimkot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec, ne smete uporabljati odmerkov klaritromicina, večjih od 1 g na dan. Pri bolnikih z okvaro ledvic pride v poštev zmanjšanje odmerka klaritromicina: bolnikom z očistkom kreatinina od 30 do 60 ml/min je treba odmerek zmanjšati za 50 %, tistim z očistkom kreatinina manj kot 30 ml/min pa za 75%.Delamanid Študije o medsebojnem delovanju samo z ritonavirjem ni na voljo. V študiji medsebojnega delovanja pri zdravih prostovoljcih, ki so 14 dni prejemali 100 mg delamanida dvakrat na dan in lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na dan je bila izpostavljenost presnovka delamanida DM-6705 povečana za 30%. Zaradi tveganja za podaljšanje intervala QTc zaradi DM-6705, ko je bilo potrebno sočasno dajanje delamanida z ritonavirjem, se skozi celotno obdobje zdravljenja z delamanidom priporoča zelo pogosto spremljanje z EKG-jem (glejte poglavje 4.4 in poglejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za delamanid).Eritromicin, itrakonazol Ritonavir, odmerjan kot farmakokinetični stopnjevalec ali kot protiretrovirusno zdravilo, zavira CYP3A4, zato je treba pričakovati, da zviša koncentracijo eritromicina in itrakonazola v plazmi. Med sočasno uporabo eritromicina ali itrakonazola z ritonavirjem je priporočljivo natančno nadziranje terapevtskih in neželenih učinkov.Ketokonazol 200 na dan 500 na 12 ur ↑ 3,4-krat ↑ 55 % Ritonavir zavira presnovo ketokonazola s CYP3A. Med sočasno uporabo ketokonazola in ritonavirja, odmerjanega kot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec, pride zaradi večje incidence neželenih učinkov na prebavila in jetra v poštev zmanjšanje odmerka ketokonazola.Sulfametoksazol/Trimetoprim2 800/160, 500 na 12 ur ↓ 20 % / ↑ 20 % ↔posamičen odmerekMed sočasnim zdravljenjem z ritonavirjem odmerka kombinacije sulfametoksazol/trimetoprim praviloma ni treba spreminjati. |
| Učinki ritonavirja na sočasno uporabljena neretrovirusna zdravila |
| Sočasno uporabljeno zdravilo Odmerek Odmerek Vpliv na AUC Vpliv na Cmaxsočasno zdravila sočasno sočasno uporabljenega NORVIR uporabljenega uporabljenegazdravila (mg) (mg) zdravila zdravila |
| Antipsihotiki/Nevroleptiki |
| Klozapin, pimozid Sočasna uporaba ritonavirja ponavadi zviša koncentracijo klozapina in pimozida v plazmi in je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).Haloperidol, risperidon, tioridazin Ritonavir, odmerjan kot protiretrovirusno zdravilo, verjetno zavira CYP2D6,zato je treba pričakovati, da zviša koncentracijo haloperidola, risperidona in tioridazina. Med sočasno uporabo teh zdravil in protiretrovirusnih odmerkov ritonavirja je priporočljivo natančno nadziranje terapevtskih in neželenih učinkov .Lurasidon Zaradi zavrtja CYP3A z ritonavirjem se pričakuje povečanje koncentracij lurasidona. Sočasna uporaba z lurasidonom je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).Kvetiapin Zaradi zavrtja CYP3A z ritonavirjem, lahko pričakujemo zvišane koncentracije kvetiapina. Sočasna uporaba zdravila ritonavirja in kvetiapina je kontraindicirana, ker lahko poveča toksičnost, povezano s kvetiapinom(glejte poglavje 4.3). |
| Agonisti β2-receptorjev (dolgodelujoči) |
| Salmeterol Ritonavir zavira CYP3A4 in pričakovati je treba izrazito zvišanje koncentracije salmeterola v plazmi. Sočasna uporaba zato ni priporočljiva. |
| Antagonisti kalcijevih kanalčkov |
| Amlodipin, diltiazem, nifedipin Ritonavir, odmerjan kot farmakokinetični stopnjevalec ali kotprotiretrovirusno zdravilo, zavira CYP3A4, zato je treba pričakovati, da zviša koncentracijo antagonistov kalcijevih kanalčkov v plazmi. Med sočasno uporabo teh zdravil z ritonavirjem je priporočljivo natančno nadziranje terapevtskih in neželenih učinkov.Antagonisti endotelinskih receptorjev |
| Bosentan Sočasna uporaba bosentana in ritonavirja lahko poveča maksimalno koncentracijo bosentana v stanju dinamičnega ravnovesja in površino pod krivuljo (AUC). |
| Riociguat Serumske koncentracije se lahko povečajo zaradi CYP3A in P-gp zavrtja z ritonavirjem. Sočasna uporaba riociguata z ritonavirjem ni priporočljiva(glejte poglavje 4.4 in glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za riociguat). |
| Derivati ergot alkaloidov |
| Dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, Sočasna uporaba ritonavirja ponavadi zviša koncentracijo derivatov ergot metilergonovin alkaloidov v plazmi in je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| Zdravilo za zdravljenje motenj motilitete prebavil |
| Cisaprid Sočasna uporaba ritonavirja ponavadi zviša koncentracijo cisaprida v plazmi in je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| Učinki ritonavirja na sočasno uporabljena neretrovirusna zdravila |
| Sočasno uporabljeno zdravilo Odmerek Odmerek Vpliv na AUC Vpliv na Cmaxsočasno zdravila sočasno sočasno uporabljenega NORVIR uporabljenega uporabljenegazdravila (mg) (mg) zdravila zdravila |
| Direktno delujoča protivirusna zdravila proti HCV |
| Glekaprevir/pibrentasvir Serumske koncentracije se lahko zvišajo zaradi zavrtja P-glikoproteina,BCRP in OATP1B z ritonavirjem.Sočasna uporaba glekaprevirja/pibrentasvirja in ritonavirja ni priporočljiva zaradi povečanega tveganja za povišanje alanin transaminaze (ALT), povezanega s povečano izpostavljenostjo glekaprevirju. |
| Zaviralci proteaz virusa hepatitisa C |
| Simeprevir 200 na dan 100 na 12 ur ↑ 7.2-krat ↑ 4.7-krat Ritonavir zviša plazemske koncentracije simeprevirja, kar je posledica zaviranja CYP3A4. Sočasna uporaba ritonavirja s simeprevirjem nipriporočljiva. |
| Zaviralci reduktaze HMG-CoA |
| Atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, Pri zaviralcih reduktaze HMG-CoA, ki so zelo odvisni od presnove s CYP3A pravastatin, rosuvastatin, simvastatin (npr. lovastatin in simvastatin), je treba med sočasno uporabo z ritonavirjem,odmerjanim kot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec, pričakovati izrazito zvišanje njihove koncentracije v plazmi. Ker lahko zvišana koncentracija lovastatina in simvastatina povzroči nagnjenost k miopatijam, vključno z rabdomiolizo, je sočasna uporaba teh zdravil z ritonavirjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Presnova atorvastatina je manj odvisna od CYP3A. Izločanje rosuvastatina ni odvisno od CYP3A, vendar je med sočasno uporabo z ritonavirjem opisano povečanje izpostavljenosti rosuvastatinu. Mehanizem tega medsebojnega delovanja ni jasen, vendar je možno, da gre za posledico zaviranja transporterja. Če sta atorvastatin ali rosuvastatin uporabljena hkrati z ritonavirjem kot farmakokinetičnim stopnjevalcem ali protiretrovirusnim zdravilom, je treba uporabiti najmanjše možne odmerke atorvastatina ali rosuvastatina.Presnova pravastatina in fluvastatina ni odvisna od CYP3A in medsebojnega delovanja z ritonavirjem ni pričakovati. Če je indicirano zdravljenje z zaviralcem reduktaze HMG-CoA, sta priporočljiva pravastatin ali fluvastatin. |
| Hormonski kontraceptivi |
| Etinilestradiol 50 µg, posamičen 500 na 12 ur ↓ 40 % ↓ 32 % odmerekMed sočasno uporabo ritonavirja, odmerjanega kot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec, je treba zaradi znižanja koncentracije etinilestradiola uporabljati pregradne ali druge nehormonske načine kontracepcije. Verjetno je, da bo ritonavir spremenil profil maternične krvavitve in zmanjšal učinkovitost kontraceptivov, ki vsebujejo estradiol (glejte poglavje 4.4). |
| Imunosupresivi |
| Ciklosporin, takrolimus, everolimus Ritonavir, odmerjan kot farmakokinetični stopnjevalec ali kotprotiretrovirusno zdravilo, zavira CYP3A4, zato je treba pričakovati, da zviša koncentracijo ciklosporina, takrolimusa ali everolimusa v plazmi. Med sočasno uporabo teh zdravil z ritonavirjem je priporočljivo natančno nadziranje terapevtskih in neželenih učinkov. |
| Učinki ritonavirja na sočasno uporabljena neretrovirusna zdravila |
| Sočasno uporabljeno zdravilo Odmerek Odmerek Vpliv na AUC Vpliv na Cmaxsočasno zdravila sočasno sočasno uporabljenega NORVIR uporabljenega uporabljenegazdravila (mg) (mg) zdravila zdravila |
| Zdravila za spreminjanje ravni serumskih lipidov |
| Lomitapid CYP3A4 zaviralci povečajo izpostavljenost lomitapida, v primeru močnih zaviralcev se izpostavljenost poveča za približno 27-krat. Zaradi zavrtja CYP3A z ritonavirjem se pričakuje povečanje koncentracij lomitapida. Zato je sočasna uporaba ritonavirja z lomitapidom kontraindicirana (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za lomitapid) (glejte poglavje 4.3). |
| Zaviralci fosfodiesteraze (PDE5) |
| Avanafil 50, posamičen 600 na 12 ur ↑ 13-krat ↑ 2,4-krat odmerekSočasna uporaba avanafila z ritonavirjem je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).Sildenafil 100, posamičen 500 na 12 ur ↑ 11-krat ↑ 4-krat odmerekSildenafil za zdravljenje erektilne disfunkcije je treba previdno uporabljati z ritonavirjem, odmerjanim kot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec. V nobenem primeru ne sme odmerek sildenafila preseči 25 mg v 48 urah (glejte tudi poglavje 4.4). Sočasna uporaba sildenafila in ritonavirja je kontraindicirana pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo (glejte poglavje 4.3).Tadalafil 20, posamičen 200 na 12 ur ↑ 124 % ↔ odmerekMed sočasno uporabo tadalafila za zdravljenje erektilne disfunkcije in ritonavirja, odmerjanega kot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec, je potrebna previdnost; odmerek tadalafila je treba zmanjšati in ne sme preseči 10 mg na 72 ur. Ob tem je potrebno intenzivnejše nadziranje glede neželenih učinkov (glejte poglavje 4.4).Pri sočasni uporabi tadalafila z ritonavirjem pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za tadalafil.Vardenafil 5, posamičen 600 na 12 ur ↑ 49-krat ↑ 13-krat odmerekSočasna uporaba vardenafila z ritonavirjem je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| Učinki ritonavirja na sočasno uporabljena neretrovirusna zdravila |
| Sočasno uporabljeno zdravilo Odmerek Odmerek Vpliv na AUC Vpliv na Cmaxsočasno zdravila sočasno sočasno uporabljenega NORVIR uporabljenega uporabljenegazdravila (mg) (mg) zdravila zdravila |
| Sedativi/hipnotiki |
| Klorazepat, diazepam, estazolam, Sočasna uporaba ritonavirja ponavadi zviša koncentracijo klorazepata, flurazepam, peroralni in parenteralni diazepama, estazolama in flurazepama v plazmi in je zato kontraindicirana midazolam in (glejte poglavje 4.3).Midazolam se obsežno presnavlja s pomočjo CYP3A4. Sočasna uporaba ritonavirja lahko zelo zviša koncentracijo tega benzodiazepina. Študij medsebojnega delovanja glede sočasne uporabe ritonavirja in benzodiazepinov ni bilo izvedenih. Na podlagi podatkov o drugih zaviralcih CYP3A4 pa je mogoče pričakovati, da bodo plazemske koncentracije midazolama značilno višje po peroralni uporabi. Zato ritonavirja ne smete uporabljati sočasno s peroralnim midazolamom (glejte poglavje 4.3), v primeru sočasne uporabe ritonavirja in parenteralnega midazolama pa je potrebna previdnost. Podatki o sočasni uporabi parenteralnega midazolama z drugimi zaviralci proteaz nakazujejo možno 3- do 4-kratno zvišanje koncentracije midazolama v plazmi. Če ritonavir uporabite sočasno s parenteralnim midazolamom, morate to izvesti v enoti za intenzivno nego (EIN) ali podobnem okolju, ki omogoča natančno klinično spremljanje in ustrezno medicinsko ukrepanje v primeru depresije dihanja in/ali podaljšane sedacije. V poštev pride prilagoditev odmerjanja midazolama, zlasti če je uporabljen več kot en sam odmerek midazolama.Triazolam 0,125 posamičen 200, 4 odmerki ↑ > 20-krat ↑ 87 % odmerekSočasna uporaba ritonavirja ponavadi zviša koncentracijo triazolama v plazmi in je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).Petidin 50 posamičen 500 na 12 ur ↓ 62 % ↓ 59 % peroralni odmerekPresnovek norpetidina ↑ 47 % ↑ 87 %Uporaba petidina in ritonavirja je kontraindicirana zaradi zvišane koncentracije presnovka norpetidina, ki deluje analgetično in stimulira osrednje živčevje. Zvišana koncentracija norpetidina lahko poveča tveganje za učinke na osrednjem živčevju (npr. konvulzivne napade), glejte poglavje 4.3. |
| Alprazolam 1, posamičen 200 na 12 ur, 2 ↑2,5-krat ↔ odmerek dni500 na 12 ur, 10 ↓ 12 % ↓ 16 % dniPo uvedbi ritonavirja se je pojavilo zavrtje presnove alprazolama. Po 10-dnevni uporabi ritonavirja niso opazili nobenega zaviralnega učinka ritonavirja. Kadar je alprazolam uporabljan sočasno z ritonavirjem,odmerjanim kot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični stopnjevalec, je prvih nekaj dni potrebna previdnost, preden se razvije indukcija presnove alprazolama.Buspiron Ritonavir, odmerjan kot farmakokinetični stopnjevalec ali kot protiretrovirusno zdravilo, zavira CYP3A, zato je treba pričakovati, da zviša koncentracijo buspirona v plazmi. Med sočasno uporabo buspirona in ritonavirja je priporočljivo natančno nadziranje terapevtskih in neželenih učinkov. |
| Učinki ritonavirja na sočasno uporabljena neretrovirusna zdravila |
| Sočasno uporabljeno zdravilo Odmerek Odmerek Vpliv na AUC Vpliv na Cmaxsočasno zdravila sočasno sočasno uporabljenega NORVIR uporabljenega uporabljenegazdravila (mg) (mg) zdravila zdravila |
| Uspavalo |
| Zolpidem 5 200, 4 odmerki ↑ 28 % ↑ 22 %Zolpidem in ritonavir je mogoče uporabljati skupaj ob natančnem nadziranju čezmernih sedativnih učinkov. |
| Zdravilo za zdravljenje odvisnosti od nikotina |
| Bupropion 150 100na 12 ur ↓ 22 % ↓ 21 %150 600 na 12 ur ↓ 66 % ↓ 62 % Bupropion se primarno presnavlja s CYP2B6. Pričakovati je, da sočasna uporaba bupropiona s ponavljajočimi odmerki ritonavirja zmanjša ravenbupropiona. Domnevno gre za posledico indukcije presnove bupropiona. Ker pa je tudi ugotovljeno, da ritonavir in vitro zavira CYP2B6, priporočenega odmerka bupropiona ne smete prekoračiti. V nasprotju z dolgotrajno uporabo ritonavirja po kratkotrajni uporabi majhnih odmerkov ritonavirja (200 mg dvakrat na dan, 2 dni) ni bilo pomembnega medsebojnega delovanja z bupropionom, kar kaže, da se lahko znižanje koncentracije bupropiona pojavi več dni po začetku sočasne uporabe z ritonavirjem. |
| Steroidi |
| Inhalirani, injicirani ali intranazalni flutikazonpropionat, budezonid, triamcinolonPri bolnikih, ki so dobivali ritonavir in inhalirani ali intranazalni flutikazonijev propionat, so opisani sistemski učinki kortikosteroidov, vključno s Cushingovim sindromom in adrenalno supresijo (v omenjeni študiji so zabeležili 86 % znižanje koncentracije kortizola v plazmi). Podobni učinki bi se lahko pojavili tudi pri drugih kortikosteroidih, ki jih presnavlja CYP3A, npr. pri budezonidu in triamcinolonu. Zato sočasna uporaba ritonavirja, odmerjanega kot protiretrovirusno zdravilo ali kot farmakokinetični stopnjevalec, in teh glukokortikoidov ni priporočljiva, razen če možna korist terapije odtehta tveganja sistemskih učinkov kortikosteroidov (glejte poglavje 4.4). V poštev pride zmanjšanje odmerka glukokortikoida, ob čemer je treba natančno kontrolirati lokalne in sistemske učinke, ali pa prehod na glukokortikoid, ki ni substrat CYP3A4 (npr. beklometazon). Poleg tega utegne biti v primeru opustitve glukokortikoidov potrebno postopno zmanjševanje odmerka v daljšem obdobju.Deksametazon Ritonavir, odmerjan kot farmakokinetični stopnjevalec ali kot protiretrovirusno zdravilo, zavira CYP3A. Zato je treba pričakovati, da zviša koncentracijo deksametazona v plazmi. Med sočasno uporabo deksametazona in ritonavirja je priporočljivo natančno nadziranje terapevtskih in neželenih učinkov.Prednizolon 20 200 na 12 ur ↑ 28 % ↑ 9 %Med sočasno uporabo prednizolona in ritonavirja je priporočljivo natančno nadziranje terapevtskih in neželenih učinkov. AUC presnovka prednizolona se je povečala za 37 % po 4 dneh in za 28 % po 14 dneh sočasnega jemanja z ritonavirjem. |
| Učinki ritonavirja na sočasno uporabljena neretrovirusna zdravila |
| Sočasno uporabljeno zdravilo Odmerek Odmerek Vpliv na AUC Vpliv na Cmaxsočasno zdravila sočasno sočasno uporabljenega NORVIR uporabljenega uporabljenegazdravila (mg) (mg) zdravila zdravila |
| Nadomestno zdravljenje s ščitničnimi hormoni |
| Levotiroksin V obdobju trženja so poročali o primerih, ki kažejo na potencialno interakcijo med zdravili, ki vsebujejo ritonavir, in levotiroksinom. Pri bolnikih, ki se zdravijo z levotiroksinom, je treba spremljati ščitnico stimulirajoči hormon (TSH) vsaj prvi mesec po začetku in/ali koncu zdravljenja z ritonavirjem. |
| ND: ni določeno |
-
Na podlagi primerjave vzporednih skupin
-
Sulfametoksazol je bil uporabljen sočasno s trimetoprimom.
Med sočasno uporabo ritonavirja z dizopiramidom, meksiletinom ali nefazodonom so bili opisani kardiološki in nevrološki učinki. Možnosti za medsebojno delovanje zdravil ni mogoče izključiti.
Ritonavir je v veliki meri vezan na beljakovine. Zato je poleg zgoraj naštetih interakcij treba upoštevati možnost večjih terapevtskih in toksičnih učinkov zaradi izpodrinjenja sočasno uporabljenih zdravil z vezave na beljakovine.
Pomembne informacije o medsebojnem delovanju zdravil med uporabo ritonavirja kot farmakokinetičnega stopnjevalca vsebuje tudi povzetek glavnih značilnosti sočasno uporabljenega zaviralca proteaz.
Zaviralci protonske črpalke in antagonisti receptorjev H2
Zaviralci protonske črpalke in antagonisti receptorjev H2: zaviralci protonske črpalke in antagonisti receptorjev H2 (npr. omeprazol ali ranitidin) lahko zmanjšajo koncentracijo sočasno uporabljenih zaviralcev proteaz. Za specifične informacije o vplivu sočasne uporabe zdravil, ki zmanjšujejo kislino, glejte povzetek glavnih značilnosti hkrati uporabljanega zaviralca proteaz. Na podlagi študij medsebojnega delovanja zaviralcev proteaz ojačanih z ritonavirjem (lopinavir/ritonavir, atazanavir), sočasna uporaba omeprazola ali ranitidina na učinkovitost ritonavirja kot farmakokinetičnega stopnjevalca ne vpliva signifikantno, čeprav se izpostavljenost rahlo spremeni (okoli 6-18 %).
Nosečnost
Med nosečnostjo je bilo ritonavirju izpostavljeno veliko število (6100 živorojenih) nosečnic; od tega je bilo 2800 živorojenih izpostavljenih v prvem trimesečju. Ti podatki se v glavnem nanašajo na izpostavljenost v primerih, ko je bil ritonavir uporabljen v kombinirani terapiji: ne v terapevtskih odmerkih ritonavirja, temveč v manjših odmerkih kot farmakokinetični stopnjevalec drugih zaviralcev proteaz. Ti podatki ne kažejo večjega deleža prirojenih hib kot je delež, ugotovljen s sistemi populacijskega nadzora prirojenih hib. Podatki pri živalih so pokazali toksične učinke na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravilo Norvir se lahko uporabi med nosečnostjo, če je to klinično potrebno.
Ritonavir ima neželeno medsebojno delovanje s peroralnimi kontraceptivi. Zato je treba med zdravljenjem uporabiti drug, učinkovit in varen način kontracepcije.
Dojenje
Omejeni objavljeni podatki poročajo, da je ritonavir prisoten v materinem mleku.
Ni podatkov o učinkih ritonavirja na dojenega otroka ali o učinkih zdravila na proizvodnjo mleka. Zaradi možnosti (1) prenosa virusa HIV (pri HIV negativnih dojenčkih), (2) razvoja virusne rezistence
(pri HIV pozitivnih dojenčkih) in (3) resnih neželenih učinkov pri dojenem otroku, ženske, ki so okužene z virusom HIV, ne smejo dojiti svojih otrok, če prejemajo zdravilo Norvir.
Plodnost
Ni podatkov o vplivu ritonavirja na plodnost pri človeku. Študije na živalih niso pokazale škodljivega vpliva ritonavirja na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Omotica je znan neželeni učinek, ki ga je treba upoštevati, kadar naj bi bolnik vozil oz. upravljal s stroji.
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, povezani z uporabo ritonavirja kot farmakokinetičnega stopnjevalca, so odvisni od specifičnega sočasno uporabljanega zaviralca proteaz. Za informacije o neželenih učinkih glejte povzetek glavnih značilnosti sočasno uporabljenega zaviralca proteaz.
Neželeni učinki v kliničnih študijah in v obdobju po prihodu zdravila na trg, pri odraslih bolnikih
Najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih, ki so prejemali samo ritonavir ali le-tega v kombinaciji z drugimi protivirusnimi zdravili, so bili gastrointestinalne motnje (vključno z diarejo, navzeo, bruhanjem, bolečinami v trebuhu (v spodnjem in zgornjem predelu)), nevrološke motnje (vključno s parestezijo in parestezijo okrog ust) in utrujenost/astenija.
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Opisani so bili naslednji zmerni do hudi neželeni učinki, ki so morda ali verjetno povezani z ritonavirjem. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Učinke, ki imajo navedeno pogostnost "neznana", so ugotovili med spremljanjem po začetku trženja zdravila.
| Neželeni učinki v kliničnih študijah in pomarketinškem obdobju pri odraslih bolnikih | ||
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | pogostiobčasni | zmanjšanje števila levkocitov, znižanje hemoglobina, zmanjšanje števila nevtrofilcev, povečanje števila eozinofilcev, trombocitopenijapovečanje števila nevtrofilcev |
| Bolezni imunskega sistema | pogostiredki | probčutljivost vključno z urtikarijo in edemom obrazaanafilaksija |
| Presnovne in prehranske motnje | pogostiobčasni | hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, protin, edem in periferni edem, dehidracija (ponavadi povezana z gastrointestinalnimi simptomi)diabetes mellitus |
| redki | hiperglikemija | |
| Bolezni živčevjaOčesne bolezni | zelo pogostipogosti pogosti | dizgevzija, parestezija okrog ust in periferna parestezija, glavobol, omotica, periferna nevropatijanespečnost, anksioznost, zmedenost, motnje pozornosti, sinkopa, konvulzijezamegljen vid |
| Bolezni srca | občasni | miokardni infarkt |
| Žilne bolezni | pogosti | Hipertenzija, hipotenzija vključno z otrostatsko hipotenzijo, hladne okončine |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | zelo pogosti | faringitis, bolečine v žrelu, kašelj |
| Bolezni prebavil | zelo pogostipogosti | bolečine v trebuhu (v zgornjem in spodnjem predelu), navzea, driska (vključno s hudo drisko in elektrolitskimi motnjami), bruhanje, dispepsijaanoreksija, flatulenca, razjede v ustih, gastrointestinalna krvavitev, gastroezofagealna refluksna bolezen, pankreatitis |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | pogosti | hepatitis (vključno z zvišanjem AST, ALT, GGT), zvišanje bilirubina v krvi (vključno z zlatenico) |
| Bolezni kože in podkožja | zelo pogosti pogosti redko | srbenje, izpuščaj (eritematozni in makulopapulozni)akneStevens-Johnsonov sindrom,toksična epidermalna nekroliza (TEN) |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | zelo pogosti pogosti | artralgija in bolečine v hrbtumiozitis, rabdomioliza, mialgija, miopatija/zvišana CPK |
| Bolezni sečil | pogostiobčasnineznana pogostnost | povečano uriniranje, okvara ledvic (oligurija, zvišanje kreatinina)akutna odpoved ledvicnefrolitiaza |
| Motnje reprodukcije in dojk | pogosti | menoragija |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | utrujenost vključno z astenijo, rdečica, občutek vročine |
| pogosti | zvišana telesna temperatura, hujšanje | |
| Preiskave | pogostiobčasni | zvišanje amilazeznižanje prostega in celotnega tiroksinazvišanje glukoze, zvišanje magnezija, zvišanje alkalne fosfataze |
Opis izbranih neželenih učinkov
Pri bolnikih, ki so prejemali ritonavir sam ali v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili, so se pojavljali zvišanje jetrnih transaminaz, ki so presegle petkratno zgornjo normalno mejo, klinični hepatitis in ikterus.
Presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).
Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - "combination antiretroviral therapy") nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročali so tudi o avtoimunskih boleznih (kot sta Grave-ova bolezen in avtoimunski hepatitis). Čas nastopa bolezni, o katerem so poročali, je precej spremenljiv in je lahko več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z ritonavirjem, vključno s tistimi, ki so doživeli hipertrigliceridemijo, se je pojavil pankreatitis. Opisanih je bilo nekaj smrtnih primerov. Bolnike z napredovalo boleznijo HIV utegneta ogrožati zvišanje trigliceridov in pankreatitis (glejte poglavje 4.4).
Opisani so bili primeri osteonekroze, še zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART). Pogostnost tega ni znana (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Varnostni profil zdravila Norvir pri otrocih, starejših od 2 let, je podoben varnostnemu profilu pri odraslih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Simptomi
Izkušenj z akutnim prevelikim odmerjanjem ritonavirja pri ljudeh je malo. V kliničnih preskušanjih je en bolnik dva dni jemal 1500 mg ritonavirja na dan; navajal je parestezije, ki so po zmanjšanju odmerka izginile. Opisan je primer ledvične odpovedi z eozinofilijo.
Med znaki toksičnosti, ki so jih ugotavljali pri živalih (miših in podganah), so zmanjšana aktivnost, ataksija, dispneja in tremor.
Zdravljenje
Za preveliko odmerjanje ritonavirja ni specifičnega antidota. Zdravljenje prevelikega odmerjanja ritonavirja mora obsegati splošne podporne ukrepe, vključno z nadziranjem vitalnih znakov in opazovanjem bolnikovega kliničnega stanja. Zaradi topnostnih značilnosti in možnosti transintestinalnega izločanja naj bi zdravljenje prevelikega odmerjanja obsegalo izpiranje želodca in uporabo aktivnega oglja. Ker se ritonavir izdatno presnavlja v jetrih in je zelo vezan na beljakovine, ni verjetno, da bi dializa pomembno odstranila zdravilo.
Farmakološke lastnosti - NORVIR 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zaviralci proteaz. Oznaka ATC: J05AE03
Farmakokinetično stopnjevanje z ritonavirjem temelji na tem, da ritonavir močno zavira presnovo s CYP3A. Izrazitost stopnjevanja je povezana s presnovno potjo sočasno uporabljenega zaviralca proteaz in od vpliva tega zaviralca na presnovo ritonavirja. Največje zavrtje presnove sočasno uporabljenega zaviralca proteaz je najpogosteje mogoče doseči z odmerkom ritonavirja od 100 mg do 200 mg na dan, odvisno pa je od sočasno uporabljenega zaviralca proteaz..
Ritonavir je peroralno aktiven peptidomimetični zaviralec aspartilproteaz HIV-1 in HIV-2. Zavrtje HIV-proteaz encimu onemogoči obdelavo poliproteinskega predhodnika gag-pol; tako nastajajo morfološko nezreli delci HIV, nezmožni za sprožanje novih ciklusov okužbe. Ritonavir ima selektivno afiniteto za HIV-proteaze in le malo zavira človeške aspartilproteaze.
Za dodatne informacije o učinku ritonavirja na presnovo sočasno uporabljenega zaviralca proteaz glejte poglavje 4.5 in povzetek glavnih značilnosti zdravila za posamezni sočasno uporabljeni zaviralec proteaz.
Učinki na elektrokardiogram
Interval QTcF so ocenili v randomizirani, s placebom in zdravilno učinkovino (moksifloksacin 400 mg enkrat na dan) kontrolirani navzkrižni študiji pri 45 zdravih odraslih, ki so jim 3. dan v 12 urah naredili 10 meritev. Največja povprečna razlika (95 % zgornja meja zaupanja) QTcF v primerjavi s placebom je bila 5,5 (7,6) med uporabo ritonavirja 400 mg dvakrat na dan. Med tema režimoma uporabe je bila izpostavljenost 3. dan 1,5-krat večja kot med uporabo 600 mg odmerka ritonavirja dvakrat na dan v stanju dinamičnega ravnovesja. Nobenemu preiskovancu se QTcF ni podaljšal za ≥ 60 msec v primerjavi z izhodiščem, dolžina intervala QTcF pa ni pri nobenem presegla potencialno klinično pomembnega praga 500 msec.
Med preiskovanci, ki so dobivali ritonavir, so v isti študiji 3. dan ugotovili zmerno podaljšanje intervala PR. Povprečna sprememba dolžine intervala PR v primerjavi z izhodiščem je bila med 12-urnim obdobjem po odmerku od 11,0 msec do 24,0 msec. Najdaljši interval PR je bil 252 msec, primerov srčnega bloka druge ali tretje stopnje pa ni bilo (glejte poglavje 4.4).
Odpornost
Izolati HIV-1, odporni proti ritonavirju, so bili selekcionirani in vitro in izolirani pri bolnikih, zdravljenih s terapevtskimi odmerki ritonavirja.
Zmanjšanje protiretrovirusnega delovanja ritonavirja je v prvi vrsti povezano z mutacijami proteaz V82A/F/T/S in I84V. K odpornosti proti ritonavirju lahko pripomore tudi kopičenje drugih mutacij na proteaznem genu (vključno s položaji 20, 33, 36, 46, 54, 71 in 90). Na splošno se lahko s kopičenjem mutacij, povezanih z odpornostjo proti ritonavirju, zaradi navzkrižne odpornosti zmanjša dovzetnost za izbiro drugih zaviralcev proteaz. Za specifične informacije o mutacijah proteaz, povezanih z manjšim
odzivom na ta zdravila, glejte povzetke glavnih značilnosti drugih zaviralcev proteaz ali stalne uradne posodobitve.
Klinični farmakodinamični podatki
Ritonavir je bil prvotno razvit in odobren za največji dnevni odmerek 1200 mg dnevno kot samostojno protiretrovirusno zdravilo. V skladu s trenutnimi smernicami za zdravljenje se priporoča uporaba ritonavirja kot farmakokinetičnega stopnjevalca drugih zaviralcev proteaz v manjših dnevnih odmerkih, pri čemer se najpogosteje uporablja v odmerkih od 100 do 200 mg/dnevno. V povzetku glavnih značilnosti zdravila za sočasno uporabljene zaviralce proteaz je opisan klinični razvoj za uporabo ritonavirja kot farmakokinetičnega stopnjevalca.
Pediatrična populacija
V odprtem preskušanju, dokončanem leta 1998, s HIV okuženih, klinično stabilnih otrok, so po 48 tednih zdravljenja ugotovili pomembno razliko (p = 0,03) v zaznavni koncentraciji RNA v prid trojne sheme (ritonavir, zidovudin in lamivudin).
V študiji, dokončani leta 2003, je 50 otrok, starih od 4 tedne do 2 leti, ki so bili okuženi s HIV-1 in še niso dobivali zaviralcev proteaz in lamivudina, dobivalo ritonavir 350 ali 450 mg/m2 na 12 ur sočasno z zidovudinom 160 mg/m2 na 8 ur in lamivudinom 4 mg/kg na 12 ur. V analizah z namenom zdravljenja je po 16 tednih 72 % preiskovancev doseglo znižanje plazemskih RNA HIV-1 na ≤ 400 kopij/ml, po 104 tednih pa 36 % preiskovancev. Odziv je bil podoben pri obeh shemah odmerjanja in ne glede na starost bolnika.
V študiji, dokončani leta 2000, je 76 s HIV-1 okuženih otrok, starih od 6 mesecev do 12 let, ki pred tem še niso dobivali zaviralcev proteaz, lamivudina in/ali stavudina, dobivalo ritonavir od 350 do 450 mg/m2 na 12 ur sočasno z lamivudinom in stavudinom. V analizi vključenih bolnikov je zmanjšanje HIV-1 RNA v plazmi na ≤ 400 kopij/ml do 48. tedna doseglo 50 % bolnikov v skupini s 350 mg/m2 in 57 % bolnikov v skupini s 450 mg/m2.
Absorpcija
Parenteralnega pripravka ritonavirja ni, zato delež absorpcije in absolutna biološka uporabnost nista ugotovljeni. Farmakokinetiko ritonavirja so med uporabo shem z večkratnim odmerjanjem raziskovali pri neteščih odraslih prostovoljcih, okuženih s HIV. Po večkratnem odmerjanju je kopičenje ritonavirja rahlo manjše, kot bi predvidevali na podlagi enkratnega odmerka, in sicer zaradi časa ter z odmerkom povezanega zvečanja navideznega očistka (Oč/F). Minimalne koncentracije ritonavirja v stanju dinamičnega ravnovesja se sčasoma zmanjšajo, morda zaradi indukcije encimov, a se ob koncu 2. tedna stabilizirajo. Čas do maksimalne koncentracije (tmax) je z naraščajočimi odmerki ostal stalen, približno 4 ure. Ledvični očistek je bil v povprečju manj kot 0,1 l/uro in je bil v vsem odmernem območju razmeroma stalen.
Farmakokinetični parametri, zabeleženi z različnimi odmernimi shemami samega ritonavirja, so prikazani v spodnji tabeli. Koncentracija ritonavirja v plazmi je po uporabi 100 mg odmerka v tableti podobna kot po 100 mg odmerku v mehki želatinski kapsuli na poln želodec.
Odmerna shema ritonavirja
| 100 mg enkrat na dan | 100 mgdvakrat na dan1 | 200 mg enkrat na dan | 200 mgdvakrat na dan | |
| Cmax (μg/ml) | 0,84 ± 0,39 | 0,89 | 3,4 ± 1,3 | 4,5 ± 1,3 |
| Cmin d.r.(μg/ml) | 0,08 ± 0,04 | 0,22 | 0,16 ± 0,10 | 0,6 ± 0,2 |
| AUC12 ali 24(μguro/ml) | 6,6 ± 2,4 | 6,2 | 20,0 ± 5,6 | 21,92 ± 6,48 |
| t1/2 (ure) | ~5 | ~5 | ~4 | ~8 |
| Oč/F (l/uro) | 17,2 ± 6,6 | 16,1 | 10,8 ± 3,1 | 10,0 ± 3,2 |
1 Vrednosti so izražene kot geometrične sredine. Opomba: ritonavir je bil v vseh navedenih shemah uporabljen po obroku.
Farmakokinetično medsebojno delovanje med ritonavirjem in indinavirjem so ocenili v 5 skupinah zdravih odraslih prostovoljcev v randomizirani, odprti študiji z večkratnimi odmerki. V stanju dinamičnega ravnovesja je ritonavir povečal koncentracijo indinavirja v plazmi, pri čemer se je površina pod krivuljo (AUC) povečala do 475 %, maksimalna koncentracija (Cmax) pa do 110 %.
V navzkrižni študiji z enkratnim odmerkom, v kateri so ocenili farmakokinetično medsebojno delovanje med ritonavirjem in sakvinavirjem pri zdravih prostovoljcih v 6 skupinah, je sočasna uporaba ritonavirja in sakvinavirja povzročila > 50-kratno povečanje AUC in 22-kratno povečanje Cmax sakvinavirja.
Vpliv hrane na peroralno absorpcijo
Hrana nekoliko zmanjša biološko uporabnost tablet Norvir. Uporaba enkratnega 100 mg odmerka tablet Norvir z zmerno mastnim obrokom (857 kcal, 31 % kalorij iz maščob) ali zelo mastnim obrokom
(907 kcal, 52 % kalorij iz maščob) je bila povezana s povprečnim zmanjšanjem AUC in Cmax ritonavirja za 20-23 %.
Porazdelitev
Navidezni volumen porazdelitve (VB/F) ritonavirja je po enem samem 600 mg odmerku približno 20-40
l. Vezava ritonavirja na beljakovine v človeški plazmi je približno 98-99 % in je v koncentracijskem območju od 1,0 do 100 µg/ml stalna. Ritonavir se veže na humani alfa-1-kisli glikoprotein (AAG) in na humani serumski albumin (HSA) s primerljivima afinitetama.
Raziskave porazdelitve v tkivih s 14C-označenim ritonavirjem pri podganah so pokazale najvišje koncentracije ritonavirja v jetrih, nadledvičnih žlezah, trebušni slinavki, ledvicah in ščitnici. V bezgavkah podgan je bilo izmerjeno razmerje med tkivom in plazmo približno 1, kar kaže, da se ritonavir porazdeljuje v limfno tkivo. Ritonavir minimalno prodira v možgane.
Biotransformacija
Ugotovljeno je, da se ritonavir izdatno presnavlja s sistemom jetrnega citokroma P450, predvsem z družino izoencimov CYP3A in v manjši meri z izoobliko CYP2D6. Študije na živalih in poskusi s človeškimi jetrnimi mikrosomi in vitro kažejo, da je presnova ritonavirja predvsem oksidacijska. Pri človeku so ugotovili štiri presnovke ritonavirja. Glavni presnovek je izopropiltiazolski oksidacijski presnovek (M-2); njegova protivirusna aktivnost je podobna protivirusni aktivnosti matične učinkovine. Vendar je AUC presnovka M-2 le približno 3 % AUC matične učinkovine.
Majhni odmerki ritonavirja so pokazali močne učinke na farmakokinetiko drugih zaviralcev proteaz (in drugih zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A4), drugi zaviralci proteaz pa lahko vplivajo na farmakokinetiko ritonavirja (glejte poglavje 4.5).
Izločanje
Raziskave z izotopsko označenim ritonavirjem pri ljudeh so pokazale, da se ritonavir v prvi vrsti izloča skozi hepatobiliarni sistem. Približno 86 % izotopa so našli v blatu, del tega gre verjetno na račun
neabsorbiranega ritonavirja. V teh raziskavah niso ugotovili, da bi se ritonavir pomembno izločal skozi ledvice. To se sklada z opažanji študij na živalih.
Posebne populacije
Med ženskami in moškimi niso ugotovili klinično pomembnih razlik v AUC ali Cmax. Farmakokinetični parametri ritonavirja niso bili statistično značilno povezani s telesno maso ali mršavo telesno maso. Če je ritonavir uporabljen v odmerku 100 mg v kombinaciji z lopinavirjem ali če je uporabljen v večjih odmerkih brez drugih zaviralcev proteaz, je izpostavljenost ritonavirju v plazmi pri bolnikih v starosti od 50 do 70 let podobna kot pri mlajših odraslih osebah.
Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter
Po večkratnem odmerjanju ritonavirja pri zdravih prostovoljcih (500 mg dvakrat na dan) in preiskovancih z blago do zmerno okvaro jeter (razreda A in B po Child Pughu, 400 mg dvakrat na dan) se izpostavljenost ritonavirju po normalizaciji odmerka med skupinama ni pomembno razlikovala.
Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic
Farmakokinetični parametri ritonavirja niso raziskani pri bolnikih z okvaro ledvic. A ker je ledvični očistek ritonavirja zanemarljiv, pri bolnikih z okvaro ledvic ni pričakovati sprememb celotnega telesnega očistka ritonavirja.
Pediatrični bolniki
Farmakokinetične parametre ritonavirja v stanju dinamičnega ravnovesja so ocenili pri otrocih, okuženih s HIV, starejših od 2 let, ki so dobivali odmerke od 250 mg/m2 dvakrat na dan do 400 mg/m2 dvakrat na dan. Koncentracije ritonavirja, dosežene po 350 do 400 mg/m2 dvakrat na dan, so bile pri otrocih primerljive tistim pri odraslih po odmerku 600 mg (približno 330 mg/m2) dvakrat na dan. Pri vseh odmernih skupinah je bil peroralni očistek ritonavirja (Oč/F/m2) približno 1,5- do 1,7-krat hitrejši pri pediatričnih bolnikih, starejših od 2 let, kot pri odraslih preiskovancih.
Farmakokinetični parametri ritonavirja v stanju dinamičnega ravnovesja so bili ocenjeni pri otrocih, okuženih s HIV, mlajših od 2 let, ki so dobivali odmerke od 350 do 450 mg/m2 dvakrat na dan.
Koncentracije ritonavirja so bile v tej študiji zelo spremenljive in nekoliko nižje kot pri odraslih, ki so dobivali 600 mg (približno 330 mg/m2) dvakrat na dan. Pri vseh odmernih skupinah se je peroralni očistek ritonavirja (Oč/F/m2) zmanjševal s starostjo. Mediana vrednost pri otrocih do 3 mesecev starosti je bila 9,0 l/uro/m2, pri otrocih od 3 do 6 mesecev starosti 7,8 l/uro/m2 in pri otrocih od 6 do 24 mesecev starosti 4,4 l/uro/m2.
Farmacevtski podatki - NORVIR 100 mg
Vsebina tablete:
kopovidon sorbitan lavrat
kalcijev hidrogenfosfat, brezvodni silicijev dioksid, koloidni, brezvodni natrijev stearilfumarat
Filmska obloga:
hipromeloza
titanov dioksid (E171) makrogoli hidroksipropilceluloza smukec
silicijev dioksid, koloidni, brezvodni polisorbat 80
Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev. Shranjujte v originalni plastenki, da zagotovite zaščito pred vlago.
Filmsko obložene tablete Norvir so na voljo v belih plastenkah iz polietilena velike gostote (HDPE), zaprtih s polipropilensko zaporko.
Norvir filmsko obložene tablete so na voljo v treh pakiranjih:
-
1 plastenka s 30 filmsko obloženimi tabletami,
-
1 plastenka s 60 filmsko obloženimi tabletami
-
multipakiranje, ki vsebuje 90 (3 plastenke po 30) filmsko obloženih tablet.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.