Valsartan/hidroklorotiazid Krka 320 mg/25 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
valsartan 320 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Valsartan/hidroklorotiazid 320 mg/25 mg
Zdravljenje esencialne hipertenzije pri odraslih.
Zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Krka s fiksno kombinacijo je indicirano za bolnike, pri katerih krvni tlak ni ustrezno urejen z monoterapijo z valsartanom ali s hidroklorotiazidom.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Krka 80 mg/12,5 mg je 1 filmsko obložena tableta enkrat na dan.
Priporočeni odmerek zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Krka 160 mg/12,5 mg je 1 filmsko obložena tableta enkrat na dan.
Priporočeni odmerek zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Krka 160 mg/25 mg je 1 filmsko obložena tableta enkrat na dan.
Priporočeni odmerek zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Krka 320 mg/25 mg je 1 filmsko obložena tableta enkrat na dan.
Priporočeni odmerek zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Krka 320 mg/12,5 mg je 1 filmsko obložena tableta enkrat na dan.
Priporočeno je prilagajanje odmerkov posameznih učinkovin zdravila. Pri povečanju odmerka posamezne učinkovine je treba vsakega bolnika spremljati, da ne bi prišlo do hipotenzije in drugih neželenih učinkov.
Pri bolnikih, pri katerih krvni tlak ni ustrezno urejen z monoterapijo z valsartanom ali s hidroklorotiazidom, velja razmisliti o neposrednem prehodu z monoterapije na že pripravljeno kombinacijo, kadar je to klinično primerno. Pri tem je treba upoštevati priporočeno zaporedje povečevanja odmerka posamezne učinkovine.
Po uvedbi zdravljenja je treba oceniti klinični odziv na zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Krka. Če krvni tlak še vedno ni urejen, je odmerek mogoče povečati s povečevanjem odmerka ene ali druge učinkovine zdravila do največjega odmerka kombinacije valsartan/hidroklorotiazid 320 mg/25 mg.
Do znatnega antihipertenzivnega učinka pride v 2 tednih.
Pri večini bolnikov opažajo največji učinek v 4 tednih, pri nekaterih bolnikih pa je za to lahko potrebnih 4 do 8 tednov zdravljenja, kar je treba upoštevati v obdobju prilagajanja odmerkov.
Če po 8 tednih jemanja zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Krka 320 mg/25 mg ni opaziti ustreznega dodatnega učinka, je treba razmisliti o uvedbi dodatnega antihipertenzivnega zdravila (glejte poglavja 5.1).
Način uporabe
Zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Krka se lahko jemlje s hrano ali brez nje, treba pa ga je zaužiti z vodo.
Posebne skupine bolnikov
Bolniki z ledvično okvaro
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (s hitrostjo glomerulne filtracije (GFR) ≥ 30 ml/min) ni treba prilagajati odmerka. Zaradi vsebnosti hidroklorotiazida je zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Krka kontraindicirano za bolnike s hudo okvaro ledvic (GFR < 30 ml/min) in z anurijo (glejte poglavja 5.2).
Bolniki z jetrno okvaro
Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro brez holestaze odmerek valsartana ne sme presegati 80 mg (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter ni potrebno prilagajati odmerka hidroklorotiazida. Zaradi vsebnosti valsartana je zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Krka
kontraindicirano pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ali z biliarno cirozo in s holestazo (glejte poglavja 5.2).
Starejši bolniki
Pri starejših bolnikih ni treba prilagajati odmerka.
Pediatrična populacija
Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Krka pri otrocih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva.
-
Preobčutljivost na učinkovini, druga sulfonamidna zdravila ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.6).
-
Huda jetrna okvara, biliarna ciroza in holestaza.
-
Huda ledvična okvara (kreatininski očistek < 30 ml/min), anurija.
-
Refraktarna hipokaliemija, hiponatriemija, hiperkalciemija in simptomatska hiperurikemija.
-
Sočasna uporaba zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Krka in zdravil, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije < 60 ml/min/1,73 m2) (glejte poglavji 5.1).
Spremembe elektrolitov v serumu
Valsartan
Sočasno jemanje dodatkov kalija, diuretikov, ki zadržujejo kalij, nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali drugih zdravil, ki lahko povzročijo povečanje koncentracije kalija (heparin itd.), ni priporočljivo. Potrebno je ustrezno spremljanje koncentracije kalija.
Hidroklorotiazid
Ob zdravljenju s tiazidnimi diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, so poročali o hipokaliemiji. Priporočljivo je pogosto spremljati koncentracije kalija v serumu.
Zdravljenje s tiazidnimi diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, je bilo povezano s hiponatriemijo in hipokloremično alkalozo. Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, povečujejo izločanje magnezija s sečem, kar lahko pripelje do hipomagneziemije. Tiazidni diuretiki zmanjšujejo izločanje kalcija, kar lahko pripelje do hiperkalciemije.
Kot pri vsakem bolniku, ki jemlje diuretike, je treba občasno v ustreznih intervalih določati koncentracije elektrolitov v serumu.
Bolniki s pomanjkanjem natrija in/ali s hipovolemijo
Bolnike, ki jemljejo tiazidne diuretike, vključno s hidroklorotiazidom, je treba spremljati glede možnih kliničnih znakov neravnovesja tekočin ali elektrolitov.
Pri bolnikih s hudim pomanjkanjem natrija in/ali hipovolemijo, ki jemljejo velike odmerke diuretikov, lahko v redkih primerih po začetku zdravljenja z zdravilom Valsartan/hidroklorotiazid Krka redko pride do simptomatske hipotenzije. Pomanjkanje natrija in/ali hipovolemijo je treba odpraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Valsartan/hidroklorotiazid Krka.
Bolniki s hudim kroničnim srčnim popuščanjem ali z drugimi boleznimi, pri katerih je spodbujen reninsko-angiotenzinsko-aldosteronski sistem
Pri bolnikih, pri katerih je ledvično delovanje lahko odvisno od delovanja reninsko-angiotenzinsko- aldosteronskega sistema (npr. pri bolnikih s hudim kongestivnim srčnim popuščanjem), je bilo zdravljenje z zaviralci angiotenzinske konvertaze povezano z oligurijo in/ali s progresivno azotemijo, v redkih primerih tudi z akutno ledvično odpovedjo in/ali s smrtjo. V oceno bolnikovega stanja s srčnim popuščanjem ali po miokardnem infarktu je treba vedno vključiti oceno ledvične funkcije.
Uporaba kombinacije valsartana in hidroklorotiazida pri bolnikih s hudim kroničnim srčnim popuščanjem ni dokončno raziskana.
Zato ni mogoče izključiti, da bi jemanje kombinacije valsartana in hidroklorotiazida zaradi zaviranja reninsko-angiotenzinsko-aldosteronskega sistema lahko povzročilo ledvično okvaro. Ti bolniki ne smejo jemati zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Krka.
Stenoza ledvične arterije
Bolniki z enostransko ali obojestransko stenozo ledvične arterije ali s stenozo arterije solitarne ledvice za zdravljenje hipertenzije ne smejo uporabljati zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Krka, saj pri njih lahko pride do povečanja koncentracij sečnine v krvi in kreatinina v serumu.
Primarni hiperaldosteronizem
Bolnikov s primarnim hiperaldosteronizmom se ne sme zdraviti z zdravilom Valsartan/hidroklorotiazid Krka, saj njihov reninsko-angiotenzinski sistem ni aktiviran.
Stenoza aortne in mitralne zaklopke, obstruktivna hipertrofična kardiomiopatija
Kot pri vseh drugih vazodilatatorjih je posebna pozornost potrebna pri bolnikih z aortno ali mitralno stenozo ali z obstruktivno hipertrofično kardiomiopatijo (HOCM).
Ledvična okvara
Pri bolnikih z ledvično okvaro in s kreatininskim očistkom ≥ 30 ml/min ni treba prilagajati odmerka (glejte poglavje 4.2). Pri uporabi zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Krka pri bolnikih z ledvično okvaro je priporočljivo redno spremljati serumske koncentracije kalija, kreatinina in sečne kisline.
Presaditev ledvic
Trenutno ni izkušenj o varni uporabi zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Krka pri bolnikih, ki so jim nedavno presadili ledvico.
Jetrna okvara
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter brez holestaze je treba zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Krka uporabljati previdno (glejte poglavji 5.2). Pri uporabi tiazidov pri bolnikih z okvaro delovanja jeter ali progresivno boleznijo jeter je potrebna previdnost, saj lahko manjše spremembe v ravnovesju tekočin in elektrolitov vodijo v hepatično komo.
Angioedem v anamnezi
Pri bolnikih, ki so prejemali valsartan, so poročali o angioedemu, vključno z otekanjem grla in glasilk, ki povzroči obstrukcijo dihalnih poti in/ali otekanje obraza, ustnic, žrela in/ali jezika. Pri nekaterih od teh bolnikov je do angioedema prišlo že prej pri jemanju drugih zdravil; med drugim pri jemanju zaviralcev ACE. Bolnikom, pri katerih pride do angioedema, je treba zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Krka takoj ukiniti. Ti bolniki ne smejo več prejemati zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Krka.
Sistemski eritematozni lupus
Poročali so, da tiazidni diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, poslabšajo ali aktivirajo sistemski eritematozni lupus.
Druge presnovne motnje
Tiazidni diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, lahko vplivajo na toleranco za glukozo in povečajo serumske koncentracije holesterola, trigliceridov in sečne kisline. Pri sladkornih bolnikih je včasih treba prilagoditi odmerjanje inzulina ali peroralnih hipoglikemičnih zdravil.
Tiazidi lahko zmanjšujejo izločanje kalcija s sečem in povzročajo občasno rahlo povečanje koncentracije kalcija v serumu brez znanih presnovnih motenj kalcija. Izrazita hiperkalciemija je lahko znak prisotnega hiperparatiroidizma. Pred preiskavami delovanja obščitnice je treba prekiniti jemanje tiazidov.
Fotosenzitivnost
Pri uporabi tiazidnih diuretikov so opisovali primere fotosenzitivnostnih reakcij (glejte poglavje 4.8). Če med zdravljenjem pride do fotosenzitivnostne reakcije, je priporočljivo prekiniti zdravljenje. Če je ponovna uvedba diuretika neizogibna, je priporočena zaščita izpostavljenih predelov kože pred soncem ali umetno svetlobo UVA.
Nosečnost
Zdravljenja z antagonisti angiotenzina II se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.6).
Splošno
Previdnost je potrebna pri bolnikih, pri katerih je že kdaj prišlo do preobčutljivostne reakcije na druge antagoniste angiotenzina II. Preobčutljivostne reakcije na hidroklorotiazid so bolj verjetne pri bolnikih z alergijo ali astmo.
Odstop žilnice, akutna miopija in sekundarni glavkom z zaprtim zakotjem
Sulfonamid ali zdravila z derivati sulfonamida lahko povzročijo preobčutljivostno reakcijo, ki povzroči odstop žilnice z okvaro vidnega polja, prehodno miopijo in akutni glavkom z zaprtim zakotjem. Simptomi vključujejo akutno poslabšanje ostrine vida ali bolečine v očeh in se praviloma pojavijo v obdobju nekaj ur do nekaj tednov po začetku zdravljenja. Nezdravljen akutni glavkom z zaprtim zakotjem lahko vodi do trajne izgube vida. Osnovno zdravljenje je čim hitrejše prenehanje uporabe zdravila. Če intraokularni tlak ostane previsok, je treba razmisliti o takojšnjem medikamentnem ali kirurškem zdravljenju. Med dejavniki tveganja za razvoj akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem je lahko anamneza alergije na sulfonamide ali na penicilin.
Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 5.1). Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.
Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in blokatorjev receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.
Nemelanomski kožni rak
Dve epidemiološki študiji, izvedeni na podlagi podatkov registra raka za Dansko, sta pokazali, da zaradi izpostavljenosti povečanemu kumulativnemu odmerku hidroklorotiazida obstaja povečano tveganje za razvoj nemelanomskega kožnega raka (bazalnoceličnega karcinoma in ploščatoceličnega karcinoma). Učinki hidroklorotiazida, ki povzročajo občutljivost na svetlobo, bi lahko delovali kot potencialni mehanizem za nemelanomski kožni rak.
Bolniki, ki se zdravijo s hidroklorotiazidom, morajo biti obveščeni o tveganju za razvoj nemelanomskega kožnega raka, in treba jim je svetovati, naj si redno pregledujejo kožo in naj takoj obvestijo zdravnika, če najdejo kakršne koli na novo nastale sumljive kožne spremembe. Možna preventivna ukrepa za zmanjševanje tveganja za nastanek kožnega raka, ki naj se svetujeta bolnikom, sta zmanjšanje izpostavljenosti sončni svetlobi in UV-žarkom ter uporaba ustrezne zaščite v primeru izpostavljenosti. Sumljive kožne spremembe je treba čim prej pregledati, po možnosti naj se opravi tudi histološki pregled biopsij. Poleg tega bi bilo morda treba ponovo premisliti o uporabi hidroklorotiazida pri bolnikih, ki so že preboleli nemelanomskega kožnega raka (glejte tudi poglavje 4.8).
Akutna toksičnost za dihala
Po uporabi hidroklorotiazida so poročali o zelo redkih hudih primerih akutne respiratorne toksičnosti, vključno s sindromom akutne dihalne stiske (ARDS - acute respiratory distress syndrome). Pljučni edem se običajno razvije v nekaj minutah do urah po zaužitju hidroklorotiazida. Simptomi ob nastopu bolezni vključujejo dispnejo, povišano telesno temperaturo, pljučno poslabšanje in hipotenzijo. Če obstaja sum na ARDS, je treba zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Krka ukiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Hidroklorotiazid se ne sme dajati bolnikom, pri katerih se je po zaužitju hidroklorotiazida že pojavil sindrom akutne dihalne stiske.
Zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Krka vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Interakcije z valsartanom in s hidroklorotiazidom
Sočasna uporaba ni priporočljiva Litij
Pri sočasni uporabi z zaviralcev ACE in tiazidov, vključno s hidroklorotiazidom, so poročali o reverzibilnem povečanju koncentracije litija v serumu in o toksičnosti. Zaradi pomanjkanja izkušenj s sočasnim jemanjem valsartana in litija ta kombinacija ni priporočljiva. Če se izkaže, da je sočasna uporaba obeh zdravil nujno, se priporoča skrbno spremljanje koncentracije litija v serumu.
Sočasna uporaba, pri kateri je potrebna previdnost Druga antihipertenzivna zdravila
Zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Krka lahko poveča učinek drugih zdravil z antihipertenzivnim delovanjem (na primer gvanetidina, metildope, vazodilatatorjev, zaviralcev ACE, zaviralcev angiotenzinskih receptorjev, blokatorjev adrenergičnih receptorjev beta, zaviralcev kalcijevih kanalčkov in zaviralcev ponovnega privzema dopamina).
Presorski amini (npr. noradrenalin, adrenalin)
Lahko pride do zmanjšanega odziva na presorske amine. Klinični pomen tega učinka ni zanesljiv in ni zadosten razlog, da navedenih snovi ne bi uporabljali.
Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAIDs), vključno s selektivnimi zaviralci COX-2, z več kot 3 g acetilsalicilne kisline na dan in z neselektivnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili
Sočasna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil lahko zmanjša antihipertenzivni učinek tako antagonistov angiotenzina II kot hidroklorotiazida. Poleg tega lahko sočasna uporaba zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Krka in nesteroidnih protivnetnih zdravil poslabša delovanje ledvic in poveča koncentracijo kalija v serumu. Zato je na začetku zdravljenja priporočljivo spremljati ledvično delovanje in poskrbeti za zadosten vnos tekočin.
Interakcije z valsartanom
Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.4. in 5.1).
Sočasna uporaba ni priporočljiva
Diuretiki, ki varčujejo s kalijem, kalijevi nadomestki, nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, in druge snovi, ki lahko povečajo koncentracijo kalija
Če ocenite, da je zdravilo, ki vpliva na koncentracijo kalija, treba uporabiti v kombinaciji z valsartanom, je priporočljivo spremljati koncentracije kalija v plazmi.
Prenašalci
Podatki in vitro kažejo, da je valsartan substrat privzemnega prenašalca OATP1B1/OATP1B3 v jetrih in izlivnega prenašalca MRP2 v jetrih. Klinični pomen te ugotovitve ni znan. Sočasno dajanje zaviralcev privzemnega prenašalca (npr. rifampina, ciklosporina) ali zaviralcev izlivnega prenašalca (npr. ritonavirja) lahko poveča sistemsko izpostavljenost valsartanu. Pri uvajanju ali prenehanju sočasnega zdravljenja s takšnimi zdravili je potrebna posebna previdnost.
Brez interakcij
Pri študijah medsebojnega delovanja zdravil z valsartanom niso opazili klinično pomembnih interakcij z valsartanom ali katerokoli od naslednjih učinkovin: cimetidinom, varfarinom, furosemidom, digoksinom, atenololom, indometacinom, hidroklorotiazidom, amlodipinom in glibenklamidom. Pri sočasni uporabi digoksina in indometacina lahko pride do interakcij s hidroklorotiazidno sestavino zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Krka (glejte interakcije s hidroklorotiazidom).
Interakcije s hidroklorotiazidom
Sočasna uporaba, pri kateri je potrebna previdnost Zdravila, ki vplivajo na koncentracijo kalija v serumu
Hipokaliemično delovanje hidroklorotiazida se lahko poveča pri sočasni uporabi kaliuretičnih diuretikov, kortikosteroidov, odvajal, ACTH, amfotericina, karbenoksolona, penicilina G, salicilne kisline in derivatov. Če je navedena zdravila treba predpisati hkrati s kombinacijo hidroklorotiazid- valsartan, je priporočeno spremljanje koncentracije kalija v plazmi (glejte poglavje 4.4).
Zdravila, ki lahko sprožijo torsades de pointes
Zaradi tveganja za hipokaliemijo je potrebna previdnost pri sočasni uporabi hidroklorotiazida in zdravil, ki lahko sprožijo torsades de pointes, zlasti pri sočasni uporabi antiaritmikov skupin Ia in III ter nekaterih antipsihotikov.
Zdravila, ki vplivajo na koncentracijo natrija v serumu
Hiponatriemično delovanje diuretikov se lahko stopnjuje pri sočasni uporabi zdravil, kot so antidepresivi, antipsihotiki, antiepileptiki in podobno. Pri dolgotrajni uporabi teh zdravil se priporoča previdnost.
Glikozidi digitalisa
Lahko pride do hipokaliemije ali hipomagneziemije. Obe sta neželena učinka, ki ju povzročajo tiazidi, in povečujeta verjetnost za pojav srčnih aritmij, ki jih povzroča digitalis (glejte poglavje 4.4).
Kalcijeve soli in vitamin D
Sočasna uporaba tiazidnih diuretikov, vključno z hidroklorotiazidom, in vitamina D ali kalcijevih soli lahko stopnjuje zviševanje koncentracije kalcija v serumu. Sočasna uporaba tiazidnih diuretikov in kalcijevih soli lahko pri bolnikih s predispozicijo za hiperkalciemijo (na primer pri hiperparatireoidizmu, malignih obolenjih ali zaradi jemanja vitamina D) povzroči hiperkalciemijo zaradi povečane tubulne reabsorpcije kalcija.
Antidiabetična zdravila (peroralne oblike in inzulin)
Zdravljenje s tiazidi lahko vpliva na toleranco za glukozo. Včasih je treba prilagoditi odmerjanje antidiabetičnih zdravil.
Pri uporabi metformina je potrebna previdnost zaradi tveganja za laktacidozo, ki jo lahko sproži morebitno ledvično odpovedovanje, povezano s hidroklorotiazidom.
Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta in diazoksid
Sočasna uporaba zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta in tiazidnih diuretikov, med katere sodi tudi hidroklorotiazid, lahko poveča tveganje za hiperglikemijo. Tiazidni diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, lahko povečajo hiperglikemični učinek diazoksida.
Zdravila za zdravljenje protina (probenecid, sulfinpirazon in alopurinol)
Ker hidroklorotiazid lahko poveča koncentracijo sečne kisline v serumu, je včasih treba prilagoditi odmerjanje urikozurikov. Včasih je treba povečati odmerjanje probenecida ali sulfinpirazona. Sočasna uporaba tiazidnih diuretikov, vključno s hidroklorotiazidom, lahko poveča pogostost preobčutljivostnih reakcij na alopurinol.
Antiholinergična sredstva in ostala zdravila (npr., ki vplivajo na želodčno motiliteto
Antiholinergična sredstva (na primer atropin, biperiden) lahko povečajo biološko uporabnost tiazidnih diuretikov; verjetno zaradi zmanjšanja motilitete prebavil in hitrosti praznjenja želodca. Nasprotno pa je pričakovano, da prokinetična zdravila, kot je cisaprid, lahko zmanjšajo biološko uporabnost tiazidnih diuretikov.
Amantadin
Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, lahko povečajo tveganje za neželene učinke, ki jih povzroča amantadin.
Ionske izmenjevalne smole
Holestiramin oziroma holestipol zmanjšujeta absorpcijo tiazidnih diuretikov, vključno s hidroklorotiazidom, kar lahko vodi v zmanjšane terapevstke učinke tiazidnih diuretikov. Vpliv te interakcije je mogoče omiliti s prilagajanjem odmerjanja hidroklorotiazida in izmenjevalnih smol tako, da bolnik vzame hidroklorotiazid najmanj 4 ure pred odmerjanjem izmenjevalne smole ali 4-6 ur po njej.
Citotoksična sredstva
Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, lahko zmanjšajo izločanje citotoksičnih zdravil skozi ledvice (npr. ciklofosfamida in metotreksata) in stopnjujejo njihov mielosupresiven učinek.
Nedepolarizirajoči relaksanti skeletnih mišic (npr. tubokurarin)
Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, lahko povečajo učinek relaksantov skeletnih mišic, kot so derivati kurare.
Ciklosporin
Sočasno zdravljenje s ciklosporinom lahko poveča tveganje za hiperurikemijo in za zaplete protinske narave.
Alkohol, barbiturati ali narkotiki
Sočasna uporaba tiazidnih diuretikov in substanc, ki prav tako znižujejo krvni tlak (z zaviranjem aktivnosti simpatičnega centralnega živčnega sistema ali z neposrednim vazodilatotornim delovanjem) lahko poslabša ortostatsko hipotenzijo.
Metildopa
Pri bolnikih, ki so sočasno jemali metildopo in hidroklorotiazid, so poročali o posameznih primerih hemolitične anemije.
Jodirana kontrastna sredstva
Pri bolnikih, ki so zaradi jemanja diuretikov dehidrirani, obstaja povečano tveganje za akutno ledvično odpoved, posebno pri uporabi velikih odmerkov jodiranih sredstev. Bolnike je treba pred uporabo kontrastnih sredstev rehidrirati.
Nosečnost
Valsartan
Uporaba antagonistov angiotenzina II v prvem trimesečju ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
Epidemiološki podatki glede tveganja za teratogene učinke pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, niso dokončni, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Čeprav ni na voljo kontrolnih epidemioloških podatkov glede tveganja pri uporabi antagonistov angiotenzina II, lahko podobno tveganje obstaja tudi za to skupino zdravil. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.
Znano je, da izpostavljenost antagonistom angiotenzina II v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte poglavje 5.3).
V primeru izpostavljenosti antagonistom angiotenzina II od drugega trimesečja nosečnosti dalje se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in delovanja ledvic.
Otroke, katerih matere so prejemale antagoniste angiotenzina II, je treba pozorno spremljati zaradi možnosti pojava hipotenzije (glejte poglavji 4.4).
Hidroklorotiazid
Izkušnje z uporabo hidroklorotiazida med nosečnostjo so omejene, posebno izkušnje z uporabo v prvem trimesečju. Študije na živalih niso zadostne. Hidroklorotiazid prehaja skozi posteljico. Glede na farmakološki mehanizem delovanja hidroklorotiazida lahko njegova uporaba v drugem in tretjem trimesečju ogroža fetoplacentarni krvni obtok in pri plodu in novorojenčku povzroči učinke, kot so ikterus, motnje v ravnovesju elektrolitov in trombocitopenijo.
Dojenje
Ni podatkov o uporabi valsartana med dojenjem. Hidroklorotiazid se pri človeku izloča v materino mleko. Iz teh razlogov uporaba zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Krka med dojenjem ni priporočljiva. Boljša izbira so alternativna zdravila z uveljavljenim boljšim varnostnim profilom za uporabo med dojenjem, še zlasti pri dojenju novorojenčka ali nedonošenčka.
Študij o vplivu zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Krka na sposobnost za vožnjo in upravljanje strojev niso izvedli. Pri vožnji ali upravljanju strojev je treba upoštevati, da se lahko občasno pojavi omotičnost ali občutek utrujenosti.
V nadaljevanju so navedeni po organskih sistemih razvrščeni neželeni učinki, ki so jih opisovali v kliničnih študijah, in laboratorijski izvidi, ki so se pogosteje pojavljali pri uporabi kombinacije valsartana in hidroklorotiazida v primerjavi s placebom, pa tudi neželeni učinki iz posameznih poročil iz obdobja po prihodu zdravila na trg. Pri zdravljenju s kombinacijo valsartana in hidroklorotiazida
lahko pride tudi do neželenih učinkov, ki so znani pri uporabi vsake posamezne učinkovine, a jih v kliničnih študijah niso opažali.
Neželeni učinki, predstavljeni v nadaljevanju, so glede na pogostnost definirani kot:
- zelo pogosti (≥ 1/10),
- pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),
- občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100),
- redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),
- zelo redki (< 1/10.000),
- neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Preglednica 1. Pogostnost neželenih učinkov valsartana in hidroklorotiazida
Presnovne in prehranske motnje občasni dehidracija Bolezni živčevja
zelo redki omotičnost
občasni parestezija pogostnost neznana sinkopa Očesne bolezni
občasni zamegljen vid
Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta
občasni tinitus
Žilne bolezni
občasni hipotenzija
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
občasni kašelj
pogostnost neznana nekardiogeni pljučni edem
Bolezni prebavil
zelo redki diareja
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
občasni mialgija
zelo redki artralgija
Bolezni sečil
pogostnost neznana okvarjeno ledvično delovanje Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije občasni utrujenost
Preiskave
pogostnost neznana povečana koncentracija sečne kisline v serumu, povečana koncentracija bilirubina v serumu, povečana koncentracija kreatinina v serumu, hipokaliemija, hiponatriemija, povečana koncentracija dušika sečnine v krvi, nevtropenija
Drugi podatki o posameznih sestavinah zdravila
Drugi neželeni učinki, ki so jih opisovali pri posamezni učinkovini, bi lahko bili tudi neželeni učinki pri uporabi kombinacije valsartana in hidroklorotiazida, čeprav jih niso opažali v kliničnih študijah ali po prihodu zdravila na trg.
Preglednica 2. Pogostnost neželenih učinkov valsartana
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
pogostnost neznana zmanjšana koncentracija hemoglobina, znižana vrednost hematokrita, trombocitopenija
Bolezni imunskega sistema
pogostnost neznana druge preobčutljivostne/alergijske reakcije, vključno s serumsko boleznijo
Presnovne in prehranske motnje
pogostnost neznana povečana koncentracija kalija v serumu, hiponatriemija
Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta
občasni vrtoglavica
Žilne bolezni
pogostnost neznana vaskulitis
Bolezni prebavil
občasni bolečine v trebuhu
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
pogostnost neznana zvišane vrednosti testov jetrnega delovanja
Bolezni kože in podkožja
pogostnost neznana angioedem, izpuščaj, srbenje
Bolezni sečil
pogostnost neznana ledvična odpoved
Preglednica 3. Pogostnost neželenih učinkov hidroklorotiazida
Hidroklorotiazid že več let široko predpisujejo, pogosto v odmerkih, ki so večji od odmerkov pri uporabi zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Krka. Pri bolnikih, ki so se zdravili samo s tiazidnimi diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, so poročali o naslednjih neželenih učinkih.
Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)
pogostnost neznana nemelanomski kožni rak (bazalnocelični karcinom in ploščatocelični karcinom)1
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
redki trombocitopenija, včasih s purpuro
zelo redki agranulocitoza, levkopenija, hemolitična anemija, odpoved kostnega mozga pogostnost neznana aplastična anemija
Bolezni imunskega sistema
zelo redki preobčutljivostne reakcije
Presnovne in prehranske motnje
zelo pogosti hipokaliemija, zvišana koncentracija lipidov v krvi (večinoma pri višjih odmerkih)
pogosti hiponatriemija, hipomagneziemija, hiperurikemija
redki hiperkalciemija, hiperglikemija, glikozurija in poslabšanje urejenosti glikemije pri sladkorni bolezni
zelo redki hipokloremična alkaloza
Psihiatrične motnje
redki depresija, motnje spanja
Bolezni živčevja
redki glavobol, omotičnost, parestezija
Očesne bolezni
redki okvara vida
pogostnost neznana akutni glavkom z zaprtim zakotjem, odstop žilnice
Srčne bolezni
redki srčne aritmije
Žilne bolezni
pogosti posturalna hipotenzija
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
zelo redki dihalna stiska, vključno s pljučnico in pljučnim edemom, sindrom akutne dihalne stiske (ARDS) (glejte poglavje 4.4)
Bolezni prebavil
pogosti izguba apetita, blaga navzea in bruhanje
redki zaprtje, nelagodje v trebuhu, driska
zelo redki vnetje trebušne slinavke
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
redki intrahepatična holestaza ali ikterus
Bolezni sečil
pogostnost neznana okvara ledvic, akutna ledvična odpoved
Bolezni kože in podkožja
pogosti urtikarija in druge vrste izpuščajev
redki fotosenzitivnost
zelo redki nekrotizirajoči vaskulitis in toksična epidermalna nekroliza, reakcije, podobne kožnemu eritematoznemu lupusu, reaktivacija kožnega eritematoznega lupusa
pogostnost neznana multiformni eritem
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije pogostnost neznana zvišana telesna temperatura, astenija Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva pogostnost neznana mišični spazem
Motnje reprodukcije in dojk
pogosti impotenca
1Nemelanomski kožni rak: Na podlagi obstoječih podatkov epidemioloških študij so ugotovili, da obstaja razmerje med kumulativnim odmerkom hidroklorotiazida in nemelanomskim kožnim rakom (glejte tudi poglavji 4.4 in 5.1).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Simptomi
Preveliko odmerjanje valsartana lahko povzroči izrazito hipotenzijo, ki lahko vodi v motnje zavesti, cirkulacijski kolaps in/ali šok. Poleg tega lahko pri prevelikem odmerjanju hidroklorotiazida pride do naslednjih znakov in simptomov: do navzeje, somnolence, hipovolemije in do elektrolitskega neravnovesja, povezanega s srčnimi aritmijami in mišičnimi spazmi.
Zdravljenje
Ukrepi zdravljenja so odvisni od časa zaužitja ter vrste in izraženosti simptomov; pri čemer je najbolj pomembno stabilizirati stanje krvnega obtoka.
Če pride do hipotenzije, je treba bolnika položiti vznak in mu hitro nadomestiti elektrolite in tekočino.
Valsartana ni mogoče odstraniti s hemodializo, ker se v plazmi močno veže, medtem ko je hidroklorotiazid mogoče očistiti iz telesa z dializo.
Farmakološke lastnosti - Valsartan/hidroklorotiazid 320 mg/25 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z delovanjem na renin-angiotenzinski sistem, antagonisti angiotenzina II in diuretiki; oznaka ATC: C09DA03.
Valsartan in hidroklorotiazid
V dvojno slepem randomiziranem aktivno kontroliranem preskušanju pri bolnikih, pri katerih jemanje 12,5 mg hidroklorotiazida ni dovolj uravnalo visokega krvnega tlaka, so opažali pomembno večje znižanje povprečnega sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka pri jemanju kombinacije valsartana in hidroklorotiazida 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) v primerjavi z jemanjem samo 12,5 mg hidroklorotiazida (5,2/2,9 mmHg) ali 25 mg hidroklorotiazida (6,8/5,7 mmHg). Poleg tega je do odziva na zdravljenje (diastolični krvni tlak na < 90 mmHg ali znižanje za ≥ 10 mmHg) prišlo pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so jemali kombinacijo valsartana in hidroklorotiazida
80/12,5 mg (60 %), v primerjavi s tistimi, ki so jemali 12,5 mg hidroklorotiazida (25 %) ali 25 mg hidroklorotiazida (27 %).
V dvojno slepem randomiziranem aktivno kontroliranem preskušanju pri bolnikih, pri katerih jemanje 80 mg valsartana ni dovolj uravnalo visokega krvnega tlaka, so opažali pomembno večje znižanje povprečnega sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka pri jemanju kombinacije valsartana in hidroklorotiazida 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) v primerjavi z jemanjem samo 80 mg valsartana (3,9/5,1 mmHg) ali 160 mg valsartana (6,5/6,2 mmHg). Poleg tega je do odziva na zdravljenje (diastolični krvni tlak na < 90 mmHg ali znižanje za ≥ 10 mmHg) prišlo pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so jemali kombinacijo valsartana in hidroklorotiazida 80/12,5 mg (51 %) v primerjavi s tistimi, ki so jemali samo 80 mg valsartana (36 %) ali 160 mg valsartana (37 %).
V dvojno slepem randomiziranem s placebom kontroliranem preskušanju s faktorsko zasnovo, v katerem so primerjali uporabo različnih kombinacij odmerkov valsartana in hidroklorotiazida z uporabo posameznih učinkovin, so opažali pomembno večje znižanje povprečnega sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka pri jemanju kombinacije valsartana in hidroklorotiazida 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) v primerjavi z jemanjem placeba (1,9/4,1 mmHg) ali z uporabo samo 12,5 mg hidroklorotiazida (7,3/7,2 mmHg) ali z jemanjem samo 80 mg valsartana (8,8/8,6 mmHg). Poleg tega je do odziva na zdravljenje (diastolični krvni tlak na < 90 mmHg ali znižanje za ≥ 10 mmHg) prišlo pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so jemali kombinacijo valsartana in hidroklorotiazida
80/12,5 mg (64 %), v primerjavi s tistimi, ki so jemali placebo (29 %), in s tistimi, ki so jemali hidroklorotiazid (41 %).
V dvojno slepem randomiziranem aktivno kontroliranem preskušanju pri bolnikih, pri katerih jemanje 12,5 mg hidroklorotiazida ni dovolj uravnalo visokega krvnega tlaka, so opažali pomembno večje znižanje povprečnega sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka pri jemanju kombinacije valsartana in hidroklorotiazida 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) v primerjavi z jemanjem samo 25 mg hidroklorotiazida (5,6/2,1 mmHg). Poleg tega je do odziva na zdravljenje (krvni tlak < 140/90 mmHg ali znižanje sistoličnega krvnega tlaka za ≥ 20 mmHg ali znižanje diastoličnega krvnega tlaka za ≥
10 mmHg) prišlo pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so jemali kombinacijo valsartana in hidroklorotiazida 160/12,5 mg (50 %), v primerjavi s tistimi, ki so jemali 25 mg hidroklorotiazida (25 %).
V dvojno slepem randomiziranem aktivno kontroliranem preskušanju pri bolnikih, pri katerih jemanje 160 mg valsartana ni dovolj uravnalo visokega krvnega tlaka, so opažali pomembno večje znižanje
povprečnega sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka pri jemanju obeh kombinacij valsartana in hidroklorotiazida – 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) in 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) v primerjavi z jemanjem samo 160 mg valsartana (8,7/8,8 mmHg). Tudi razlika v znižanju krvnega tlaka med jemanjem odmerkov 160/25 mg in 160/12,5 mg je bila statistično značilna. Poleg tega je do odziva na zdravljenje (diastolični krvni tlak <90 mmHg ali znižanje za ≥10 mmHg) prišlo pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so jemali valsartan/ hidroklorotiazid 160/25 mg (68 %) in 160/12,5 mg (62 %) v primerjavi s tistimi, ki so jemali samo valsartan 160 mg (49 %).
V dvojno slepem, randomiziranem, s placebom kontroliranem preskušanju s faktorsko zasnovo, v katerem so primerjali uporabo različnih kombinacij odmerkov valsartana in hidroklorotiazida z uporabo posameznih učinkovin, so opažali pomembno večje znižanje povprečnega sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka pri uporabi kombinacije valsartana in hidroklorotiazida 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) in 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) v primerjavi z jemanjem placeba (1,9/4,1 mmHg) ali z uporabo monoterapij s hidroklorotiazidom 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), s hidroklorotiazidom 25 mg (12,7/9,3 mmHg) ali z valsartanom 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Poleg tega je do odziva na zdravljenje (diastolični krvni tlak <90 mmHg ali znižanje za ≥10 mmHg) prišlo pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so jemali valsartan in hidroklorotiazid 160/25 mg (81 %) in valsartan in hidroklorotiazid 160/12,5 mg (76 %) v primerjavi s tistimi, ki so jemali placebo (29 %), in s tistimi, ki so jemali samo hidroklorotiazid 12,5 mg (41 %), samo hidroklorotiazid 25 mg (54 %) ali samo valsartan 160 mg (59 %).
V dvojno slepem, randomiziranem, aktivno kontroliranem preskušanju pri bolnikih, pri katerih jemanje hidroklorotiazida 12,5 mg ni dovolj uravnalo visokega krvnega tlaka, so opažali pomembno večje znižanje povprečnega sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka pri uporabi kombinacije valsartana in hidroklorotiazida 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) v primerjavi z uporabo samo hidroklorotiazida 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Poleg tega je do odziva na zdravljenje (krvni tlak
<140/90 mmHg ali znižanje sistoličnega krvnega tlaka za ≥20 mmHg ali znižanje diastoličnega krvnega tlaka za ≥10 mmHg) prišlo pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so jemali kombinacijo valsartana in //hidroklorotiazida 160/12,5 mg (50 %) v primerjavi s tistimi, ki so jemali hidroklorotiazid 25 mg (25 %).
V dvojno slepem, randomiziranem, aktivno kontroliranem preskušanju pri bolnikih, pri katerih jemanje valsartana 160 mg ni dovolj uravnalo visokega krvnega tlaka, so opažali pomembno večje znižanje povprečnega sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka pri jemanju obeh kombinacij valsartana in hidroklorotiazida 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) in valsartana in hidroklorotiazida 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) v primerjavi z uporabo samo valsartana 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Tudi razlika znižanja krvnega tlaka med uporabo odmerkov 160/25 mg in 160/12,5 mg je bila statistično značilna. Poleg tega je do odziva na zdravljenje (diastolični krvni tlak <90 mmHg ali znižanje za ≥10 mmHg) prišlo pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so jemali kombinacijo valsartana in hidroklorotiazida 160/25 mg (68 %) in 160/12,5 mg (62 %) v primerjavi s tistimi, ki so jemali samo valsartan 160 mg (49 %).
V dvojno slepem, randomiziranem, s placebom kontroliranem preskušanju s faktorsko zasnovo, v katerem so primerjali jemanje različnih kombinacij odmerkov valsartana in hidroklorotiazida z uporabo posameznih učinkovin, so opažali pomembno večje znižanje povprečnega sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka pri uporabi kombinacij valsartana in hidroklorotiazida 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) in 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) v primerjavi z jemanjem placeba (1,9/4,1 mmHg) ali z uporabo monoterapij s hidroklorotiazidom 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), s hidroklorotiazidom 25 mg (12,7/9,3 mmHg) ali z valsartanom 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Poleg tega je do odziva na zdravljenje (diastolični krvni tlak <90 mmHg ali znižanje za ≥10 mmHg) prišlo pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so jemali valsartana in hidroklorotiazida 160/25 mg (81 %) in valsartana in hidroklorotiazida 160/12,5 mg (76 %) v primerjavi s tistimi, ki so jemali placebo (29 %), in s tistimi, ki so jemali samo hidroklorotiazid 12,5 mg (41 %), samo hidroklorotiazid 25 mg (54 %) ali samo valsartan 160 mg (59 %).
V dvojno slepem, randomiziranem, aktivno kontroliranem preskušanju pri bolnikih, pri katerih jemanje valsartana 320 mg ni dovolj uravnalo visokega krvnega tlaka, so opažali pomembno večje znižanje povprečnega sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka pri uporabi obeh kombinacij valsartana in hidroklorotiazida 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) in valsartana in hidroklorotiazida 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) v primerjavi z jemanjem samo valsartana 320 mg (6,1/5,8 mmHg). Tudi razlika znižanja sistoličnega krvnega tlaka med jemanjem odmerkov 320/25 mg in 320/12,5 mg je bila statistično značilna. Poleg tega je do odziva na zdravljenje (diastolični krvni tlak <90 mmHg ali znižanje za ≥10 mmHg) prišlo pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so jemali valsartan in hidroklorotiazid 320/25 mg (75 %) in 320/12,5 mg (69 %) v primerjavi s tistimi, ki so jemali samo valsartan 320 mg (53 %).
V dvojno slepem, randomiziranem, s placebom kontroliranem preskušanju s faktorsko zasnovo, v katerem so primerjali jemanje različnih kombinacij odmerkov valsartana in hidroklorotiazida z jemanjem posameznih učinkovin, so opažali pomembno večje znižanje povprečnega sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka pri jemanju kombinacij valsartan/ hidroklorotiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) in 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) v primerjavi z jemanjem placeba (7,0/5,9 mmHg) ali z monoterapijo s hidroklorotiazidom 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), s
hidroklorotiazidom 25 mg (14,5/10,8 mmHg) ali z valsartanom 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Poleg tega je do odziva na zdravljenje (diastolični krvni tlak <90 mmHg ali znižanje za ≥10 mmHg) prišlo pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so jemali valsartan in hidroklorotiazid 320/25 mg (85 %) in 320/12,5 mg (83 %) v primerjavi s tistimi, ki so jemali placebo (45 %), in s tistimi, ki so jemali samo hidroklorotiazid 12,5 mg (60 %), samo hidroklorotiazid 25 mg (66 %) ali samo valsartan 320 mg
(69 %).
V dvojno slepem, randomiziranem, aktivno kontroliranem preskušanju pri bolnikih, pri katerih jemanje valsartana 320 mg ni dovolj uravnalo visokega krvnega tlaka, so opažali pomembno večje znižanje povprečnega sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka pri jemanju kombinacij valsartana in hidroklorotiazida 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) in valsartan/ hidroklorotiazid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) v primerjavi z jemanjem samo valsartana 320 mg (6,1/5,8 mmHg). Tudi razlika znižanja sistoličnega krvnega tlaka med jemanjem odmerkov 320/25 mg in 320/12,5 mg je bila statistično značilna. Poleg tega je do odziva na zdravljenje (diastolični krvni tlak <90 mmHg ali znižanje za ≥10 mmHg) prišlo pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so jemali
valsartan/hidroklorotiazid 320/25 mg (75 %) in 320/12,5 mg (69 %) v primerjavi s tistimi, ki so jemali samo valsartan 320 mg (53 %).
V dvojno slepem, randomiziranem, s placebom kontroliranem preskušanju s faktorsko zasnovo, v katerem so primerjali jemanje različnih kombinacij odmerkov valsartana in hidroklorotiazida z jemanjem posameznih učinkovin, so opažali pomembno večje znižanje povprečnega sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka pri jemanju kombinacije valsartan in hidroklorotiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) in 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) v primerjavi z jemanjem placeba (7,0/5,9 mmHg) ali z monoterapijo s hidroklorotiazidom 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), s hidroklorotiazidom 25 mg (14,5/10,8 mmHg) ali z valsartanom 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Poleg tega je do odziva na zdravljenje (diastolični krvni tlak <90 mmHg ali znižanje za ≥10 mmHg) prišlo pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so jemali valsartan in hidroklorotiazid 320/25 mg (85 %) in 320/12,5 mg (83 %) v primerjavi s tistimi, ki so jemali placebo (45 %), in s tistimi, ki so jemali samo hidroklorotiazid 12,5 mg (60 %), samo hidroklorotiazid 25 mg (66 %) ali samo valsartan 320 mg
(69 %).
V kontroliranih kliničnih študijah s kombinacijo valsartana in hidroklorotiazida je prišlo do zmanjšanja koncentracije kalija v serumu, ki je bila odvisna od odmerka. Do zmanjšanja koncentracije kalija v serumu je prišlo pogosteje pri bolnikih, ki so jemali 25 mg hidroklorotiazida, kot pri tistih, ki so jemali 12,5 mg hidroklorotiazida. V kontroliranih kliničnih preskušanjih s kombinacijo valsartana
in hidroklorotiazida je valsartan, ki zadržuje kalij, ublažil zmanjševanje koncentracije kalija, ki ga povzroča hidroklorotiazid.
Ugodni učinki valsartana v kombinaciji s hidroklorotiazidom na kardiovaskularno umrljivost in obolevnost zaenkrat niso znani.
Rezultati epidemioloških študij kažejo, da dolgotrajno zdravljenje s hidroklorotiazidom zmanjšuje tveganje za kardiovaskularne bolezni in smrt.
Valsartan
Valsartan je peroralno aktiven, močan in specifičen antagonist receptorjev angiotenzina II. Deluje selektivno na receptorje podvrste AT1, ki so odgovorni za znane učinke angiotenzina II. Po zaviranju receptorja AT1 z valsartanom lahko povečana koncentracija angiotenzina II v plazmi spodbuja nezavrte receptorje podvrste AT2, ki, kot kaže, izravnavajo učinek receptorjev AT1. Valsartan nima delnega agonističnega učinka na receptorje AT1 in ima veliko (približno 20.000-krat) večjo afiniteto za receptorje AT1 kot za receptorje AT2. Ni znano, da bi valsartan vezal ali zaviral druge receptorje hormonov ali ionske kanalčke, ki so pomembni za kardiovaskularno regulacijo.
Valsartan ne zavira angiotenzinske konvertaze (ACE), znane tudi kot kininaza II, ki angiotenzin I pretvarja v angiotenzin II in razgrajuje bradikinin. Ker antagonisti angiotenzina II ne delujejo na ACE in ker ne okrepijo delovanja bradikinina ali snovi P, ni verjetno, da bi bili povezani s kašljanjem. V kliničnih preskušanjih, v katerih so valsartan primerjali z zaviralcem ACE, je bila pogostost suhega kašlja pri bolnikih, ki so dobivali valsartan, statistično značilno manjša kot pri tistih, ki so dobivali zaviralec ACE (2,6 % v primerjavi s 7,9 %, p < 0,05). V kliničnem preskušanju je pri bolnikih, ki so imeli med zdravljenjem z zaviralcem ACE v anamnezi suh kašelj, do kašlja prišlo pri 19,5 % preiskovancev, ki so dobivali valsartan, pri 19 % tistih, ki so prejemali tiazidni diuretik, in pri 68,5 % preiskovancev, ki so dobivali zaviralec ACE (p < 0,05).
Pri bolnikih s hipertenzijo valsartan zniža krvni tlak, ne da bi vplival na srčno frekvenco. Pri večini bolnikov pride do antihipertenzivnega učinka v 2 urah po vnosu posamičnega peroralnega odmerka, do največjega znižanja krvnega tlaka pa pride v 4 do 6 urah. Antihipertenzivni učinek traja 24 ur po odmerjanju. Do največjega znižanja krvnega tlaka po večkratnem odmerjanju pride pri kateremkoli odmerku v 2 do 4 tednih, in to znižanje se med dolgotrajnim zdravljenjem ohranja. V kombinaciji s hidroklorotiazidom je mogoče doseči pomembno dodatno znižanje krvnega tlaka.
Po nenadni prekinitvi jemanja valsartana ni prišlo do povratne hipertenzije ali drugih neželenih kliničnih dogodkov.
Pri hipertenzivnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in z mikroalbuminurijo se je pokazalo, da valsartan zmanjša izločanje albumina z urinom (urinary albumin excretion – UAE). V študiji MARVAL (Zmanjšanje mikroalbuminurije z valsartanom – Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) so ocenjevali zmanjšanje izločanja albumina z urinom po jemanju valsartana (v odmerku 80–160 mg enkrat na dan) v primerjavi z amlodipinom (v odmerku 5–10 mg enkrat na dan) pri 332 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (povprečna starost 58 let; 265 moških) z mikroalbuminurijo (v skupini z valsartanom 58 μg/min; v skupini z amlodipinom 55,4 μg/min), z normalnim ali zvišanim krvnim tlakom in z ohranjenim ledvičnim delovanjem (koncentracija kreatinina v krvi < 120 μmol/l). Po 24 tednih se je izločanje albumina z urinom zmanjšalo (p < 0,001) za 42 % (–24,2 μg/min; 95- odstotni IZ od –40,4 do –19,1) pri zdravljenih z valsartanom in približno za 3 % (–1,7 μg/min; 95- odstotni IZ od –5,6 do 14,9) pri zdravljenih z amlodipinom kljub podobnemu obsegu znižanja krvnega tlaka pri obeh skupinah. V študiji o zmanjševanju proteinurije z zdravilom Diovan (Diovan Reduction of Proteinuria – DROP) so naprej proučevali učinkovitost valsartana pri zmanjšanju izločanja albumina z urinom pri 391 hipertenzivnih bolnikih (s krvnim tlakom 150/88 mmHg) s sladkorno boleznijo tipa 2, z albuminurijo (v povprečju 102 μg/min; v obsegu 20–700 μg/min) in z ohranjenim ledvičnim delovanjem (s povprečno koncentracijo kreatinina v serumu 80 μmol/l). Bolniki so bili randomizirani v eno od treh skupin z odmerki po 160, 320 ali 640 mg valsartana enkrat na dan, ki so
jih jemali 30 tednov. Namen študije je bil določiti optimalni odmerek valsartana za zmanjšanje izločanja albumina z urinom pri hipertenzivnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Po 30 tednih jemanja 160 mg valsartana je bila sprememba izločanja albumina z urinom v odstotkih značilno manjša od izhodiščne vrednosti, kar za 36 % (95-odstotni IZ od 22 do 47 %), po jemanju 320 mg valsartana pa za 44 % (95-odstotni IZ od 31 do 54 %). Zaključili so, da se z jemanjem 160 do 320 mg valsartana pri hipertenzivnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 doseže klinično pomembno zmanjšanje izločanja albumina z urinom.
Uporabo zaviralca ACE v kombinaciji z blokatorjem receptorjev angiotenzina II so raziskali v dveh velikih randomiziranih, kontroliranih preskušanjih: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) in VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
Študijo ONTARGET so izvedli pri bolnikih, ki so imeli anamnezo kardiovaskularne ali cerebrovaskularne bolezni ali sladkorno bolezen tipa 2 z znaki okvare končnih organov. Študija VA NEPHRON-D je zajela bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično nefropatijo.
Ti študiji nista pokazali pomembne koristi glede ledvičnih in/ali kardiovaskularnih izidov ali umrljivosti, v primerjavi z monoterapijo pa so opažali večje tveganje za hiperkaliemijo, akutno odpoved ledvic in/ali hipotenzijo. Ti izsledki so pomembni tudi za druge zaviralce ACE in blokatorje receptorjev angiotenzina II, ker so njihove farmakodinamične lastnosti podobne.
Zato se pri bolnikih z diabetično nefropatijo zaviralcev ACE in blokatorjev receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.
Študija ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je preučevala koristi dodatka aliskirena standardnemu zdravljenju z zaviralcem ACE ali blokatorjem receptorjev angiotenzina II pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično boleznijo ledvic, kardiovaskularno boleznijo ali obojim. Študija se je končala predčasno zaradi večjega tveganja za neželene izide. Kardiovaskularna smrt in možganska kap sta bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo. Tudi resni interesantni neželeni učinki (hiperkaliemija, hipotenzija in disfunkcija ledvic) so bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo.
Hidroklorotiazid
Mesto delovanja tiazidnih diuretikov je predvsem distalni zviti ledvični tubul. Dokazali so, da v ledvični skorji obstaja receptor z veliko afiniteto, ki je glavno vezavno mesto za delovanje tiazidnih diuretikov in zaviranje transporta NaCl v distalnem zvitem tubulu. Tiazidi verjetno tekmujejo za vezavno mesto za Cl- ione na skupnem prenašalcu Na+ in Cl- ionov in ga na ta način zavirajo, s tem pa vplivajo na mehanizme reabsorpcije elektrolitov: neposredno v približno enaki meri povečajo izločanje natrija in klorida, posredno pa s takim diuretičnim delovanjem zmanjšajo volumen plazme, s tem pa povzročijo povečanje delovanja renina v plazmi, izločanje aldosterona in izgubljanje kalija z urinom ter zmanjšanje koncentracije kalija v serumu. Povezavo med reninom in aldosteronom predstavlja angiotenzin II, zato je pri sočasnem jemanju valsartana zmanjšanje koncentracije kalija v serumu manj izraženo kot pri monoterapiji s hidroklorotiazidom.
Nemelanomski kožni rak: Na podlagi obstoječih podatkov epidemioloških študij so ugotovili, da obstaja razmerje med kumulativnim odmerkom hidroklorotiazida in nemelanomskim kožnim rakom. Ena od študij je vključevala 71.533 bolnikov z bazalnoceličnim karcinomom in 8.629 bolnikov s ploščatoceličnim karcinomom, ki so jih primerjali s kontrolnim vzorcem 1.430.833 bolnikov z bazalnoceličnim karcinomom in 172.462 bolnikov s ploščatoceličnim karcinomom. Veliki odmerki hidroklorotiazida (kumulativno ≥ 50.000 mg) so bili povezani s prilagojenim razmerjem obetov (OR) 1,29 (95-odstotni IZ: 1,23–1,35) za bazalnocelični karcinom in 3,98 (95-odstotni IZ: 3,68–4,31) za ploščatocelični karcinom. Pokazalo se je jasno razmerje med kumulativnim odmerkom in odzivom nanj, tako pri bazalnoceličnem karcinomu kot pri ploščatoceličnem karcinomu. Druga študija je pokazala možno povezavo med rakom ustnice (ploščatoceličnim karcinomom) in izpostavljenostjo hidroklorotiazidu. S pomočjo strategije vzorčenja iz tveganih populacij so primerjali 633 primerov
raka ustnice s kontrolno populacijo 63.067 bolnikov. Razmerje med kumulativnim odmerkom in odzivom so dokazali s tem, da se je prilagojeni OR z 2,1 (95-odstotni IZ: 1,7–2,6), zvišal na 3,9 (3,0– 4,9) pri velikih odmerkih (~ 25.000 mg) in celo na 7,7 (5,7–10,5) pri največjih kumulativnih odmerkih (~ 100.000 mg) (glejte tudi poglavje 4.4).
Valsartan in hidroklorotiazid
Sistemska biološka uporabnost hidroklorotiazida je pri sočasni uporabi valsartana za približno 30 % manjša. Sočasna uporaba hidroklorotiazida ne vpliva bistveno na kinetične lastnosti valsartana.
Navedeno medsebojno delovanje na noben način ne vpliva na kombinirano uporabo valsartana in hidroklorotiazida, saj so rezultati kontroliranih kliničnih študij pokazali jasen antihipertenzivni učinek, ki je večji kot pri uporabi vsake posamezne učinkovine posebej ali pri jemanju placeba.
Valsartan
Absorpcija
Po peroralnem jemanju samega valsartana ta doseže največjo koncentracijo v plazmi v 2 do 4 urah. Njegova povprečna absolutna biološka uporabnost je 23-odstotna. Hrana zmanjša izpostavljenost valsartanu (merjeno z AUC) za okrog 40 % in njegovo največjo koncentracijo v plazmi (Cmax) za okrog 50 %, vendar pa je približno 8 ur po odmerjanju koncentracija valsartana v plazmi približno enaka pri preiskovancih, ki so jedli, in pri tistih, ki so vzeli zdravilo na tešče. Tega zmanjšanja AUC ne spremlja klinično pomembno zmanjšanje terapevtskega učinka, zato se valsartan lahko jemlje s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
Volumen porazdelitve valsartana v stanju dinamičnega ravnovesja je po intravenskem vnosu okrog 17 litrov, kar kaže, da se v tkiva ne porazdeli veliko valsartana. Močno pa se veže na beljakovine v serumu (94- do 97-odstotno), predvsem na albumin.
Biotransformacija
Biološko se transformira malo valsartana, saj je v obliki metabolitov mogoče prestreči le približno 20 % odmerka. V plazmi so ugotovili majhno koncentracijo hidroksimetabolita (manj kot 10 % AUC valsartana). Metabolit je farmakološko neaktiven.
Izločanje
Valsartan kaže multieksponentno kinetiko upadanja (t½α < 1 ura in t½ß približno 9 ur). Valsartan se izloča predvsem z blatom (približno 83 % odmerka) in z urinom (približno 13 % odmerka), večinoma v obliki nespremenjenega zdravila. Po intravenski uporabi je plazemski očistek valsartana približno
2 l/uro, njegov ledvični očistek pa 0,62 l/uro (približno 30 % celotnega očistka). Razpolovni čas valsartana je 6 ur.
Hidroklorotiazid
Absorpcija
Absorpcija hidroklorotiazida po zaužitju je hitra (tmax je približno 2 uri). Povečevanje povprečne AUC je linearno in sorazmerno z odmerkom v terapevtskem območju. Učinek hrane na absorbcijo hidroklorotiazida, če do njega sploh pride, ima le majhen kliničen pomen. Absolutna biološka uporabnost hidroklorotiazida po zaužitju je 70 %.
Porazdelitev
Navidezni volumen porazdelitve je 4 do 8 l/kg. V krvnem obtoku se hidroklorotiazid veže na serumske proteine (40-70 %), večinoma na serumski albumin. Hidroklorotiazid se poleg tega kopiči v eritrocitih v približno 3-krat večji koncentraciji kot v plazmi.
Izločanje
Hidroklorotiazid se večinoma izloča v nespremenjeni obliki. V terminalni fazi izločanja se iz plazme izloči s povprečnim razpolovnim časom 6 do 15 ur. Kinetika hidroklorotiazida se po večkratni uporabi ne spremeni, kopičenje pa je ob uporabi enkrat na dan minimalno. Več kot 95 % absorbiranega odmerka hidroklorotiazida se izloči v nespremenjeni obliki z urinom. Izločanje preko ledvic je sestavljeno iz pasivne filtracije in aktivne sekrecije v ledvične tubule.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Pri nekaterih starejših bolnikih so opazili nekoliko večjo sistemsko izpostavljenost valsartanu v primerjavi z mladimi osebami; vendar se ni pokazalo, da bi imelo to kakšen kliničen pomen.
Omejeni podatki kažejo, da je sistemski očistek hidroklorotiazida v primerjavi z zdravimi prostovoljci zmanjšan tako pri zdravih kot pri hipertenzivnih starejših ljudeh.
Ledvična okvara
Bolnikom s hitrostjo glomerulne filtracije (GFR) 30 do 70 ml/min, ki jemljejo zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Krka v skladu s priporočenim odmerjanjem, ni treba prilagajati odmerkov.
O uporabi kombinacije valsartana in hidroklorotiazida pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (GFR < 30 ml/min) in pri bolnikih na dializi ni podatkov. Valsartan se v veliki meri veže na plazemske beljakovine in ga z dializo ne moremo odstraniti, lahko pa z dializo odstranimo hidroklorotiazid.
Pri bolnikih z okvaro delovanja ledvic je povprečna najvišja koncentracija hidroklorotiazida zvišana, AUC povečana, hitrost izločanja urina pa zmanjšana. Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic so opazili 3-kratno povečanje AUC hidroklorotiazida. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic so opazili 8- kratno povečanje AUC hidroklorotiazida. Hidroklorotiazid je kontraindiciran pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (glejte poglavje 4.3).
Jetrna okvara
V farmakokinetični študiji pri bolnikih z blago (n = 6) do zmerno (n = 5) motnjo jetrnega delovanja je bila izpostavljenost valsartanu približno dvakrat večja kot pri zdravih prostovoljcih (glejte poglavji 4.4).
Razpoložljivih podatkov o uporabi valsartana pri bolnikih s hudo motnjo jetrnega delovanja ni (glejte poglavje 4.3). Jetrne bolezni ne vplivajo pomembno na farmakokinetične lastnosti hidroklorotiazida.
