XEOMIN 100 enot prašek za raztopino za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: drugi periferno delujoči mišični relaksanti,

oznaka ATC: M03AX01

Botulinski nevrotoksin tipa A blokira holinergični prenos na živčno-mišičnih ploščicah, tako da zavira sproščanje acetilholina. Živčni končiči motoričnih ploščic se ne odzivajo na živčne impulze, zato se prepreči izločanje nevrotransmiterja v motoričnih ploščicah (kemijska denervacija). Prenos impulza se na novo vzpostavi s tvorbo novih živčnih končičev in ponovno vzpostavitvijo povezave z motoričnimi ploščicami.

Mehanizem delovanja

Mehanizem delovanja botulinskega nevrotoksina tipa A na holinergične živčne končiče poteka v štirih

zaporednih korakih:

• vezava: težka veriga botulinskega nevrotoksina tipa A se izjemno selektivno in z veliko afiniteto

  veže na receptorje, ki jih najdemo samo na holinergičnih končičih;

• internalizacija: zožitev membrane živčnega končiča in absorpcija toksina v živčni končič

  (endocitoza);

• translokacija: aminoterminalni segment težke verige nevrotoksina oblikuje poro v membrani

  vezikla, disulfidna vez je razcepljena, lahka veriga nevrotoksina pa skozi poro potuje v citosol;

• učinek: po sprostitvi lahke verige ta specifično razcepi ciljni protein (SNAP 25), ki je nujen za

sproščanje acetilholina.

Do popolnega okrevanja delovanja motorične ploščice/prenosa impulzov po intramuskularnem injiciranju ponavadi pride po 3 do 4 mesecih, ko poženejo novi živčni končiči in se ponovno vzpostavi povezava z motorično ploščico.

Rezultati kliničnih študij

Terapevtska enakovrednost zdravila XEOMIN v primerjavi s primerljivim zdravilom, ki vsebuje kompleks botulinskega toksina tipa A (onabotulinski toksin A, 900 kD), je bila dokazana v dveh primerjalnih študijah faze III z enim samim odmerkom. Ena je bila izvedena pri bolnikih z blefarospazmom (študija MRZ 60201-0003, n=300) in ena pri bolnikih s cervikalno distonijo (študija MRZ 60201-0013, n=463). Rezultati študije kažejo tudi, da imata zdravilo XEOMIN in primerljivo zdravilo, če sta uporabljena v razmerju pretvorbe odmerkov 1:1, pri bolnikih z blefarospazmom ali bolnikih s cervikalno distonijo, podoben profil varnosti in učinkovitosti (glejte poglavje 4.2).

Blefarospazem

Zdravilo XEOMIN so preučevali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani multicentrični študiji faze III na skupno 109 bolnikih z blefarospazmom. Bolniki so imeli klinično diagnozo benignega esencialnega blefarospazma z izhodiščnim rezultatom stopnje prizadetosti v ocenjevalni lestvici po Jankovicu (Jankovic Rating Scale, JRS) ≥ 2 in stabilen, zadovoljiv odgovor na predhodna zdravljenja s primerjalnim zdravilom, ki vsebuje učinkovino onabotulinski toksin A.

Bolniki so bili naključno razporejeni (v razmerju 2:1) v skupino, ki je prejela bodisi enkraten odmerek zdravila XEOMIN (n=75) bodisi placebo (n=34) v odmerku podobnem (+/- 10%) zadnjima dvema injiciranima odmerkoma zdravila, ki vsebuje učinkovino onabotulinski toksin A, prejetima pred vključitvijo v študijo. Najvišji v študiji dovoljeni odmerek je bil 50 enot na posamezno oko; srednji odmerek zdravila XEOMIN pa je bil 32 enot na posamezno oko.

Primarno merilo učinkovitosti je bila sprememba stopnje prizadetosti v ocenjevalni lestvici po Jankovicu od izhodiščne vrednosti do 6. tedna po injiciranju v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti (ITT, intent-to-treat) manjkajoče vrednosti pa so nadomestili z bolnikovimi zadnjimi opaženimi vrednostmi (prenos zadnjih opaženih vrednosti naprej (»last observation carried forward«)). V ITT populaciji je bila razlika v spremembi rezultata stopnje prizadetosti v ocenjevalni lestvici po Jankovicu (JRS) med skupino, ki je prejela zdravilo XEOMIN in skupino, ki je prejela placebo, -1,0 (95% IZ-1,4; -0,5) točka in je statistično pomembna (p<0,001).

Bolniki so se lahko vključili v nadaljevalno obdobje študije, če so potrebovali nov odmerek. Bolniki so prejeli do 5 odmerkov zdravila XEOMIN, pri čemer je bilo najkrajše obdobje med dvema odmerkoma najmanj 6 tednov (študija je skupaj trajala 48-69 tednov), največji odmerek pa je znašal 50 enot na posamezno oko. Med celotno študijo je bila mediana intervala med injiciranji pri osebah, ki so bile zdravljene z NT201 10,14 (1. interval) in 12,00 tednov (2. do 5. interval).

V drugi dvojno slepi, s placebom nadzorovani klinični študiji faze III z odprtim nadaljevalnim obdobjem so preučevali učinkovitost zdravila XEOMIN pri skupno 61 bolnikih s klinično diagnozo benignega esencialnega blefarospazma z izhodiščno stopnjo prizadetosti v ocenjevalni lestvici po Jankovicu (Jankovic Rating Scale, JRS) ≥ 2, ki najmanj 12 mesecev pred dajanjem zdravila XEOMIN za zdravljenje blefarospazma niso prejeli zdravila, ki bi vsebovalo botulinski toksin. V glavnem obdobju študije (6-20 tednov) so bili bolniki naključno razporejeni v skupine, v katerih so prejeli enkraten odmerek zdravila XEOMIN v odmerku 12,5 enot na posamezno oko (n=22), v odmerku 25 enot na posamezno oko (n=19) ali placebo (n=20). Bolniki, ki so potrebovali nov odmerek, so lahko nadaljevali zdravljenje v nadaljevalnem obdobju študije in prejeli še en odmerek zdravila XEOMIN.

V glavnem obdobju študije je bilo povprečno obdobje trajanja do drugega odmerka v skupini, ki je prejela placebo 6 tednov, v skupini, ki je prejela odmerek 12,5 enot na posamezno oko 11 tednov in v skupini, ki je prejela odmerek 25 enot na posamezno oko 20 tednov. Povprečna razlika stopnje prizadetosti od izhodišča do 6. tedna v ocenjevalni lestvici po Jankovicu v primerjavi s placebom je bila v skupini, ki je prejela 25 enot zdravila XEOMIN na posamezno oko, -1.2 (-1.9, -0,6) (ANCOVA LS, 95% IZ), kar je statistično značilno. V skupini, ki je prejela odmerek 12,5 enot zdravila XEOMIN na posamezno oko, pa je bila razlika v primerjavi s placebom -0.5 (-1,1, 0,2), kar ni statistično značilno. V obdobju podaljšanja študije so bolniki prejeli injekcijo zdravila XEOMIN (n=39) v povprečnem odmerku okrog 25 enot (razpon: 15-30 enot) na oko, povprečno trajanje obdobja med dvema intervaloma zdravljenja pa je znašalo 19,9 tednov.

Spastični tortikolitis

Zdravilo XEOMIN so preučevali v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem multicentričnem kliničnem preskušanju faze III na skupno 233 bolnikih s cervikalno distonijo. Bolniki so imeli klinično diagnozo predominantne rotacijske cervikalne distonije z izhodiščnim celokupnim rezultatom lestvice za oceno spastičnega tortikolisa Toronto Western (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS)) ≥ 20. Bolniki so bili naključno razporejeni (v razmerju 1:1:1) v skupino, ki je prejela bodisi zdravilo XEOMIN v enkratnem odmerku 240 enot (n=81) ali v enkratnem odmerku 120 enot (n=78) bodisi placebo (n=74). Število odmerkov in posamezno mesto injiciranja je določil raziskovalec.

Primarna spremenljivka učinkovitosti je bila srednja sprememba LS celokupnega TWSTRS rezultata od izhodiščne vrednosti v 4. tednu po injiciranju v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti (ITT) manjkajoče vrednosti pa so nadomestili z bolnikovimi izhodiščnimi vrednostmi (»full statistical model«).

Sprememba v celokupnem TWSRTS rezultatu od izhodišča do 4. tedna je bila v skupinah, ki sta prejeli NT 201, v primerjavi s skupino, ki je prejela placebo značilno večja (p<0,001 v vseh statističnih modelih). Te razlike so bile tudi klinično pomembne: v statističnem modelu tipa »full statistical model« npr. -9,0 točk pri odmerku 240 enot v primerjavi s placebom in -7,5 točk pri odmerku 120 enot v primerjavi s placebom.

Bolniki so se lahko vključili v nadaljevalno obdobje študije, če so potrebovali nov odmerek. Bolniki so prejeli do 5 odmerkov zdravila XEOMIN v odmerku 240 enot ali 120 enot, pri čemer je bilo najkrajše obdobje med dvema odmerkoma najmanj 6 tednov (študija je skupaj trajala 48-69 tednov). Na osnovi bolnikove zahteve po zdravljenju je v tej študiji (v dvojno slepi in v odprti podaljšani fazi) povprečno trajanje odziva na zdravljenje po prejetju zdravila Xeomin znašalo 12 tednov (interkvartilni razpon: 9 do 15 tednov). Pri večini ciklov injiciranja (96,3%) je obdobje do začetka zdravljenja znašalo 6 do 22 tednov, v posameznih primerih pa do 28 tednov.

Spastičnost zgornjih udov (pri odraslih)

V ključni študiji (dvojno slepi, s placebom nadzorovani, multicentrični študiji ), izvedeni pri bolnikih s spastičnostjo zgornjih udov po možganski kapi, v kateri je bilo 148 bolnikov randomiziranih v skupino z zdravilom XEOMIN (n=73) ali v skupino s placebom (n=75). Po največ šestkrat ponovljenem zdravljenju v kliničnem preskušanju je kumulativni odmerek povprečno znašal 1333 enot (največ

2395 enot) v obdobju do največ 89 tednov.

Kot je določeno za primarni parameter učinkovitosti (stopnje odziva za oceno fleksorja zapestja po Ashworthovi lestvici v 4. tednu; odziv, ki je opredeljen kot izboljšanje za vsaj eno stopnjo po petstopenjski Ashworthovi lestvici), je bila pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom XEOMIN (stopnja odziva: 68,5 %) 3,97-krat večja možnost, da se bodo odzvali na zdravljenje, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (stopnja odziva 37,3 %; 95 % IZ: 1,90 do 8,30; p < 0,001, populacija ITT).

Študija s točno določenim odmerkom ni bila zasnovana za razlikovanje med bolnicami in bolniki, vendar so bile v post-hoc analizi stopnje odziva višje pri bolnicah (89,3 %) kot pri bolnikih (55,6 %), pri čemer je bila statistično značilna razlika opažena samo pri bolnicah. Vendar so bile pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom XEOMIN, v 4. tednu stopnje odziva po Ashworthovi lestvici dosledno višje v vseh zdravljenih skupinah mišic v primerjavi s placebom. Na osnovi bolnikove zahteve po zdravljenju je mediana trajanja učinka v tem ključnem preskušanju, ki mu je sledila odprta podaljšana faza, znašala 14 tednov (interkvartilni razponi: 13 do 17 tednov), pri večini ciklov injiciranja (95,9 %) je čas do ponovnega zdravljenja znašal 12 do 28 tednov.

Stopnje bolnikov, ki so se odzvali na zdravljenje, so bile pri bolnikih v primerjavi z bolnicami podobne v odprtem podaljšanem obdobju ključne študije (v tem obdobju preskušanja je bilo mogoče prilagodljivo odmerjanje), v katero je bilo vključenih 145 bolnikov in izvedenih do 5 ciklov injiciranja, ter v delno slepi raziskavi (št. EudraCT 2006-003036-30), v kateri sta bili ocenjeni učinkovitost in varnost zdravila XEOMIN v dveh različnih razmerjih redčenja pri 192 bolnikih s spastičnostjo zgornjih udov raznolike etiologije.

V drugo dvojno slepo, s placebom nadzorovano klinično preskušanje faze III je bilo vključenih skupno 317 do tedaj s to učinkovino nezdravljenih bolnikov s spastičnostjo zgornjega uda, pri katerih so od kapi pretekli najmanj 3 meseci. V glavnem obdobju (GO) študije so bolniki prejeli fiksni intramuskularni odmerek zdravila Xeomin (400 enot) v definirani primarni ciljni klinični vzorec, in sicer vzorec fleksije komolca, fleksije zapestja ali stisnjene pesti in v druge prizadete mišične skupine (n=210). Potrditvena analiza primarnih in spremljajočih spremenljivk učinkovitosti v 4. tednu po injiciranju je pokazala statistično pomembno izboljšanje v stopnji odziva po Ashworthovi lestvici ali spremembi od izhodiščnih rezultatov odziva po Ashwortovi lestvici in v splošni oceni spremembe stanja, ki jo je podal raziskovalec.

296 bolnikov je zaključilo GO študije in sodelovalo v prvem odprtem podaljšanem ciklu(OLEX, Open Label Extension). V podaljšani fazi študije so bolniki prejeli do 3 odmerke zdravila. Vsak OLEX cikel je sestavljalo posamezno injiciranje zdravila (skupni odmerek 400 enot zdravila XEOMIN, enakomerno porazdeljenih med vse prizadete mišice), ki mu je sledilo 12 tedensko opazovanja. V povprečju je študija trajala 48 tednov.

Zdravljenje mišic ramena so preučevali v odprti študiji faze III, ki je vključevala 155 bolnikov s klinično potrebo po zdravljenju kombinirane spastičnosti zgornjega in spodnjega uda. Klinični protokol je za zdravljenje zgornjega uda dovoljeval odmerke do 600 enot zdravila XEOMIN. Ta študija je pokazala pozitivno razmerje med povečanimi odmerki zdravila XEOMIN in izboljšanjem bolnikovega stanja, kar

so ocenjevali po Ashwortovi lestvici in drugih spremenljivkah učinkovitosti, pri čemer niso zanemarili varnosti bolnikov in njihovega prenašanja zdravila XEOMIN.

Spastičnost zgornjih in spodnjih udov zaradi cerebralne paralize (otroci/mladostniki)

Ovrednotenje pri spodnjih udih

V dvojno slepo klinično študijo vzporednih skupin faze III, v kateri so proučevali odgovor na odmerek, je bilo vključenih 311 otrok in mladostnikov (starih 2 do 17 let) z enostransko ali obojestransko spastičnostjo spodnjih udov zaradi cerebralne paralize. Za zdravljenje spastičnosti spodnjih udov so za zdravljenje dveh izbranih kliničnih vzorcev pri spodnjem udu (pes equinus, fleksija kolena, addukcija stegna) zdravilo XEOMIN aplicirali v treh skupinah (4 enote/kg telesne mase oz. največ 100 enot,

12 enot/kg telesne mase oz. največ 300 enot ali 16 enot/kg telesne mase oz. največ 400 enot).

V tej študiji je bila skupina, ki je prejela najnižji odmerek, obravnavana kot kontrolna skupina. Primerjava med skupinama, ki sta prejeli nizek oziroma visok odmerek, ni pokazala nobene statistično pomembne razlike niti v primarnem niti v ko-primarnem opazovanem dogodku. Srednja sprememba LS (SE; 95% IZ) od izhodišča po Ashwortovi lestvici za mišice iztegovalke stopala 4 tedne po injiciranju je bila -0,70 (0,061, 95% IZ: -0,82; -0,58) pri visokem odmerku in -0,66 (0,084, 95% CI: -0,82; -0,50) pri nizkem odmerku s p-vrednostjo 0,650. Izboljšanje mišičnega tonusa se ni odražalo niti v učinku na fukcionalnosti mišice niti v celokupni oceni spremembe, podani s strani raziskovalca (Investigator’s Global Impression of Change).

Ustreznega odmerjanja zdravila XEOMIN za zdravljenje spastičnosti spodnjih udov pri otrocih in mladostnikih ni mogoče določiti.

V teku štirih ciklov injiciranja v obdobju dvojno slepe študije in tekom dolgotrajne odprte faze zdravljenja niso opazili nepričakovanih neželenih dogodkov.

Ovrednotenje pri zgornjih udih

V drugi dvojno slepi študiji vzporednih skupin faze III, v kateri so proučevali odgovor na odmerek, so 350 otrok in mladostnikov (starih 2 do 17 let) s spastičnostjo zgornjih udov ali kombinacijo spastičnosti zgornjih in spodnjih udov zaradi cerebralne paralize zdravili z zdravilom XEOMIN. Za zdravljenje zgornjega uda (fleksija komolca, fleksija zapestja, stisnjena pest, pronacija podlakti, palec v dlani) ali kombinacije spastičnosti zgornjega in spodnjega uda (pes equinus, fleksija kolena, addukcija stegna) so zdravilo XEOMIN v glavnem obdobju študije injicirali kot enkratni odmerek v treh skupinah: 2 do 5 enot/kg telesne mase oz. največ 50 do 125 enot, 6 do 15 enot/kg telesne mase oz. največ 150 do 375 enot ter 8 do 20 enot/kg telesne mase oz. največ 200 do 500 enot. Bolniki so nadaljevali z najvišjim odmerkom v odprti podaljšani fazi študije v treh ciklih zdravljenja.

Statistično značilno razliko med nizkim in visokim odmerkom so v spremembi od izhodišča po Ashwortovi lestvici opazili za mišice iztegovalke komolca ali iztegovalke zapestja v 4. tednu po injiciranju (-0,22 [95% IZ -0,4;-0,04] p=0,017). Izboljšanje mišičnega tonusa se ni odražalo niti v učinku na funkcionalnost mišice niti v celokupni oceni spremembe, podani s strani raziskovalca (Investigator’s Global Impression of Change). Ustreznega odmerjanja zdravila XEOMIN za zdravljenje spastičnosti zgornjih udov pri pediatričnih bolnikih iz te študije ni mogoče določiti.

V štirih ciklih injiciranja (14± 2 tedna vsak) zdravljenja spastičnosti zgornjih in spodnjih udov z zdravilom XEOMIN niso opazili nepričakovanih dogodkov, ki bi bili povezani z varnostjo zdravila.

Kronična sialoreja (odrasli)

Ključno dvojno slepo, s placebom nadzorovano klinično preskušanje faze III, ki je skupno vključevalo 184 bolnikov, ki so vsaj tri mesece imeli sialorejo zaradi Parkinsonove bolezni, atipičnega parkinsonizma, kapi ali nesreče s poškodbo možganov. V glavnem obdobju (GO) so bolniki prejeli fiksni skupni intraglandularni odmerek zdravila Xeomin (100 ali 75 enot) ali placeba v parotidno oziroma submandibularno žlezo slinavko v definiranem razmerju odmerkov 3 (parotidna aplikacija):2 (submandibularna aplikacija).

V 4. tednu po prejetju odmerka so najmanj 1 točko izboljšanja na GICS lestvici opazili pri 73% zdravljenih bolnikov, ki je prejela 100 enot zdravila XEOMIN. V skupini, ki je prejela placebo, je bilo takšnih bolnikov 44 %. Potrditvena analiza obeh ko-primarnih spremenljivk učinkovitosti (uSFR in GICS v 4. tednu po injiciranju) je pokazala statistično značilno izboljšanje v skupini, ki je prejela 100 enot zdravila, v primerjavi s placebom. Izboljšanje in parametri učinkovitosti so se pokazali tudi v 8. in

12. tednu po injiciranju odmerka in so se ohranili do zadnje točke opazovanja v 16. tednu. Ko-primarni spremenljivki učinkovitosti v 4. tednu sta pokazali, da so rezultati ob ultrazvočno vodenem dajanju zdravila boljši kot pri metodi anatomskih točk (uSFR p-vrednost 0,019 v primerjavi z 0,099 in GCIS 0,003 v primerjavi z 0,0171).

173 zdravljenih bolnikov je zaključilo glavno obdobje (GO) in bilo vključenih v podaljšano fazo (PF) študije. PF so sestavljali trije cikli zdravljenja s slepimi odmerki, v vsakem ciklu je bolnik prejel enkratni odmerek (skupno 100 ali 75 enot zdravila XEOMIN v istem razmerju odmerkov kot v GO), ki mu je sledilo 16. tedensko obdobje opazovanja. 151 bolnikov je zaključilo PF študije. Rezultati PF so potrdili ugotovitve GO in pokazali korist nadaljevanja zdravljenja z odmerkom 100 enot zdravila XEOMIN.

Kronična sialoreja (otroci/mladostniki)

V dvojno slepem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju faze III je bilo zdravljenih skupno 255 otrok in mladostnikov (starih 2-17 let) s telesno maso (TM) najmanj 12 kg, ki so imeli kronično sialorejo v povezavi z nevrološkimi motnjami in/ali motnjami v intelektualnem razvoju. V glavnem obdobju (GO) je bilo 220 bolnikov, starih 6-17 let, zdravljenih z zdravilom XEOMIN v odvisnosti od telesne mase (TM) v odmerku do 75 enot ali s placebom.

Zdravilo so s pomočjo ultrazvočnega vodenja prejeli intraglandularno v parotidno oziroma submandibularno žlezo slinavko v definiranem razmerju odmerkov 3 (parotidna aplikacija):2 (submandibularna aplikacija).

Potrditvena analiza obeh ko-primarnih spremenljivk učinkovitosti (uSFR in GICS v 4. tednu po injiciranju) je pokazala statistično značilno izboljšanje v skupini, ki je prejela zdravilo XEOMIN v

primerjavi s placebom. Pri obeh parametrih učinkovitosti so do konca opazovanega obdobja v 16. tednu opazili statistično značilne razlike med posameznima skupinama.

Vseh 35 otrok v starosti 2-5 let so zdravili z zdravilom XEOMIN glede na njihovo telesno maso. Kontrolnega kraka, v katerem bi bili otroci zdravljeni s placebom, niso uporabili, opazili pa so podobno izboljšanje preučevanih spremenljivk učinkovitosti kot v skupini, stari 6-17 let, ki je bila zdravljena z zdravilom XEOMIN.

247 bolnikov je sodelovalo v nadaljevalnem prvem ciklu odprte podaljšane faze (OLEX, Open-label Extension Period). OLEX so sestavljali trije dodatni cikli, v vsakem je posameznemu zdravljenju sladilo 16-tedensko opazovalno obdobje. Vsi bolniki so prejeli zdravilo XEOMIN po enaki predhodno določeni odmerni shemi in v istem razmerju odmerkov kot v GO. Skupno 222 bolnikov je zaključilo OLEX. Rezultati OLEX faze so potrdili ugotovitve GO in pokazali korist za nadaljevanje zdravljenja. Novih ali nepričakovanih pomislekov glede varnosti zdravila niso odkrili.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom

XEOMIN:

• za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju distonije,

• za otroke in dojenčke od 0-24 mesecev za zdravljenje mišične spastičnosti in kronične sialoreje.

Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.

Splošne značilnosti učinkovine

Klasičnih študij kinetike in porazdelitve pri botulinskem nevrotoksinu tipa A ni možno opraviti, ker se učinkovina uporablja v tako majhnih količinah (v pikogramih na injiciranje) in se hitro in ireverzibilno veže na holinergične živčne končiče.

Nativni botulinski toksin tipa A je kompleks z veliko molekulsko maso, ki poleg nevrotoksina

(150 kD) vsebuje druge netoksične beljakovine, kot so hemaglutinini in nehemaglutinini. V nasprotju z običajnimi zdravili s kompleksom botulinskega toksina tipa A vsebuje zdravilo XEOMIN čisti nevrotoksin (150 kD), ker je brez beljakovin, ki tvorijo komplekse, zato ima nizko vsebnost tujih beljakovin. Prisotnost tujih beljakovin se obravnava kot eden od dejavnikov za neuspešno sekundarno zdravljenje.

Botulinski nevrotoksin tipa A je po intramuskularnem injiciranju podvržen retrogradnem aksonskem transportu. Vendar retrogradnega transsinaptičnega prehoda aktivnega botulinskega nevrotoksina tipa A v osrednje živčevje pri terapevtskih odmerkih niso opazili.

Nevrotoksin tipa A, vezan na receptorje, se endocitira v živčne končiče, preden doseže ciljni protein (SNAP 25), in se potem intracelularno razgradi. Proste molekule botulinskega nevrotoksina tipa A, ki se ne vežejo na receptorje na presinaptičnih holinergičnih živčnih končičih, se fagocitirajo ali pinocitirajo in razkrojijo kot vsi drugi prosto cirkulirajoči proteini.

Porazdelitev učinkovine pri bolnikih

Študij farmakokinetike zdravila XEOMIN pri človeku niso opravili zaradi zgoraj navedenih vzrokov.

humani albumin saharoza

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

XEOMIN 50 enot prašek za raztopino za injiciranje: 3 leta XEOMIN 100 enot prašek za raztopino za injiciranje: 4 leta XEOMIN 200 enot prašek za raztopino za injiciranje: 3 leta

Rekonstituirana raztopina:

Zdravilo, pripravljeno za uporabo, je kemično in fizikalno stabilno 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Iz mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik. Pripravljene raztopine se običajno ne sme shranjevati dlje kot 24 ur pri temperaturi 2 °C do 8 °C, razen če je rekonstitucija potekala v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.

Za pogoje shranjevanja zdravila po rekonstituciji glejte poglavje 6.3.

Viala (steklo tipa 1) z zamaškom iz bromobutilne gume in varovalnim aluminijastim tesnilom.

XEOMIN 50 enot prašek za raztopino za injiciranje: pakiranje po 1, 2, 3 ali 6 vial, vsaka vsebuje 50 enot zdravila

XEOMIN 100 enot prašek za raztopino za injiciranje: pakiranje po 1, 2, 3, 4 ali 6 vial, vsaka vsebuje 100 enot zdravila;

XEOMIN 200 enot prašek za raztopino za injiciranje: pakiranje po 1, 2, 3, 4 ali 6 vial, vsaka vsebuje 200 enot zdravila.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Rekonstitucija

Pred uporabo je treba zdravilo XEOMIN rekonstituirati z 9 mg/mL (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje. Rekonstitucijo in redčenje je treba opraviti v skladu s smernicami dobre klinične prakse, zlasti glede aseptičnosti.

V skladu z dobro prakso je priporočljivo vsebino viale rekonstituirati in pripraviti brizgo na plastificiranih papirnatih brisačah, da se vpije morebitno razlitje. Ustrezno količino raztopine natrijevega klorida (glejte preglednico za redčenje) povlecite v brizgo. Za rekonsitucijo je priporočljiva uporaba kratke igle velikosti 20-27G. Iglo vertikalno vstavite v vialo skozi gumijasti zamašek in vehikel nežno vbrizgajte v vialo, da se izognete tvorbi pene. Če vakuum vehikla ne povleče v vialo, morate vialo zavreči. Brizgo je treba ločiti od viale in zdravilo XEOMIN zmešati z vehiklom z nežnim vrtenjem in obračanjem viale. Raztopine ne smete močno stresati. Če je potrebno lahko igla, ki ste jo uporabili za rekonstitucijo, ostane v viali in potrebno količino raztopine potegnite z novo sterilno brizgo, primerno za injiciranje.

Rekonstituirano zdravilo XEOMIN je bistra, brezbarvna raztopina.

Zdravila XEOMIN ne smete uporabiti, če je rekonstituirana raztopina videti motna ali če vsebuje kosmiče ali delce.

V izogib nenamernemu prevelikemu odmerjanju je treba pozorno izbrati ustrezen volumen vehikla za pripravo posameznega zdravila. Kadar se pri enem postopku injiciranja uporablja več različnih velikosti vial zdravila XEOMIN, je pri rekonstituciji posameznih enot na 0,1 ml potrebno paziti na

pravilno količino dodanega vehikla. Potrebne količine vehikla pri zdravilu XEOMIN 50 enot, XEOMIN 100 enot in XEOMIN 200 enot so različne. Vsako brizgo je treba ustrezno označiti.

Možne koncentracije za zdravilo XEOMIN 50, 100 in 200 enot so navedene v naslednji tabeli:

Vso raztopino za injiciranje, ki je bila shranjena več kot 24 ur, in neuporabljeno raztopino za injiciranje

je treba zavreči.

Postopki, ki jih je treba upoštevati za varno odstranjevanje uporabljenih vial, brizg in materiala

Vse neuporabljene viale ali preostalo raztopino v viali in/ali brizge je treba avtoklavirati. Alternativno lahko preostalo zdravilo XEOMIN inaktivirate z dodajanjem ene od naslednjih raztopin: 70% etanol, 50% izopropanol, 0,1% SDS (anionski detergent), razredčena raztopina natrijevega hidroksida

(0,1 N NaOH) ali razredčena raztopina natrijevega hipoklorita (najmanj 0,1% NaOCl).

Po inaktivaciji uporabljenih vial, brizg in materiala ne smete sprazniti, temveč jih je treba zavreči v

ustrezne zabojnike v skladu z lokalnimi predpisi.

Priporočila v primeru nezgod pri ravnanju z botulinskim toksinom tipa A

• Morebitno razlito zdravilo morate pobrisati: z absorpcijskim materialom, impregniranim z eno izmed zgoraj navedenih raztopin v primeru praška ali s suhim, absorpcijskim materialom v primeru rekonstituiranega zdravila.

• Kontaminirane površine je treba očistiti z absorpcijskim materialom, impregniranim z eno izmed zgoraj navedenih raztopin, nato pa posušiti.

• Če se viala zlomi, je treba slediti zgornjim navodilom in previdno zbrati kose stekla, pobrisati

  zdravilo ter se izogibati urezninam.

• Če pride zdravilo v stik s kožo, je treba prizadeto območje sprati z obilico vode.

• Če pride zdravilo v oči, jih je treba temeljito sprati z obilico vode ali raztopino za izpiranje oči.

• Če pride zdravilo v stik z rano, ureznino ali odrgnino, je treba kožo temeljito sprati z obilico vode.

Ravnati je treba skladno z ustreznim medicinskim postopkom glede na injicirani odmerek.

Ta navodila za uporabo, ravnanje in odstranjevanje je treba natančno upoštevati.