Sephience 250 mg peroralni prašek v vrečici
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Sephience 250 mg
Zdravilo Sephience je indicirano za zdravljenje hiperfenilalaninemije (HPA) pri odraslih in pediatričnih bolnikih s fenilketonurijo (PKU).
Zdravljenje z zdravilom Sephience mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem PKU.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek (mg/kg/dan) zdravila Sephience, ki se daje peroralno enkrat na dan, temelji na starosti in telesni masi (glejte preglednico 1). Največji priporočeni odmerek je 60 mg/kg/dan.
Priporočeni odmerek zdravila Sephience pri bolnikih, starih ≥ 2 leti, je 60 mg/kg/dan. Vendar pa se odmerek lahko prilagodi na nižji odmerek, če lečeči zdravnik meni, da je to potrebno ali primerno.
Preglednica 1: Priporočeni odmerek glede na bolnikovo starost in telesno maso
| Starost | Priporočeni odmerek (mg/kg) zdravila Sephience na dan |
| Od 0 do < 6 mesecev | 7,5 mg/kg/dan |
| Od 6 do < 12 mesecev | 15 mg/kg/dan |
| 12 mesecev do < 2 leti | 30 mg/kg/dan |
| ≥ 2 leti | 60 mg/kg/dan |
Spodnje preglednice od 2 do 5 zagotavljajo informacije o odmerjanju po starostni skupini za bolnike, ki tehtajo 16 kg ali manj pri različnih odmerkih (7,5; 15; 30 in 60 mg/kg/dan).
Preglednica 2: Priporočeni odmerek zdravila Sephience peroralni prašek v vrečici glede na telesno maso pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 6 mesecev
| Odmerek | 7,5 mg/kg/dan | ||
| Starost | Od 0 do < 6 mesecev | ||
| Masa (kg) | Skupni odmerek (mg) | Število vrečic (250 mg) | Volumen, ki se daje (ml) (25 mg/ml) |
| 2 | 15 | 1 | 0,6 |
| 3 | 22,5 | 1 | 0,9 |
| 4 | 30 | 1 | 1,2 |
| 5 | 37,5 | 1 | 1,5 |
| 6 | 45 | 1 | 1,8 |
| 7 | 52,5 | 1 | 2,1 |
| 8 | 60 | 1 | 2,4 |
| 9 | 67,5 | 1 | 2,7 |
| 10 | 75 | 1 | 3 |
| 11 | 82,5 | 1 | 3,3 |
| 12 | 90 | 1 | 3,6 |
| 13 | 97,5 | 1 | 3,9 |
| 14 | 105 | 1 | 4,2 |
| 15 | 112,5 | 1 | 4,5 |
| 16 | 120 | 1 | 4,8 |
Preglednica 3: Priporočeni odmerek zdravila Sephience peroralni prašek v vrečici glede na telesno maso pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 mesecev do manj kot 12 mesecev
| Odmerek | 15 mg/kg/dan | ||
| Starost | 6 mesecev do < 12 mesecev | ||
| Masa (kg) | Skupni odmerek (mg) | Število vrečic (250 mg) | Volumen, ki se daje (ml) (25 mg/ml) |
| 2 | 30 | 1 | 1,2 |
| 3 | 45 | 1 | 1,8 |
| 4 | 60 | 1 | 2,4 |
| 5 | 75 | 1 | 3 |
| 6 | 90 | 1 | 3,6 |
| 7 | 105 | 1 | 4,2 |
| 8 | 120 | 1 | 4,8 |
| 9 | 135 | 1 | 5,4 |
| 10 | 150 | 1 | 6 |
| 11 | 165 | 1 | 6,6 |
| 12 | 180 | 1 | 7,2 |
| 13 | 195 | 1 | 7,8 |
| Odmerek | 15 mg/kg/dan | ||
| Starost | 6 mesecev do < 12 mesecev | ||
| Masa (kg) | Skupni odmerek (mg) | Število vrečic (250 mg) | Volumen, ki se daje (ml) (25 mg/ml) |
| 14 | 210 | 1 | 8,4 |
| 15 | 225 | 1 | 9 |
| 16 | 240 | 1 | 9,6 |
Preglednica 4: Priporočeni odmerek zdravila Sephience peroralni prašek v vrečici glede na telesno maso pri pediatričnih bolnikih, starih od 12 mesecev do manj kot 2 leti
| Odmerek | 30 mg/kg/dan | ||
| Starost | 12 mesecev do < 2 leti | ||
| Masa (kg) | Skupni odmerek (mg) | Število vrečic (250 mg) | Volumen, ki se daje (ml) (25 mg/ml) |
| 2 | 60 | 1 | 2,4 |
| 3 | 90 | 1 | 3,6 |
| 4 | 120 | 1 | 4,8 |
| 5 | 150 | 1 | 6 |
| 6 | 180 | 1 | 7,2 |
| 7 | 210 | 1 | 8,4 |
| 8 | 240 | 1 | 9,6 |
| 9 | 270 | 2 | 10,8 |
| 10 | 300 | 2 | 12 |
| 11 | 330 | 2 | 13,2 |
| 12 | 360 | 2 | 14,4 |
| 13 | 390 | 2 | 15,6 |
| 14 | 420 | 2 | 16,8 |
| 15 | 450 | 2 | 18 |
| 16 | 480 | 2 | 19,2 |
Preglednica 5: Priporočeni odmerek zdravila Sephience peroralni prašek v vrečici glede na telesno maso pri pediatričnih bolnikih, starih 2 leti in več
| Odmerek | 60 mg/kg/dan | ||
| Starost | ≥ 2 leti | ||
| Masa (kg) | Skupni odmerek (mg) | Število vrečic (250 mg) | Volumen, ki se daje (ml) (25 mg/ml) |
| 5 | 300 | 2 | 12 |
| 6 | 360 | 2 | 14,4 |
| 7 | 420 | 2 | 16,8 |
| 8 | 480 | 2 | 19,2 |
| 9 | 540 | 3 | 21,6 |
| 10 | 600 | 3 | 24 |
| 11 | 660 | 3 | 26,4 |
| 12 | 720 | 3 | 28,8 |
| 13 | 780 | 4* | 31,2 |
| 14 | 840 | 4* | 33,6 |
| 15 | 900 | 4* | 36 |
| 16 | 960 | 4* | 38,4 |
* Namesto štirih 250-miligramskih vrečic je možno eno polno 1000-miligramsko vrečico zmešati s 36 ml vode ali jabolčnega soka. To mešanico je treba dati z brizgo v skladu z volumnom, ki se daje, opredeljenim v preglednici 5.
Priporočeni odmerek zdravila Sephience peroralni prašek v vrečici glede na telesno maso za bolnike, stare 2 leti in več, ki tehtajo več kot 16 kg
Priporočeni odmerek je 60 mg/kg/dan.
Izračunani dnevni odmerek je treba zaokrožiti na najbližji večkratnik odmerka 250 mg ali 1000 mg. Na primer, izračunani odmerek od 1.251 do 1374 mg je treba zaokrožiti na
1250 mg, kar ustreza 1 × 250-miligramski vrečici in 1 × 1000-miligramski vrečici. Izračunani odmerek od 1375 do 1499 mg je treba zaokrožiti na 1500 mg, kar ustreza
2 x 250-miligramskim vrečicam in 1 x 1000-miligramski vrečici.
Izpuščeni odmerki
Izpuščeni odmerek je treba vzeti čim prej. Običajni urnik jemanja odmerkov je treba nadaljevati naslednji dan.
Prekinitev zdravljenja
V ključni klinični študiji 3. faze je bil za določitev odziva uporabljen prag 15 % ali več za znižanje ravni fenilalanina (Phe) v krvi.
Pri bolnikih, pri katerih po tem, ko so 14 dni prejemali sepiapterin, ne pride do znižanja ravni fenilalanina (Phe) v krvi za 15 % ali več, ni na voljo nadzornih podatkov o učinkovitosti in varnosti. Določitev odzivnosti za bolnika s PKU in ukinitev uporabe zdravila je po presoji lečečega zdravnika.
Posebne populacije
Starostniki
Varnost in učinkovitost zdravila Sephience pri bolnikih, starih 65 let in več, nista bili dokazani. Pri predpisovanju zdravila pri bolnikih, starih 65 let in več, je potrebna previdnost.
Okvara ledvic
Varnost in učinkovitost zdravila Sephience pri bolnikih z okvaro ledvic še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Varnost in učinkovitost zdravila Sephience pri bolnikih z okvaro jeter še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
V kliničnih študijah 3. faze za zdravilo Sephience je pri nekaterih pediatričnih bolnikih prišlo do hipofenilalaninemije, vključno z nekaterimi bolniki z večkratnimi nizkimi ravnmi Phe v krvi (glejte poglavje 4.8).
Način uporabe
Peroralna uporaba.
Zdravilo Sephience je treba dajati enkrat na dan, z obrokom, z uporabo odmerjanja v mg/kg.
Zdravilo Sephience peroralni prašek je na voljo v posameznih vrečicah po 250 mg ali 1000 mg in ga je treba zmešati z vodo, jabolčnim sokom ali majhno količino mehke hrane, kot sta jabolčna čežana in marmelada.
Zdravilo Sephience je namenjeno dolgoročni uporabi.
Za bolnike, ki tehtajo 16 kg ali manj
Zdravilo Sephience je treba zmešati v vodo ali jabolčni sok (9 ml na 250-miligramsko vrečico, 36 ml na 1000-miligramsko vrečico), del te mešanice, ki ustreza zahtevanemu odmerku, pa je treba dajati peroralno z brizgo za peroralno odmerjanje. Preden zdravilo počrpate v dozirno brizgo, ga je treba
dobro mešati 30 sekund ali več oz. tako dolgo, da postane enakomerno in brez grudic. Po tem, ko ga počrpate v brizgo, je treba odmerek dati takoj. Če bolnik zdravila ne vzame takoj, se lahko tekoča zmes daje v 6 ali 24 urah, če je shranjena pri sobni temperaturi (do 25 °C) ali v hladilniku (od 2 °C do 8 °C). Pred dajanjem je treba pripravek ponovno mešati vsaj 30 sekund. Da zagotovite popolno dovajanje odmerka, brizgo sperite z dodatno vodo ali sokom (vsaj 15 ml) in takoj pogoltnite vsebino.
Za bolnike, ki tehtajo več kot 16 kg
Zdravilo Sephience je treba zmešati v vodo ali jabolčni sok (9 ml na 250-miligramsko vrečico, 20 ml na 1000-miligramsko vrečico) ali v mehko hrano (skupaj 2 jedilni žlici). Zdravilo je treba dobro mešati vsaj 30 sekund z vodo ali jabolčnim sokom in vsaj 60 sekund z mehko hrano, da postane enakomerno in brez grudic. Po tem, ko ga počrpate v brizgo, je treba odmerek dati takoj. Če bolnik zdravila ne vzame takoj, se lahko tekoča zmes in zmes z mehko hrano dajeta v 6 ali 24 urah, če je zmes shranjena pri sobni temperaturi (do 25 °C) ali v hladilniku (od 2 °C do 8 °C). Pred dajanjem je treba tekočo zmes in zmes z mehko hrano ponovno mešati vsaj 30 sekund oz. 60 sekund. Da zagotovite popolno dovajanje odmerka, vsebnik sperite z dodatno vodo ali sokom (vsaj 15 ml) in vsebino takoj pogoltnite.
Dajanje preko enteralne cevke za hranjenje
Zdravilo Sephience peroralni prašek se lahko po mešanju z vodo daje preko enteralne cevke za hranjenje velikosti 6 Fr ali 8 Fr. Pred dajanjem zdravila upoštevajte proizvajalčeva navodila za cevko za hranjenje. Za navodila glede priprave zdravila Sephience pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Prehranski vnos
Za bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Sephience, se morajo redno izvajati klinične ocene, da se uskladijo s svojim zdravstvenim delavcem pri ustreznem vnosu prehranskega fenilalanina (Phe) (kot sta spremljanje ravni Phe in tirozina v krvi ter vnos hranil).
Sočasna uporaba z zaviralci dihidrofolat reduktaze (DHFR)
Sočasno dajanje sepiapterina z zaviralci DHFR (npr. trimetoprim, metotreksat, pemetreksed, pralatreksat in trimetreksat) lahko zahteva pogostejše spremljanje ravni Phe v krvi (glejte poglavje 4.5).
Podatki o dolgoročni varnosti
Podatki o dolgoročni varnosti pri bolnikih s PKU so omejeni (za neželene učinke, ki so bili doslej ocenjeni za sepiapterin, glejte poglavje 4.8).
Pomožne snovi z znanim učinkom
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vrečico, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Vsebnost izomalta
Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo ne smejo jemati tega zdravila.
Zaviralci sepiapterin reduktaze (SR)
Peroralno uporabljeni sepiapterin se hitro absorbira ter se s pomočjo SR in karbonil reduktaze hitro in obsežno pretvori v 7,8-dihidrobiopterin (BH2), ki ga DHFR enosmerno pretvori v BH4. Pričakuje se,
da bo sočasna uporaba zaviralca SR zaradi kompenzacijskega učinka karbonilreduktaze minimalno vplivala na biotransformacijo sepiapterina. Pri bolnikih s pomanjkanjem SR so poročali o normalni ravni Phe v krvi. Kljub temu se priporočata previdnost in pogostejše spremljanje Phe v krvi pri sočasni uporabi zdravila Sephience z zaviralci SR, kot sta sulfasalazin ali sulfametoksazol.
Zaviralci DHFR
DHFR posreduje pri pretvorbi BH2 v BH4, zaviranje DHFR bi lahko povzročilo nižjo koncentracijo BH4. Vendar pa naj bi bil vpliv na koncentracijo sepiapterina zaradi obstoja več poti za njegovo izločanje minimalen. Previdnost in pogostejše spremljanje Phe v krvi sta potrebna pri bolnikih, kadar sepiapterin jemljejo hkrati z zaviralci DHFR, kot so trimetoprim, metotreksat, pemetreksed, pralatreksat in trimetreksat (glejte poglavje 4.4).
Vazodilatatorji
Pri sočasni uporabi zdravila Sephience z zdravili, ki povzročajo vazodilatacijo z vplivom na presnovo ali delovanje dušikovega oksida (NO), vključno s klasičnimi donorji NO (npr. gliceril trinitrat [GTN], izosorbid dinitrat [ISDN], natrijev nitroprusid [SNP] in molsidomin), zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 (PDE-5) (npr. sildenafil, vardenafil ali tadalafil) in minoksidil, je priporočljiva previdnost. V študijah na živalih BH4, ki so ga peroralno dajali v kombinaciji z zaviralcem PDE-5, ni vplival na krvni tlak.
Levodopa
Pri predpisovanju zdravila Sephience bolnikom, ki se zdravijo z levodopo, je potrebna previdnost zaradi spremljanja nevroloških motenj, kot so poslabšanje konvulzij, povečana vznemirljivost in razdražljivost, napadi in poslabšanje epileptičnih napadov.
Nosečnost
Podatkov o uporabi sepiapterina pri nosečnicah je malo.
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Pri nosečnicah ni ustreznih in dobro nadzorovanih študij s sepiapterinom.
Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Sephience bolje izogibati. Dojenje
Ni znano, ali se sepiapterin/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Sephience, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Za sepiapterin niso bile izvedene nobene klinične študije o vplivu na plodnost pri ljudeh. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Sephience nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Kot je prikazano v spodnji preglednici, so bili najpogostejši neželeni učinki: okužba zgornjih
dihal (19,8 %), glavobol (15,3 %), driska (14,9 %), sledijo bolečine v trebuhu (12,2 %), spremenjena barva blata (4,5 %) in hipofenilalaninemija (2,7 %).
Tabelarni prikaz neželenih učinkov
Izbira neželenih učinkov na sepiapterin je temeljila na dokazih iz kliničnih preskušanj. Pogostnost neželenih učinkov, kot je prikazano spodaj na tabelarnem seznamu, je bila izračunana na podlagi združenih podatkov iz dveh ključnih kliničnih študij pri bolnikih s PKU (študija PTC923-MD-003-PKU in študija PTC923-MD-004-PKU). Ti podatki so vključevali 222 bolnikov, ki so bili izpostavljeni sepiapterinu do 60 mg/kg/dan, od tega: 15 (6,8 %) je bilo starih < 2 leti, 25 (11,3 %) je bilo starih od 2 do < 6 let, 46 (20,7 %) je bilo starih od 6 do < 12 let, 55 (24,8 %) je bilo starih od 12 do < 18 let, 81 (36,5 %) pa je bilo starih ≥ 18 let, mediana trajanja zdravljenja (v tednih) pa je bila 34,286.
Neželeni učinki so navedeni spodaj (preglednica 6) glede na organske sisteme MedDRA (SOC). Znotraj vsakega organskega sistema so neželeni učinki predstavljeni po padajoči pogostnosti.
Pogostnosti so opredeljene na naslednji način: »zelo pogosti« (≥1/10); »pogosti« (≥1/100 do <1/10);
»občasni« (≥1/1000 do <1/100); »redki« (≥1/10 000 do <1/1000); »zelo redki« (<1/10 000) in
»neznana pogostnost« (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 6: Neželeni učinki
| MedDRA –organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinki |
| Infekcijske in parazitske bolezni | Zelo pogosti | Okužba zgornjih dihal |
| Bolezni živčevja | Zelo pogosti | Glavobol |
| Bolezni prebavil | Zelo pogosti | DriskaBolečine v trebuhu* |
| Pogosti | Spremenjena barva blata | |
| Presnovne in prehranske motnje | Pogosti | Hipofenilalaninemija |
* Združuje 3 prednostne izraze po MedDRA: bolečine v trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha, trebušno nelagodje.
Pediatrična populacija
Na splošno so pediatrični bolniki v kliničnih študijah PKU sepiapterin dobro prenašali. Pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov pri vseh starostnih skupinah pediatričnih bolnikov so bile skladne s tistimi pri odraslih. Podatki o dolgoročni varnosti so omejeni.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Sephience 250 mg
Farmakoterapevtska skupina: Drugi izdelki za prebavni trakt in presnovo, različni izdelki za prebavni trakt in presnovo, oznaka ATC: A16AX28
Mehanizem delovanja
Sepiapterin je naravni predhodnik encimskega kofaktorja BH4, ki je ključen kofaktor za fenilalanin hidroksilazo (PAH). Sepiapterin deluje kot dvojni farmakološki spremljevalec (sepiapterin in BH4 vsak s svojo vezavno afiniteto do različic PAH), vključno z različicami PAH, ki jih običajno najdemo v PKU in je znano, da niso občutljive na BH4, za izboljšanje delovanja okvarjenega encima PAH, z doseganjem visoke znotrajcelične koncentracije BH4. S povečanjem konformacijske stabilnosti napačno zvitega encima PAH in povečanjem znotrajceličnih koncentracij BH4 lahko sepiapterin učinkovito zmanjša raven Phe v krvi.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost sepiapterina so ocenili v štirih kliničnih študijah pri bolnikih s PKU.
Študija 1 (PTC923-MD-003-PKU) je bila 2-delna, globalna, dvojno slepa, randomizirana, s placebom nadzorovana klinična študija 157 bolnikov vseh starosti s PKU.
-
del študije je bil test glede odzivnosti na sepiapterin, in sicer 14 dni odprtega zdravljenja s sepiapterinom, čemur je sledilo najmanj 14 dni izpiranja sepiapterina. Poleg tega je bilo pri
73,1 % (114/156) udeležencev študije prisotno ≥ 15-odstotno zmanjšanje ravni Phe v krvi kot odziv na sepiapterin. Odmerek sepiapterina pri bolnikih, starih ≥ 2 leti, je bil 60 mg/kg/dan.
Preiskovanci so dobili navodila, da nadaljujejo svojo običajno prehrano brez sprememb.
Bolniki, stari ≥ 2 leti, ki so doživeli ≥ 15-odstotno zmanjšanje ravni Phe v krvi, so bili razvrščeni kot odzivni in vključeni v 2. del (n = 110). Po obdobju izpiranja iz 1. dela so bili bolniki v 6 tednih enakovredno randomizirani na 20 mg/kg sepiapterina na dan v 1. in 2. tednu, 40 mg/kg na dan v 3. in
4. tednu, 60 mg/kg na dan v 5. in 6. tednu (n = 56) ali placebo (n = 54). Primarna učinkovitost je bila ocenjena s povprečno spremembo ravni Phe v krvi od izhodišča do 5. in 6. tedna v skupini, zdravljeni s sepiapterinom, v primerjavi s povprečno spremembo v skupini s placebom pri bolnikih, ki so v 1. delu pokazali ≥ 30-odstotno zmanjšanje ravni Phe v krvi. V 2. delu je bila demografija dobro uravnotežena med dvema skupinama zdravljenja (preglednica 7). Mediana starosti v času prostovoljnega soglasja s privolitvijo je bila 14 let (razpon: 2–54), udeleženci pa so bili v smislu rase pretežno beli (91,8 %). Več kot polovica (65,5 %) od 110 udeležencev je imela diagnozo PKU ob rojstvu, večina (82,7 %) pa je imela »biokemično opredeljeno« neklasično PKU.
Preglednica 7: Demografske značilnosti in izhodiščne značilnosti
Udeleženci v 1. delu(n = 47) Randomizirani in zdravljeni udeleženci v2. delu Skupno št. obravnavanih udeležencev(n = 157) Sepiapterin (n = 56) Placebo (n = 54) Skupaj (n = 110) Starost (leta) n 47 56 54 110 157 Povprečje (SO) 18,4 (15,07) 16,5 (11,12) 18,4 (10,65) 17,4(10,88) 17,7 (12,24) Mediana (min., maks.) 15,0 (1,61) 13,0 (2,47) 15,0 (4,54) 14,0 (2,54) 14,0 (1,61) Starostna kategorija, n (%) ≥ 1 do < 2 leti 3 (6,4) 0 0 0 3 (1,9) ≥ 2 do < 6 let 5 (10,6) 7 (12,5) 3 (5,6) 10 (9,1) 15 (9,6) Udeleženci v 1. delu(n = 47) Randomizirani in zdravljeni udeleženci v2. delu Skupno št. obravnavanih udeležencev(n = 157) Sepiapterin (n = 56) Placebo (n = 54) Skupaj (n = 110) ≥ 6 do < 12 let 11 (23,4) 17 (30,4) 12 (22,2) 29 (26,4) 40 (25,5) ≥ 12 do < 18 let 10 (21,3) 14 (25,0) 19 (35,2) 33 (30,0) 43 (27,4) ≥ 18 let 18 (38,3) 18 (32,1) 20 (37,0) 38 (34,5) 56 (35,7) SO = standardni odklon
Razlika med obema skupinama zdravljenja je bila statistično pomembna (p < 0,0001) (preglednica 8).
Preglednica 8: Povprečna sprememba ravni Phe v krvi od izhodišča do 5. tedna in 6. tedna v
-
delu (primarna analiza določena z zmanjšanjem ravni Phe od izhodišča ≥ 30 % v 1. delu)
| Sepiapterin (n = 49) | Placebo (n = 49) | Razlika medsepiapterinom in placebom | p-vrednost | |
| Izhodišče* | ||||
| Povprečje (SO) | 646,11(253,007) | 654,04 (261,542) | ||
| 5. in 6. teden** | ||||
| Povprečje (SO) | 236,04(174,942) | 637,85 (259,886) | ||
| Povprečna sprememba od izhodišča (μmol/l) | -410,07(204,442) | -16,19 (198,642) | ||
| Povprečna spremembaodstotka od izhodišča (%) | -62,8 % | 1,4 % | ||
| Povprečna ocena MNK za povprečno spremembo od izhodišča | ||||
| Povprečje MNK (SN) | -415,75(24,066) | -19,88 (24,223) | -395,87 (33,848) | < 0,0001 |
| 95-odstotni IZ | (-463,52;-367,97) | (-67,97; 28,21) | (-463,07; -328,66) | |
IZ, interval zaupanja; MNK, metoda najmanjših kvadratov; MMVM, mešani model z večkratnimi meritvami; Phe, fenilalanin; SO, standardni odklon; SN, standardna napaka
* Izhodišče je povprečje ravni Phe v krvi za dan -1 in dan 1 v 2. delu
** Koncentracije Phe v krvi so temeljile na povprečnih vrednostih v 5. in 6. tednu.
Povprečja MNK, standardne napake, intervali zaupanja in p-vrednosti so bili iz MMVM, pri čemer je bila sprememba vrednosti Phe v krvi od izhodišča do ocen po izhodišču uporabljena kot spremenljivka odziva, skupaj s fiksnimi učinki na zdravljenje, izhodiščno vrednostjo ravni Phe v krvi, podskupino z izhodiščno vrednostjo Phe, obiskom in medsebojnim delovanjem med obiskom in zdravljenjem.
Podobne odzive so opazili pri populaciji bolnikov s klasično PKU (cPKU), pri čemer so pri preiskovancih, ki so prejemali sepiapterin (n = 6), v 6. tednu opazili zmanjšanje za 69 %, pri uporabi placeba (n = 9) pa povečanje za 3 %.
Študija 2 (PKU-002) je bila randomizirana, dvojno navzkrižna, odprta, aktivno nadzorovana klinična študija sepiapterina 2. faze z dokazovanjem koncepta pri bolnikih s PKU.
Študija je bila sestavljena iz 6 zaporednih skupin po 4 bolnike na skupino za skupno 24 bolnikov. Vsaka zaporedna skupina je bila randomizirana za 7-dnevno zdravljenje s sepiapterinom
60 mg/kg/dan, sepiapterinom 20 mg/kg/dan in sapropterin dihidrokloridom 20 mg/kg/dan v naključnem vrstnem redu, ki mu sledi 7-dnevno izpiranje po vsakem zdravljenju. Predhodna učinkovitost je bila ocenjena z zmanjšanjem koncentracij Phe v krvi. Rezultati primarne tedenske povprečne analize učinkovitosti so pokazali, da je zdravljenje s sepiapterinom povzročilo zmanjšanje koncentracij Phe v krvi glede na izhodiščno vrednost, ki je bila statistično pomembna za vsa zdravljenja (n = 24). Pri večjem deležu bolnikov, ki so prejemali sepiapterin, ne glede na odmerek, je
prišlo do zmanjšanja vrednosti Phe v plazmi za vsaj 10 %, 20 % oz. 30 % v primerjavi z bolniki, ki so prejemali sapropterin 20 mg/kg/dan. Več bolnikov, ki so prejemali sepiapterin 60 mg/kg/dan, je doseglo normalizirane plazemske koncentracije Phe (< 120 μmol/l) in Phe v krvi v ciljnem območju (≤ 360 μmol/l) v primerjavi s sapropterinom 20 mg/kg/dan. Pri preiskovancih s cPKU je zdravljenje s sepiapterinom (60 mg/kg/dan) povzročilo znatno zmanjšanje koncentracije Phe v krvi glede na izhodiščno vrednost.
Študija 3 (PTC923-MD-004-PKU) je še trajajoča multicentrična, odprta klinična študija 3. faze za oceno varnosti in prehranske tolerance Phe pri dolgotrajnem zdravljenju s sepiapterinom pri bolnikih s PKU. Stodevetinšestdeset (169) bolnikov je prejemalo zdravljenje s sepiapterinom, pri čemer so udeleženci, stari od 0 do < 6 mesecev prejemali 7,5 mg/kg/dan, udeleženci, stari od 6 do < 12 mesecev 15 mg/kg/dan, udeleženci, stari od 12 mesecev do < 2 leti 30 mg/kg/dan, udeleženci, stari ≥ 2 leti, pa 60 mg/kg/dan. Vmesni podatki kažejo, da je dnevna uporaba sepiapterina povezana s približno 2,3-kratnim povečanjem povprečnega dnevnega vnosa Phe (27,6 mg/kg/dan ob izhodišču v primerjavi z 62,5 mg/kg/dan v 26. tednu), pri čemer se ohranja raven Phe < 360 μmol/l. Večina preiskovancev je dosegla vsaj 15-odstotno (76,7 % udeležencev) ali 30-odstotno (67,4 % udeležencev) zmanjšanje vrednosti Phe v krvi (slika 1).
Slika 1: Povprečen (SO) vnos Phe s prehrano skozi čas med ocenjevanjem prehranske tolerance Phe (komplet za analizo prehranske tolerance Phe)
87 86 81
90
94 92
91 92 91 91
98
97
102 96
100
Povprečen (SO) vnos Phe s hrano (mg/kg/dan)80
60
40
20
0
Število vnosa Phe s hrano
Parameter: Dnevni vnos Phe s hrano (mg/kg/dan) RDA
Phe, fenilalanin; PKU, fenilketonurija; PDV, priporočeni dnevni vnos; SO, standardni odklon; T, teden Opomba: Izhodišče je opredeljeno kot povprečje dnevnega prehranskega vnosa Phe (mg/kg/dan) v 1. mesecu. PDV je 0,8 g beljakovin/kg, kar ustreza približno 40 mg/kg/dan Phe. Izhodiščna raven Phe v krvi je povprečje predhodno ocenjenega obdobja tedna 1–2. 1 g proteina ustreza približno 50 mg Phe.
Ti podatki kažejo, da lahko zdravljenje s sepiapterinom omogoči omilitev zelo restriktivne prehrane, ki jo morajo upoštevati bolniki s PKU.
Študija 4 (PTC923-PKU-301) je bila dvodelna, odprta, randomizirana, aktivno nadzorovana navzkrižna študija III. faze, ki je primerjala sepiapterin in sapropterin pri udeležencih s PKU, starih
≥ 2 leti.
V 1. delu študije so udeleženci 14 dni prejemali odprto zdravljenje s sepiapterinom v odmerku
60 mg/kg/dan za oceno odzivnosti, opredeljene kot ≥ 20-odstotno znižanje ravni Phe v krvi glede na izhodišče. Od 82 udeležencev jih je bilo 67 (81,7 %) odzivnih, pri čemer so dosegli povprečno znižanje Phe za 415,5 μmol/l (59,1-odstotno zmanjšanje glede na izhodišče). Od teh se je
62 udeležencev kvalificiralo za 2. del, kjer so bili randomizirani v dve zaporedji: sapropterin–sepiapterin (n = 30) ali sepiapterin–sapropterin (n = 32), pri čemer je bilo med posameznima zdravljenjema 14-dnevno izpiralno obdobje. Primarni cilj učinkovitosti v 2. delu je bila povprečna sprememba ravni Phe v krvi od izhodišča do 3. in 4. tedna. Primarna analiza je pokazala statistično značilno razliko v zdravljenju v korist sepiapterina 60 mg/kg/dan v primerjavi s sapropterinom
20 mg/kg/dan (p < 0,0001) pri udeležencih, ki so v 1. delu dosegli ≥ 30-odstotno znižanje Phe. Zdravljenje s sepiapterinom je povzročilo hitro in trajno znižanje ravni Phe. Do 28. dne zdravljenja je bila povprečna sprememba ravni Phe v krvi po MNK od izhodišča do 3. in 4. tedna -437,0 μmol/l pri sepiapterinu in -256,6 μmol/l pri sapropterinu, kar predstavlja povprečno razliko po MNK med zdravljenjema -180,4 μmol/l (p < 0,0001). Pri udeležencih, odzivnih na BH4, se je povprečna absolutna koncentracija Phe znižala s 775,9 na 323,7 µmol/l pri sepiapterinu v primerjavi z znižanjem z 854,1 na 552 µmol/l pri sapropterinijevem dihidrokloridu (povprečna razlika MNK: -214 µmol/l [95-% IZ: -274,1; -153,9]; p < 0,0001). Pri bolnikih, ki so ob vstopu v študijo prejemali BH4, se je
povprečna absolutna koncentracija Phe znižala z 842,6 na 370,9 µmol/l pri sepiapterinu v primerjavi z znižanjem z 910,8 na 629,0 µmol/l pri sapropterinijevem dihidrokloridu (povprečna razlika
MNK: -248,5 µmol/l [95-% IZ: -320,5; -176,5]; p < 0,0001). Sepiapterin je v splošni populaciji pokazal statistično značilno večje znižanje primarnega cilja v primerjavi s sapropterinom, kar je omogočilo doseganje ciljne ravni Phe v krvi pri večjem deležu bolnikov.
Osebe z anamnezo alergij ali neželenih učinkov na sintetični BH4 so bile izključene iz kliničnih študij.
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Sephience za eno ali več podskupin pediatrične populacije za hiperfenilalaninemijo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po peroralni uporabi se sepiapterin hitro absorbira, najvišje koncentracije v plazmi pa se pojavijo v približno 1 do 3 urah in se hitro znižajo pod mejo kvantifikacije (0,75 ng/ml) (običajno v 12 urah). Največja koncentracija sepiapterina v plazmi (Cmax) je bila približno 2,80 ng/ml po odmerku
60 mg/kg/dan v obdobju 7 dni pri prehrani z visoko vsebnostjo maščob in visokim številom kalorij. Po večkratnem odmerjanju niso opazili kopičenja sepiapterina.
Plazemski sepiapterin se obsežno presnavlja in ob tem tvori farmakološko aktiven metabolit BH4. Navidezni končni razpolovni čas za BH4 je približno 5 ur. Tako BH4 Cmax kot območje pod krivuljo koncentracije-časa od časa nič do 24 ur po odmerku (AUC0-24h) sta se povečala z odmerkom, medtem ko je bilo povečanje manj kot sorazmerno z odmerkom, ko je bil odmerek sepiapterina nad 20 mg/kg. Po ponavljajočih se odmerkih sepiapterina do 60 mg/kg v obdobju 7 dni ni kopičenja BH4.
Učinek hrane
Pri dajanju sepiapterina z nizkokaloričnim obrokom z nizko vsebnostjo maščob v razponu odmerkov od 20 do 60 mg/kg so bile izpostavljenosti BH4 1,69- do 1,72-krat višje za Cmax in 1,62- do 1,73-krat višje za AUC0-24h v primerjavi z dajanjem v pogojih na tešče. Pri dajanju sepiapterina z obrokom z visoko vsebnostjo maščob, visokokaloričnim obrokom, je bila izpostavljenost BH4 2,21- do 2,26-krat večja za Cmax in 2,51- do 2,84-krat večja za AUC0-24h v primerjavi z dajanjem v pogojih na tešče.
Sepiapterin se lahko jemlje s katerim koli obrokom ob katerem koli času dneva ob istem času vsak dan.
Porazdelitev
Vezava sepiapterina ali BH4 na beljakovine v plazmi je nizka, večina sepiapterina in BH4 v plazmi pa lahko ima farmakološke učinke. Študije in vitro kažejo, da je sepiapterin vezan (povprečje 15,4 %) na beljakovine v plazmi v prisotnosti 0,1-odstotnega ditiotreitola v koncentracijskem območju od 0,1 do
10 μM. Vezava BH4 na beljakovine v človeški plazmi je bila 41,3 % (pri 2 μM), 33,0 % (pri 5 μM) in 24,1 % (pri 15 μM) v prisotnosti 0,5-odstotnega β-merkaptoetanola.
Pri zdravih osebah so po večkratni peroralni uporabi sepiapterina opazili povišano koncentracijo BH4 v cerebrospinalni tekočini.
Biotransformacija
Sepiapterin se presnavlja s SR/karbonilno reduktazo in DHFR v dvostopenjskem enosmernem postopku za tvorjenje BH4. Domneva se, da presnova BH4 sledi isti poti kot endogeni BH4, ki se oksidira med delovanjem kot koencim za aromatske aminokislinske hidroksilaze, kot so PAH, tirozin hidroksilaza, triptofan hidroksilaza in alkilglicerolna monooksigenaza ter dušikova
oksidna sintaza in nekatere metabolite, kot so 4α-hidroksi-tetrahidrobiopterin in kinonoidni dihidropterin, ki se lahko reciklirajo za regeneracijo BH4, ki ga posredujeta pterin-4α-karbinolamina dehidrataza in dihidropteridin reduktaza.
Obsežno presnovo sepiapterina so opazili pri ljudeh po enkratnem peroralnem odmerku 14C-sepiapterina. Glavna presnovna pot je vključevala oksidacijo/dehidrogenacijo, redukcijo/oksidacijo, oksidativno deaminacijo, dehidracijo, cepitev stranske verige in metilacijo itn., samostojno ali v kombinaciji.
Izločanje
Po peroralni uporabi pri zdravih ljudeh se je sepiapterin obsežno presnavljal, pri čemer so se metaboliti izločali predvsem v blatu. Plazemski sepiapterin se je po doseženi Cmax hitro zmanjšal pod mejo kvantifikacije, običajno do 12 ur po odmerku. Plazma BH4 se je po doseženi Cmax monoeksponentno zmanjšala. Končni razpolovni čas je bil približno 5 ur.
Po enkratnem peroralnem odmerku 14C-sepiapterina pri odraslih zdravih preiskovancih je bila v urinu 6,71-odstotna odmerjena radioaktivnost, v blatu pa 26,18-odstotna, skupno izločanje pa je bilo 32,9-odstotno v 240 urah. Večina teh radioaktivnosti je bila odmerjena v prvih 48 urah po odmerku (28,2 %). Skupni ledvični očistek radioaktivnosti, izhajajoče iz 14C-sepiapterina, je bil 1,54 l/h
(25,6 ml/min). Oblikovanje hlapnih metabolitov iz sepiapterina v prebavnem traktu je bilo potrjeno v študiji in vitro z uporabo človeške črevesne mikrobiote.
Posebne populacije
Starost
V klinične študije 3. faze so bili vključeni bolniki s PKU iz vseh starostnih skupin. Razen alometričnega učinka na očistek in volumen porazdelitve v populacijski farmakokinetični študiji ni bil ugotovljen noben dodaten vpliv starosti.
Etnična pripadnost in rasa
Pri azijskih preiskovancih so opazili povečanje izpostavljenosti BH4. V japonski etno primerjalni študiji (ethno-bridging) so opazili za 10 % do 24 % večjo AUC0-last in za 14 % do 29 % večjo Cmax BH4 v primerjavi z nejaponskimi preiskovanci v razponu odmerkov sepiapterina od 20 do 60 mg/kg.
Okvara ledvic
FK in varnosti sepiapterina pri bolnikih z okvaro ledvic niso proučevali.
Okvara jeter
FK in varnosti sepiapterina pri bolnikih z okvaro jeter niso proučevali. Medsebojno delovanje zdravil
Študije in vitro
Študije in vitro kažejo, da sepiapterin in BH4 verjetno ne vplivata na presnovo, preko encima CYP450.
V in vitro pogojih sepiapterin ni zaviral CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4 ali induciral CYP1A2, CYP2B6 ali CYP3A4.
Študije in vivo
Pri zdravih preiskovancih se je zaradi sočasne uporabe sepiapterina (20 mg/kg) z enkratnim odmerkom zaviralca beljakovine odpornosti pri raku dojke (BCRP) kurkumina (2 g) nekoliko povečala izpostavljenost BH4. Skupni ocenjeni razmerji geometrijskih sredin (GMR) (90-odstotni IZ) za Cmax BH4 in površino pod krivuljo koncentracija-čas od časa nič do časa zadnje izmerljive koncentracije (AUC0-last), ko je bil sepiapterin uporabljen sočasno s kurkuminom v primerjavi samo s sepiapterinom, sta bili 1,24 (1,15–1,33) oziroma 1,20 (1,13–1,28). Ta zmeren porast se ocenjuje kot klinično nepomemben.
Sočasna uporaba enkratnega odmerka sepiapterina pri največjem terapevtskem odmerku 60 mg/kg z rosuvastatinom, substratom BCRP (10 mg), ni vplivala na FK rosuvastatina. Skupni ocenjeni razmerji geometrijskih sredin (GMR) (90-odstotni IZ) za rosuvastatin Cmax in AUC0-last, kadar je bil rosuvastatin uporabljen sočasno s sepiapterinom, v primerjavi samo z rosuvastatinom sta bili 1,13 (1,00–1,28) oziroma 1,02 (0,93–1,13).
Farmacevtski podatki - Sephience 250 mg
Mikrokristalna celuloza (E460) Izomalt (E953)
Manitol (E421)
Natrijev karmelozat, premreženi (E468) Ksantanski gumi (E415)
Brezvodni koloidni silicijev dioksid ali koloidni silicijev dioksid (E551) Sukraloza (E955)
Magnezijev stearat (E470)
3 leta.
Po rekonstituciji
Vsak odmerek je treba dati takoj po rekonstituciji. Rekonstituirano raztopino je treba zavreči, če je ne uporabite v 24 urah pri hrambi v hladilniku (2 °C–8 °C) ali v 6 urah pri temperaturi do 25 °C.
Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.
Toplotno zatesnjena laminirana vrečica iz aluminijaste folije:
Polietilen tereftalat, beli ekstrudiran polietilen (vezni sloj poliester/folija), aluminijasta folija (zaščita pred vlago) in toplotno zatesnjena ionomerna smola (adhezivna).
Vsaka škatla vsebuje 30 enoodmernih vrečic.
Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Navodila za dajanje preko črevesne cevke za hranjenje
-
Pred uporabo se prepričajte, da ni ovir za črevesno cevko za hranjenje (velikosti 6 Fr ali 8 Fr).
-
Izperite črevesno cevko za hranjenje z 10 ml vode.
-
Potreben odmerek peroralnega praška zdravila Sephience dajte v 30 minutah po mešanju (glejte poglavje 4.2).
-
Črevesno cevko za hranjenje izperite z vsaj 5 ml (cevka velikosti 6 Fr) ali 15 ml (cevka velikosti 8 Fr) vode in to vodo uporabite pri dovajanju.
To zdravilo je združljivo z uporabo silikonske in poliuretanske črevesne cevke za hranjenje.