Zdravilo BLINCYTO je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov s

CD19-pozitivno recidivno ali refraktarno akutno limfoblastno levkemijo (ALL) predhodniških celic B. Bolniki z ALL predhodniških celic B s pozitivnim Philadelphia kromosomom morajo imeti neuspešno zdravljenje z vsaj 2 zaviralcema tirozin kinaze (TKI – tyrosine kinase inhibitors) in nimajo nobenih alternativnih možnosti zdravljenja.

Zdravilo BLINCYTO je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov s

CD19-pozitivno ALL predhodniških celic B z negativnim Philadelphia kromosomom pri prvi ali drugi popolni remisiji z vrednostjo minimalne rezidualne bolezni (MRD – minimal residual disease), ki je večja ali enaka 0,1 %.

Zdravilo BLINCYTO je indicirano kot monoterapija za zdravljenje pediatričnih bolnikov, starih

1 mesec ali več, s CD19-pozitivno ALL predhodniških celic B z negativnim Philadelphia kromosomom, ki je refraktarna ali recidivna po vsaj dveh predhodnih zdravljenjih oziroma recidivna po opravljeni predhodni alogenski presaditvi hematopoetskih matičnih celic.

Zdravilo BLINCYTO je indicirano kot monoterapija za zdravljenje pediatričnih bolnikov, starih

1 mesec ali več, s prvim recidivom CD19-pozitivne ALL predhodniških celic B z negativnim Philadelphia kromosomom z visokim tveganjem, in sicer kot del konsolidacijskega zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Zdravilo BLINCYTO je indicirano kot monoterapija, kot del konsolidacijskega zdravljenja za zdravljenje odraslih bolnikov z novo diagnosticirano CD19-pozitivno ALL predhodniških celic B z negativnim Philadelphia kromosomom.

Zdravljenje se mora začeti pod vodstvom in nadzorom zdravnika, izkušenega na področju zdravljenje hematoloških malignomov. Bolnikom, zdravljenim z zdravilom BLINCYTO, je treba dati vodnik za bolnike in skrbnike ter kartico za bolnika.

Za zdravljenje recidivne ali refraktarne ALL predhodniških celic B je za uvedbo priporočljiv sprejem v bolnišnico, in sicer vsaj za prvih 9 dni prvega ciklusa in za prva 2 dneva drugega ciklusa.

Za zdravljenje MRD-pozitivne ALL predhodniških celic B z negativnim Philadelphia kromosomom je priporočljiv sprejem v bolnišnico vsaj za prve 3 dni prvega ciklusa in prva 2 dneva nadaljnjih ciklusov.

Za zdravljenje ALL predhodniških celic B v fazi konsolidacijskega zdravljenja je priporočljiv sprejem v bolnišnico, in sicer za prve 3 dni prvega ciklusa in za prva 2 dneva drugega ciklusa.

Pri bolnikih s preteklo ali trenutno klinično pomembno patologijo osrednjega živčevja (glejte poglavje 4.4) je priporočljiv sprejem v bolnišnico vsaj za prvih 14 dni prvega ciklusa. V drugem ciklusu je priporočljiv sprejem v bolnišnico vsaj za 2 dneva, klinična presoja pa mora temeljiti na toleranci na zdravilo BLINCYTO v prvem ciklusu. Potrebna je previdnost, saj so opazili primere poznega pojava prvih nevroloških dogodkov.

Nadzor zdravnika ali sprejem v bolnišnico sta priporočljiva na začetku vseh nadaljnjih ciklusov in za vse ponovne začetke (npr. po prekinitvi zdravljenja, ki je trajala 4 ure ali več).

Odmerjanje

Recidivna ali refraktarna ALL predhodniških celic B

Bolniki z recidivno ali refraktarno ALL predhodniških celic B lahko dobijo 2 ciklusa zdravljenja. En ciklus zdravljenja obsega 28 dni (4 tedne) kontinuiranega infundiranja. Ciklus zdravljenja je od naslednjega ciklusa ločen s 14-dnevnim (2-tedenskim) premorom brez zdravljenja.

Bolniki, ki po 2 ciklusih zdravljenja dosežejo popolno remisijo (CR/CRh* – complete remission), lahko dobijo 3 dodatne cikluse konsolidacijskega zdravljenja z zdravilom BLINCYTO; odločitev za to mora temeljiti na individualni oceni koristi in tveganj.

Priporočeni dnevni odmerek se določi glede na telesno maso (glejte preglednico 1). Bolniki, ki tehtajo 45 kg ali več, prejmejo fiksen odmerek, pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 45 kg, pa se odmerek izračuna glede na telesno površino bolnika (BSA - Body Surface Area).

Preglednica 1. Priporočeni odmerek zdravila BLINCYTO za recidivno ali refraktarno ALL predhodniških celic B

Priporočila za premedikacijo in dodatna zdravila

Pri odraslih bolnikih je treba eno uro pred začetkom vsakega ciklusa zdravljenja z zdravilom

BLINCYTO bolniku dati 20 mg deksametazona intravensko.

Pri pediatričnih bolnikih je treba dati 10 mg/m² deksametazona (ne sme preseči 20 mg) peroralno ali intravensko od 6 do 12 ur pred uvedbo zdravila BLINCYTO (1. ciklus, 1. dan). Temu mora slediti

5 mg/m² deksametazona peroralno ali intravensko v roku 30 minut pred začetkom dajanja zdravila

BLINCYTO (1. ciklus, 1. dan).

Priporočljiva je uporaba antipiretika (npr. paracetamola) za znižanje zvišane telesne temperature v

prvih 48 urah vsakega ciklusa.

Pred in med zdravljenjem z zdravilom BLINCYTO je priporočljiva profilaktična intratekalna kemoterapija za preprečitev recidiva ALL v osrednjem živčevju.

Predfazno zdravljenja bolnikov z velikim tumorskim bremenom

Bolnike, ki imajo ≥ 50 % levkemičnih blastov v kostnem mozgu ali > 15 000 levkemičnih blastov/mikroliter v periferni krvi, zdravite z deksametazonom (odmerek naj ne preseže 24 mg/dan).

MRD-pozitivna ALL predhodniških celic B

Ob presojanju o uporabi zdravila BLINCYTO za zdravljenje MRD-pozitivne ALL predhodniških celic B z negativnim Philadelphia kromosomom je treba potrditi količinsko določljivo MRD z validirano preiskavo z minimalno občutljivostjo 10^-4 (glejte poglavje 5.1). Ne glede na izbiro tehnike mora klinično testiranje MRD opraviti usposobljen laboratorij, ki je seznanjen s tehniko, z upoštevanjem dobro uveljavljenih tehničnih smernic.

Bolniki lahko prejmejo 1 ciklus indukcijskega zdravljenja, ki mu sledijo do 3 dodatni ciklusi konsolidacijskega zdravljenja z zdravilom BLINCYTO. En ciklus indukcijskega ali konsolidacijskega zdravljenja z zdravilom BLINCYTO obsega 28 dni (4 tedne) kontinuiranega intravenskega infundiranja, ki mu sledi 14-dnevni (2-tedenski) premor brez zdravljenja (skupno 42 dni). Večina bolnikov, ki se odzovejo na blinatumomab, doseže odziv po 1 ciklusu (glejte poglavje 5.1). Zato mora lečeči zdravnik oceniti možne koristi in tveganja, povezane z nadaljevanjem zdravljenja, pri bolnikih, ki ne kažejo hematološkega in/ali kliničnega izboljšanja po 1 ciklusu zdravljenja. Za priporočeni dnevni odmerek glejte preglednico 2.

Preglednica 2. Priporočeni odmerek zdravila BLINCYTO za odrasle bolnike z MRD-pozitivno ALL predhodniških celic B

Priporočila za premedikacijo in dodatna zdravila

Eno uro pred začetkom vsakega ciklusa zdravljenja z zdravilom BLINCYTO mora bolnik dobiti

100 mg prednizona intravensko ali drugo enakovredno zdravilo (npr. 16 mg deksametazona).

Priporočljiva je uporaba antipiretika (npr. paracetamola) za znižanje zvišane telesne temperature v

prvih 48 urah vsakega ciklusa.

Pred in med zdravljenjem z zdravilom BLINCYTO je priporočljiva profilaktična intratekalna kemoterapija za preprečitev recidiva ALL v osrednjem živčevju.

ALL predhodniških celic B v fazi konsolidacijskega zdravljenja

Zdravilo BLINCYTO se daje v kontinuirani intravenski infuziji z infuzijsko črpalko in stalno hitrostjo dotoka. En ciklus zdravljenja obsega 28 dni (4 tedne) kontinuiranega intravenskega infundiranja, ki mu sledi 14-dnevni (2-tedenski) premor brez zdravljenja. Bolniki lahko prejmejo do 4 cikluse konsolidacijskega zdravljenja z zdravilom BLINCYTO.

Za priporočeni dnevni odmerek glede na telesno maso pri odraslih glejte preglednico 3. Bolniki, ki tehtajo 45 kg ali več, prejmejo fiksen odmerek, pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 45 kg, pa se odmerek izračuna glede na telesno površino bolnika (BSA – Body Surface Area).

Preglednica 3. Priporočeni odmerek zdravila BLINCYTO za ALL predhodniških celic B za odrasle v fazi konsolidacijskega zdravljenja

Prvi recidiv ALL predhodniških celic B z visokim tveganjem

Pediatrični bolniki s prvim recidivom ALL predhodniških celic B z visokim tveganjem lahko prejmejo 1 ciklus zdravljenja z zdravilom BLINCYTO po indukciji in 2 blokih konsolidacijske kemoterapije.

En ciklus zdravljenja obsega 28 dni (4 tedne) kontinuiranega infundiranja. Za pediatrične bolnike je priporočeni dnevni odmerek glede na telesno maso naveden v preglednici 4.

Preglednica 4. Priporočeni odmerek zdravila BLINCYTO za postindukcijsko kemoterapijo za pediatrične bolnike s prvim recidivom ALL predhodniških celic B z visokim tveganjem

Priporočila za premedikacijo in dodatna zdravila

Pri odraslih bolnikih je treba v roku ene ure pred začetkom vsakega ciklusa zdravljenja z zdravilom

BLINCYTO bolniku dati 20 mg deksametazona intravensko.

Pri pediatričnih bolnikih je treba dati 5 mg/m² deksametazona (ne sme preseči 20 mg) pred prvim odmerkom zdravila BLINCYTO v prvem ciklusu in ob ponovnem začetku infundiranja po prekinitvi, ki traja 4 ure ali več, v prvem ciklusu.

Pred in med zdravljenjem z zdravilom BLINCYTO je priporočljiva profilaktična intratekalna kemoterapija za preprečitev recidiva ALL v osrednjem živčevju.

Prilagoditve odmerka

Začasno ali trajno prenehanje (kot je primerno) uporabe zdravila BLINCYTO pride v poštev v primeru naslednjih hudih (3. stopnja) ali smrtno nevarnih (4. stopnja) toksičnih učinkov (glejte poglavje 4.4): sindroma sproščanja citokinov, sindroma lize tumorja, nevrotoksičnosti, zvišanja jetrnih encimov ali kakršnih koli drugih klinično pomembnih toksičnih učinkov.

Če prekinitev zdravljenja po neželenem učinku ne presega 7 dni, nadaljujte isti ciklus do skupno 28 dni infundiranja, vključno z dnevi pred in po prekinitvi tega ciklusa. Če prekinitev zaradi

neželenega učinka traja več kot 7 dni, začnite nov ciklus. Če traja več kot 14 dni, da toksični učinek mine, trajno prenehajte uporabljati zdravilo BLINCYTO, razen če je v spodnji preglednici 5 navedeno drugače.

Preglednica 5. Priporočila za obvladovanje toksičnih učinkov (razen ICANS)

* Na podlagi NCI CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), različica 4.0. 3. stopnja je huda,

4. stopnja je smrtno nevarna.

Preglednica 6. Priporočila za obvladovanje sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi

efektorskimi celicami (ICANS – immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome)

• oseba se zbudi samo na

• kakršni koli klinično izraženi epileptični napadi, žariščni ali generalizirani, ki se hitro umirijo, ali

• nekonvulzivni epileptični napadi, opaženi na elektroencefalogramu (EEG), ki izzvenijo po intervenciji,

• žariščni/lokalni edem, viden pri slikovni preiskavi možganov^d

• osebe ni mogoče zbuditi oziroma jo zbudi le močnejši ali večkraten taktilni dražljaj ali

• gre za stupor ali komo

• življenjsko ogrožajoči dolgotrajni epileptični napadi (> 5 minut) ali

• ponavljajoči se klinični ali električni epileptični napadi brez vmesne umiritve na izhodiščno raven

• globoka žariščna motorična oslabelost, kot je hemipareza ali parapareza,

• difuzni možganski edem, viden pri slikovni preiskavi možganov, ali

• decerebracijski ali dekortikacijski položaj ali

• paraliza

• edem papile ali

• Cushingova triada

Oceno encefalopatije, povezane z imunskimi efektorskimi celicami (ICE – immune effector cell-associated encephalopathy), uporabite pri bolnikih, starih ≥ 12 let.

Lestvico univerze Cornell za oceno delirija pri pediatričnih bolnikih (CAPD – Cornell Assessment of Paediatric Delirium) uporabite pri bolnikih, starih < 12 let. Za podrobnosti o ocenjevanju na podlagi CAPD glejte Lee in sod., 2019.

^a Glede na lestvico Ameriškega združenja za presaditve in celično zdravljenje (ASTCT – American Society for Transplantation and Cellular Therapy) za ocenjevanje ICANS iz leta 2019.

b Zdravljenje je treba izbrati glede na najresnejši učinek, ki ga ni mogoče pripisati nobenemu drugemu vzroku.

c Če je bolnika mogoče zbuditi in je sposoben za ocenjevanje ICE, je treba oceniti:

orientiranost (ali ve, katerega leta in meseca smo ter v katerem mestu in bolnišnici je = 4 točke); poimenovanje

(poimenuje 3 predmete, npr. pokaže na uro, pisalo in gumb = 3 točke); izvajanje ukazov (npr. upošteva ukaz

„pokažite dva prsta“ ali „zaprite oči in iztegnite jezik“ = 1 točka); pisanje (sposobnost pisanja in oblikovanja običajnega stavka = 1 točka); pozornost (odštevanje po deset od 100 nazaj = 1 točka). Če bolnika ni mogoče zbuditi in ni sposoben za ocenjevanje ICE (ICANS 4. stopnje) = 0 točk.

d Učinek, ki ga ni mogoče pripisati nobenemu drugemu vzroku.

e Vsa navodila za odmerjanje deksametazona veljajo za deksametazon ali ekvivalentna zdravila.

* Ocene 1–8 lahko pomenijo, da bolnik ni prizadet ali da je ICANS 1. stopnje ali 2. stopnje, zato jih je treba

upoštevati skupaj s klinično oceno.

Posebne populacije

Starejši bolniki

Starejšim bolnikom (≥ 65 let) odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.1). Izkušenj z zdravilom BLINCYTO pri bolnikih, starih ≥ 75 let, je malo.

Okvara ledvic

Na podlagi farmakokinetičnih analiz bolnikom z blago do zmerno motenim delovanjem ledvic odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2). Varnost in učinkovitost zdravila BLINCYTO pri bolnikih s hudo okvaro ledvic nista raziskani.

Okvara jeter

Na podlagi farmakokinetičnih analiz ni pričakovati, da bi izhodiščno delovanje jeter vplivalo na izpostavljenost blinatumomabu. Začetnega odmerka zato ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2). Varnost in učinkovitost zdravila BLINCYTO pri bolnikih s hudo okvaro jeter nista raziskani.

Pediatrična populacija

Izkušenj z zdravilom BLINCYTO pri otrocih, mlajših od 1 leta, je malo. Podatki, ki so trenutno razpoložljivi pri otrocih, so opisani v poglavjih 4.8 in 5.1.

Način uporabe

Zdravilo BLINCYTO je za intravensko uporabo.

Za navodila o ravnanju z zdravilom in njegovi pripravi pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Zdravilo BLINCYTO uporabljajte v kontinuirani intravenski infuziji z infuzijsko črpalko in stalno hitrostjo dotoka v obdobju do 96 ur. Črpalka mora omogočati prilagajanje programa, imeti mora možnost zaklepanja, ne sme biti elastomerna in imeti mora alarm.

Začetni volumen (270 ml) je večji od volumna, danega bolniku (240 ml), s čimer se upošteva črpanje

v intravenski sistem, in zagotovi, da bo bolnik prejel celotni odmerek zdravila BLINCYTO.

Pripravljeno končno raztopino za infundiranje zdravila BLINCYTO infundirajte skladno z navodili na lekarniški etiketi na pripravljeni vrečki pri eni od naslednjih stalnih hitrosti infundiranja:

• Hitrost infundiranja 10 ml/uro v trajanju 24 ur

• Hitrost infundiranja 5 ml/uro v trajanju 48 ur

• Hitrost infundiranja 3,3 ml/uro v trajanju 72 ur

• Hitrost infundiranja 2,5 ml/uro v trajanju 96 ur

Pripravljeno končno raztopino za infundiranje zdravila BLINCYTO dajte bolniku po intravenskem

sistemu s sterilnim, apirogenim 0,2-mikrometrskim linijskim filtrom, ki minimalno veže beljakovine.

Pomembna opomba: Infuzijske linije za zdravilo BLINCYTO ne izpirajte, zlasti ne pri zamenjavi infuzijskih vrečk. Izpiranje pri zamenjavi vrečk ali po koncu infundiranja lahko povzroči povečanje odmerka in s tem povezane zaplete. Pri dajanju po večlumenskem venskem katetru je treba zdravilo BLINCYTO infundirati skozi namensko svetlino.

Trajanje infundiranja mora določiti lečeči zdravnik ob upoštevanju pogostnosti menjav infuzijskih vrečk in bolnikove telesne mase. Ciljni terapevtski odmerek danega zdravila BLINCYTO se ne spremeni.

Zamenjava infuzijske vrečke

Infuzijsko vrečko je treba zamenjati vsaj na 96 ur; zaradi sterilnosti jo mora zamenjati zdravstveni delavec.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Dojenje (glejte poglavje 4.6).

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije

uporabljenega zdravila.

Nevrološki učinki, vključno z ICANS

Zabeležili so nevrološke učinke, tudi takšne s smrtnim izidom. Med nevrološkimi učinki, vključno z ICANS, 3. stopnje (CTCAE različica 4.0) ali več (hudi ali smrtno nevarni), ki so se pojavili po začetku uporabe blinatumomaba, so bili encefalopatija, epileptični napadi, motnje govora, motnje zavesti, zmedenost in dezorientiranost ter motnje koordinacije in ravnotežja. Med bolniki, ki se jim je pojavil kakšen nevrološki učinek, je bila mediana časa do prvega učinka v prvih 2 tednih zdravljenja, večina učinkov je minila po prekinitvi zdravljenja in redki so povzročili trajno prenehanje zdravljenja z zdravilom BLINCYTO.

Starejši bolniki so lahko bolj dovzetni za resne nevrološke učinke, kot so kognitivne motnje,

encefalopatija in zmedenost.

Bolniki z anamnezo nevroloških znakov in simptomov (kot so omotica, hipestezija, hiporefleksija, tremor, dizestezija, parestezija in okvara spomina) so imeli večji delež nevroloških učinkov (kot so tremor, omotica, stanje zmedenosti, encefalopatija in ataksija). Med temi bolniki je bila mediana časa do prvega nevrološkega učinka znotraj prvega ciklusa zdravljenja.

Malo izkušenj je pri bolnikih z anamnestično ali trenutno klinično pomembno patologijo osrednjega živčevja (npr. z epilepsijo, epileptičnimi napadi, parezo, afazijo, možgansko kapjo, hudimi poškodbami možganov, demenco, Parkinsonovo boleznijo, cerebelarno boleznijo, psihoorganskim sindromom in psihozo), ker ti bolniki niso bili vključeni v klinične študije. V tej populaciji je tveganje za nevrološke učinke morda večje. Možne koristi zdravljenja je treba skrbno pretehtati v primerjavi s tveganjem za nevrološke učinke. V primeru uporabe zdravila BLINCYTO pri takšnih bolnikih je potrebna večja previdnost.

Z blinatumomabom je le malo izkušenj pri bolnikih z dokumentirano aktivno ALL v osrednjem živčevju ali cerebrospinalni tekočini. So pa v kliničnih študijah z blinatumomabom zdravili bolnike po odpravi blastov v cerebrospinalni tekočini z zdravljenjem, usmerjenim na osrednje živčevje (npr. z intratekalno kemoterapijo). Zdravilo BLINCYTO se torej lahko uvede, ko je cerebrospinalna tekočina čista.

Pri bolnikih z Downovim sindromom je lahko pri zdravljenju z zdravilom BLINCYTO večje tveganje za epileptične napade; pri teh bolnikih pred začetkom zdravljenja z zdravilom BLINCYTO razmislite o profilaksi epileptičnih napadov.

Pred uvedbo zdravila BLINCYTO je priporočljivo opraviti nevrološki pregled, bolnike pa klinično spremljati glede znakov in simptomov nevroloških učinkov, vključno z ICANS (npr. s testom pisanja, ki se lahko izvede v okviru podrobne nevrološke ocene). Obvladovanje teh znakov in simptomov, tako da minejo, lahko zahteva začasno prekinitev ali trajno prenehanje uporabe zdravila BLINCYTO in/ali zdravljenje s kortikosteroidi (glejte poglavje 4.2). V primeru epileptičnih napadov je priporočljiva sekundarna profilaksa z ustreznimi antiepileptiki (npr. z levetiracetamom).

Okužbe

Med zdravljenjem z blinatumomabom so opažali resne okužbe, vključno s sepso, pljučnico, bakteriemijo, oportunistične okužbe in okužbe na mestu katetra; nekatere okužbe so bile smrtno nevarne in nekatere so bile smrtne. Incidenca resnih okužb je bila večja pri odraslih bolnikih z izhodiščnim stanjem zmogljivosti 2 po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) kot pri bolnikih z izhodiščnim stanjem zmogljivosti < 2 po ECOG. Izkušenj z zdravilom BLINCYTO pri bolnikih z aktivno, neobvladano okužbo je malo.

Bolnike, ki prejemajo zdravilo BLINCYTO, je treba klinično spremljati glede znakov in simptomov okužb in jih ustrezno zdraviti. Obvladovanje okužb lahko zahteva začasno prekinitev ali trajno prenehanje uporabe zdravila BLINCYTO (glejte poglavje 4.2).

Sindrom sproščanja citokinov in infuzijske reakcije

Med zdravljenjem z zdravilom BLINCYTO so poročali o sindromu sproščanja citokinov (CRS –

cytokine release syndrome), ki je lahko smrtno nevaren ali smrten (≥ 4. stopnja) (glejte poglavje 4.8).

Med resnimi neželenimi učinki, ki so lahko znaki in simptomi sindroma sproščanja citokinov, so zvišana telesna temperatura, astenija, glavobol, hipotenzija, zvišan celokupni bilirubin in navzea; občasno so ti učinki povzročili trajno prenehanje zdravljenja z zdravilom BLINCYTO. Mediana časa do pojava sindroma sproščanja citokinov je bila 2 dni. Bolnike je treba skrbno spremljati glede znakov ali simptomov teh učinkov.

Sindrom sproščanja citokinov sta pogosto spremljala diseminirana intravaskularna koagulacija in sindrom povečane prepustnosti kapilar (npr. hipotenzija, hipoalbuminemija, edemi in hemokoncentracija) (glejte poglavje 4.8). Bolnike s sindromom povečane prepustnosti kapilar je treba nemudoma zdraviti.

Občasno so v okviru sindroma sproščanja citokinov poročali o sindromu hemofagocitne

histiocitoze/aktivacije makrofagov.

Infuzijske reakcije se klinično lahko ne razlikujejo od manifestacij sindroma sproščanja citokinov (glejte poglavje 4.8). Infuzijske reakcije so bile na splošno hitre in so se pojavile v 48 urah po začetku infundiranja. A pri nekaterih bolnikih so se infuzijske reakcije pojavile z zakasnjenim začetkom ali v poznejših ciklusih. Bolnike je treba skrbno opazovati glede infuzijskih reakcij, zlasti na začetku prvega in drugega ciklusa zdravljenja, in jih ustrezno zdraviti. Priporočljiva je uporaba antipiretika (npr. paracetamola) za znižanje zvišane telesne temperature v prvih 48 urah vsakega ciklusa. Za zmanjšanje tveganja za sindrom sproščanja citokinov je pomembno, da se zdravljenje z zdravilom BLINCYTO (1. do 7. dan 1. ciklusa) začne z začetnim odmerkom, priporočenim v poglavju 4.2.

Obvladovanje teh dogodkov lahko zahteva začasno prekinitev ali trajno prenehanje uporabe zdravila

BLINCYTO (glejte poglavje 4.2). Sindrom lize tumorja

Med uporabo zdravila BLINCYTO so opažali sindrom lize tumorja, ki je lahko smrtno nevaren ali smrten (≥ 4. stopnje).

Za preprečevanje in zdravljenje sindroma lize tumorja je treba med zdravljenjem z zdravilom BLINCYTO uporabljati ustrezne profilaktične ukrepe, med njimi agresivno hidracijo in antihiperurikemična zdravila (npr. alopurinol ali razburikazo), zlasti pri bolnikih z visoko levkocitozo ali velikim tumorskim bremenom. Bolnike je treba skrbno spremljati glede znakov in simptomov sindroma lize tumorja, vključno z delovanjem ledvic in ravnovesjem tekočin v prvih 48 urah po prvem infundiranju. V kliničnih študijah je bila incidenca sindroma lize tumorja pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic večja kot pri bolnikih z blago okvaro ledvic ali normalnim delovanjem ledvic. Obvladovanje teh dogodkov lahko zahteva začasno prekinitev ali trajno prenehanje uporabe zdravila BLINCYTO (glejte poglavje 4.2).

Nevtropenija in febrilna nevtropenija

Pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo BLINCYTO, so opažali nevtropenijo in febrilno nevtropenijo, tudi smrtno nevarne primere. Med infundiranjem zdravila BLINCYTO je treba rutinsko kontrolirati laboratorijske vrednosti (vključno s številom levkocitov in absolutnim številom nevtrofilcev, a ne le tega dvojega), zlasti v prvih 9 dneh prvega ciklusa; potrebno je ustrezno zdravljenje.

Zvišanje jetrnih encimov

Zdravljenje z zdravilom BLINCYTO je bilo povezano s prehodnimi zvišanji jetrnih encimov. Večino teh primerov so opazili v prvem tednu po začetku zdravljenja in niso zahtevali prekinitve ali prenehanja zdravljenja z zdravilom BLINCYTO (glejte poglavje 4.8).

Pred začetkom zdravljenja in med zdravljenjem z zdravilom BLINCYTO je treba spremljati

alanin-aminotransferazo (ALT), aspartat-aminotransferazo (AST), gamaglutamil-transferazo (GGT) in celokupni bilirubin, zlasti v prvih 48 urah prvih 2 ciklusov. Obvladovanje teh dogodkov lahko zahteva začasno prekinitev ali trajno prenehanje uporabe zdravila BLINCYTO (glejte poglavje 4.2).

Pankreatitis

V kliničnih študijah in po prihodu zdravila BLINCYTO na trg so pri bolnikih, ki so prejemali to zdravilo, poročali o pankreatitisu, ki je bil smrtno nevaren ali se je končal s smrtnim izidom. V nekaterih primerih je k pankreatitisu lahko pripomoglo zdravljenje z visokimi odmerki steroidov.

Bolnike je treba natančno kontrolirati glede znakov in simptomov pankreatitisa. Ocena bolnikov lahko obsega klinični pregled, laboratorijske preiskave amilaze v serumu in lipaze v serumu, slikovni pregled trebuha, na primer z ultrazvokom, in druge ustrezne diagnostične ukrepe. Obravnava pankreatitisa lahko zahteva začasno prekinitev ali trajno prenehanje uporabe zdravila BLINCYTO (glejte poglavje 4.2).

Levkoencefalopatija, vključno s progresivno multifokalno levkoencefalopatijo

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom BLINCYTO, so na magnetnoresonančnem slikanju lobanje (MRI – magnetic resonance imaging) opažali spremembe, ki so kazale na levkoencefalopatijo. Opažali so jih zlasti pri bolnikih, predhodno zdravljenih z obsevanjem lobanje in antilevkemično kemoterapijo (vključno z visokimi sistemskimi odmerki metotreksata ali intratekalnega citarabina). Klinični pomen teh sprememb na slikanjih ni znan.

Zaradi možnosti za pojav progresivne multifokalne levkoencefalopatije je treba bolnike spremljati glede njenih znakov in simptomov. V primeru sumljivih manifestacij razmislite o posvetu z nevrologom, MRI možganov in pregledu cerebrospinalne tekočine, glejte poglavje 4.8.

CD19-negativen recidiv

Pri bolnikih z recidivom, ki so prejemali zdravilo BLINCYTO, so poročali o CD19-negativni ALL predhodniških celic B. Pri testiranju kostnega mozga je treba posebno pozornost nameniti oceni izraženosti CD19.

Prehod iz ALL v akutno mieloično levkemijo (AML)

Pri bolnikih z recidivom, ki so prejemali zdravilo BLINCYTO, vključno s tistimi brez imunofenotipskih in/ali citogenetskih nepravilnosti ob začetni diagnozi, so redko poročali o prehodu iz ALL v AML. Vse bolnike z recidivom je treba spremljati glede prisotnosti AML.

Cepljenja

Varnost cepljenj z živimi virusnimi cepivi med zdravljenjem z zdravilom BLINCYTO ali po njem ni raziskana. Cepljenje z živimi virusnimi cepivi ni priporočljivo vsaj 2 tedna pred začetkom zdravljenja z zdravilom BLINCYTO, med zdravljenjem in do normalizacije števila limfocitov B po zadnjem ciklusu zdravljenja.

Zato ker pri novorojenčkih obstaja možnost izčrpanja celic B po izpostavljenosti blinatumomabu med nosečnostjo, je treba novorojenčke spremljati glede izčrpanja celic B in cepljenja z živimi virusnimi cepivi odložiti, dokler se število celic B pri dojenčku ne povrne v normalno območje (glejte

poglavje 4.6). Kontracepcija

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom

BLINCYTO in vsaj še 48 ur po njem (glejte poglavje 4.6). Napake pri uporabi zdravila

Med zdravljenjem z zdravilom BLINCYTO so opažali napake pri uporabi zdravila. Zelo pomembno je strogo upoštevanje navodil za pripravo (vključno z navodili za rekonstitucijo in razredčenje) in dajanje, da bi bilo napak pri uporabi zdravila čim manj (vključno s prevelikim in premajhnim odmerjanjem) (glejte poglavje 4.2).

Pomožne snovi z znanim učinkom

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija v 24-urni infuziji, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.

Formalnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Rezultati testiranj v človeških hepatocitih

in vitro kažejo, da blinatumomab ne vpliva na aktivnost encimov CYP450.

Uvedba zdravila BLINCYTO lahko v prvih dneh zdravljenja povzroči prehodno sproščanje citokinov, ki lahko zavrejo encime CYP450. Bolnike, zdravljene z zdravili, ki so substrati CYP450 in prenašalcev ter imajo ozek terapevtski indeks, je treba med tem časom spremljati glede neželenih učinkov (npr. med uporabo varfarina) ali koncentracije zdravila (npr. med uporabo ciklosporina).

Odmerek sočasno uporabljanega zdravila je treba prilagoditi, kot je potrebno.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z blinatumomabom in vsaj še 48 ur po njem (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Študij reproduktivne toksičnosti z blinatumomabom niso izvedli. V študiji razvojne toksičnosti za zarodek/plod na miših, so mišje nadomestne molekule prehajale placento in niso inducirale embriotoksičnosti ali teratogenosti (glejte poglavje 5.3). Pri brejih miših so opazili pričakovana izčrpanja celic B in T, vendar pri plodih niso ocenili hematoloških učinkov.

Podatkov o uporabi blinatumomaba pri nosečnicah ni.

Blinatumomaba ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če možne koristi odtehtajo možna

tveganja za plod.

Zaradi farmakoloških lastnosti zdravila se lahko pri novorojenčkih pričakuje izčrpanje celic B v primeru izpostavljenosti blinatumomabu med nosečnostjo. Posledično je treba novorojenčke spremljati glede izčrpanja celic B in cepljenja z živimi virusnimi cepivi odložiti, dokler se število celic B pri dojenčku ne povrne v normalno območje (glejte poglavje 4.4).

Dojenje

Ni znano, ali se blinatumomab/presnovki izločajo v materino mleko. Na podlagi njegovih farmakoloških lastnosti, tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti. Posledično, kot previdnostni ukrep, je dojenje kontraindicirano med obdobjem zdravljenja z blinatumomabom in vsaj še 48 ur po zdravljenju.

Plodnost

Študij za oceno vplivov blinatumomaba na plodnost niso izvedli. V 13-tedenskih študijah toksičnosti z mišjo nadomestno molekulo niso ugotovili neželenih učinkov na reproduktivne organe samic in samcev (glejte poglavje 5.3).

Blinatumomab ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pojavijo se lahko zmedenost in dezorientiranost, motnje koordinacije in ravnotežja, tveganje za epileptične napade in motnje zavesti (glejte poglavje 4.4). Zaradi možnosti za nevrološke učinke bolniki med zdravljenjem z blinatumomabom ne smejo voziti in izvajati nevarnih poklicev ali dejavnosti (kot so upravljanje vozil ali težkih ali potencialno nevarnih strojev). Bolnikom je treba povedati, da se jim lahko pojavijo nevrološki učinki.

Povzetek varnostnih značilnosti

Neželene učinke, opisane v tem poglavju, so ugotovili v kliničnih študijah pri bolnikih, ki so imeli ALL predhodniških celic B (N = 1045).

Med najresnejšimi neželenimi učinki, ki se lahko pojavijo med zdravljenjem z blinatumomabom, so: okužbe (22,6 %), nevrološki učinki (12,2 %), nevtropenija/febrilna nevtropenija (9,1 %), sindrom sproščanja citokinov (2,7 %) in sindrom lize tumorja (0,8 %).

Najpogostejši neželeni učinki so bili: zvišana telesna temperatura (70,8 %), okužbe – patogen ni specificiran (41,4 %), z infuzijo povezane reakcije (33,4 %), glavobol (32,7 %), siljenje na bruhanje (23,9 %), anemija (23,3 %), trombocitopenija (21,6 %), edem (21,4 %), nevtropenija (20,8 %), febrilna nevtropenija (20,4 %), driska (19,7 %), bruhanje (19,0 %), izpuščaj (18,0 %), zvišanje jetrnih encimov (17,2 %), kašelj (15,0 %), bakterijske nalezljive bolezni (14,1 %), tremor (14,1 %), sindrom sproščanja citokinov (13,8 %), levkopenija (13,8 %), zaprtje (13,5 %), znižanje imunoglobulinov

(13,4 %), virusne nalezljive bolezni (13,3 %), hipotenzija (13,0 %), bolečine v hrbtu (12,5 %), mrzlica (11,7 %), bolečine v trebuhu (10,6 %), tahikardija (10,6 %), nespečnost (10,4 %), bolečina v okončini (10,1 %) in glivične nalezljive bolezni (9,6 %).

Seznam neželenih učinkov

Spodaj so prikazani neželeni učinki po organskih sistemih in kategoriji pogostnosti. Kategorije pogostnosti so določene na podlagi grobih incidenčnih deležev, poročanih za vsakega od neželenih učinkov v kliničnih študijah pri bolnikih, ki so imeli ALL predhodniških celic B (N = 1045). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki zdravila navedeni po padajoči resnosti.

a Dodatne informacije so navedene pod naslovom „Opis izbranih neželenih učinkov“.

b Krovna skupina izrazov po MedDRA (MedDRA različica 23.0).

Izrazi za učinke, ki predstavljajo isti medicinski koncept ali stanje, so v zgornji preglednici razvrščeni skupaj in zabeleženi kot en neželen učinek. Izrazi, upoštevani pri zadevnih neželenih učinkih, so navedeni spodaj:

1 Anemija obsega anemijo in znižanje hemoglobina.

2 Nevtropenija obsega nevtropenijo in zmanjšanje števila nevtrofilcev.

3 Trombocitopenija obsega zmanjšanje števila trombocitov in trombocitopenijo.

4 Levkopenija obsega levkopenijo in zmanjšanje števila belih krvnih celic.

5 Levkocitoza obsega levkocitozo in povečanje števila belih krvnih celic.

6 Limfopenija obsega zmanjšanje števila limfocitov in limfocitopenijo.

7 Tahikardija obsega sinusno tahikardijo, supraventrikularno tahikardijo, tahikardijo, atrijsko tahikardijo in ventrikularno tahikardijo.

8 Hipotenzija obsega znižan krvni tlak in hipotenzijo.

9 Hipertenzija obsega zvišan krvni tlak in hipertenzijo.

10 Hiperbilirubinemija obsega zvišanje bilirubina v krvi in hiperbilirubinemijo.

11 Izpuščaj obsega eritem, izpuščaj, eritematozen izpuščaj, generaliziran izpuščaj, makularen izpuščaj, makulo-papulozen izpuščaj, pruritičen izpuščaj, izpuščaj na mestu katetra, pustularen izpuščaj, genitalni izpuščaj, papulozen izpuščaj in vezikularen izpuščaj.

12 Zvišana telesna temperatura obsega zvišano telesno temperaturo in pireksijo.

13 Edemi obsegajo edem kostnega mozga, periorbitalni edem, edem veke, edem oči, edem ustnic, edem obraza, lokalizirane edeme, generalizirane edeme, edeme, periferne edeme, edeme na mestu infundiranja, edematozne ledvice, skrotalne edeme, genitalne edeme, pljučne edeme, laringološke edeme, angioedeme, cirkumoralne edeme in limfedeme.

14 Bolečina v prsnem košu obsega nelagodje v prsnem košu, bolečino v prsnem košu, mišično-skeletno bolečino v prsnem košu in bolečino v prsnem košu, ki ni povezana s srcem.

15 Zvišanje jetrnih encimov obsega zvišanje alanin-aminotransferaze, zvišanje aspartat-aminotransferaze, zvišanje gama-glutamiltransferaze, zvišanje jetrnih encimov, zvišanje rezultata testa delovanja jeter in zvišanje transaminaz.

16 Znižanje imunoglobulinov obsega znižanje imunoglobulinov G v krvi, znižanje imunoglobulinov A v krvi, znižanje imunoglobulinov M v krvi, znižanje globulinov, hipogamaglobulinemijo, hipoglobulinemijo in znižanje imunoglobulinov.

17 Z infundiranjem povezane reakcije so sestavljen izraz, ki obsega izraz z infundiranjem povezana reakcija in naslednje učinke, ki so se pojavili v prvih 48 urah po infundiranju in so trajali ≤ 2 dneva: zvišana telesna temperatura, sindrom sproščanja citokinov, hipotenzija, mialgija, akutna okvara ledvic, hipertenzija, izpuščaj, tahipneja, oteklost obraza, edem obraza in eritematozen izpuščaj.

18 Učinki lahko predstavljajo ICANS.

Opis izbranih neželenih učinkov

Nevrološki učinki, vključno z ICANS

V randomizirani klinični študiji faze III (N = 267) in v klinični študiji faze II z eno samo skupino (N = 189) pri bolnikih z recidivno ali refraktarno ALL predhodniških celic B z negativnim

Philadelphia kromosomom, zdravljenih z zdravilom BLINCYTO, je 66,0 % bolnikov imelo enega ali več nevroloških neželenih učinkov (vključno s psihiatričnimi motnjami), predvsem na osrednjem živčevju. Resne nevrološke neželene učinke so zabeležili pri 11,6 % bolnikov, nevrološke neželene učinke ≥ 3. stopnje pa pri 12,1 % bolnikov; najpogostejši resni neželeni učinki so bili encefalopatija, tremor, afazija in stanje zmedenosti. Večina nevroloških učinkov (80,5 %) je bilo klinično reverzibilnih in so po prekinitvi zdravila BLINCYTO minili. Mediana časa do prvega učinka je bila v prvih 2 tednih zdravljenja. V zgodnejši klinični študiji faze II z eno samo skupino so poročali o enem primeru encefalopatije s smrtnim izidom.

O nevroloških učinkih so poročali pri 62,2 % odraslih bolnikov z recidivno ali refraktarno ALL predhodniških celic B s pozitivnim Philadelphia kromosomom (N = 45). O resnih nevroloških učinkih in nevroloških učinkih ≥ 3. stopnje so poročali pri 13,3 % odraslih bolnikov z recidivno ali refraktarno ALL predhodniških celic B s pozitivnim Philadelphia kromosomom.

O nevroloških učinkih so poročali pri 71,5 % odraslih bolnikov z MRD-pozitivno ALL predhodniških celic B (N = 137), pri čemer je 22,6 % bolnikov imelo resne učinke. O učinkih ≥ 3. stopnje so poročali pri 16,1 % in o učinkih ≥ 4. stopnje pri 2,2 % odraslih bolnikov z MRD-pozitivno ALL predhodniških celic B.

O nevroloških učinkih so poročali pri 61,2 % odraslih bolnikov s CD19-pozitivno ALL predhodniških celic B v fazi konsolidacijskega zdravljenja, kjer se je zdravilo BLINCYTO uporabljalo izmenično s kemoterapijo (N = 147). O učinkih ≥ 3. stopnje so poročali pri 28,6 % in o učinkih ≥ 4. stopnje pri

2,0 % odraslih bolnikov s CD19-pozitivno ALL predhodniških celic B v fazi konsolidacijskega zdravljenja.

O ICANS, vključno z ICANS 3. stopnje ali višje, so poročali v kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja zdravila. Najpogostejši klinični znaki ICANS so bili stanje zmedenosti, afazija, dezorientiranost, spremenjeno stanje zavesti, disartrija, encefalopatija, epileptični napadi, spremembe duševnega stanja, somnolenca in disgrafija.

Opaženi čas do nastopa ICANS je bil od 0 do 299 dni, pri čemer se je večina primerov ICANS

pojavila v prvih treh tednih.

Za informacije o kliničnem obvladovanju nevroloških učinkov in ICANS glejte poglavje 4.2.

Okužbe

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom BLINCYTO, so poročali o smrtno nevarnih ali smrtnih

(≥ 4. stopnje ) virusnih, bakterijskih in glivičnih okužbah. Poleg tega so v klinični študiji faze II pri odraslih bolnikih z recidivno ali refraktarno ALL predhodniških celic B z negativnim Philadelphia kromosomom opazili reaktivacije virusnih okužb (npr. poliom (BK)). Incidenca resnih okužb je bila pri bolnikih z recidivno ali refraktarno ALL predhodniških celic B z negativnim Philadelphia kromosomom z izhodiščnim stanjem zmogljivosti 2 po ECOG večja kot pri bolnikih s stanjem zmogljivosti < 2 po ECOG.

O okužbah so poročali pri 34,7 % odraslih bolnikov s CD19-pozitivno ALL predhodniških celic B v fazi konsolidacijskega zdravljenja, kjer se je zdravilo BLINCYTO uporabljalo izmenično s kemoterapijo (N = 147). O učinkih ≥ 3. stopnje so poročali pri 28,6 % in o učinkih ≥ 4. stopnje pri 10,2 % odraslih bolnikov s CD19-pozitivno ALL predhodniških celic B v fazi konsolidacijskega zdravljenja.

Za informacije o kliničnem obvladovanju okužb glejte poglavje 4.4.

Sindrom sproščanja citokinov

V randomizirani klinični študiji faze III (N = 267) in v klinični študiji faze II z eno samo skupino (N = 189) pri bolnikih z recidivno ali refraktarno ALL predhodniških celic B z negativnim

Philadelphia kromosomom, zdravljenimi z zdravilom BLINCYTO, je 14,7 % bolnikov imelo sindrom sproščanja citokinov. O resnih reakcijah sindroma sproščanja citokinov so poročali pri 2,4 % bolnikov z mediana časom do njihovega pojava 2 dni.

O sindromu sproščanja citokinov so poročali pri 8,9 % odraslih bolnikov z recidivno ali refraktarno ALL predhodniških celic B s pozitivnim Philadelphia kromosomom (N = 45), pri čemer je 2,2 % bolnikov imelo resne učinke. O učinkih ≥ 3. ali ≥ 4. stopnje niso poročali.

O sindromu sproščanja citokinov so poročali pri 2,9 % odraslih bolnikov z MRD-pozitivno ALL predhodniških celic B (N = 137). O učinkih 3. stopnje so poročali pri 1,5 % in o resnih učinkih pri 1,5 % odraslih bolnikov z MRD-pozitivno ALL predhodniških celic B; o učinkih ≥ 4. stopnje niso poročali.

O sindromu sproščanja citokinov so poročali pri 15,6 % odraslih bolnikov s CD19-pozitivno ALL predhodniških celic B v fazi konsolidacijskega zdravljenja, kjer se je zdravilo BLINCYTO uporabljalo izmenično s kemoterapijo (N = 147). O učinkih ≥ 3. stopnje so poročali pri 4,1 % in o učinkih

≥ 4. stopnje pri 0,7 % odraslih bolnikov s CD19-pozitivno ALL predhodniških celic B v fazi konsolidacijskega zdravljenja.

Sindrom povečane prepustnosti kapilar so opazili pri enem bolniku v klinični študiji faze II pri odraslih bolnikih z recidivno ali refraktarno ALL predhodniških celic B z negativnim Philadelphia kromosomom in pri enem bolniku v klinični študiji faze II pri odraslih bolnikih z MRD-pozitivno ALL predhodniških celic B. Sindroma povečane prepustnosti kapilar niso opazili pri odraslih bolnikih v klinični študiji faze II pri bolnikih z recidivno ali refraktarno ALL predhodniških celic B s pozitivnim Philadelphia kromosomom. O sindromu povečane prepustnosti kapilar so poročali pri

1 bolniku (0,7 %) s CD19-pozitivno ALL predhodniških celic B v fazi konsolidacijskega zdravljenja,

kjer se je zdravilo BLINCYTO uporabljalo izmenično s kemoterapijo (N = 147), učinek je bil

1. stopnje.

   Za informacije o kliničnem obvladovanju sindroma sproščanja citokinov glejte poglavje 4.4.

   Zvišanje jetrnih encimov

   V randomizirani klinični študiji faze III (N = 267) in v klinični študiji faze II z eno samo skupino (N = 189) pri bolnikih z recidivno ali refraktarno ALL predhodniških celic B z negativnim

   Philadelphia kromosomom, zdravljenimi z zdravilom BLINCYTO, so pri 22,4 % bolnikov poročali o zvišanju jetrnih encimov in s tem povezanimi znaki/simptomi. Resni neželeni učinki (kot so zvišanje ALT, zvišanje AST in zvišanje bilirubina v krvi) so se pojavili pri 1,5 % bolnikov, takšni neželeni učinki ≥ 3. stopnje pa pri 13,6 % bolnikov. Mediana časa do pojava prvega učinka je bila 4 dni po uvedbi zdravljenja z zdravilom BLINCYTO.

   O učinkih zvišanja jetrnih encimov so poročali pri 17,8 % odraslih bolnikov z recidivno ali refraktarno ALL predhodniških celic B s pozitivnim Philadelphia kromosomom (N = 45), pri čemer je 2,2 % bolnikov imelo resne učinke. O učinkih ≥ 3. stopnje so poročali pri 13,3 % in o učinkih ≥ 4. stopnje pri 6,7 % odraslih bolnikov z recidivno ali refraktarno ALL predhodniških celic B s pozitivnim Philadelphia kromosomom.

   O učinkih zvišanja jetrnih encimov so poročali pri 12,4 % odraslih bolnikov z MRD-pozitivno ALL predhodniških celic B (N = 137). O učinkih ≥ 3. stopnje so poročali pri 8,0 % in o učinkih ≥ 4. stopnje pri 4,4 % odraslih bolnikov z MRD-pozitivno ALL predhodniških celic B.

   O učinkih zvišanja jetrnih encimov so poročali pri 15,6 % odraslih bolnikov s CD19-pozitivno ALL predhodniških celic B v fazi konsolidacijskega zdravljenja, kjer se je zdravilo BLINCYTO uporabljalo izmenično s kemoterapijo (N = 147). O učinkih ≥ 3. stopnje so poročali pri 8,8 % in o učinkih

   ≥ 4. stopnje pri 2,7 % odraslih bolnikov s CD-19-pozitivno ALL predhodniških celic B v fazi konsolidacijskega zdravljenja.

   Jetrni neželeni učinki so bili na splošno kratkotrajni in so hitro minili, pogosto med neprekinjenim

   nadaljevanjem zdravljenja z zdravilom BLINCYTO.

   Za informacije o kliničnem obvladovanju zvišanja jetrnih encimov glejte poglavje 4.4.

   Pankreatitis

   V kliničnih študijah in po prihodu zdravila BLINCYTO na trg so pri bolnikih, ki so prejemali to zdravilo, poročali o pankreatitisu, ki je bil smrtno nevaren ali se je končal s smrtnim izidom. Mediana časa do pojava je bila 7,5 dni. Za klinično obravnavo pankreatitisa glejte poglavje 4.4.

   Levkoencefalopatija, vključno s progresivno multifokalno levkoencefalopatijo

   Poročali so o primerih levkoencefalopatije. Bolniki, pri katerih se je izvid MRI/CT možganov skladal z levkoencefalopatijo, so imeli ob tem resne neželene učinke, med njimi stanje zmedenosti, tremor, kognitivno motnjo, encefalopatijo in epileptične napade. Kljub možnosti za pojav progresivne multifokalne levkoencefalopatije pa v kliničnih študijah niso poročali o potrjenem primeru multifokalne levkoencefalopatije.

   Pediatrična populacija

   Varnost in učinkovitost zdravila BLINCYTO sta bili pri pediatričnih bolnikih z recidivno ali refraktarno ALL predhodniških celic B z negativnim Philadelphia kromosomom ocenjeni v dveh odprtih študijah: študiji faze I/II z eno samo skupino (MT103-205) in randomizirani, nadzorovani študiji faze III (20120215).

   Študija MT103-205 je bila študija povečevanja/vrednotenja odmerkov pri pediatričnih bolnikih z recidivno ali refraktarno ALL predhodniških celic B v študiji povečevanja/vrednotenja odmerkov faze I/II z eno samo skupino (MT103-205), pri kateri so zdravili 70 bolnikov, starih od 7 mesecev do 17 let, po priporočeni shemi odmerjanja.

   Najpogosteje poročani resni neželeni učinki so bili pireksija (11,4 %), febrilna nevtropenija (11,4 %), sindrom sproščanja citokinov (5,7 %), sepsa (4,3 %), s pripomočkom povezana okužba (4,3 %), preveliko odmerjanje (4,3 %), epileptični napad (2,9 %), dihalna odpoved (2,9 %), hipoksija (2,9 %), pljučnica (2,9 %) in odpoved več organov (2,9 %).

   Neželeni učinki pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z zdravilom BLINCYTO, so bili podobni tistim, ki so jih opazili pri odraslih bolnikih. Neželeni učinki, ki so jih opazili pogosteje (≥ 10 % razlika) pri pediatrični populaciji kot pri odrasli populaciji, so bili anemija, trombocitopenija, levkopenija, pireksija, z infuzijo povezane reakcije, povečanje telesne mase in hipertenzija.

   Vrsta in pogostnost neželenih učinkov sta bili podobni pri različnih pediatričnih podskupinah (spol,

   starost in geografska regija).

   Med uporabo odmerka, večjega od priporočenega odmerka, so v študiji MT103-205 zabeležili smrten primer srčnega popuščanja v okviru smrtno nevarnega sindroma sproščanja citokinov in sindroma lize tumorja, glejte poglavje 4.4.

   Zdravilo BLINCYTO so ocenili tudi pri pediatričnih bolnikih s prvim recidivom ALL predhodniških celic B z visokim tveganjem v randomizirani, nadzorovani, odprti študiji faze III (20120215), pri kateri so zdravili 54 bolnikov, starih od 1 do 18 let, po priporočeni shemi odmerjanja za prvi recidiv

   ALL predhodniških celic B z visokim tveganjem. Varnostni profil zdravila BLINCYTO v

   študiji 20120215 je skladen s profilom pri proučevani pediatrični populaciji z recidivno ali refraktarno ALL predhodniških celic B.

   Druge posebne populacije

   Pri bolnikih, starih ≥ 75 let, je izkušenj z zdravilom BLINCYTO malo. Na splošno je bila varnost zdravljenja z zdravilom BLINCYTO pri starejših bolnikih (≥ 65 let) podobna kot pri mlajših od 65 let. Lahko pa so starejši bolniki dovzetnejši za resne nevrološke učinke, kot so kognitivna motnja, encefalopatija in zmedenost.

   Starejši bolniki z MRD-pozitivno ALL, zdravljeni z zdravilom BLINCYTO, imajo lahko povečano tveganje za hipogamaglobulinemijo v primerjavi z mlajšimi bolniki. Priporočljivo je, da se pri starejših bolnikih med zdravljenjem z zdravilom BLINCYTO spremlja ravni imunoglobulinov.

   Varnost zdravila BLINCYTO pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni raziskana. Imunogenost

   V kliničnih študijah odraslih bolnikov z ALL, zdravljenih z zdravilom BLINCYTO, je imelo pozitiven izvid protiteles proti blinatumomabu manj kot 2 % bolnikov. Izmed bolnikov, pri katerih so se razvila protitelesa proti blinatumomabu, je imela večina in vitro nevtralizacijsko aktivnost. V kliničnih študijah pri pediatričnih bolnikih z recidivno ali refraktarno ALL, zdravljenih z blinatumomabom, niso zaznali protiteles proti blinatumomabu.

   Nastajanje protiteles proti blinatumomabu lahko vpliva na farmakokinetiko zdravila BLINCYTO.

   Na splošno, celota vseh kliničnih dokazov podpira ugotovitev, da protitelesa proti blinatumomabu ne pomenijo nikakršnega kliničnega vpliva na varnost ali učinkovitost zdravila BLINCYTO.

   Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

   Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Zabeleženi so bili primeri prevelikega odmerjanja, vključno z enim bolnikom, ki je prejel 133-kraten priporočeni terapevtski odmerek zdravila BLINCYTO, apliciran v kratkem času. Prevelika odmerjanja so povzročila neželene učinke, ki so se skladali z učinki, opaženimi med uporabo priporočenega terapevtskega odmerka. Med njimi so bili zvišana telesna temperatura, tresenje in glavobol. V primeru prevelikega odmerjanja je treba infundiranje začasno prekiniti, bolnika pa spremljati. Ponovna uvedba zdravila BLINCYTO v pravilnem terapevtskem odmerku pride v poštev, ko vsi toksični učinki minejo, in se ne sme začeti prej kot 12 ur po prekinitvi infundiranja (glejte poglavje 4.2).