Vagirux 10 mikrogramov vaginalne tablete

Zdravljenje atrofije nožnice, ki je posledica pomanjkanja estrogena pri ženskah v postmenopavzi (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo Vagirux se lahko uporablja pri ženskah z ohranjeno maternico ali brez nje.

Odmerjanje

Nožnične okužbe je treba pozdraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Vagirux. Zdravljenje se lahko začne na kateri koli primeren dan.

Začetni odmerek

Ena vaginalna tableta na dan dva tedna.

Vzdrževalni odmerek

Ena vaginalna tableta dvakrat na teden.

Za uvedbo in nadaljevanje zdravljenja postmenopavzalnih simptomov je treba uporabiti najmanjši učinkovit odmerek in ga uporabljati najkrajši možni čas (glejte tudi poglavje 4.4).

Pri zdravilih z estrogenom za vaginalno uporabo, kot je Vagirux, pri katerih sistemska izpostavljenost estrogenu ostaja v mejah, običajnih za postmenopavzo, ni priporočljivo dodajati progestagena (glejte podpoglavje ‘Hiperplazija endometrija in rak na endometriju’ v poglavju 4.4).

Če bolnica pozabi odmerek, ga mora uporabiti takoj, ko se spomni. Dvojnega odmerka se ne sme uporabiti.

Način uporabe

Zdravilo Vagirux se aplicira intravaginalno, kot lokalno estrogensko zdravljenje, z uporabo aplikatorja.

Kako uporabiti zdravilo Vagirux:

1. Aplikator je treba odstraniti iz pretisnega omota.

2. Med držanjem cevi je treba bat aplikatorja povleči, dokler se ne ustavi. Eno vaginalno tableto je

   treba trdno vstaviti v držalo (širok konec) cevi aplikatorja.

3. Aplikator je treba previdno vstaviti v nožnico do točke, kjer začutimo nekaj upora (8-10 cm).

4. Za sprostitev vaginalne tablete je treba bat pritisniti, dokler se ne ustavi. Tableta se bo takoj

   prilepila na steno nožnice. Tableta ne bo izpadla, če bolnica vstane ali hodi.

5. Po vsaki uporabi je treba aplikator pred naslednjo uporabo očistiti. Cev in bat je treba očistiti z blagim milom in temeljito sprati s toplo vodo iz pipe. Cev in bat se morata posušiti na zraku na čisti površini (npr. papirnati brisači).

6. Aplikator je treba uporabljati, dokler se embalaža ne izprazni (18 ali 24-krat). Nato ga je treba

   odvreči med gospodinjske odpadke.

• Rak dojke, v anamnezi ali sum nanj,

• estrogensko odvisni maligni tumorji (npr. rak endometrija), v anamnezi ali sum nanje,

• nepojasnjena krvavitev iz spolovil,

• nezdravljena hiperplazija endometrija,

• predhodna ali obstoječa venska trombembolija (globoka venska tromboza, pljučna embolija),

• znana trombofilna motnja (npr. pomanjkanje proteina C, proteina S ali antitrombina (glejte poglavje 4.4)),

• aktivna ali nedavna arterijska trombembolična bolezen (npr. angina pektoris, miokardni infarkt),

• akutna bolezen jeter ali bolezen jeter v anamnezi, če se testi jetrne funkcije niso normalizirali,

• znana preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1

• porfirija.

Za zdravljenje postmenopavzalnih simptomov je HNZ (hormonsko nadomestno zdravljenje)

dovoljeno uvesti le v primeru simptomov, ki neugodno vplivajo na kakovost življenja. V vseh primerih je treba tveganja in koristi natančno oceniti vsaj enkrat na leto; HNZ se sme nadaljevati le, dokler koristi odtehtajo tveganja.

Zdravniški pregled in spremljanje

Pred začetkom ali ponovno uvedbo hormonskega zdravljenja je treba vzeti popolno osebno in

družinsko zdravstveno anamnezo. Klinični pregled (vključno z ginekološkim pregledom in pregledom dojk) se mora opirati na dobljene podatke ter na kontraindikacije in opozorila za uporabo. Med zdravljenjem so priporočljivi redni pregledi; njihovo pogostnost in naravo je treba prilagoditi posameznici. Ženskam je treba pojasniti, o kakšnih spremembah v dojkah morajo obvestiti svojega zdravnika ali medicinsko sestro (glejte spodaj poglavje ‘Rak na dojki’). Preiskave, vključno s primernimi metodami slikanj, npr. mamografijo, je treba opravljati v skladu z veljavnimi smernicami in jih prilagoditi kliničnim potrebam posameznice.

Farmakokinetične značilnosti zdravila Vagirux kažejo, da je sistemska absorpcija estradiola med zdravljenjem zelo nizka (glejte poglavje 5.2); ker pa je to zdravilo za HNZ, je treba upoštevati naslednje, še zlasti v primeru dolgotrajne ali ponavljajoče se uporabe tega zdravila.

Stanja, ki zahtevajo nadzor

Bolnico je treba natančno nadzirati, če je katero od spodaj naštetih stanj prisotno, se je pojavilo v preteklosti oz. se je poslabšalo med nosečnostjo ali predhodnim hormonskim zdravljenjem. Upoštevati je treba, da se lahko med zdravljenjem z estrogeni ponovijo ali poslabšajo naslednje bolezni, zlasti:

• leiomiomi (maternični miomi) ali endometrioza,

• dejavniki tveganja za trombembolične motnje (glejte spodaj),

• dejavniki tveganja za estrogensko odvisne tumorje, npr. dedna dispozicija za raka dojke v prvem kolenu,

• hipertenzija,

• bolezni jeter (npr. adenom jeter),

• diabetes mellitus s prizadetostjo žil ali brez nje,

• holelitiaza,

• migrena ali (hud) glavobol,

• sistemski eritematozni lupus,

• hiperplazija endometrija v anamnezi (glejte spodaj),

• epilepsija,

• astma,

• otoskleroza.

  Farmakokinetične značilnosti zdravila Vagirux kažejo, da je sistemska absorpcija estradiola med zdravljenjem zelo nizka (glejte poglavje 5.2). Zato sta ponovitev ali poslabšanje omenjenih bolezni manj verjetna kot med sistemskim zdravljenjem z estrogeni.

  Razlogi za takojšnjo opustitev zdravljenja

  Zdravljenje je treba prekiniti, če se odkrije kontraindikacija ali se pojavi kaj od naslednjega:

• zlatenica ali poslabšanje delovanja jeter,

• pomembno zvišanje krvnega tlaka,

• novonastali glavobol migrenskega tipa,

• nosečnost.

Hiperplazija endometrija in rak na endometriju

Ženske z ohranjeno maternico, ki so bile predhodno zdravljene z neoponiranimi estrogeni, je treba posebno skrbno pregledati, da bi pred začetkom zdravljenja z zdravilom Vagirux odkrili morebitno hiperstimulacijo ali malignom endometrija.

Med dolgotrajno uporabo samih estrogenov se pri ženskah z ohranjeno maternico poveča tveganje za hiperplazijo endometrija in karcinoma na njem. Pri zdravilih z estrogenom za vaginalno uporabo, kot je Vagirux, pri katerih sistemska izpostavljenost estrogenu ostaja v mejah, običajnih za postmenopavzo, ni priporočljivo dodajati progestagena.

Med uporabo estradiol 10 mikrogramov vaginalnih tablet lahko pri nekaterih bolnicah pride do nizke sistemske absorpcije, še posebej v prvih dveh tednih uporabe enkrat na dan. Toda povprečna plazemska koncentracija estradiola (E2) v plazmi (Cave(0-24)) je ostala pri vseh preiskovankah ob vseh dneh ocenjevanja znotraj normalnega postmenopavzalnega območja (glejte poglavje 5.2).

Varnost endometrija pri dolgotrajni (več kot enoletni) ali ponavljajoči se lokalni uporabi estrogena v nožnici je negotova. Zato je treba v primeru ponavljajoče se uporabe zdravljenje ponovno oceniti vsaj enkrat na leto. Posebno pozornost je pri tem treba nameniti morebitnim simptomom hiperplazije endometrija ali karcinoma endometrija.

Splošno pravilo je, da se estrogenskega nadomestnega zdravljenja ne predpisuje za več kot eno leto, ne da bi opravili dodaten klinični pregled, vključno z ginekološkim. Če se kadar koli med zdravljenjem pojavi vmesna krvavitev ali krvavkast izcedek, je treba razlog raziskati; to lahko obsega tudi biopsijo

endometrija za izključitev endometrijskega malignoma. Bolnici je treba naročiti, da se mora

posvetovati z zdravnikom, če se ji med zdravljenjem z zdravilom Vagirux pojavi krvavitev ali

krvavkast izcedek.

Stimulacija z neoponiranimi estrogeni lahko povzroči predmaligno ali maligno spremembo rezidualnih žarišč endometrioze. Pri ženskah, histerektomiranih zaradi endometrioze, se zato pri uporabi tega zdravila svetuje previdnost, zlasti če je znano, da imajo rezidualno endometriozo.

Naslednja tveganja so povezana s sistemskim HNZ in se v manjši meri nanašajo na estrogenske

izdelke za vaginalno uporabo, pri katerih sistemska izpostavljenost estrogenu ostane znotraj

normalnega postmenopavzalnega območja. Vendar jih je treba upoštevati v primeru dolgotrajne ali

večkratne uporabe tega izdelka.

Rak na dojki

Epidemiološki dokazi iz velike metaanalize ne kažejo na povečano tveganje za raka dojke pri ženskah brez raka dojke v anamnezi, ki uporabljajo majhne odmerke vaginalno apliciranih estrogenov. Ni znano, ali majhni odmerki vaginalno apliciranih estrogenov spodbujajo ponovitev raka dojke.

Rak na jajčniku

Rak na jajčniku se pojavlja veliko redkeje kot rak na dojki.

Epidemiološki podatki iz obširne metaanalize kažejo rahlo zvečano tveganje pri ženskah, ki uporabljajo samo estrogensko sistemsko HNZ, kar postane očitno po petih letih uporabe in se po prenehanju sčasoma zmanjša.

Venska trombembolija

Sistemsko HNZ je povezano z 1,3- do 3-krat večjim tveganjem za vensko trombembolijo (VTE), tj. globoko vensko trombozo ali pljučno embolijo. Takšni dogodki so verjetnejši v prvem letu HNZ kot pozneje (glejte poglavje 4.8).

Bolnice z znanimi trombofilnimi stanji imajo večje tveganje za VTE. HNZ lahko prispeva k temu tveganju, zato je pri takšnih bolnicah HNZ kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Med splošno priznanimi dejavniki tveganja za VTE so jemanje estrogenov, starost, večje operacije, podaljšana imobilizacija, debelost (indeks telesne mase > 30 kg/m²), nosečnost/poporodno obdobje, sistemski eritematozni lupus in rak. O morebitni vlogi varikoznih ven pri VTE ni soglasja.

Tako kot pri vseh pooperacijskih bolnikih je treba pozornost nameniti preventivnim ukrepom za preprečitev VTE po operacijah. Če je verjetno, da bo elektivni operaciji sledila dolgotrajna imobilizacija, je priporočljivo HNZ prekiniti od 4 do 6 tednov prej. Zdravljenja se ne sme znova začeti, dokler ni ženska povsem mobilna.

Ženskam brez osebne anamneze VTE, ki imajo sorodnika z anamnezo tromboze v zgodnji starosti v prvem kolenu, je mogoče ponuditi presejalno testiranje; v tem primeru je treba žensko natančno

seznaniti z omejitvami takšnega testiranja (presejanje odkrije le del trombofilnih motenj).

HNZ je kontraindicirano, če je pri družinskih članih ugotovljena s trombozo povezana trombofilna motnja ali če je motnja ‘huda’ (npr. pomanjkanje antitrombina, proteina S ali proteina C, ali kombinacija motenj).

Pri ženskah, ki že prejemajo dolgotrajno antikoagulantno zdravljenje, je treba koristi in tveganja HNZ natančno pretehtati.

Če se VTE pojavi po uvedbi zdravljenja, je treba prekiniti jemanje zdravila. Bolnicam je treba naročiti, da se morajo takoj posvetovati z zdravnikom, če opazijo možne simptome trombembolije (npr. boleča oteklost noge, nenadna bolečina v prsih, dispneja).

Bolezen koronarnih arterij

Randomizirana kontrolirana preskušanja niso pokazala povečanja tveganja za bolezen koronarnih arterij pri histerektomiranih ženskah, ki uporabljajo samo estrogensko sistemsko HNZ.

Ishemična možganska kap

Sistemsko samo estrogensko zdravljenje je povezano z do 1,5-krat večjim tveganjem za ishemično možgansko kap. Relativno tveganje se s starostjo ali trajanjem menopavze ne spreminja. Ker pa je

izhodiščno tveganje za možgansko kap močno odvisno od starosti, se celokupno tveganje za

možgansko kap pri uporabnicah HNZ s starostjo povečuje (glejte poglavje 4.8).

Druga stanja

Estrogeni lahko povzročijo zastajanje tekočine, zato je treba bolnice z motenim delovanjem srca ali

ledvic skrbno spremljati.

Ženske, ki že imajo hipertrigliceridemijo, je treba med nadomeščanjem estrogenov ali hormonskim nadomestnim zdravljenjem skrbno spremljati, ker so pri tej motnji med estrogenskim zdravljenjem poročali o redkih primerih velikega zvišanja trigliceridov v plazmi, ki so vodili v pankreatitis.

Eksogeni estrogeni lahko povzročijo ali poslabšajo simptome dednega in pridobljenega angioedema.

Estrogeni zvišajo raven vezalnega globulina za tiroksin (TBG – thyroid binding globulin) in tako zvišajo raven celotnega ščitničnega hormona v obtoku, merjenega z beljakovinsko vezanim jodom (PBI – protein-bound iodine), koncentracijo T4 (s kolono ali radioimunskim preizkusom) ali

koncentracijo T3 (z radioimunskim preizkusom). Vezava T3 na smolo je zmanjšana, kar odraža

zvišanje TBG. Koncentraciji prostega T4 in T3 sta nespremenjeni. Zvišane so lahko še druge vezavne beljakovine v serumu, tj. vezalni globulin za kortikoide (CBG – corticoid binding globulin), kar povzroči zvišanje kortikosteroidov v obtoku, in vezalni globulin za spolne hormone (SHBG – sex-hormone-binding globulin), kar povzroči zvišanje spolnih steroidov v obtoku. Koncentracije prostih

ali biološko aktivnih hormonov se ne spremenijo. Zvišajo se lahko druge beljakovine v plazmi

(angiotenzinogen/reninski substrat, alfa-I-antitripsin, ceruloplazmin).

Minimalna sistemska absorpcija estradiola, apliciranega lokalno v nožnico (glejte poglavje 5.2), bo verjetno v manjši meri vplivala na plazemske vezalne proteine kot sistemska aplikacija hormonov.

Uporaba HNZ ne izboljša kognitivne funkcije. Nekateri izsledki preskušanja WHI kažejo, da je

tveganje za možno demenco večje pri ženskah, ki začnejo uporabljati stalno kombinirano ali samo

estrogensko HNZ po 65. letu starosti.

Intravaginalni aplikator lahko povzroči manjšo lokalno poškodbo, zlasti pri ženskah z resno atrofijo nožnice.

Izsledkov o tveganjih, povezanih z uporabo HNZ za zdravljenje prezgodnje menopavze, je malo. Ker pa je celokupno tveganje pri mlajših ženskah manjše, je lahko razmerje med koristmi in tveganji pri njih ugodnejše kot pri starejših ženskah.

Zaradi vaginalne aplikacije in minimalne sistemske absorpcije je malo verjetno, da bi prišlo do kakršnih koli klinično pomembnih interakcij z zdravilom Vagirux. Vendar je treba upoštevati interakcije z drugimi lokalno uporabljenimi vaginalnimi zdravljenji.

Nosečnost

Zdravilo Vagirux ni indicirano med nosečnostjo. Če ženska med uporabo zdravila Vagirux zanosi, je treba zdravljenje takoj prekiniti. Izsledki večine doslej opravljenih epidemioloških študij, relevantnih glede naključne izpostavljenosti ploda estrogenu, ne kažejo teratogenih ali fetotoksičnih učinkov.

Dojenje

Zdravilo Vagirux ni indicirano med dojenjem.

Ni znano, da bi zdravilo Vagirux vplivalo na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Neželeni učinki v kliničnih preskušanjih

V kliničnih preskušanjih je bilo z estradiol 10 mikrogramov vaginalnimi tabletami zdravljenih več kot 673 bolnic, vključno z več kot 497 bolnicami, ki so bile zdravljene do 52 tednov. 6-tedensko klinično preskušanje z zdravilom Vagirux, v katerem je sodelovalo skupaj 430 bolnic, je potrdilo profil

neželenih učinkov, znan iz začetnih kliničnih preskušanj.

Z estrogeni povezani neželeni učinki, npr. bolečine v dojkah, periferni edemi in postmenopavzalne krvavitve, so se pri zdravljenju z estradiol 10 mikrogramov vaginalnimi tabletami pojavljali zelo redko, podobno kot pri placebu, če pa se pojavijo, so najverjetnejši na začetku zdravljenja.

Spodaj so navedeni neželeni učinki, ki so se pri uporabnicah zdravila estradiol 10 mikrogramov vaginalne tablete pojavljali pogosteje kot pri uporabnicah placeba in ki so verjetno povezani z zdravljenjem.

Izkušnje iz obdobja trženja

Poleg zgoraj navedenih neželenih učinkov zdravila so bili za bolnice, zdravljene z zdravilom estradiol 25 mikrogramov vaginalne tablete, spontano prijavljeni še spodaj opisani; obravnavajo se kot morda povezani z zdravljenjem. Pogostnost prijav teh spontanih neželenih učinkov je zelo redka (< 1/10.000 bolnic-let).

• Benigne, maligne in neopredeljene neoplazme (vključno s cistami in polipi): rak dojke, rak

  endometrija,

• bolezni imunskega sistema: splošne preobčutljivostne reakcije (npr. anafilaktična reakcija/šok),

• presnovne in prehranske motnje: zastajanje tekočine,

• psihiatrične motnje: nespečnost,

• bolezni živčevja: poslabšanje migrene,

• žilne bolezni: globoka venska tromboza,

• bolezni prebavil: diareja,

• bolezni kože in podkožja: urtikarija, eritematozni izpuščaj, pruritični izpuščaj, genitalni pruritus,

• bolezni reproduktivnega sistema in dojk: hiperplazija endometrija, draženje nožnice, bolečine v nožnici, vaginizem, nožnična razjeda,

• splošne težave in spremembe na mestu aplikacije: neučinkovitost zdravila,

• preiskave: zvečanje telesne mase, zvišanje ravni estrogena v krvi.

  V povezavi s sistemskim estrogenskim/progestagenskim zdravljenjem so bili opisani drugi neželeni

  učinki. Ocene tveganja temeljijo na sistemski izpostavljenosti, zato ni znano, koliko veljajo za lokalne

  načine zdravljenja:

• bolezen žolčnika,

• bolezni kože in podkožja: kloazma, multiformni eritem, nodozni eritem, žilna purpura,

• možna demenca po 65. letu starosti (glejte poglavje 4.4).

Razredni učinki, povezani s sistemskim HNZ

Naslednja tveganja so povezana s sistemskim HNZ in se v manjši meri nanašajo na estrogenske izdelke za vaginalno uporabo, pri katerih sistemska izpostavljenost estrogenu ostaja v običajnem postmenopavzalnem območju.

Tveganje za raka na jajčniku

Uporaba sistemskega HNZ je povezana z rahlo zvečanim tveganjem za diagnosticiranje raka na jajčniku (glejte poglavje 4.4).

Pri metaanalizi 52 epidemioloških študij so poročali o povečanem tveganju za raka na jajčniku pri ženskah, ki trenutno uporabljajo HNZ, v primerjavi z ženskami, ki niso nikoli uporabljale HNZ

(relativno tveganje: 1,43; 95 % IZ: 1,31-1,56). Pri ženskah, starih od 50 do 54 let, je 5-letna uporaba HNZ povzročila približno en dodaten primer na 2.000 uporabnic. Pri ženskah, starih od 50 do 54 let, ki ne uporabljajo HNZ, bodo v 5-letnem obdobju diagnosticirali raka na jajčniku pri približno dveh ženskah od 2.000.

Tveganje za vensko trombembolijo

Sistemsko HNZ je povezano z 1,3- do 3-krat večjim relativnim tveganjem za nastanek venske trombembolije (VTE), tj. globoke venske tromboze ali pljučne embolije. Pojav takšnega dogodka je

verjetnejši v prvem letu uporabe HNZ (glejte poglavje 4.4). Rezultati študij WHI so prikazani spodaj.

Študije WHI – dodatno tveganje za VTE med 5-letno uporabo

* Študija pri ženskah brez maternice. Tveganje za ishemično možgansko kap

Uporaba sistemskega HNZ je povezana z do 1,5-krat večjim relativnim tveganjem za ishemično možgansko kap. Tveganje za možgansko kap zaradi krvavitve (hemoragično kap) se med HNZ ne poveča.

To relativno tveganje ni odvisno od starosti ali trajanja uporabe. Ker pa je izhodiščno tveganje močno

odvisno od starosti, se celokupno tveganje za možgansko kap pri uporabnicah HNZ s starostjo povečuje (glejte poglavje 4.4).

Študije WHI skupaj – dodatno tveganje za ishemično možgansko kap* v 5 letih uporabe

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Zdravilo Vagirux je namenjeno za intravaginalno uporabo, odmerek estradiola pa je zelo majhen. Preveliko odmerjanje je zato malo verjetno, če pa se zgodi, je zdravljenje simptomatsko.