Byfavo 20 mg prašek za raztopino za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▲
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Byfavo 20 mg
Remimazolam smejo dajati le zdravstveni delavci z izkušnjami s sedacijo. Bolnika mora ves čas spremljati zdravstveni delavec, ki ne sodeluje pri izvajanju posega in katerega edina naloga je spremljanje bolnika. To osebje mora biti usposobljeno za zaznavanje in obravnavanje obstrukcije dihalnih poti, hipoventilacije in apneje, vključno z vzdrževanjem dihalnih poti bolnika, podporno ventilacijo in srčno-žilnim oživljanjem. Neprekinjeno je treba spremljati delovanje bolnikovih dihal in srca. Na voljo morajo biti reanimacijska zdravila ter oprema za obnovitev prehodnosti dihalnih poti, in vrečka/ventil/maska za ventilacijo, primerni za starost in velikost bolnika. Zdravilo za odpravljanje učinka benzodiazepinov (flumazenil) mora biti na voljo za takojšnjo uporabo.
Odmerjanje
Odmerek remimazolama je treba za vsakega posameznega bolnika titrirati do učinkovitega odmerka, ki zagotavlja želeno stopnjo sedacije in najmanjšo raven neželenih učinkov (glejte preglednico 1). Po potrebi se lahko dajo dodatni odmerki za vzpostavljanje ali vzdrževanje želene stopnje sedacije. Pred vsakim dodatnim odmerkom je treba počakati najmanj 2 minuti, da se v celoti oceni sedativni učinek. Če 5 odmerkov remimazolama v 15 minutah ne zagotovi želene stopnje sedacije, je treba razmisliti o uporabi dodatnega ali drugega sedativa. Za remimazolam je značilna hitra vzpostavitev in prekinitev sedacije. V kliničnih preskušanjih je bil višek sedacije dosežen v 3-3,5 minutah po začetnem bolusnem odmerku, bolniki pa so bili popolnoma prebujeni 12-14 minut po zadnjem odmerku remimazolama.
Znano je, da sočasna uporaba opioidov poveča sedativni učinek remimazolama in zmanjša
ventilacijski odziv na stimulacijo z ogljikovim dioksidom (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Preglednica 1: Smernice za odmerjanje za odrasle*
| Odrasli, stari < 65 let | Starejši bolniki, stari ≥ 65 let in/ali z oceno ASA-PS# III–IV in/alitelesno maso < 50 kg | |
| Proceduralna sedacijaz opioidom** | Indukcija Dajanje opioida*Počakajte 1–2 minZačetni odmerek:Injiciranje: 5 mg (2 ml) v 1 minutiPočakajte 2 minuti | Indukcija Dajanje opioida*Počakajte 1–2 minZačetni odmerek:Injiciranje: 2,5–5 mg (1–2 ml) v 1 minutiPočakajte 2 minuti |
| Vzdrževanje/titracijaInjiciranje: 2,5 mg (1 ml) v 15 sekundah | Vzdrževanje/titracijaInjiciranje: 1,25–2,5 mg (0,5−1 ml) v15 sekundah | |
| Največji skupni odmerek, ki so ga uporabili v kliničnih preskušanjih, je bil 33 mg. | Največji skupni odmerek, ki so ga uporabili v kliničnih preskušanjih, je bil17,5 mg. | |
| Proceduralna sedacija brez opioida | IndukcijaInjiciranje: 7 mg (2,8 ml) v 1 minutiPočakajte 2 minuti | IndukcijaInjiciranje: 2,5–5 mg (1–2 ml) v 1 minutiPočakajte 2 minuti |
| Vzdrževanje/titracijaInjiciranje: 2,5 mg (1 ml) v 15 sekundah | Vzdrževanje/titracijaInjiciranje: 1,25–2,5 mg (0,5−1 ml) v15 sekundah | |
| Največji skupni odmerek, ki so ga uporabili v kliničnih preskušanjih, je bil 33 mg. | Največji skupni odmerek, ki so ga uporabili v kliničnih preskušanjih, je bil 17,5 mg. |
* Za uporabo pri bolnikih, ki sočasno jemljejo opioide, snovi, ki povzročajo depresijo osrednjega živčevja, alkohol ali
benzodiazepine, glejte poglavje 4.4.
** npr. 50 mikrogramov fentanila ali ustrezno zmanjšanega odmerka za starejše ali oslabljene bolnike. Za odmerke fentanila, ki so jih uporabljali v kliničnih preskušanjih, glejte poglavje 5.1.
# Telesno stanje po lestvici ameriškega združenja anesteziologov (American Society of Anesthesiologists Physical Status)
Posebne populacije
Starejši bolniki, bolniki z oceno ASA-PS III–IV (American Society of Anesthesiologists Physical Status [telesno stanje po lestvici ameriškega združenja anesteziologov]) in bolniki s telesno maso < 50 kg Starejši bolniki in bolniki z oceno ASA-PS III–IV bodo morda bolj občutljivi na učinke sedativov.
Pred uporabo remimazolama je pri odločanju o prilagoditvi odmerka za posameznega bolnika še posebej pomembna pozorna ocena celotnega stanja bolnikov, starih ≥ 65 let in ali z oceno ASA-PS III–IV, zlasti, če imajo majhno telesno maso (< 50 kg), (glejte poglavje 4.4).
Ledvična okvara
Prilagoditev odmerka ni potrebna pri nobeni stopnji ledvične okvare (vključno z bolniki s stopnjo
glomerulne filtracije [GFR] < 15 ml/min).
Jetrna okvara
Encim, ki presnavlja remimazolam (karboksilesteraza-1 [CES-1]), je predvsem v jetrih, zato stopnja jetrne okvare vpliva na očistek remimazolama (glejte poglavje 5.2). Prilagoditev odmerka pri bolnikih z blago (stopnja 5 ali 6 po Child-Pughovi lestvici) ali zmerno (stopnja 7 do 9 po Child-Pughovi lestvici) jetrno okvaro ni priporočljiva. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (stopnja 10 do 15 po Child-Pughovi lestvici; na voljo so podatki samo 3 preskušancev iz kliničnih preskušanj) so lahko klinični učinki povečani in trajajo dlje kot pri zdravih preskušancih. Prilagoditev odmerka ni potrebna, vendar je treba skrbno pozornost nameniti časovnemu razporedu titriranja odmerka, remimazolam pa je treba pri teh bolnikih pozorno titrirati do učinka (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost remimazolama pri otrocih, starih od 0 do < 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Remimazolam je namenjen intravenski uporabi. Remimazolam je treba pred uporabo rekonstituirati z raztopino natrijevega klorida (0,9 %) za injiciranje.
Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem in dajanje z drugimi tekočinami glejte
poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino, druge benzodiazepine ali katero koli pomožno snov, navedeno v
poglavju 6.1.
Nestabilna miastenija gravis.
Kardiorespiratorni neželeni učinki
Pri uporabi remimazolama so poročali o kardiorespiratornih neželenih učinkih, vključno z respiratorno depresijo, bradikardijo in hipotenzijo. Uporaba remimazolama je lahko povezana s prehodnim povečanjem srčne frekvence (10–20 utripov na minuto), ki se lahko začne že 30 sekund po začetku odmerjanja (kar ustreza času največje koncentracije remimazolama) in preneha v približno 30 minutah po koncu dajanja. To povečanje srčne frekvence sovpada z znižanjem krvnega tlaka in lahko vpliva na popravek intervala QT za srčni utrip, kar posledično povzroči majhno podaljšanje vrednosti QTcF v prvih nekaj minutah po odmerjanju.
Posebna pozornost je potrebna pri starejših bolnikih (starih ≥ 65 let), bolnikih z okvarjenim
delovanjem dihal in/ali srca ali bolnikih s splošno slabšim zdravstvenim stanjem (glejte poglavje 4.2). Sočasna uporaba opioidov
Sočasna uporaba remimazolama in opioidov lahko povzroči globoko sedacijo, respiratorno depresijo, komo in smrt. Pri bolnikih z dolgotrajnejšo uporabo opioidov se priporoča previdnost; ne sme se predpostaviti, da bodo ti učinki oslabljeni (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba alkohola/zdravil, ki povzročajo depresijo osrednjega živčevja
Sočasni uporabi remimazolama in alkohola in/ali zdravil, ki povzročajo depresijo osrednjega živčevja, se je treba izogniti. Uživanju alkohola se je treba izogibati 24 ur pred uporabo remimazolama. Takšna sočasna uporaba lahko okrepi klinične učinke remimazolama, vključno s hudo sedacijo ali klinično pomembno respiratorno depresijo (glejte poglavje 4.5).
Kronična uporaba zdravil, ki povzročajo depresijo osrednjega živčevja
Pri bolnikih, ki prejemajo dolgotrajno terapijo z benzodiazepini (npr. zaradi nespečnosti ali anksiozne motnje), se lahko razvije toleranca za sedativne učinke remimazolama. Zato bo za doseganje želene stopnje sedacije morda potreben večji kumulativni odmerek remimazolama. Priporočljivo je upoštevati režim titriranja v poglavju 4.2 in zdravilo titrirati na podlagi bolnikovega sedativnega odziva, dokler se ne doseže želena stopnja sedacije (glejte poglavje 4.5).
Spremljanje
Remimazolam smejo dajati le zdravstveni delavci z izkušnjami s sedacijo, ki niso vključeni v izvajanje posega, v okolju, kjer je na voljo vsa oprema za spremljanje ter podporo respiratorne in srčno-žilne funkcije. Osebje, ki daje zdravilo, mora biti ustrezno usposobljeno za prepoznavanje in obravnavo pričakovanih neželenih učinkov, vključno z respiratorno depresijo in srčnim oživljanjem (glejte poglavje 4.2). Bolnike je treba med posegom in po njem pozorno spremljati glede morebitnih znakov in simptomov respiratorne depresije in sedacije. Zdravnik tudi mora poznati običajni čas, ki so ga bolniki v kliničnih preskušanjih potrebovali za okrevanje od učinkov remimazolama in sočasno uporabljenega opioida (glejte poglavje 5.1), vendar je pri posameznih bolnikih lahko ta čas različen.
Bolnike je treba pozorno spremljati, dokler zdravnik ne oceni, da so zadostno okrevali. Amnezija
Remimazolam lahko povzroči anterogradno amnezijo. Amnezija, če traja dlje časa, lahko povzroči težave pri ambulantnih bolnikih, ki bodo odpuščeni po posegu. Po uporabi remimazolama sme zdravnik bolnika odpustiti iz bolnišnice ali ordinacije šele po ustreznem posvetovanju in podpori.
Jetrna okvara
Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro so lahko zaradi zmanjšanega očistka klinični učinki povečani in trajajo dlje (glejte poglavje 5.2). Posebna pozornost je potrebna pri časovnem razporedu titracije odmerka (glejte poglavje 4.2). Ti bolniki so lahko bolj dovzetni za respiratorno depresijo (glejte poglavje 4.8).
Miastenija gravis
Pri uporabi remimazolama pri bolnikih z miastenijo gravis je potrebna posebna pozornost (glejte poglavje 4.3).
Zloraba drog in fizična odvisnost
Remimazolam lahko povzroči zlorabo in odvisnost. To je treba upoštevati pri predpisovanju ali uporabi remimazolama, kadar obstaja skrb zaradi povečanega tveganja za napačno uporabo ali zlorabo.
Pomožne snovi
Dekstran
Ena viala tega zdravila vsebuje 79,13 mg dekstrana 40 za injiciranje. Dekstrani lahko pri nekaterih
bolnikih povzročijo anafilaktične/anafilaktoidne reakcije.
Farmakokinetične interakcije med zdravili
Remimazolam presnavlja encim CES, tip 1A. Študij interakcij med zdravili in vivo niso izvedli. Podatki, pridobljeni in vitro, so povzeti v poglavju 5.2.
Farmakodinamične interakcije med zdravili
Povečana sedacija pri sočasni uporabi snovi, ki povzročajo depresijo osrednjega živčevja, in opioidov Sočasna uporaba remimazolama z opioidi in snovmi, ki povzročajo depresijo osrednjega živčevja, vključno z alkoholom, bo verjetno povzročila povečano sedacijo in kardiorespiratorno depresijo.
Primeri vključujejo derivate opiatov (ki se uporabljajo kot analgetiki, antitusiki ali substitucijska
terapija), antipsihotike, druge benzodiazepine (ki se uporabljajo kot anksiolitiki ali uspavala),
barbiturate, propofol, ketamin, etomidat; sedativne antidepresive, H1-antihistaminike, ki niso bili
uporabljeni pred kratkim, in zdravila proti hipertenziji, ki delujejo na osrednje živčevje.
Sočasna uporaba remimazolama in opioidov lahko povzroči globoko sedacijo in respiratorno depresijo. Pri bolnikih je treba spremljati morebitne znake respiratorne depresije in globino sedacije (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Uživanju alkohola se je treba izogibati 24 ur pred uporabo remimazolama, ker lahko znatno okrepi
sedativni učinek remimazolama (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
Podatkov o uporabi remimazolama pri nosečnicah ni oziroma jih je malo (manj kot 300 izidov
nosečnosti).
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Byfavo bolje izogibati.
Dojenje
Ni znano, ali se remimazolam in njegov glavni presnovek (CNS7054) izločata v materino mleko. Razpoložljivi toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje remimazolama in CNS7054 v mleko (za podrobnosti glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ne moremo izključiti; zato se je treba izogibati dajanju remimazolama ženskam, ki dojijo. Če je treba uporabiti remimazolam, je priporočljivo prekiniti dojenje za 24 ur po njegovi uporabi.
Plodnost
Podatki o učinku remimazolama na plodnost pri človeku niso na voljo. V študijah pri živalih uporaba remimazolama ni imela vpliva na razmnoževanje ali plodnost (glejte poglavje 5.3).
Remimazolam ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Preden bolnik prejme remimazolam, ga je treba opozoriti, da ne sme voziti ali upravljati strojev, dokler popolnoma ne okreva. Zdravnik se mora na podlagi podatkov iz ključnih kliničnih preskušanj odločiti, kdaj gre lahko bolnik domov ali nadaljuje z normalnimi aktivnostmi (glejte poglavje 5.1). Priporočljivo je, da bolnik ob odpustu iz bolnišnice prejme ustrezna navodila in podporo (glejte poglavje 4.4).
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki pri bolnikih, ki so intravensko prejemali remimazolam, o katerih so najpogosteje poročali, so hipotenzija (37,2 %), respiratorna depresija (13,1 %) in bradikardija (6,8 %). V klinični praksi je treba uporabiti previdnostne ukrepe za obravnavo teh neželenih učinkov (glejte poglavje 4.4).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki, povezani z intravensko uporabo remimazolama, ki so jih opazili v nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri proceduralni sedaciji in v obdobju trženja, so predstavljeni v preglednici 2 glede na klasifikacijo organov v sistemu MedDRA in pogostnost. Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni od najbolj do najmanj resnih. Neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki
(≥ 1/10.000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih
podatkov).
Preglednica 2: Seznam neželenih učinkov v preglednici
| Bolezni imunskega sistema neznana | anafilaktična reakcija |
| Bolezni živčevjapogosti pogostiobčasni | glavobol omoticasomnolenca |
| Srčne boleznipogosti | bradikardija1* |
| Žilne boleznizelo pogosti | hipotenzija2* |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostorazelo pogostiobčasni | respiratorna depresija3* kolcanje |
| Bolezni prebavilpogosti pogosti | navzea bruhanje |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije občasniobčasni | mrzlicaobčutek mrazenja |
1 Bradikardija vključuje naslednje identificirane dogodke: bradikardija, sinusna bradikardija in zmanjšanje srčne frekvence.
2 Hipotenzija vključuje naslednje identificirane dogodke: hipotenzija, diastolična hipotenzija, znižanje krvnega tlaka, znižanje sistoličnega krvnega tlaka in zmanjšanje diastoličnega krvnega tlaka.
3 Respiratorna depresija vključuje naslednje identificirane dogodke: hipoksija, zmanjšanje frekvence dihanja, respiratorna acidoza, bradipneja, dispneja, zmanjšanje nasičenosti s kisikom, nenormalni zvoki pri dihanju, hipopneja, respiratorna depresija in dihalna stiska.
* Glejte opis izbranih neželenih učinkov
Opis izbranih neželenih učinkov
Neželeni učinki, o katerih so poročali, hipotenzija, respiratorna depresija in bradikardija so zdravstveni koncepti, ki zajemajo skupino dogodkov (glejte opombe 1–3 v preglednici 2); incidenca tistih, o katerih so poročali pri vsaj 1 % bolnikov, ki so prejemali remimazolam, je predstavljena v preglednici 3 po resnosti:
Preglednica 3: Izbrani neželeni učinki
| Neželeni učinkiIzraz za dogodek, o kateremso poročali | Blagi | Zmerni | Hudi |
| bradikardija | |||
| bradikardija | 6,0 % | 0,1 % | 0,4 % |
| hipotenzija | |||
| hipotenzija | 30,1 % | 1,1 % | 0,1 % |
| diastolična hipotenzija | 8,7 % | 0 | 0 |
| respiratorna depresija | |||
| hipoksija | 8,0 % | 0,9 % | 0,3 % |
| zmanjšana frekvenca dihanja | 1,5 % | 0,4 % | 0 |
Druge posebne populacije
Starejši bolniki in bolniki z oceno ASA-PS III–IV
V nadzorovanih preskušanjih pri proceduralni sedaciji je bila pogostnost dogodkov, vključenih v izraza hipotenzija in respiratorna depresija, pri bolnikih, starih ≥ 65 let, večja kot pri bolnikih, mlajših od 65 let (47,0 % v primerjavi s 33,3 % za hipotenzijo in 22,8 % v primerjavi z 9,0 % za respiratorno
depresijo). Pri bolnikih z oceno ASA-PS III–IV je bila pogostnost hipotenzije (43,6 % v primerjavi s 35,6 %) in respiratorne depresije (17,6 % v primerjavi z 11,8 %) večja kot pri bolnikih z oceno ASA-PS I–II. Starost in višja ocena ASA-PS nista bili povezani z večjo pogostnostjo bradikardije. Glejte tudi poglavji 4.2 in 4.4.
Bolniki z okvaro jeter
O respiratorni depresiji (hipoksiji/zmanjšanju nasičenosti s kisikom) so poročali pri 2 od 8 preskušancev z zmerno jetrno okvaro in 1 od 3 preskušancev s hudo jetrno okvaro, ki so bili vključeni v namensko preskušanje za oceno remimazolama pri bolnikih z jetrno okvaro. Glejte tudi poglavje 4.2.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Simptomi
Pričakovani simptom prevelikega odmerjanja remimazolama je podaljšanje farmakološkega delovanja, ki se lahko kaže kot eden ali več navedenih znakov in simptomov: omotica, zmedenost, dremavost, zamegljen vid ali nistagmus, agitacija, šibkost, hipotenzija, bradikardija, respiratorna depresija in koma.
Obravnavanje prevelikega odmerjanja
Spremljati je treba bolnikove življenjske znake in uvesti podporne ukrepe glede na bolnikovo klinično stanje, vključno z zagotavljanjem prehodnosti dihalnih poti, zagotavljanjem ustrezne ventilacije in vzpostavljanjem ustreznega intravenskega dostopa. Bolniki lahko zlasti potrebujejo simptomatsko zdravljenje za kardiorespiratorne učinke ali učinke na osrednje živčevje.
Za popolno ali delno odpravljanje sedativnih učinkov benzodiazepinov je indiciran flumazenil, specifični antagonist benzodiazepinskih receptorjev, ki se lahko uporabi v primerih znanega prevelikega odmerjanja remimazolama ali suma nanj.
Flumazenil je namenjen kot dodatek k ustrezni obravnavi prevelikega odmerjanja benzodiazepinov, ne kot nadomestilo zanjo. Flumazenil odpravi samo učinke, ki jih sprožijo benzodiazepini, vendar ne odpravi učinkov drugih sočasno uporabljenih zdravil, npr. opioidov.
Bolnike, ki so prejeli flumazenil, je treba ustrezno obdobje po zdravljenju opazovati glede morebitnih
znakov vnovične sedacije, respiratorne depresije in drugih preostalih učinkov benzodiazepinov. Vendar, ker je razpolovni čas izločanja flumazenila približno enak kot pri remimazolamu, je tveganje za vnovično sedacijo po uporabi flumazenila majhno.
Farmakološke lastnosti - Byfavo 20 mg
Farmakoterapevtska skupina: psiholeptiki, hipnotiki in sedativi, oznaka ATC: N05CD14. Mehanizem delovanja
Remimazolam je zelo kratkotrajno delujoč benzodiazepinski sedativ. Učinki remimazolama na osrednje živčevje so odvisni od intravensko uporabljenega odmerka in prisotnosti ali odsotnosti drugih zdravil. Remimazolam se z veliko afiniteto veže na benzodiazepinska mesta gama aminomaslenokislinskih receptorjev tipa A [GABAA], njegov karboksilnokislinski presnovek
(CNS7054) pa ima približno 300-krat manjšo afiniteto za te receptorje. Remimazolam ne kaže jasne selektivnosti med različnimi podtipi receptorjev GABAA.
Farmakodinamični učinki
Primarni farmakodinamični učinek remimazolama je sedacija.
Pri zdravih mladih odraslih so sedacijo opazili že po enkratnem bolusnem odmerku 0,05 do
0,075 mg/kg. Sedacija se začne 1 do 2 minuti po odmerjanju. Indukcija blage do zmerne sedacije je povezana z ravnmi v plazmi približno 0,2 µg/ml. Izgubo zavesti so opazili pri odmerkih 0,1 mg/kg (pri starejših bolnikih) ali 0,2 mg/kg (pri zdravih mladih odraslih) ter je bila povezana s koncentracijami v plazmi približno 0,65 µg/ml. Globina in trajanje sedacije ter okrevanje po sedaciji so odvisni od odmerka. Pri odmerku 0,075 mg/kg remimazolama je bil čas do popolne budnosti 10 min.
Remimazolam lahko po uporabi povzroči anterogradno amnezijo, zaradi katere se bolniki ne spomnijo dogodkov, ki so se zgodili med posegom. Podatki iz vprašalnika Brice pri 743 bolnikih, zdravljenih z remimazolamom, ocenjeni 10 minut po tem, ko je bil bolnik popolnoma prebujen, in en teden po posegu kažejo, da se 76 % bolnikov ne spomni posega.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost remimazolama temelji na dveh ključnih študijah, CNS7056-006 in CNS7056-008, pri odraslih bolnikih (starih od 18 do 95 let) z oceno ASA-PS I–III, ki so bili predvideni za kolonoskopijo (CNS7056-006) ali bronhoskopijo (CNS7056-008). Zbirka podatkov o varnosti remimazolama dodatno vključuje podatke in preskušanja varnosti in učinkovitosti pri bolnikih z oceno ASA-PS III/IV, CNS7056-015.
CNS7056-006 in CNS7056-008 sta dvojno slepi, randomizirani študiji 3. faze, nadzorovani z aktivno kontrolo in placebom, pri odraslih bolnikih, pri katerih so izvedli kolonoskopijo (CNS7056-006) in bronhoskopijo (CNS7056-008). Vsi bolniki so pred posegom in po njem prejeli fentanil za analgezijo (50 ali 75 µg ali zmanjšani odmerek za starejše/oslabljene bolnike in dodatne odmerke po 25 µg v intervalih po vsaj 5 minut, po potrebi, ki pa niso smeli preseči 200 µg). Bolniki so bili randomizirani v skupine, ki so prejemale remimazolam, midazolam, ki so ga odmerjali skladno z odobrenimi smernicami za odmerjanje v ZDA, ali placebo. Midazolam kot reševalno zdravilo je bil odmerjan po presoji raziskovalca.
Skupini, ki sta prejemali remimazolam in placebo, sta bili dvojno slepi, skupina, ki je prejemala midazolam, pa je bila odprta, zaradi različnega režima odmerjanja midazolama. Po predhodni uporabi fentanila, da se zagotovi analgezija, so bolniki prejeli začetni odmerek 5,0 mg (2 ml) remimazolama ali ustrezni odmerek placeba v 1 minuti ali 1,75 mg midazolama v 2 minutah (ali 1,0 mg midazolama za bolnike, stare ≥ 60 let, oslabljene bolnike ali bolnike s kroničnimi boleznimi). V skupinah, ki sta prejemali remimazolam in placebo, so bili dovoljeni dodatni odmerki po 2,5 mg (1 ml) v intervalih po najmanj 2 minuti, dokler ni bila dosežena ustrezna sedacija, ter po potrebi za vzdrževanje sedacije. Pri midazolamu so bili dovoljeni dodatni odmerki po 1,0 mg v 2 minutah v intervalih med odmerki po najmanj 2 minuti (ali 0,5 mg za bolnike, stare ≥ 60 let, oslabljene bolnike ali bolnike s kroničnimi boleznimi) za doseganje in vzdrževanje ustrezne sedacije.
Število dodatnih odmerkov in skupno število odmerkov remimazolama, midazolama kot reševalnega
zdravila in fentanila je predstavljeno v preglednici 4.
Preglednica 4: Število dodatnih odmerkov in skupno število odmerkov remimazolama, midazolama kot reševalnega zdravila in fentanila v kliničnih preskušanjih 3. faze z intravensko uporabljenim remimazolamom (nabor podatkov o varnosti)
| CNS7056-006 | CNS7056-008 | |||||
| Parameter (povprečje ± standardni odklon) | Remimazolam (N = 296) | Midazolam (N = 102) | Placebo (midazolam kot reševalnozdravilo) (N = 60) | Remimazolam (N = 303) | Midazolam (N = 69) | Placebo (midazolam kot reševalno zdravilo)(N = 59) |
| Število dodatnihodmerkov zdravilav preskušanju | 2,2 ± 1,6 | 3,0 ± 1,1 | 5,1 ± 0,5 | 2,6 ± 2,0 | 2,8 ± 1,6 | 4,1 ± 0,8 |
| Skupno število odmerkov zdravila v preskušanju [mg] | 10,5 ± 4,0 | 3,9 ± 1,4 | 0 | 11,5 ± 5,1 | 3,2 ± 1,5 | 0 |
| Skupno število odmerkov reševalnegamidazolama [mg] | 0,3 ± 2,1 | 3,2 ± 4,0 | 6,8 ± 4,2 | 1,3 ± 3,5 | 2,6 ± 3,0 | 5,9 ± 3,7 |
| Skupno številoodmerkov fentanila [µg] | 88,9± 21,7 | 106,9± 32,7 | 121,3± 34,4 | 81,9± 54,3 | 107,0± 60,6 | 119,9± 80 |
Nabor podatkov o varnosti vključuje vse randomizirane bolnike, ki so prejeli kateri koli odmerek zdravila v preskušanju.
Primarni opazovani dogodek, uspešnost posega, je bil opredeljen kot dogodek, ki je izpolnjeval vse
naslednje pogoje:
-
poseg kolonoskopije/bronhoskopije je bil zaključen IN
-
ni bilo potrebe po reševalnem sedativnem zdravilu IN
-
ni bilo potrebe po več kot 5 odmerkih zdravila v preskušanju v katerem koli 15-minutnem časovnem oknu (za midazolam: ni bilo potrebe po več kot 3 odmerkih v katerem koli 12-minutnem časovnem oknu).
Pri remimazolamu so v primerjavi s placebom opazili statistično značilno večjo stopnjo uspešnosti
(p < 0,0001; preglednica 5 in preglednica 6). Primerjave med remimazolamom in midazolamom so opisne, statistične značilnosti pa niso testirali. V namenskem preskušanju varnosti in učinkovitosti pri bolnikih z oceno ASA-PS III/IV, CNS7056-015, so opazili podobne rezultate, stopnja uspešnosti posegov je bila 27/32 (84,4 %) pri remimazolamu in 0 % pri placebu.
Preglednica 5: Stopnje uspešnosti posegov v kliničnih preskušanjih 3. faze z intravenskim remimazolamom pri trajanju posega < 30 minut (skupina bolnikov, predvidenih za zdravljenje)
Preskušanje CNS7056-006 CNS7056-008 Skupina zdravljenja Remimazolam (N = 297) Midazolam (N = 100) Placebo (midazolam kot reševalno zdravilo)(N = 58) Remimazolam (N = 280) Midazolam (N = 69) Placebo (midazolam kot reševalnozdravilo) (N = 58) Poseg uspešen [N (%)] 272 (91,6 %) 26 (26,0 %) 1 (1,7 %) 232 (82,9 %) 22 (31,9 %) 2 (3,5 %) Poseg neuspešen [N (%)] 25 (8,4 %) 74 (74,0 %) 57 (98,3 %) 48 (17,1 %) 47 (68,1 %) 56 (96,6 %) Uporabljeno reševalno 9 63 55 38 37 53 sedativno zdravilo [N] Preveč odmerkov v 17 55 42 10 10 10 časovnem intervalu [N] Poseg nedokončan [N] 7 2 1 9 5 3 Nabor podatkov za analizo pri bolnikih, predvidenih za zdravljenje, vključuje vse randomizirane bolnike.
Preglednica 6: Stopnje uspešnosti posegov v kliničnih preskušanjih 3. faze z intravenskim
remimazolamom pri trajanju posega ≥ 30 minut (skupina bolnikov, predvidenih za zdravljenje)
Preskušanje CNS7056-006 CNS7056-008 Skupina zdravljenja Remimazolam (N = 1) Midazolam (N = 3) Placebo (midazolam kot reševalno zdravilo)(N = 2) Remimazolam (N = 30) Midazolam (N = 4) Placebo (midazolam kot reševalno zdravilo)(N = 5) Poseg uspešen [N (%)] 0 0 0 18 (60,0 %) 2 (50,0 %) 1 (20,0 %) Poseg neuspešen [N (%)] 1 (100 %) 3 (100,0 %) 2 (100 %) 12 (40,0 %) 2 (50,0 %) 4 (80,0 %) Uporabljeno reševalno 1 3 2 11 2 4 sedativno zdravilo [N] Preveč odmerkov v 1 1 2 4 0 0 časovnem intervalu [N] Poseg nedokončan [N] 0 0 0 0 0 0 Nabor podatkov za analizo pri bolnikih, predvidenih za zdravljenje, vključuje vse randomizirane bolnike.
Za profil začetka delovanja in okrevanja od remimazolama so bili značilni sekundarni opazovani dogodki časa do dogodka, ki so jih ocenili v dveh preskušanjih 3. faze, CNS7056-006 in CNS7056-
008. V skupini, ki je prejemala remimazolam, je bil čas do začetka posega krajši (p < 0,01) kot pri skupini, ki je prejemala placebo (midazolam kot reševalno zdravilo) (preglednica 7). Čas do okrevanja je predstavljen glede na trajanje posega (preglednici 8 in 9).
Preglednica 7: Čas do začetka posega v kliničnih preskušanjih 3. faze z intravenskim remimazolamom (skupina bolnikov, predvidenih za zdravljenje)
Preskušanje CNS7056-006 CNS7056-008 Skupina zdravljenja Remimazolam Midazolam Placebo (midazolam kot reševalnozdravilo) Remimazolam Midazolam Placebo (midazolam kot reševalnozdravilo) Število bolnikov vanalizi 296 102 60 300 68 60 Mediana (95-% IZ) 4,0(-; -) 19,0(17,0; 20,0) 19,5(18,0; 21,0) 4,1(4,0; 4,8) 15,5(13,8; 16,7) 17,0(16,0; 17,5) Min.; maks. 0, 26 3, 32 11, 36 1, 41 3, 53 4, 29 Nabor podatkov za analizo pri bolnikih, predvidenih za zdravljenje, vključuje vse randomizirane bolnike.
Preglednica 8: Čas do okrevanja v kliničnih preskušanjih 3. faze z intravenskim remimazolamom pri trajanju posega < 30 minut (skupina bolnikov, predvidenih za zdravljenje).
Preskušanje CNS7056-006 CNS7056-008 Skupina zdravljenja Remimazolam Midazolam Placebo (midazolam kot reševalnozdravilo) Remimazolam Midazolam Placebo (midazolam kot reševalnozdravilo) Čas do popolne budnosti1 od zadnjega odmerka (minute) Število bolnikovv analizi 284 97 57 268 63 54 Mediana (95-% IZ) 13,0(13,0; 14,0) 23,0(21,0; 26,0) 29,0(24,0; 33,0) 10,3(9,8; 12,0) 18,0(11,0; 20,0) 17,5(13,0; 23,0) Min., maks. 3, 51 5, 68 9, 81 1, 92 2, 78 5, 119 Čas do pripravljenosti za odpust2 od zadnjega odmerka (minute) Število bolnikovv analizi 294 98 58 260 62 53 Mediana (95-% IZ) 51,0(49,0; 54,0) 56,5(52,0; 61,0) 60,5(56,0; 67,0) 62,5(60,0; 65,0) 70,0(68,0; 87,0) 85,0(71,0;107,0) Min., maks. 19, 92 17, 98 33, 122 15, 285 27, 761 40, 178 Čas do normalnega stanja3 od zadnjega odmerka (ure) Število bolnikovv analizi 292 95 54 230 56 46 Mediana (95-% IZ) 3,2(3,0; 3,5) 5,7(4,5; 6,9) 5,3(3,3; 7,2) 5,4(4,6; 6,2) 7,3(5,2; 16,4) 8,8(6,7; 17,0) Min., maks. 0, 77 1, 34 1, 23 0, 46 1, 35 2, 30 Opomba1: Popolna budnost je opredeljena kot prva od treh zaporednih meritev MOAA/S v vrednosti 5 po začetnem času od zadnjega odmerka zdravila v preskušanju ali reševalnega zdravila.
Opomba2: Čas pripravljenosti za odpust je bil določen s testom hoje.
Opomba3: Datum in uro vrnitve v normalno stanje po bolnikovi subjektivni oceni je zabeležila medicinska sestra po
telefonskem pogovoru 4. dan (+3/–1 dni) po posegu.
Nabor podatkov za analizo pri bolnikih, predvidenih za zdravljenje, vključuje vse randomizirane bolnike.
Preglednica 9: Čas do okrevanja v kliničnih preskušanjih 3. faze z intravenskim
remimazolamom pri trajanju posega ≥ 30 minut (skupina bolnikov, predvidenih za zdravljenje).
Preskušanje CNS7056-006 CNS7056-008 Skupina zdravljenja Remimazolam Midazolam Placebo (midazolam kot reševalnozdravilo) Remimazolam Midazolam Placebo (midazola m kot reševalnozdravilo) Čas do popolne budnosti1 od zadnjega odmerka (minut) Število bolnikov vanalizi 1 3 2 30 4 5 Mediana (95-% 6,0 (N/A) 27,0 22,5 34,8 26,1 48,0 IZ) (25,0;28,0) (21,0; 24,0) (16,2; 47,4) (16,0; 42,0) (22,0;123,0) Min., maks. 6, 6 25, 28 21, 24 4, 114 16, 42 22, 123 Čas do pripravljenosti za odpust2 od zadnjega odmerka (minut) Število bolnikov vanalizi 1 3 2 29 4 5 Mediana (95-% 58,0 66,0 60,0 83,0 63,5 95,0 IZ) (N/A) (58,0; (52,0; 68,0) (72,0; 103,0) (38,0; 98,0) (73,0; 74,0) 157,0) Min., maks. 58, 58 58, 74 52, 68 26, 165 38, 98 73, 157 Čas do normalnega stanja3 od zadnjega odmerka (ur) Število bolnikov vanalizi 1 3 2 19 4 3 Mediana (95-% 3,3 8,1 5,2 16,7 2,7 9,1 IZ) (N/A) (7,0; 14,4) (4,6; 5,8) (4,;, 21,0) (0,9; 5,1) (3,6; 37,0) Min., maks. 3, 3 7, 14 5, 6 3, 38 1, 5 4, 37 Opomba1: Popolna budnost je opredeljena kot prva od treh zaporednih meritev MOAA/S v vrednosti 5 po začetnem času od do zadnjega odmerka zdravila v preskušanju ali reševalnega zdravila.
Opomba2: Čas pripravljenosti za odpust je bil določen s testom hoje.
Opomba3: Datum in uro vrnitve v normalno stanje po bolnikovi subjektivni oceni je zabeležila medicinska sestra po
telefonskem pogovoru 4. dan (+3/–1 dni) po posegu.
Nabor podatkov za analizo pri bolnikih, predvidenih za zdravljenje vključuje vse randomizirane bolnike.
N/A: navedba smiselno ni potrebna.
Klinična varnost
Pri posegih, ki so trajali manj kot 30 minut, je bila incidenca neželenih dogodkov, ki so se pojavili med zdravljenjem, 80,9 % v skupini, ki je prejemala remimazolam, 90,8 % v skupini, ki je prejemala midazolam in 82,3 % v skupini, ki je prejemala placebo. Pri posegih, ki so trajali 30 minut ali več, je bila incidenca neželenih dogodkov, ki so se pojavili med zdravljenjem, 87,1 % v skupini, ki je prejemala remimazolam, ter 100 % v skupinah, ki sta prejemali midazolam in placebo.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Byfavo za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri sedaciji (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Remimazolam se daje intravensko.
Porazdelitev
Povprečni porazdelitveni razpolovni čas (t1/2α) remimazolama je 0,5 do 2 min. Volumen njegove porazdelitve (Vz) je 0,9 l/kg. Remimazolam in njegov glavni presnovek (CNS7054) se zmerno (~90 %) vežeta na beljakovine v plazmi, predvsem na album.
Biotransformacija
Remimazolam je estrsko zdravilo, ki ga encim CES-1, pretežno v jetrih, hitro pretvori v farmakološko neaktivni karboksilnokislinski presnovek (CNS7054). Glavna pot presnove remimazolama je pretvorba v CNS7054, ki se nato v majhnem obsegu presnavlja s hidroksilacijo in glukuronidacijo.
Pretvorbo v CNS7054 uravnavajo jetrne karboksilesteraze (predvsem tip 1A), pri čemer encimi
citokroma P450 ne prispevajo pomembno.
Študije in vitro niso pokazale, da bi remimazolam ali CNS7054 zavirala izoencime citokroma P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 in CYP2C8. Pri človeku ni indukcije glavnih inducibilnih izoencimov P450 1A2, 2B6 in 3A4. Študije in vitro niso pokazale klinično pomembnega vpliva zaviralcev in substratov encima CES na presnovo remimazolama. Remimazolam ni bil pomemben substrat skupine prenašalcev zdravil pri človeku (OATP1B1, OATP1B3, BCRP in MDR1 (P-glikoprotein)). Enako velja tudi za CNS7054, ki so ga testirali za MRP2-4. Nasprotno je bilo ugotovljeno, da je CNS7054 substrat prenašalcev MDR1 in BCRP. Pri remimazolamu in CNS7054 niso opazili pomembnega zaviranja ali pa sploh niso opazili zaviranja prenašalcev zdravil OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP ali MDR1 pri
človeku.
Izločanje
Povprečni razpolovni čas izločanja remimazolama (t1/2ß) je od 7 do 11 minut. Očistek je visok
(68 ± 12 l/h) in ni povezan s telesno maso. Pri zdravih preskušancih se vsaj 80 % odmerka remimazolama izloči z urinom v obliki CNS7054 v 24 urah. V urinu so zaznali samo sledi (< 0,1 %) nespremenjenega remimazolama.
Linearnost
Razmerje med odmerkom remimazolama in največjo koncentracijo remimazolama v plazmi (Cmax) ter skupno izpostavitvijo (AUC0-∞) pri človeških prostovoljcih kaže na od odmerka odvisno razmerje v razponu odmerkov 0,01–0,5 mg/kg.
Posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki
Starost nima pomembnega učinka na farmakokinetiko remimazolama, ki se daje za proceduralno
sedacijo (glejte poglavje 4.2).
Ledvična okvara
Pri bolnikih z blago ledvično odpovedjo do končne ledvične odpovedi, ki ne potrebujejo dialize (vključno z bolniki z vrednostjo GFR < 15 ml/min) se farmakokinetika remimazolama ni spremenila (glejte poglavje 4.2).
Jetrna okvara
Huda okvara delovanja jeter je povzročila zmanjšanje očistka in posledično podaljšano okrevanje po
Farmacevtski podatki - Byfavo 20 mg
dekstran 40 za injiciranje laktoza monohidrat
klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)
Inkompatibilnost med zdravilom Byfavo in sočasno uporabljenimi raztopinami lahko povzroči obarjanje/motnost, kar lahko povzroči okluzijo mesta žilnega pristopa. Zdravilo Byfavo inkompatibilno z raztopino Ringerjevega laktata (znano tudi kot raztopina natrijevega laktata (ali Hartmannova raztopina)), raztopino Ringerjevega acetata in raztopino Ringerjevega bikarbonata za infundiranje ter drugimi alkalnimi raztopinami, ker je topnost zdravila pri pH 4 ali več nizka.
Zdravila ne smemo mešati ali sočasno dajati po isti infuzijski liniji z drugimi zdravili, razen s tistimi,
ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprte viale:
4 leta
Stabilnost med uporabo po rekonstituciji
Po rekonstituciji je bila dokazana kemična in fizikalna stabilnost med uporabo za 24 ur pri temperaturi od 20 °C do 25 °C.
Z mikrobiološkega stališča je treba raztopino porabiti takoj, razen v primerih, ko način odpiranja/rekonstitucije/redčenja ne predstavlja tveganja za kontaminacijo z mikrobi. Če pripravljene raztopine ne uporabite takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pripravljene raztopine odgovoren uporabnik.
Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.
Viala iz stekla vrste 1 z zamaškom (iz bromobutilne gume) in tesnilom (iz aluminija) z modro polipropilensko dvižno zaporko.
Velikost pakiranja: pakiranje z 10 vialami
Navodila za uporabo
Zdravilo Byfavo je treba pred uporabo rekonstituirati v aseptičnih pogojih.
Zdravilo Byfavo je treba rekonstituirati z dodajanjem 8,2 ml raztopine 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida za injiciranje. Rekonstituirana raztopina je bistra, prozorna do bledo rumena raztopina praktično brez vidnih delcev ter vsebuje 2,5 mg/ml remimazolama. Če so v raztopini vidni delci ali je spremenila barvo, jo je treba zavreči. Zdravilo Byfavo je namenjeno le za enkratno uporabo. Po odprtju je treba vsebino viale običajno uporabiti takoj (glejte poglavje 6.3). Za navodila za dajanje zdravila glejte poglavje 4.2.
Uporaba z drugimi tekočinami
Če je zdravilo Byfavo rekonstruirano v raztopini natrijevega klorida (0,9 %), je združljivo z:
5-% m/v raztopino glukoze za intravensko infundiranje, 20-% m/v raztopino glukoze za infundiranje,
0,45-% m/v raztopino natrijevega klorida in 5-% m/v raztopino glukoze za infundiranje, 0,9-% m/v raztopino natrijevega klorida za intravensko infundiranje,
Ringerjevo raztopino (8,6 g/l natrijevega klorida, 0,3 g/l kalijevega klorida, 0,33 g/l kalcijevega klorida dihidrata).
Odstranjevanje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.