Mielofibroza

Zdravilo Jakavi je indicirano za zdravljenje povečanja vranice ali izraženih simptomov bolezni pri odraslih bolnikih s primarno mielofibrozo (imenovano tudi kronična idiopatska mielofibroza), mielofibrozo pri pravi policitemiji ali mielofibrozo pri esencialni trombocitemiji.

Prava policitemija

Zdravilo Jakavi je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s pravo policitemijo, pri katerih ne pride do ustreznega odziva na zdravljenje s hidroksiureo ali je ne prenašajo.

Bolezen presadka proti gostitelju (GvHD - graft versus host disease)

Akutna bolezen presadka proti gostitelju

Zdravilo Jakavi je indicirano za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov, ki so stari 28 dni ali več, imajo akutno bolezen presadka proti gostitelju in pri njih ne pride do zadostnega odziva na zdravljenje s kortikosteroidi ali drugimi sistemskimi zdravili (glejte poglavje 5.1).

Kronična bolezen presadka proti gostitelju

Zdravilo Jakavi je indicirano za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov, ki so stari 6 mesecev ali več, imajo kronično bolezen presadka proti gostitelju in pri njih ne pride do zadostnega odziva na zdravljenje s kortikosteroidi ali drugimi sistemskimi zdravili (glejte poglavje 5.1).

Zdravljenje z zdravilom Jakavi sme uvesti samo zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Jakavi je treba določiti celotno krvno sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko.

Celotno krvno sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko, je treba določati vsake 2 do 4 tedne, dokler ne pride do stabilizacije odmerka zdravila Jakavi, in nato ponovno, kadar je klinično indicirano (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Začetni odmerek

Mielofibroza
Priporočeni začetni odmerek zdravila Jakavi pri mielofibrozi temelji na številu trombocitov (glejte preglednico 1):

Preglednica 1 Začetni odmerki pri mielofibrozi

Prava policitemija

Priporočeni začetni odmerek zdravila Jakavi pri pravi policitemiji je 10 mg dvakrat na dan.
Bolezen presadka proti gostitelju

Priporočeni začetni odmerek zdravila Jakavi pri akutni oziroma kronični bolezni presadka proti gostitelju je odvisen od starosti bolnika (glejte preglednici 2 in 3):

Preglednica 2 Začetni odmerki pri akutni bolezni presadka proti gostitelju

Preglednica 3 Začetni odmerki pri kronični bolezni presadka proti gostitelju

Navedene začetne odmerke pri bolezni presadka proti gostitelju je mogoče odmerjati bodisi v obliki tablet pri bolnikih, ki lahko pogoltnejo cele tablete, bodisi v obliki peroralne raztopine. 

Zdravilo Jakavi lahko bolniki prejemajo poleg zdravljenja s kortikosteroidi in/ali zaviralci kalcinevrina.

Spreminjanje odmerka
Odmerke je mogoče titrirati glede na njihovo učinkovitost in varnost.

Mielofibroza in prava policitemija

Če se odmerjanje ne zdi dovolj učinkovito, število krvnih celic pa je ustrezno, je mogoče odmerek zvišati za največ 5 mg dvakrat na dan do najvišjega odmerka 25 mg dvakrat na dan.

V prvih štirih tednih zdravljenja se začetnega odmerka ne sme zviševati, kasneje pa je odmerke mogoče zviševati v presledkih najmanj 2 tednov.

Pri številu trombocitov pod 50 x 10⁹/l oziroma absolutnem številu nevtrofilcev pod 0,5 x 10⁹/l je treba zdravljenje prekiniti. Pri pravi policitemiji je treba zdravljenje prekiniti tudi v primeru, ko je vrednost hemoglobina pod 8 g/dl. Ko se število krvnih celic zviša nad navedeni vrednosti, je mogoče ponovno začeti z odmerjanjem 5 mg dvakrat na dan in odmerek postopno zviševati na podlagi skrbnega spremljanja celotne krvne slike, vključno z diferencialno belo krvno sliko.
Če se število trombocitov zniža v času zdravljenja, kot je prikazano v preglednici 4, je treba razmisliti o znižanju odmerka, da ne bi bilo treba zaradi trombocitopenije povsem prekiniti odmerjanja.

Preglednica 2: Priporočeno odmerjanje v primeru trombocitopenije pri bolnikih z mielofibrozo

Pri pravi policitemiji je treba o znižanju odmerka razmisliti tudi v primeru, da je vrednost hemoglobina pod 12 g/dl, če pa se vrednost hemoglobina zniža pod 10 g/dl, je znižanje odmerka priporočeno.

Bolezen presadka proti gostitelju
Znižanje odmerka in začasna prekinitev zdravljenja sta lahko potrebna pri bolnikih z boleznijo presadka proti gostitelju v primeru trombocitopenije, nevtropenije ali zvišane vrednosti celokupnega bilirubina po tem, ko prejmejo standardno podporno zdravljenje, ki vključuje rastne dejavnike, protimikrobna zdravila in transfuzije. Priporočeno je znižanje odmerka za eno odmerno raven (z 10 mg dvakrat na dan na 5 mg dvakrat na dan ali s 5 mg dvakrat na dan na 5 mg enkrat na dan). Pri bolnikih, ki ne prenašajo zdravila Jakavi v odmerku 5 mg enkrat na dan, je treba zdravljenje prekiniti.
Podrobna priporočila za odmerjanje so podana v preglednici 5.

Preglednica 5 Priporočeno odmerjanje v primeru trombocitopenije, nevtropenije ali zvišane vrednosti celokupnega bilirubina v času zdravljenja z ruksolitinibom pri bolnikih z boleznijo presadka proti gostitelju

Prilagajanje odmerkov pri sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 ali dvojnih zaviralcev CYP2C9 in CYP3A4
Pri sočasnem odmerjanju ruksolitiniba z močnimi zaviralci CYP3A4 ali z dvojnimi zaviralci CYP2C9 in CYP3A4 (na primer s flukonazolom), je treba posamezen odmerek ruksolitiniba znižati za približno 50 % in ga odmerjati dvakrat na dan (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Sočasni uporabi ruksolitiniba in odmerkov flukonazola, ki presegajo 200 mg na dan, se je treba izogibati.

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic posebno prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Pri bolnikih z mielofibrozo, pravo policitemijo ali boleznijo presadka proti gostitelju in sočasno hudo okvaro ledvic (z očistkom kreatinina manj kot 30 ml/min) je treba priporočeni začetni odmerek, prilagojen številu trombocitov, znižati za približno 50 % in ga odmerjati dvakrat na dan. Bolnike je treba v času zdravljenja z ruksolitinibom skrbno spremljati glede varnosti in učinkovitosti (glejte poglavje 4.4).

Na voljo je le malo podatkov, na podlagi katerih bi bilo mogoče določiti najboljše možnosti odmerjanja za bolnike s končno ledvično odpovedjo, ki se zdravijo s hemodializo.
Farmakokinetične/farmakodinamične simulacije na osnovi razpoložljivih podatkov za to populacijo kažejo, da bi bil pri bolnikih z mielofibrozo in končno ledvično odpovedjo na hemodializnem zdravljenju ustrezen enkraten začetni odmerek 15 do 20 mg ali dva odmerka po 10 mg z 12-urnim presledkom, kar bolnik prejme po dializi, in sicer samo na dan dialize. Enkraten odmerek 15 mg je priporočen za bolnike z mielofibrozo, ki imajo število trombocitov med 100 in 200 x 109/l. Enkraten odmerek 20 mg ali dva odmerka po 10 mg z 12-urnim presledkom je priporočeno odmerjanje za bolnike z mielofibrozo in številom trombocitov >200 x 109/l. Naslednje odmerke (en sam odmerek ali dva odmerka po 10 mg z 12-urnim presledkom) naj bolnik prejme samo na dan hemodialize po vsakem postopku dialize. 

Priporočeni začetni odmerek za bolnike s pravo policitemijo in končno ledvično odpovedjo, ki se zdravijo s hemodializo, je enkraten odmerek 10 mg ali dva odmerka po 5 mg z 12-urnim presledkom, kar bolnik prejme po dializi, in sicer samo na dan hemodialize. Ta priporočila so podana na podlagi simulacij. Pri kakršni koli spremembi odmerka pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo je treba skrbno spremljati varnost in učinkovitost pri vsakem posameznem bolniku. O odmerjanju pri bolnikih, ki se zdravijo s peritonealno dializo ali s kontinuirano venovensko hemofiltracijo, ni na voljo nobenih podatkov (glejte poglavje 5.2).

Za bolnike z boleznijo presadka proti gostitelju in končno ledvično odpovedjo ni na voljo nobenih podatkov.

Okvara jeter
Pri bolnikih z mielofibrozo in okvaro jeter je treba priporočeni začetni odmerek, prilagojen številu trombocitov, znižati za približno 50 % in ga odmerjati dvakrat na dan. Nadaljnje odmerke je treba prilagajati na podlagi skrbnega spremljanja varnosti in učinkovitosti. Pri bolnikih s pravo policitemijo je priporočeni začetni odmerek 5 mg dvakrat na dan. Da bi zmanjšali tveganje za citopenijo, je mogoče odmerke ruksolitiniba titrirati (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter, ki ni povezana z boleznijo presadka proti gostitelju, je treba začetni odmerek ruksolitiniba znižati za 50 % (glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih s prizadetostjo jeter zaradi bolezni presadka proti gostitelju in zvišano vrednostjo celokupnega bilirubina na >3-kratnik ZMN je treba pogosteje spremljati krvno sliko glede toksičnega delovanja, priporočeno pa je tudi znižanje odmerka za eno odmerno raven.

Starejši bolniki (≥65 let)
Pri starejših bolnikih ni potrebno dodatno prilagajanje odmerjanja. 

Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Jakavi pri otrocih in mladostnikih z mielofibrozo ali pravo policitemijo, starih do 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo (glejte poglavje 5.1).

Prekinitev zdravljenja
Z zdravljenjem bolnikov z mielofibrozo ali pravo policitemijo je mogoče nadaljevati, dokler ocenjeno razmerje med koristmi in tveganji ostaja pozitivno. Vendar če po 6 mesecih ne pride do zmanjšanja velikosti vranice ali do izboljšanja simptomov od začetka zdravljenja, je treba z zdravljenjem prekiniti.

Za bolnike, pri katerih je prišlo do določenega kliničnega izboljšanja, je priporočljiva prekinitev zdravljenja z ruksolitinibom, če pri njih dolžina vranice ostane povečana za 40 % od izhodiščne vrednosti (kar približno ustreza 25 % povečanju volumna vranice), pri simptomih bolezni pa ni več opaznega izboljšanja.

Pri bolnikih z boleznijo presadka proti gostitelju je mogoče razmisliti o postopnem zniževanju odmerka zdravila Jakavi pri bolnikih z odzivom, in sicer po tem, ko prekinejo zdravljenje s kortikosteroidi. Priporočeno je 50-odstotno znižanje odmerka zdravila Jakavi vsaka dva meseca. Če se v času zniževanja odmerjanja zdravila Jakavi ali po njem ponovno pojavijo znaki ali simptomi bolezni presadka proti gostitelju, je treba razmisliti o ponovnem zviševanju odmerka.

Način uporabe

Zdravilo Jakavi je treba jemati peroralno, s hrano ali brez nje.

Če bolnik izpusti odmerek, kasneje ne sme vzeti dodatnega odmerka, ampak mora vzeti le naslednji predpisani odmerek.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Nosečnost in dojenje.

Mielosupresija

Zdravljenje z zdravilom Jakavi lahko povzroči hematološke neželene učinke, med drugim trombocitopenijo, anemijo in nevtropenijo. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Jakavi je treba določiti celotno krvno sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko. Pri bolnikih z mielofibrozo je treba pri številu trombocitov pod 50 x 10⁹/l oziroma absolutnem številu nevtrofilcev pod 0,5 x 10⁹/l zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.2).

Opažali so, da so bili bolniki z mielofibrozo, ki so imeli na začetku zdravljenja nizko število

trombocitov (<200 x 10⁹/l), bolj nagnjeni k razvoju trombocitopenije med zdravljenjem.

Trombocitopenija je večinoma reverzibilna in jo je običajno mogoče odpraviti z znižanjem odmerka ali z začasno prekinitvijo jemanja zdravila Jakavi (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Če pa je klinično indicirano, so lahko potrebne tudi transfuzije trombocitov.

Bolniki, pri katerih pride do anemije, lahko potrebujejo transfuzije krvi. Poleg tega je pri njih mogoče

treba razmisliti tudi o spremembi odmerka ali prekinitvi odmerjanja zdravila.

Pri bolnikih, ki imajo na začetku zdravljenja koncentracijo hemoglobina manj kot 10,0 g/dl, je tveganje, da se jim bo med zdravljenjem koncentracija hemoglobina znižala pod 8,0 g/dl, večje kot pri bolnikih z višjo izhodiščno koncentracijo hemoglobina (79,3 % v primerjavi s 30,1 %). Pri bolnikih z izhodiščno koncentracijo hemoglobina pod 10,0 g/dl je priporočeno bolj pogosto spremljanje hematoloških parametrov in kliničnih znakov ter simptomov neželenih učinkov zdravila Jakavi.

Nevtropenija (absolutno število nevtrofilcev <500) je bila večinoma reverzibilna in jo je bilo mogoče odpraviti z začasno prekinitvijo jemanja zdravila Jakavi (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Celotno krvno sliko je treba spremljati glede na klinične indikacije in v skladu s tem prilagajati odmerjanje (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Okužbe

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Jakavi, je prihajalo do resnih bakterijskih, mikobakterijskih, glivičnih, virusnih in drugih oportunističnih okužb. Pri bolnikih je treba oceniti tveganje za razvoj resnih okužb. Bolnike, ki prejemajo zdravilo Jakavi, morajo zdravniki skrbno opazovati glede pojavljanja znakov in simptomov okužb in v takem primeru takoj uvesti ustrezno zdravljenje. Zdravila Jakavi se ne sme uvesti, dokler aktivne resne okužbe niso odpravljene.

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Jakavi, so poročali o tuberkulozi. Pred začetkom zdravljenja je treba pri bolnikih v skladu z lokalnimi priporočili preveriti prisotnost aktivne in neaktivne (latentne) tuberkuloze. To lahko vključuje zdravstveno anamnezo, poizvedbo po morebitnih predhodnih stikih z bolniki s tuberkulozo in/ali ustrezne preiskave, kot so rentgensko slikanje pljuč, tuberkulinski test in/ali test sproščanja interferona gama, če je potrebno. Zdravniki morajo biti pozorni na možnost lažno negativnih rezultatov pri tuberkulinskem kožnem testu, zlasti pri bolnikih, ki so zelo bolni ali imajo zavrt imunski sistem.

Pri bolnikih s kronično okužbo z virusom hepatitisa B (HBV), ki so jemali zdravilo Jakavi, so poročali o povečanju virusnega bremena (titra HBV-DNA) skupaj z zvišanjem vrednosti alanin aminotransferaze in aspartat aminotransferaze ali brez navedenega zvišanja. Pred uvedbo zdravila Jakavi je pri bolnikih priporočeno testiranje na prisotnost virusa hepatitisa B. Bolnike s kronično okužbo z virusom hepatitisa B je treba zdraviti in spremljati v skladu s kliničnimi smernicami.

Herpes zoster

Zdravniki morajo bolnike poučiti o zgodnjih znakih in simptomih herpesa zostra in jim svetovati, da

čimprej poiščejo ustrezno pomoč in začnejo z zdravljenjem. Progresivna multifokalna levkoencefalopatija

Pri uporabi zdravila Jakavi so poročali o progresivni multifokalni levkoencefalopatiji

(PML - Progressive Multifocal Leukoencephalopathy). Zdravniki naj bodo še posebej pozorni na simptome, ki kažejo na PML in jih bolniki sami morda ne opazijo (na primer na kognitivne, nevrološke ali psihiatrične simptome oziroma znake). Bolnike je treba spremljati glede pojava novih tovrstnih simptomov ali znakov oziroma njihovega poslabšanja. Če se takšni simptomi ali znaki pojavijo, je treba bolnika napotiti k nevrologu in razmisliti o ustreznih diagnostičnih preiskavah za ugotavljanje PML. V primeru suma na PML je treba odmerjanje zdravila začasno prekiniti, dokler diagnoza PML ni izključena.

Zvišane oziroma patološke vrednosti lipidov

Zdravljenje z zdravilom Jakavi povezujejo z zvišanjem vrednosti lipidnih parametrov, med drugim vrednosti celokupnega holesterola, lipoproteinov velike gostote (HDL - High-Density Lipoprotein), lipoproteinov majhne gostote (LDL - Low-Density Lipoprotein) in trigliceridov. Priporočena sta spremljanje vrednosti lipidov in zdravljenje dislipidemije v skladu s kliničnimi smernicami.

Pomembni neželeni srčnožilni dogodki (MACE - major adverse cardiovascular events)

V veliki randomizirani aktivno kontrolirani študiji tofacitiniba (drugega zaviralca JAK) pri bolnikih, ki so bili stari 50 let ali več in so imeli revmatoidni artritis ter prisoten najmanj en dodaten srčnožilni dejavnik tveganja, so dogodke MACE, ki so opredeljeni kot srčnožilna smrt, miokardni infarkt, ki ga bolnik preživi, ali možganska kap, ki jo bolnik preživi, opažali z večjo pogostnostjo pri uporabi tofacitiniba kot pri uporabi zaviralcev tumor nekrotizirajočega faktorja (TNF).

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Jakavi, so poročali o dogodkih MACE. Pred uvedbo ali nadaljevanjem zdravljenja z zdravilom Jakavi je treba oceniti koristi in tveganja za posameznega bolnika, zlasti pri bolnikih, ki so stari 65 let ali več, pri bolnikih, ki so sedanji ali nekdanji dolgotrajni kadilci, in pri bolnikih z anamnezo aterosklerotične srčnožilne bolezni ali drugih srčnožilnih dejavnikov tveganja.

Tromboza

V veliki randomizirani aktivno kontrolirani študiji tofacitiniba (drugega zaviralca JAK) pri bolnikih, ki so bili stari 50 let ali več in so imeli revmatoidni artritis ter prisoten najmanj en dodaten srčnožilni dejavnik tveganja, so venske trombembolične dogodke, ki so vključevali globoko vensko trombozo in

pljučno embolijo, opažali v odvisnosti od odmerka in z večjo pogostnostjo pri uporabi tofacitiniba kot

pri uporabi zaviralcev TNF.

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Jakavi, so poročali o dogodkih globoke venske tromboze in pljučne embolije. Pri bolnikih z mielofibrozo in pravo policitemijo, ki so v kliničnih študijah prejemali zdravilo Jakavi, je bila pogostnost trombemboličnih dogodkov pri bolnikih zdravljenih z zdravilom Jakavi podobna kot pri bolnikih v kontrolni skupini.

Pred uvedbo ali nadaljevanjem zdravljenja z zdravilom Jakavi je treba oceniti koristi in tveganja za posameznega bolnika, zlasti pri bolnikih s prisotnimi srčnožilnimi dejavniki tveganja (glejte tudi poglavje 4.4 “Pomembni neželeni srčnožilni dogodki (MACE - major adverse cardiovascular events)”).

Bolnike s simptomi tromboze je treba nemudoma pregledati in ustrezno zdraviti. Drugi primarni raki

V veliki randomizirani aktivno kontrolirani študiji tofacitiniba (drugega zaviralca JAK) pri bolnikih, ki so bili stari 50 let ali več in so imeli revmatoidni artritis ter prisoten najmanj en dodaten srčnožilni dejavnik tveganja, so maligne bolezni, zlasti raka pljuč, limfom in nemelanomskega kožnega raka opažali z večjo pogostnostjo pri uporabi tofacitiniba kot pri uporabi zaviralcev TNF.

Pri bolnikih, ki so prejemali zaviralce JAK, vključno z zdravilom Jakavi, so poročali o limfomu in

drugih malignih boleznih.

Pri bolnikih, ki so prejemali ruksolitinib, so poročali o nemelanomskem kožnem raku, vključno z bazalnoceličnim in ploščatoceličnim karcinomom in karcinomom Merklovih celic. Večina bolnikov z mielofibrozo in pravo policitemijo je imela v anamnezi dolgotrajno zdravljenje s hidroksisečnino in predhoden nemelanomski kožni rak ali premaligne kožne spremembe. Pri bolnikih s povečanim tveganjem za kožnega raka je priporočeno občasno pregledovanje kože.

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je treba znižati začetni odmerek zdravila Jakavi. Pri tistih bolnikih s končno ledvično odpovedjo na hemodializnem zdravljenju, ki imajo mielofibrozo, naj začetni odmerek temelji na številu trombocitov, medtem ko je pri bolnikih, ki imajo pravo policitemijo, priporočen začetni odmerek enkratni odmerek 10 mg (glejte poglavje 4.2). Naslednje odmerke (enkratne odmerke po 20 mg ali dva odmerka po 10 mg z 12-urnim presledkom pri bolnikih z mielofibrozo oziroma enkratne odmerke po 10 mg ali dva odmerka po 5 mg z 12-urnim presledkom pri bolnikih s pravo policitemijo) naj bolnik prejme samo na dan hemodialize po vsakem končanem postopku dialize. Za nadaljnje spreminjanje odmerkov je treba bolnika skrbno spremljati glede varnosti in učinkovitosti. Pri bolnikih z boleznijo presadka proti gostitelju in hudo okvaro ledvic je treba znižati začetni odmerek zdravila Jakavi za približno 50 % (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter, ki imajo mielofibrozo ali pravo policitemijo, je treba začetni odmerek zdravila Jakavi znižati za približno 50 %. Nadaljnje spreminjanje odmerka mora temeljiti na varnosti in učinkovitosti zdravila. Pri bolnikih z boleznijo presadka proti gostitelju, ki imajo okvaro jeter brez povezave z boleznijo presadka proti gostitelju, je treba začetni odmerek zdravila Jakavi znižati za približno 50 % (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Pri bolnikih, pri katerih odkrijejo okvaro jeter v času zdravljenja z ruksolitinibom, je treba spremljati celotno krvno sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko, najmanj na en do dva tedna v prvih

1. tednih po začetku zdravljenja z ruksolitinibom, kasneje, ko se jetrna funkcija in število krvnih celic

   stabilizirata, pa kot je klinično indicirano.

   Interakcije

   Če je treba zdravilo Jakavi uporabljati sočasno z močnimi zaviralci CYP3A4 ali z dvojnimi zaviralci CYP3A4 in CYP2C9 (na primer s flukonazolom), je treba posamezen odmerek zdravila Jakavi znižati za približno 50 % in ga odmerjati dvakrat na dan (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

   V obdobju zdravljenja z močni zaviralci CYP3A4 ali z dvojnimi zaviralci CYP2C9 in CYP3A4 je priporočeno pogostejše (na primer dvakrat tedensko) spremljanje hematoloških parametrov in kliničnih znakov ter simptomov morebitnih neželenih učinkov ruksolitiniba.

   Sočasne uporabe zdravila Jakavi in citoreduktivnih zdravil so bile povezane z obvladljivimi citopenijami (glejte poglavje 4.2 za prilagajanje odmerka med citopenijami).

   Odtegnitvene reakcije

   Po začasni ali dokončni prekinitvi jemanja zdravila Jakavi se simptomi mielofibroze lahko ponovijo v roku približno enega tedna. V nekaterih primerih je pri bolnikih po prekinitvi jemanja zdravila Jakavi prišlo do hudih neželenih dogodkov, zlasti ob sočasni prisotnosti akutne bolezni, vendar niso ugotovili, ali je prekinitev jemanja zdravila Jakavi prispevala k razvoju omenjenih dogodkov. Če nenadna prekinitev jemanja zdravila Jakavi ni nujno potrebna, velja poskusiti s postopnim zniževanjem odmerka zdravila Jakavi, čeprav prednost postopnega ukinjanja zdravila ni dokazana.

   Pomožne snovi z znanim učinkom

   Zdravilo Jakavi vsebuje laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

   To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Ruksolitinib se iz telesa izloča po metabolni poti, ki jo katalizirata CYP3A4 in CYP2C9. Zdravila, ki zavirajo delovanje teh encimov, lahko torej povzročijo povečano izpostavljenost ruksolitinibu.

Interakcije, zaradi katerih je treba znižati odmerke ruksolitiniba

Zaviralci CYP3A4

Močni zaviralci CYP3A4 (kot so med drugim boceprevir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol)

Pri zdravih osebah je bila pri sočasnem odmerjanju ruksolitiniba (v enkratnem odmerku 10 mg) z močnim zaviralcem CYP3A4 ketokonazolom Cmax ruksolitiniba za 33 % višja, njegova AUC pa za 91 % večja kot pri odmerjanju samo ruksolitiniba. Razpolovni čas se je pri sočasnem odmerjanju ketokonazola podaljšal s 3,7 na 6,0 ur.

Pri sočasnem odmerjanju ruksolitiniba z močnimi zaviralci CYP3A4 je treba posamezen odmerek

ruksolitiniba znižati za približno 50 % in ga odmerjati dvakrat na dan.

Bolnike je treba skrbno spremljati (na primer dvakrat tedensko) glede citopenije in odmerke titrirati

glede na varnost in učinkovitost (glejte poglavje 4.2).

Dvojni zaviralci CYP2C9 in CYP3A4

Pri zdravih osebah je bila pri sočasnem odmerjanju ruksolitiniba (enkratnega odmerka 10 mg) skupaj z dvojnim zaviralcem CYP2C9 in CYP3A4, flukonazolom, Cmax ruksolitiniba za 47 % višja, AUC ruksolitiniba pa za 232 % večja kot pri odmerjanju samo ruksolitiniba.

Pri uporabi zdravil, ki so dvojni zaviralci CYP2C9 in CYP3A4 (na primer flukonazola), je treba razmisliti o znižanju odmerjanja za 50 %. Sočasni uporabi ruksolitiniba in odmerkov flukonazola, ki presegajo 200 mg na dan, se je treba izogibati.

Induktorji encimov

Induktorji CYP3A4 (kot so med drugim avasimib, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampin (rifampicin), šentjanževka (Hypericum perforatum))

Bolnike je treba skrbno spremljati in odmerke titrirati glede na varnost in učinkovitost (glejte

poglavje 4.2).

Pri zdravih osebah, ki so prejele ruksolitinib (v enkratnem odmerku 50 mg) po odmerjanju močnega induktorja CYP3A4 rifampicina (v dnevnem odmerku 600 mg 10 dni), je bila AUC ruksolitiniba za 70 % manjša kot pri odmerjanju samo ruksolitiniba. Izpostavljenost aktivnim presnovkom ruksolitiniba se ni spremenila. V celoti je bila farmakodinamična aktivnost ruksolitiniba podobna, kar kaže, da je indukcija CYP3A4 le malo vplivala na farmakodinamiko. Po drugi strani pa je za to lahko odgovoren tudi visok odmerek ruksolitiniba, ki je omogočil farmakodinamično učinkovitost blizu maksimalne (Emax). Povsem možno je, da bi posamezni bolniki ob uvedbi močnega induktorja encimov potrebovali višji odmerek ruksolitiniba.

Druge interakcije, ki vplivajo na ruksolitinib in jih je treba upoštevati

Šibki ali zmerni zaviralci CYP3A4 (kot so med drugim ciprofloksacin, eritromicin, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidin)

Pri zdravih osebah je bila pri sočasnem odmerjanju ruksolitiniba (v enkratnem odmerku 10 mg) z eritromicinom 500 mg dvakrat na dan štiri dni Cmax ruksolitiniba za 8 % višja, njegova AUC pa za 27 % večja kot pri odmerjanju samo ruksolitiniba.

Pri sočasni uporabi ruksolitiniba s šibkimi oziroma zmernimi zaviralci CYP3A4 (na primer z eritromicinom) ni priporočeno posebno prilagajanje odmerkov. Kljub temu je treba pri uvajanju zdravila z zmernim zaviralcem CYP3A4 bolnike skrbno spremljati glede citopenije.

Vpliv ruksolitiniba na druga zdravila

Učinkovine, ki jih prenaša P-glikoprotein ali drugi prenašalci

Ruksolitinib lahko zavira P-glikoprotein in protein rezistence pri raku dojke (BCRP - Breast Cancer Resistance Protein) v črevesju. To lahko poveča sistemsko izpostavljenost substratom teh prenašalcev, na primer dabigatran eteksilatu, ciklosporinu, rosuvastatinu in potencialno tudi digoksinu. Svetuje se terapevtsko ali klinično spremljanje uporabe tovrstne učinkovine.

Morda je potencialno zaviranje P-glikoproteina oziroma BRCP v črevesju mogoče zmanjšati s čim daljšim intervalom med odmerjanjem enih in drugih učinkovin.

V študiji na zdravih osebah ruksolitinib ni zaviral presnove midazolama, peroralnega substrata za CYP3A4. Pri sočasni uporabi z ruksolitinibom se tako ne pričakuje povečane izpostavljenosti substratom za CYP3A4. Druga študija na zdravih osebah je pokazala, da ruksolitinib ne vpliva na farmakokinetiko peroralnega kontraceptiva, ki vsebuje etinilestradiol in levonorgestrel. Ne pričakuje se torej, da bi sočasno jemanje ruksolitiniba ogrozilo učinkovitost kontracepcije.

Nosečnost

Podatkov o uporabi zdravila Jakavi pri nosečnicah ni.

Rezultati raziskav na živalih kažejo, da ruksolitinib deluje toksično na zarodek in plod. Pri podganah in kuncih niso opažali teratogenega delovanja, vendar so bile meje izpostavljenosti zdravilu nizke v primerjavi z najvišjim kliničnim odmerkom, zato ti rezultati nimajo večjega pomena za uporabo pri ljudeh (glejte poglavje 5.3). Morebitno tveganje za ljudi ni znano. Iz previdnosti je uporaba zdravila Jakavi med nosečnostjo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Ženske v rodni dobi/kontracepcija

Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja z zdravilom Jakavi uporabljati učinkovito kontracepcijo. Če ženska zanosi v času zdravljenja z zdravilom Jakavi, je treba pri vsaki posamezni bolnici oceniti razmerje med koristmi in tveganji in jo natančno poučiti o možnih tveganjih za plod (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Zdravila Jakavi se v obdobju dojenja ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.3), zato je treba ob začetku zdravljenja z dojenjem prenehati. Ni znano, ali se ruksolitinib in/ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti. Razpoložljivi farmakodinamski/toksikološki podatki iz študij na živalih kažejo, da se ruksolitinib in njegovi presnovki izločajo v mleku samic (glejte poglavje 5.3).

Plodnost

O vplivu ruksolitiniba na plodnost pri človeku ni nobenih podatkov. V študijah na živalih niso opažali

nobenega vpliva na plodnost.

Zdravilo Jakavi nima oziroma ima zanemarljiv sedativen učinek. Kljub temu naj bolniki, ki po jemanju zdravila Jakavi opažajo omotičnost, ne upravljajo motornih vozil ali strojev.

Povzetek varnostnega profila

Mielofibroza

Neželena učinka zdravila, o katerih so najpogosteje poročali, sta bila trombocitopenija in anemija.

Hematološki neželeni učinki zdravila (katere koli stopnje po dokumentu Skupni terminološki kriteriji za neželene dogodke (CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events) so vključevali anemijo (83,8 %), trombocitopenijo (80,5 %) in nevtropenijo (20,8 %).

Anemija, trombocitopenija in nevtropenija so odvisne od velikosti odmerka.

Trije najpogostejši nehematološki neželeni učinki zdravila pa so bili pojavljanje podplutb (33,3 %), druge krvavitve (vključno z epistakso, s krvavitvijo po posegu in s hematurijo) (24,3 %) in omotičnost (21,9 %).

Tri najpogostejše nehematološke patološke laboratorijske vrednosti, ki so jih opredelili kot neželene učinke, so bile zvišana vrednost alanin aminotransferaze (40,7 %), zvišana vrednost aspartat aminotransferaze (31,5 %) in hipertrigliceridemija (25,2 %). V kliničnih študijah faze 3 pri bolnikih z

mielofibrozo niso opažali niti hipertrigliceridemije ali zvišane vrednosti aspartat aminotransferaze stopnje 3 ali 4 po CTCAE niti zvišane vrednosti alanin aminotransferaze ali hiperholesterolemije stopnje 4 po CTCAE.

Do prekinitve zdravljenja zaradi neželenega dogodka ne glede na vzročno povezanost z zdravilom je prišlo pri 30,0 % bolnikov.

Prava policitemija

Neželena učinka zdravila, o katerih so najpogosteje poročali, sta bila anemija in zvišana vrednost

alanin aminotransferaze.

Med hematološkim neželenimi učinki (katere koli stopnje po CTCAE) so bile anemija (61,8 %), trombocitopenija (25,0 %) in nevtropenija (5,3 %). O anemiji stopnje 3 ali 4 po CTCAE so poročali pri 2,9 % bolnikov, o trombocitopeniji stopnje 3 ali 4 po CTCAE pa pri 2,6 % bolnikov.

Trije najpogostejši nehematološki neželeni učinki so bili povečanje telesne mase (20,3 %), omotičnost

(19,4 %) in glavobol (17,9 %).

Tri najpogostejše nehematološke patološke laboratorijske vrednosti (katere koli stopnje po CTCAE), ki so jih opredelili kot neželene učinke, so bile zvišana vrednost alanin aminotransferaze (45,3 %), zvišana vrednost aspartat aminotransferaze (42,6 %) in hiperholesterolemija (34,7 %). Pri tem niso opažali nobenega primera zvišanja vrednosti alanin aminotransferaze ali hiperholesterolemije

stopnje 4 po CTCAE, so pa zabeležili en primer zvišanja vrednosti aspartat aminotransferaze stopnje 4 po CTCAE.

Do prekinitve zdravljenja zaradi neželenega dogodka ne glede na vzročno povezanost z zdravilom je prišlo pri 19,4 % bolnikov.

Akutna bolezen presadka proti gostitelju

Neželeni učinki zdravila, o katerih so najpogosteje poročali v študiji REACH2 (odrasli in adolescentni bolniki), so bili trombocitopenija, anemija, nevtropenija, zvišana vrednost alanin aminotransferaze in zvišana vrednost aspartat aminotransferaze. Neželeni učinki zdravila, o katerih so najpogosteje poročali v združeni populaciji pediatričnih bolnikov (mladostniki iz študije REACH2 in pediatrični bolniki iz študije REACH4), so bili anemija, nevtropenija, zvišana vrednost alanin aminotransferaze, hiperholesterolemija in trombocitopenija.

Hematološke patološke laboratorijske vrednosti, ki so jih opredelili kot neželene učinke v študiji REACH2 (odrasli in adolescentni bolniki) oziroma v združeni populaciji pediatričnih bolnikov (študiji REACH2 in REACH4), so vključevale trombocitopenijo (85,2 % oziroma 55,1 %), anemijo (75,0 % oziroma 70,8 %) in nevtropenijo (65,1 % oziroma 70,0 %). O anemiji stopnje 3 so poročali pri 47,7 % bolnikov v študiji REACH2 in pri 45,8 % bolnikov v združeni pediatrični populaciji. O trombocitopeniji stopnje 3 oziroma 4 so poročali pri 31,3 % oziroma 47,7 % bolnikov v študiji REACH2 in pri 14,6 % oziroma 22,4 % bolnikov v združeni pediatrični populaciji. O nevtropeniji stopnje 3 oziroma 4 so poročali pri 17,9 % oziroma 20,6 % bolnikov v študiji REACH2 in pri 32,0 % oziroma 22,0 % bolnikov v združeni pediatrični populaciji.

Najpogostejši nehematološki neželeni učinki v študiji REACH2 (odrasli in adolescentni bolniki) oziroma v združeni populaciji pediatričnih bolnikov (študiji REACH2 in REACH4) so bili okužba s citomegalovirusom (CMV) (32,3 % oziroma 31,4 %), sepsa (25,4 % oziroma 9,8 %), okužba sečil (17,9 % oziroma 9,8 %), hipertenzija (13,4 % oziroma 17,6 %) in navzea (16,4 % oziroma 3,9 %).

Najpogostejše nehematološke patološke laboratorijske vrednosti, ki so jih opredelili kot neželene učinke v študiji REACH2 (odrasli in adolescentni bolniki) oziroma v združeni populaciji pediatričnih bolnikov (študiji REACH2 in REACH4), so bile zvišana vrednost alanin aminotransferaze (54,9 % oziroma 63,3 %), zvišana vrednost aspartat aminotransferaze (52,3 % oziroma 50,0 %) in hiperholesterolemija (49,2 % oziroma 61,2 %). V večini primerov je šlo za stopnjo 1 in 2, vendar so

poročali tudi o stopnji 3 zvišane vrednosti alanin aminotransferaze pri 17,6 % bolnikov v študiji

REACH2 in pri 27,3 % bolnikov v združeni pediatrični populaciji.

Do prekinitve zdravljenja zaradi neželenega dogodka ne glede na vzročno povezanost z zdravilom je prišlo pri 29,4 % bolnikov v študiji REACH2 in pri 21,6 % bolnikov v združeni pediatrični populaciji.

Kronična bolezen presadka proti gostitelju

Neželeni učinki zdravila, o katerih so najpogosteje poročali v študiji REACH3 (odrasli in adolescentni bolniki), so bili anemija, hiperholesterolemija in zvišana vrednost aspartat aminotransferaze. Neželeni učinki zdravila, o katerih so najpogosteje poročali v združeni populaciji pediatričnih bolnikov (mladostniki iz študije REACH3 in pediatrični bolniki iz študije REACH5), so bili nevtropenija, hiperholesterolemija in zvišana vrednost alanin aminotransferaze.

Hematološke patološke laboratorijske vrednosti, ki so jih opredelili kot neželene učinke v študiji REACH3 (odrasli in adolescentni bolniki) oziroma v združeni populaciji pediatričnih bolnikov (študiji REACH3 in REACH5), so vključevale anemijo (68,6 % oziroma 49,1 %), nevtropenijo (36,2 % oziroma 59,3 %) in trombocitopenijo (34,4 % oziroma 35,2 %). O anemiji stopnje 3 so poročali pri 14,8 % bolnikov v študiji REACH3 oziroma 17,0 % bolnikov v združeni pediatrični populaciji. O nevtropeniji stopnje 3 oziroma 4 so poročali pri 9,5 % oziroma 6,7 % bolnikov v študiji REACH3 in pri 17,3 % oziroma 11,1 % bolnikov v združeni pediatrični populaciji. O trombocitopeniji stopnje 3 oziroma 4 so poročali pri 5,9 % oziroma 10,7 % odraslih in adolescentnih bolnikov v študiji REACH3 in pri 7,7 % oziroma 11,1 % bolnikov v združeni pediatrični populaciji.

Najpogostejša nehematološka neželena učinka v študiji REACH3 (odrasli in adolescentni bolniki) oziroma v združeni populaciji pediatričnih bolnikov (študiji REACH3 in REACH5) sta bila hipertenzija (15,0 % oziroma 14,5 %) in glavobol (10,2 % oziroma 18,2 %).

Najpogostejše nehematološke patološke laboratorijske vrednosti, ki so jih opredelili kot neželene učinke v študiji REACH3 (odrasli in adolescentni bolniki) oziroma v združeni populaciji pediatričnih bolnikov (študiji REACH3 in REACH5), so bile hiperholesterolemija (52,3 % oziroma 54,9 %), zvišana vrednost aspartat aminotransferaze (52,2 % oziroma 45,5 %) in zvišana vrednost alanin aminotransferaze (43,1 % oziroma 50,9 %). V večini primerov je šlo za stopnjo 1 in 2, vendar so pri bolnikih združene pediatrične populacije poročali tudi o nehematoloških patoloških laboratorijskih vrednostih stopnje 3, kar vključuje zvišane vrednosti alanin aminotransferaze (14,9 %) in zvišane vrednosti aspartat aminotransferaze (11,5 %).

Do prekinitve zdravljenja zaradi neželenega dogodka ne glede na vzročno povezanost z zdravilom je prišlo pri 18,1 % bolnikov v študiji REACH3 oziroma 14,5 % bolnikov v združeni pediatrični populaciji.

Seznam neželenih učinkov

Pri bolnikih z mielofibrozo so varnost zdravila Jakavi ocenjevali na osnovi podatkov dolgotrajnega spremljanja iz dveh študij faze 3 (COMFORT-I in COMFORT-II), kar vključuje podatke bolnikov, ki so bili sprva randomizirani na prejemanje ruksolitiniba (n=301), in podatke bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib po navzkrižni zamenjavi s kontrolnimi zdravili (n=156). Mediano trajanje izpostavljenosti, na katerem temeljijo kategorije pogostnosti neželenih učinkov pri bolnikih z mielofibrozo, je bilo

30,5 meseca (od 0,3 do 68,1 meseca).

Pri bolnikih s pravo policitemijo so varnost zdravila Jakavi ocenjevali na osnovi podatkov dolgotrajnega spremljanja iz dveh študij faze 3 (RESPONSE in RESPONSE 2), kar vključuje podatke bolnikov, ki so bili sprva randomizirani na prejemanje ruksolitiniba (n=184), in podatke bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib po navzkrižni zamenjavi s kontrolnimi zdravili (n=156). Mediano trajanje izpostavljenosti, na katerem temeljijo kategorije pogostnosti neželenih učinkov pri bolnikih s pravo policitemijo, je bilo 41,7 meseca (od 0,03 do 59,7 meseca).

Pri bolnikih z akutno boleznijo presadka proti gostitelju so varnost zdravila Jakavi ocenjevali v študiji faze 3 REACH2 in v študiji faze 2 REACH4. Študija REACH2 je vključevala podatke 201 bolnika, ki so bili stari ≥12 let in so bili že sprva randomizirani na prejemanje zdravila Jakavi (n=152), in bolnikov, ki so prejemali zdravilo Jakavi po navzkrižni zamenjavi zdravljenja oziroma prehodu iz skupine z najboljšim razpoložljivim zdravljenjem (n=49). Mediano trajanje izpostavljenosti, na katerem temeljijo kategorije pogostnosti neželenih učinkov, je bilo 8,9 tedna (od 0,3 do 66,1 tedna).

Pri bolnikih združene pediatrične populacije, ki so bili stari ≥2 leti (6 bolnikov v študiji REACH2 in

45 bolnikov v študiji REACH4), je bilo mediano trajanje izpostavljenosti 16,7 tedna (od 1,1 do 48,9 tedna).

Pri bolnikih s kronično boleznijo presadka proti gostitelju so varnost zdravila Jakavi ocenjevali v

študiji faze 3 REACH3 in v študiji faze 2 REACH5. Študija REACH3 je vključevala podatke

226 bolnikov, ki so bili stari ≥12 let in so bili že sprva randomizirani na prejemanje zdravila Jakavi (n=165), in bolnikov, ki so prejemali zdravilo Jakavi po navzkrižni zamenjavi z najboljšim razpoložljivim zdravljenjem (n=61). Mediano trajanje izpostavljenosti, na katerem temeljijo kategorije pogostnosti neželenih učinkov, je bilo 41,4 tedna (od 0,7 do 127,3 tedna). Pri bolnikih združene pediatrične populacije, ki so bili stari ≥2 leti (10 bolnikov v študiji REACH3 in 45 bolnikov v študiji REACH5), je bilo mediano trajanje izpostavljenosti 57,1 tedna (od 2,1 do 155,4 tedna).

V programu kliničnih študij so izraženost neželenih učinkov zdravila ocenjevali po dokumentu CTCAE, v katerem so stopnje izraženosti opredeljene takole: stopnja 1=blaga, stopnja 2=zmerna, stopnja 3=huda, stopnja 4=življenjsko nevarna ali onesposobljujoča in stopnja 5=smrt.

Neželeni učinki zdravila iz kliničnih študij mielofibroze in prave policitemije (preglednica 6) ter akutne in kronične bolezni presadka proti gostitelju (preglednica 7) so navedeni glede na organski sistem po MedDRA klasifikaciji. Znotraj vsakega organskega sistema so neželeni učinki zdravila razvrščeni po pogostnosti, pri čemer so najpogostejši neželeni učinki navedeni najprej. Razvrstitev posameznega neželenega učinka zdravila v ustrezno kategorijo pogostnosti temelji na naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1000 do <1/100); redki (≥1/10 000 do <1/1000); zelo redki (<1/10 000); pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 6 Kategorije pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali v študijah

faze 3 pri mielofibrozi in pravi policitemiji

Po prekinitvi zdravljenja se pri bolnikih z mielofibrozo lahko ponovijo simptomi bolezni, kot so utrujenost, bolečine v kosteh, zvišana telesna temperatura, srbenje, nočno potenje, simptomatsko povečanje vranice in zmanjšanje telesne mase. V kliničnih študijah z bolniki z mielofibrozo se je skupna ocena izraženosti simptomov mielofibroze postopoma vrnila na izhodiščno vrednost v 7 dneh po prekinitvi odmerjanja (glejte poglavje 4.4).

Preglednica 7 Kategorije pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali v kliničnih študijah pri bolezni presadka proti gostitelju

Opis izbranih neželenih učinkov

Anemija

V kliničnih študijah faze 3 pri bolnikih z mielofibrozo je bila mediana vrednost časa do začetka anemije stopnje 2 ali več po CTCAE 1,5 meseca. En bolnik (0,3 %) je zaradi anemije prekinil zdravljenje.

Pri bolnikih, ki so prejemali ruksolitinib, je po 8 do 12 tednih zdravljenja znižana koncentracija hemoglobina dosegla najnižjo vrednost, ki je bila v povprečju za približno 10 g/liter nižja od izhodiščne vrednosti, nato pa se je vrednost hemoglobina postopoma zviševala do novega stanja dinamičnega ravnovesja, ko je bila za približno 5 g/liter nižja od izhodiščne vrednosti. Opisan potek so opažali pri bolnikih ne glede na to, ali so med zdravljenjem prejeli transfuzijo ali ne.

V randomizirani, s placebom kontrolirani študiji COMFORT-I je 60,6 % bolnikov z mielofibrozo, ki so prejemali zdravilo Jakavi, in 37,7 % bolnikov z mielofibrozo, ki so prejemali placebo, v času randomiziranega zdravljenja prejemalo tudi transfuzije eritrocitov. V študiji COMFORT-II je med bolniki, ki so prejemali zdravilo Jakavi, znašal delež tistih, ki so prejeli transfuzijo koncentriranih eritrocitov, 53,4 %, med bolniki, ki so prejemali najboljše razpoložljivo zdravljenje, pa 41,1 %.

V randomiziranem delu ključnih študij je bila anemija manj pogosta pri bolnikih s pravo policitemijo kot pri bolnikih z mielofibrozo (40,8 % v primerjavi z 82,4 %). V populaciji bolnikov s pravo policitemijo so o dogodkih stopnje 3 in 4 po CTCAE poročali pri 2,7 % bolnikov, medtem ko je bila pogostnost teh dogodkov pri bolnikih z mielofibrozo 42,56 %.

V študijah faze 3 z bolniki z akutno (študija REACH2) oziroma kronično boleznijo presadka proti gostitelju (študija REACH3) so o anemiji katerekoli stopnje poročali pri 75,0 % oziroma 68,6 %

bolnikov, o anemiji stopnje 3 po CTCAE pa pri 47,7 % oziroma 14,8 % bolnikov. Pri pediatričnih bolnikih z akutno oziroma kronično boleznijo presadka proti gostitelju so o anemiji katerekoli stopnje poročali pri 70,8 % oziroma 49,1 % bolnikov, o anemiji stopnje 3 po CTCAE pa pri 45,8 % oziroma 17,0 % bolnikov.

Trombocitopenija

V kliničnih študijah faze 3 je bila pri bolnikih z mielofibrozo, pri katerih je prišlo do trombocitopenije stopnje 3 ali 4, mediana vrednost časa do pojava trombocitopenije približno 8 tednov. Po znižanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja je trombocitopenija večinoma izzvenela. Mediana vrednost časa od števila trombocitov nad 50 x 10⁹/l do normalizacije je bila 14 dni. V randomiziranem obdobju je infuzijo trombocitov dobilo 4,7 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, in 4,0 % tistih bolnikov, ki so prejemali kontrolne sheme zdravljenja. Do prekinitve zdravljenja zaradi trombocitopenije je prišlo pri 0,7 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, in pri 0,9 % tistih bolnikov, ki so prejemali kontrolne sheme zdravljenja. Pri bolnikih, ki so imeli že pred zdravljenjem z ruksolitinibom število trombocitov od 100 do 200 x 10⁹/l, je pogosteje prišlo do trombocitopenije stopnje 3 ali 4 kot pri bolnikih, ki so imeli število trombocitov >200 x 10⁹/l (64,2 % v primerjavi z 38,5 %).

V randomiziranem delu ključnih študij je bila trombocitopenija manj pogosta pri bolnikih s pravo policitemijo (16,8 %) kot pri bolnikih z mielofibrozo (69,8 %). Tudi pogostnost hude (kar pomeni stopnje 3 in 4 po CTCAE) trombocitopenije je bila manjša pri bolnikih s pravo policitemijo (2,7 %) kot pri bolnikih z mielofibrozo (11,6 %).

V študiji faze 3 z bolniki z akutno boleznijo presadka proti gostitelju (študija REACH2) so trombocitopenijo stopnje 3 oziroma stopnje 4 opažali pri 31,3 % oziroma 47,7 % bolnikov. V študiji faze 3 z bolniki s kronično boleznijo presadka proti gostitelju (študija REACH3) je bila trombocitopenija stopnje 3 oziroma stopnje 4 manj pogosta (pri 5,9 % oziroma 10,7 % bolnikov) kot v študiji z akutno boleznijo presadka proti gostitelju. Pri pediatričnih bolnikih z akutno boleznijo presadka proti gostitelju je bila trombocitopenija stopnje 3 (14,6 %) oziroma stopnje 4 (22,4 %) manj pogosta kot v študiji REACH2. Pri pediatričnih bolnikih s kronično boleznijo presadka proti gostitelju je bila trombocitopenija stopnje 3 (7,7 %) oziroma stopnje 4 (11,1 %) manj pogosta kot pri pediatričnih bolnikih z akutno boleznijo presadka proti gostitelju.

Nevtropenija

V kliničnih študijah faze 3 je bila pri bolnikih z mielofibrozo, pri katerih je prišlo do nevtropenije stopnje 3 ali 4, mediana vrednost časa do pojava nevtropenije približno 12 tednov. V randomiziranem obdobju so pri 1,0 % bolnikov poročali o zadrževanju iste ravni odmerjanja oziroma o zniževanju odmerka zaradi nevtropenije, pri 0,3 % pa o prekinitvi zdravljenja zaradi nevtropenije.

V randomiziranem delu študij faze 3 z bolniki s pravo policitemijo so o nevtropeniji poročali pri 1,6 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, v primerjavi s 7 % tistih, ki so prejemali primerjalna zdravila. V skupini z ruksolitinibom je pri enem bolniku prišlo do nevtropenije stopnje 4 po CTCAE. V času podaljšanega spremljanja bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, so o nevtropeniji stopnje 4 po CTCAE poročali pri 2 bolnikih.

V študiji faze 3 z bolniki z akutno boleznijo presadka proti gostitelju (študija REACH2) so nevtropenijo stopnje 3 oziroma stopnje 4 opažali pri 17,9 % oziroma 20,6 % bolnikov. V študiji faze 3 z bolniki s kronično boleznijo presadka proti gostitelju (študija REACH3) je bila nevtropenija

stopnje 3 oziroma stopnje 4 manj pogosta (pri 9,5 % oziroma 6,7 % bolnikov) kot v študiji z akutno boleznijo presadka proti gostitelju. Pri pediatričnih bolnikih je bila pogostnost nevtropenije stopnje 3 oziroma stopnje 4 32,0 % oziroma 22,0 % pri akutni bolezni presadka proti gostitelju in 17,3 % oziroma 11,1 % pri kronični bolezni presadka proti gostitelju.

Krvavitev

V ključnih študijah faze 3 z bolniki z mielofibrozo so poročali o krvavitvah (kar vključuje intrakranialne in gastrointestinalne krvavitve, podplutbe in druge krvavitve) pri 32,6 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, in pri 23,2 % bolnikov, ki so prejemali primerjalno zdravilo (placebo ali najboljše razpoložljivo zdravljenje). Pogostnost krvavitev stopnje 3 do 4 je bila podobna pri bolnikih,

ki so prejemali ruksolitinib, in pri tistih, ki so prejemali primerjalno zdravilo (4,7 % v primerjavi s 3,1 %). Med bolniki s krvavitvami, do katerih je prišlo v času zdravljenja, je večina poročala o podplutbah (65,3 %). O podplutbah so pogosteje poročali pri bolnikih, ki so prejemali ruksolitinib, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali primerjalno zdravilo (21,3 % v primerjavi z 11,6 %). O

intrakranialni krvavitvi so poročali pri 1 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, in pri 0,9 % tistih, ki so prejemali primerjalno zdravilo. O gastrointestinalni krvavitvi so poročali pri 5,0 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, v primerjavi s 3,1 % tistih, ki so prejemali primerjalno zdravilo. O drugih krvavitvah (ki vključujejo dogodke, kot so epistaksa, krvavitev po posegu in hematurija) so poročali pri 13,3 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, in pri 10,3 % tistih, ki so prejemali primerjalna zdravila.

V času podaljšanega spremljanja v kliničnih študijah faze 3 z bolniki z mielofibrozo je kumulativna pogostnost krvavitev naraščala sorazmerno z daljšanjem časa spremljanja. Med krvavitvami so najpogosteje poročali o podplutbah (33,3 %). O intrakranialni krvavitvi so poročali pri 1,3 % bolnikov, o gastrointestinalni krvavitvi pa pri 10,1 % bolnikov.

V primerjalnem delu študij faze 3 z bolniki s pravo policitemijo so o krvavitvah (vključno z intrakranialnimi in gastrointestinalnimi krvavitvami, podplutbami in drugimi krvavitvami) poročali pri 16,8 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, pri 15,3 % bolnikov, ki so prejemali najboljše razpoložljivo zdravljenje v študiji RESPONSE, in pri 12,0 % bolnikov, ki so prejemali najboljše razpoložljivo zdravljenje v študiji RESPONSE 2. O podplutbah so poročali pri 10,3 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, pri 8,1 % bolnikov, ki so prejemali najboljše razpoložljivo zdravljenje v študiji RESPONSE, in pri 2,7 % bolnikov, ki so prejemali najboljše razpoložljivo zdravljenje v študiji RESPONSE 2. Pri bolnikih, ki so prejemali ruksolitinib, niso poročali o nobenem primeru intrakranialne ali gastrointestinalne krvavitve. Pri enem bolniku, ki je prejemal ruksolitinib, je prišlo do krvavitve stopnje 3 (šlo je za krvavitev po posegu), o krvavitvi stopnje 4 niso poročali. O drugih krvavitvah (vključno z dogodki, kot so epistaksa, krvavitev po posegu ali krvavitev dlesni) so poročali pri 8,7 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, pri 6,3 % bolnikov, ki so prejemali najboljše razpoložljivo zdravljenje v študiji RESPONSE, in pri 6,7 % bolnikov, ki so prejemali najboljše razpoložljivo zdravljenje v študiji RESPONSE 2.

V času podaljšanega spremljanja v kliničnih študijah faze 3 z bolniki s pravo policitemijo je kumulativna pogostnost krvavitev naraščala sorazmerno z daljšanjem časa spremljanja. Med krvavitvami so najpogosteje poročali o podplutbah (17,4 %). O intrakranialni krvavitvi so poročali pri 0,3 % bolnikov, o gastrointestinalni krvavitvi pa pri 3,5 % bolnikov.

V primerjalnem delu študije faze 3 z bolniki z akutno boleznijo presadka proti gostitelju (študija REACH2) so o krvavitvah poročali pri 25,0 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, in pri 22,0 % bolnikov, ki so prejemali najboljše razpoložljivo zdravljenje. Podskupine krvavitev so bile večinoma podobne v obeh zdravljenih skupinah: podplutbe (5,9 % v skupini z ruksolitinibom v primerjavi s 6,7 % v skupini z najboljšim razpoložljivim zdravljenjem), gastrointestinalne krvavitve (9,2 % v

primerjavi s 6,7 %) in druge vrste krvavitev (13,2 % v primerjavi z 10,7 %). O intrakranialni krvavitvi so poročali pri 0,7 % bolnikov v skupini z najboljšim razpoložljivim zdravljenjem in pri nobenem od bolnikov v skupini z ruksolitinibom. Pri pediatričnih bolnikih je bila pogostnost krvavitev 23,5 %.

Vrsti krvavitve, o katerih so poročali pri ≥5 % bolnikov, sta bili hemoragični cistitis in epistaksa (vsaka od teh s pogostnostjo 5,9 %). Pri pediatričnih bolnikih niso poročali o primerih intrakranialne krvavitve.

V primerjalnem delu študije faze 3 z bolniki s kronično boleznijo presadka proti gostitelju (študija REACH3) so o krvavitvah poročali pri 11,5 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, in pri 14,6 % bolnikov, ki so prejemali najboljše razpoložljivo zdravljenje. Podskupine krvavitev so bile večinoma podobne v obeh zdravljenih skupinah: podplutbe (4,2 % v skupini z ruksolitinibom v primerjavi z 2,5 % v skupini z najboljšim razpoložljivim zdravljenjem), gastrointestinalne krvavitve (1,2 % v

primerjavi s 3,2 %) in druge vrste krvavitev (6,7 % v primerjavi z 10,1 %). Pri pediatričnih bolnikih je bila pogostnost krvavitev 9,1 %. Vrste krvavitev, o katerih so poročali, so bile epistaksa, hematohezija, hematom, krvavitev po posegu in krvavitev v kožo (vsaka od teh s pogostnostjo 1,8 %). Pri bolnikih s kronično boleznijo presadka proti gostitelju niso poročali o primerih intrakranialne krvavitve.

Okužbe

V ključnih študijah faze 3 z bolniki z mielofibrozo so poročali o okužbi sečil stopnje 3 ali 4 pri 1,0 % bolnikov, o herpesu zostru pri 4,3 % in o tuberkulozi pri 1,0 %. V kliničnih študijah faze 3 so poročali o sepsi pri 3,0 % bolnikov. Podaljšano spremljanje bolnikov, ki so se zdravili z ruksolitinibom, ni pokazalo tendence k povečanju pogostnosti sepse s časom.

V randomiziranem delu študij faze 3 z bolniki s pravo policitemijo so poročali o enem primeru (0,5 %) okužbe sečil stopnje 3, pri tem pa ni prišlo do nobenega primera okužbe sečil stopnje 4. Pogostnost herpesa zostra je bila pri bolnikih s pravo policitemijo podobna (4,3 %) kot pri bolnikih z mielofibrozo (4,0 %). Pri bolnikih s pravo policitemijo so poročali o enem primeru postherpetične nevralgije stopnje 3 po CTCAE. O pljučnici so poročali pri 0,5 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, v primerjavi z 1,6 % tistih, ki so prejemali primerjalna zdravila. V skupini z ruksolitinibom ni nobeden od bolnikov poročal o sepsi ali tuberkulozi.

V času podaljšanega spremljanja v kliničnih študijah faze 3 z bolniki s pravo policitemijo so bile okužbe, o katerih so pogosto poročali, okužba sečil (11,8 %), herpes zoster (14,7 %) in pljučnica (7,1 %). O sepsi so poročali pri 0,6 % bolnikov. V času podaljšanega spremljanja ni nobeden od bolnikov poročal o tuberkulozi.

V študiji faze 3 z bolniki z akutno boleznijo presadka proti gostitelju (študija REACH2) so v primerjalnem delu o okužbah sečil poročali pri 9,9 % (stopnje ≥3 pri 3,3 %) bolnikov v skupini z ruksolitinibom v primerjavi z 10,7 % (stopnje ≥3 pri 6,0 %) v skupini z najboljšim razpoložljivim zdravljenjem. O okužbah s CMV so poročali pri 28,3 % (stopnje ≥3 pri 9,3 %) bolnikov v skupini z ruksolitinibom v primerjavi s 24,0 % (stopnje ≥3 pri 10,0 %) v skupini z najboljšim razpoložljivim zdravljenjem. O sepsi so poročali pri 12,5 % (stopnje ≥3 pri 11,1 %) bolnikov v skupini z ruksolitinibom v primerjavi z 8,7 % (stopnje ≥3 pri 6,0 %) v skupini z najboljšim razpoložljivim zdravljenjem. O okužbi z virusom BK so poročali samo v skupini z ruksolitinibom pri 3 bolnikih, v enem primeru je šlo za dogodek stopnje 3. V času podaljšanega spremljanja bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, so o okužbi sečil poročali pri 17,9 % (stopnje ≥3 pri 6,5 %) bolnikov in o okužbi s CMV pri 32,3 % (stopnje ≥3 pri 11,4 %) bolnikov. Okužbo s CMV z zajetostjo organov so opažali pri zelo majhnem številu bolnikov: o CMV kolitisu, CMV enteritisu ali CMV gastrointestinalni okužbi katerekoli stopnje so poročali pri štirih bolnikih, dveh bolnikih oziroma pri enem bolniku. O sepsi vključno s septičnim šokom katerekoli stopnje so poročali pri 25,4 % (stopnje ≥3 pri 21,9 %) bolnikov. Pri pediatričnih bolnikih z akutno boleznijo presadka proti gostitelju so o okužbi sečil in sepsi poročali manj pogosto (o vsaki od obeh s pogostnostjo 9,8 %) kot pri odraslih in adolescentnih bolnikih. O okužbah s CMV so poročali pri 31,4 % pediatričnih bolnikov (o okužbah stopnje 3 pa pri 5,9 %).

V študiji faze 3 z bolniki s kronično boleznijo presadka proti gostitelju (študija REACH3) so v primerjalnem delu o okužbah sečil poročali pri 8,5 % (stopnje ≥3 pri 1,2 %) bolnikov v skupini z ruksolitinibom v primerjavi s 6,3 % (stopnje ≥3 pri 1,3 %) v skupini z najboljšim razpoložljivim zdravljenjem. O okužbi z virusom BK so poročali pri 5,5 % (stopnje ≥3 pri 0,6 %) bolnikov v skupini z ruksolitinibom v primerjavi z 1,3 % v skupini z najboljšim razpoložljivim zdravljenjem. O okužbi s CMV so poročali pri 9,1 % (stopnje ≥3 pri 1,8 %) bolnikov v skupini z ruksolitinibom v primerjavi z 10,8 % (stopnje ≥3 pri 1,9 %) v skupini z najboljšim razpoložljivim zdravljenjem. O sepsi so poročali pri 2,4 % (stopnje ≥3 pri 2,4 %) bolnikov v skupini z ruksolitinibom v primerjavi s 6,3 % (stopnje ≥3 pri 5,7 %) v skupini z najboljšim razpoložljivim zdravljenjem. V času podaljšanega spremljanja bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, so o okužbi sečil poročali pri 9,3 % (stopnje ≥3 pri 1,3 %) bolnikov, o okužbi z virusom BK pa pri 4,9 % (stopnje ≥3 pri 0,4 %) bolnikov. O okužbi s CMV so poročali pri 8,8 % (stopnje ≥3 pri 1,3 %) bolnikov, o sepsi pa pri 3,5 % (stopnje ≥3 pri 3,5 %) bolnikov. Pri pediatričnih bolnikih s kronično boleznijo presadka proti gostitelju so o okužbi sečil poročali pri 5,5 % (o okužbah stopnje 3 pri 1,8 %) bolnikov, medtem ko so o okužbah z virusom BK poročali pri 1,8 % bolnikov (o okužbi stopnje ≥3 niso poročali). Do okužbe s CMV je prišlo pri 7,3 % bolnikov (pri nobenem pa do okužbe stopnje ≥3).

Zvišana vrednost lipaze

V randomiziranem delu študije RESPONSE je bilo poslabševanje vrednosti lipaze bolj izrazito v skupini z ruksolitinibom kot v kontrolni skupini, predvsem na račun razlike pogostnosti med zvišanji stopnje 1 (18,2 % v primerjavi z 8,1 %). Zvišanja stopnje ≥2 so bila približno enako pogosta v obeh študijskih skupinah. V študiji RESPONSE 2 sta bili pogostnosti zvišanj primerljivi med skupino z ruksolitinibom in kontrolno skupino (10,8 % v primerjavi z 8 %). V času podaljšanega spremljanja v kliničnih študijah faze 3 je o zvišanju vrednosti lipaze stopnje 3 poročalo 7,4 % bolnikov, o zvišanju stopnje 4 pa 0,9 % bolnikov. Pri teh bolnikih ob zvišanju vrednosti lipaze niso poročali o sočasnih znakih ali simptomih pankreatitisa.

V študijah faze 3 pri bolnikih z mielofibrozo so o zvišanju vrednosti lipaze poročali pri 18,7 % in 19,3 % bolnikov v skupinah z ruksolitinibom ter pri 16,6 % in 14,0 % bolnikov v kontrolnih skupinah študij COMFORT-I oziroma COMFORT-II. Pri bolnikih z zvišanjem vrednosti lipaze niso poročali o sočasnih znakih ali simptomih pankreatitisa.

V primerjalnem delu študije faze 3 z bolniki z akutno boleznijo presadka proti gostitelju (študija REACH2) so o novo odkritem zvišanju ali poslabšanju vrednosti lipaze poročali pri 19,7 % bolnikov v skupini z ruksolitinibom v primerjavi z 12,5 % v skupini z najboljšim razpoložljivim zdravljenjem.

Pogostnosti zvišanja te vrednosti stopnje 3 (3,1 % v primerjavi s 5,1 %) in stopnje 4 (0 % v primerjavi z 0,8 %) so bile podobne. V času podaljšanega spremljanja bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, so o zvišanih vrednostih lipaze poročali pri 32,2 % bolnikov, o zvišanju te vrednosti stopnje 3 so poročali pri 8,7 % bolnikov, stopnje 4 pa pri 2,2 % bolnikov. O zvišanju vrednosti lipaze so poročali pri 20,4 % pediatričnih bolnikov (o zvišanju stopnje 3 pri 8,5 % in stopnje 4 pri 4,1 %).

V primerjalnem delu študije faze 3 z bolniki s kronično boleznijo presadka proti gostitelju (študija REACH3) so o novo odkritem zvišanju ali poslabšanju vrednosti lipaze poročali pri 32,1 % bolnikov v skupini z ruksolitinibom v primerjavi s 23,5 % v skupini z najboljšim razpoložljivim zdravljenjem.

Pogostnosti zvišanja te vrednosti stopnje 3 (10,6 % v primerjavi s 6,2 %) in stopnje 4 (0,6 % v primerjavi z 0%) so bile podobne. V času podaljšanega spremljanja bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, so o zvišanih vrednostih lipaze poročali pri 35,9 % bolnikov, o zvišanju te vrednosti stopnje 3 so poročali pri 9,5 % bolnikov, stopnje 4 pa pri 0,4 % bolnikov. Pri pediatričnih bolnikih so o zvišanih vrednostih lipaze poročali manj pogosto (skupno pri 20,4 %; o stopnji 3 pri 3,8 % in o stopnji 4 pri 1,9 %).

Zvišan sistolični krvni tlak

V ključnih študijah faze 3 z bolniki z mielofibrozo so zabeležili zvišanje sistoličnega krvnega tlaka za 20 mmHg ali več od izhodiščne vrednosti pri najmanj enem obisku pri 31,5 % bolnikov v primerjavi z 19,5 % kontrolnih bolnikov. V študiji COMFORT-I (z bolniki z mielofibrozo) je pri bolnikih, ki so prejemali ruksolitinib, znašalo zvišanje sistoličnega krvnega tlaka od izhodiščne vrednosti v povprečju 0 do 2 mmHg v primerjavi z znižanjem za 2 do 5 mmHg v skupini bolnikov, ki so prejemali placebo. V študiji COMFORT-II so se povprečne vrednosti pri bolnikih, ki so prejemali ruksolitinib, le malo razlikovale od tistih pri kontrolnih bolnikih z mielofibrozo.

V randomiziranem delu ključne študije z bolniki s pravo policitemijo se je pri bolnikih z ruksolitinibom povprečna vrednost sistoličnega krvnega tlaka zvišala za 0,65 mmHg v primerjavi z znižanjem za 2 mmHg pri bolnikih z najboljšim razpoložljivim zdravilom.

Posebne skupine bolnikov

Pediatrični bolniki

Skupno so glede varnosti analizirali podatke 106 bolnikov z boleznijo presadka proti gostitelju v starosti od 2 do <18 let: 51 bolnikov v študijah z bolniki z akutno boleznijo presadka proti gostitelju (45 bolnikov v študiji REACH4 in 6 bolnikov v študiji REACH2) ter 55 bolnikov v študijah z bolniki s kronično boleznijo presadka proti gostitelju (45 bolnikov v študiji REACH5 in 10 bolnikov v študiji REACH3). Varnostni profil, ki so ga opažali pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z ruksolitinibom, je bil podoben kot pri odraslih bolnikih.

Starejši

Skupno so v študiji REACH2 glede varnosti analizirali podatke 29 bolnikov, ki so bili stari >65 let in so bili zdravljeni z ruksolitinibom, v študiji REACH3 pa podatke 25 takih bolnikov. Na splošno niso odkrili nobenih novih zadržkov glede varnosti uporabe, varnostni profil pri bolnikih, ki so stari

>65 let, pa je večinoma enak kot pri bolnikih, ki so stari od 18 do 65 let.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Antidot za preveliko odmerjanje zdravila Jakavi ni znan. Enkratne odmerke do 200 mg so osebe akutno sprejemljivo prenašale. Večkratno odmerjanje, ki presega priporočeno, je povezano z bolj izraženo mielosupresijo, vključno z levkopenijo, anemijo in trombocitopenijo. Potrebno je ustrezno podporno zdravljenje.

Ni pričakovati, da bi hemodializa lahko pospešila izločanje ruksolitiniba iz telesa.