FOSAVANCE 70 mg/5.600 i.e. tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
holekalciferol (vitamin D3) 5600 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - FOSAVANCE 70 mg/5.600 i
Zdravilo FOSAVANCE je indicirano za zdravljenje pomenopavzalne osteoporoze pri ženskah s tveganjem za pomanjkanje vitamina D. Zdravilo zmanjša tveganje za vertebralne zlome in za zlome kolka.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je ena tableta enkrat tedensko.
Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru, da pozabijo vzeti odmerek zdravila FOSAVANCE, vzamejo eno tableto zjutraj potem, ko se spomnijo. Ne smejo vzeti dveh tablet na isti dan. Nadaljevati morajo z jemanjem ene tablete enkrat na teden na izbrani dan, tako kot so prvotno načrtovali.
Zaradi narave bolezenskega procesa osteoporoze je zdravilo FOSAVANCE namenjeno za dolgotrajno uporabo. Optimalno trajanje zdravljenja osteoporoze z bisfosfonati še ni določeno. Potrebo po nadaljevanju zdravljenja z zdravilom FOSAVANCE je treba ponovno periodično oceniti glede na koristi in tveganja za posameznega bolnika, še posebno po 5 letih ali več uporabe.
V kolikor je vnos s hrano nezadosten, morajo bolniki prejemati dodatke kalcija (glejte poglavje 4.4). O jemanju dodatkov vitamina D je treba presoditi pri vsakem bolniku posebej, pri tem pa upoštevati vnos vitamina D z vitamini in prehrano.
FOSAVANCE 70 mg/2.800 i.e. tablete
Ekvivalentnost vnosa 2.800 i.e. vitamina D3 tedensko z zdravilom FOSAVANCE in 400 i.e. vitamina D pri dnevnemu odmerjanju ni bila preučevana.
FOSAVANCE 70 mg/5.600 i.e. tablete
Ekvivalentnost vnosa 5.600 i.e. vitamina D3 tedensko z zdravilom FOSAVANCE in 800 i.e. vitamina D pri dnevnemu odmerjanju ni bila preučevana.
Starejši bolniki
V kliničnih študijah ni bilo nobenih od starosti odvisnih razlik v učinkovitosti in varnosti alendronata. Zato pri starejših prilagoditev odmerkov ni potrebna.
Okvara ledvic
Bolnikom z okvaro ledvic, pri katerih je kreatininski očistek manjši od 35 ml/min, zdravila FOSAVANCE zaradi pomanjkanja izkušenj ne priporočamo. Pri bolnikih, pri katerih je kreatininski očistek večji od 35 ml/min, prilagoditev odmerka ni potrebna.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila FOSAVANCE pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Ker podatkov o uporabi kombinacije alendronske kisline/holekalciferola ni na voljo, otroci, mlajši od 18 let, tega zdravila ne smejo jemati. Trenutno razpoložljivi podatki o uporabi alendronske kisline pri pediatrični populaciji so opisani v poglavju 5.1.
Način uporabe
peroralna uporaba
Za zadostno absorpcijo alendronata:
Zdravilo FOSAVANCE je treba vzeti izključno z navadno vodo (ne z mineralno vodo) najmanj 30 minut pred prvim dnevnim obrokom hrane in pijače ali zaužitjem drugih zdravil (vključno z
antacidi, pripravki kalcija in vitamini). Druge pijače (vključno z mineralno vodo), hrana in nekatera zdravila lahko zmanjšajo absorpcijo alendronata (glejte poglavji 4.5 in 4.8).
Dosledno je treba upoštevati naslednja navodila, da se zmanjša tveganje za draženje požiralnika in s tem povezane neželene učinke (glejte poglavje 4.4):
-
Bolnik mora zdravilo FOSAVANCE pogoltniti zjutraj, ko vstane, s polnim kozarcem vode (ne manj kot 200 ml).
-
Bolnik mora pogoltniti celo tableto FOSAVANCE. Bolnik tablete ne sme zdrobiti, žvečiti ali je raztopiti v ustih, ker obstaja nevarnost razjede v ustih in žrelu.
-
Bolnik se ne sme uleči še vsaj 30 minut po zaužitju tablete FOSAVANCE in dokler ne zaužije prvega dnevnega obroka hrane.
-
Bolnik zdravila FOSAVANCE ne sme vzeti pred spanjem ali preden zjutraj vstane.
-
Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Nenormalnosti požiralnika in drugi dejavniki, ki upočasnjujejo praznjenje požiralnika, kot sta zožitev ali ahalazija.
-
Nesposobnost stati ali sedeti vzravnano vsaj 30 minut.
-
Hipokalciemija.
Alendronat
Neželeni učinki v zgornjem delu prebavil
Alendronat lahko povzroči lokalno draženje sluznice zgornjega dela prebavil. Zaradi možnega poslabšanja osnovne bolezni, je potrebna previdnost pri dajanju alendronata bolnikom z aktivnimi težavami zgornjega dela prebavil, kot so disfagija, bolezen požiralnika, gastritis, duodenitis in razjede. Previdnost je potrebna tudi pri bolnikih, ki so imeli v zadnjem obdobju (v preteklem letu) hujše bolezni prebavil, kot na primer peptično razjedo, aktivno krvavitev iz prebavil ali kirurški poseg (razen piloroplastike) v zgornjem delu prebavil (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih z Barrettovim požiralnikom morajo zdravniki pretehtati koristi in možna tveganja alendronata pri vsakem bolniku posebej.
Pri bolnikih, ki so jemali alendronat, so poročali o neželenih pojavih v požiralniku, kot so ezofagitis, razjede in erozije požiralnika, ki jim je redko sledila striktura požiralnika. V nekaterih primerih so bili ti neželeni pojavi hujši in so zahtevali zdravljenje v bolnišnici. Zdravnik mora biti zato pozoren na kakršne koli znake ali simptome, ki opozarjajo na možno reakcijo v požiralniku. Bolniku mora naročiti, naj v primeru simptomov draženja požiralnika, kot so disfagija, bolečine pri požiranju ali retrosternalna bolečina, pojav zgage ali poslabšanje le-te, prekine zdravljenje z alendronatom in poišče zdravniško pomoč (glejte poglavje 4.8).
Kaže, da je tveganje za resne neželene učinke v požiralniku večje pri bolnikih, ki alendronata ne jemljejo pravilno in/ali nadaljujejo z jemanjem tudi po pojavu simptomov, ki kažejo na razdraženost požiralnika. Zelo pomembno je, da se bolnika natančno pouči, kako naj jemlje alendronat, in da bolnik navodila tudi razume (glejte poglavje 4.2). Bolnikom je treba povedati, da neupoštevanje teh navodil lahko poveča tveganje za težave s požiralnikom.
Čeprav v obsežnih kliničnih preskušanjih z alendronatom povečanega tveganja niso opazili, so v obdobju trženja zdravila v redkih primerih poročali o razjedah v želodcu in dvanajstniku (nekatere so bile resne in s komplikacijami) (glejte poglavje 4.8).
Osteonekroza čeljusti
O osteonekrozi čeljusti, navadno povezani z ekstrakcijo zoba in /ali lokalno okužbo (vključno z osteomielitisom), so poročali pri bolnikih z rakom, ki so kot del zdravljenja prejemali predvsem intravensko aplicirane bisfosfonate. Veliko teh bolnikov je prejemalo tudi kemoterapijo in kortikosteroide. O osteonekrozi čeljusti so poročali tudi pri bolnikih z osteoporozo, ki so prejemali peroralne bisfosfonate.
Pri oceni posameznikovega tveganja za razvoj osteonekroze čeljusti je treba upoštevati naslednje dejavnike tveganja:
-
jakost bisfosfonatov (največja pri zoledronski kislini), pot uporabe (glejte zgoraj) in kumulativni odmerek,
-
rak, kemoterapijo, radioterapijo, kortikosteroide, zaviralce angiogeneze, kajenje,
-
anamnezo bolezni zob, slabo ustno higieno, bolezen dlesni, invazivni zobozdravniški poseg in slabo prilegajočo zobno protezo.
Pred začetkom zdravljenja s peroralnimi bisfosfonati naj bolniki s slabim stanjem zob po potrebi opravijo preventivni zobozdravniški pregled.
Med zdravljenjem naj se ti bolniki, če je mogoče, izognejo invazivnim zobozdravniškim posegom. Bolnikom, pri katerih med zdravljenjem z bisfosfonati pride do osteonekroze čeljusti, lahko zobozdravniški kirurški poseg stanje še poslabša. Za bolnike, ki zobozdravniški poseg potrebujejo, ni na voljo podatkov, ki bi kazali, ali prekinitev zdravljenja z bisfosfonati zmanjša tveganje za osteonekrozo čeljusti. Lečeči zdravnik naj zdravljenje prilagodi vsakemu posameznemu bolniku glede na njegovo oceno razmerja koristi/tveganja.
Med zdravljenjem z bisfosfonati je treba bolnike spodbujati, da vzdržujejo dobro ustno higieno, da redno hodijo na zobozdravniške preglede in da poročajo o kakršnih koli simptomih v ustih, kot so majavost zob, bolečina ali otekanje.
Osteonekroza zunanjega slušnega kanala
Pri zdravljenju z bisfosfonati so poročali o osteonekrozi zunanjega slušnega kanala, večinoma pri dolgoročnem zdravljenju. Med možne dejavnike tveganja za osteonekrozo zunanjega slušnega kanala spadajo uporaba steroidov in kemoterapija in/ali lokalni dejavniki tveganja, kot sta okužba in poškodba. Možnost osteonekroze zunanjega slušnega kanala je treba upoštevati pri bolnikih, ki prejemajo bisfosfonate in pri katerih se pojavljajo simptomi bolezni ušesa, kot sta bolečina ali izcedek, ali kronična vnetja ušesa.
Mišično-skeletne bolečine
Pri bolnikih, ki so jemali bisfosfonate, so poročali o bolečinah v kosteh, sklepih in/ali mišicah. Po izkušnjah v obdobju trženja zdravila so bili ti simptomi le redko hudi in/ali onesposabljajoči (glejte poglavje 4.8). Čas do pojava simptomov je bil od enega dneva do več mesecev po začetku zdravljenja. Pri večini bolnikov so se težave zmanjšale po prenehanju zdravljenja. Pri delu bolnikov so se simptomi ponovili ob ponovni uvedbi istega zdravila ali drugega bisfosfonata.
Atipičen zlom stegnenice
Pri zdravljenju z bisfosfonati, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju osteoporoze, so poročali o atipičnih subtrohanternih zlomih stegnenice in zlomih diafize stegnenice. Ti prečni ali kratki poševni zlomi se lahko pojavljajo kjerkoli na stegnenici, od mesta tik pod malim trohanterjem do tik nad suprakondilarno grčo. Zlomi so se pojavljali po minimalni poškodbi ali brez nje. Nekateri bolniki občutijo bolečino v stegnu ali dimljah, ki je pogosto povezana z značilnostmi stresnega zloma in se pojavi več tednov ali mesecev pred pojavom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski; zato je treba pri bolnikih, ki so utrpeli zlom srednjega dela stegnenice in se zdravijo z bisfosfonati, pregledati tudi kontralateralno stegnenico. Poročali so tudi o slabem celjenju teh zlomov. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z bisfosfonati do pregleda, na katerem bo ovrednoteno razmerje med koristmi in tveganji za posameznega bolnika.
Bolnikom je treba svetovati, naj v času zdravljenja z bisfosfonati sporočijo kakršne koli bolečine v stegnu, kolku ali dimljah, vsakega bolnika z navedenimi simptomi pa je treba pregledati glede nepopolnega zloma stegnenice.
Atipični zlomi drugih kosti
Pri bolnikih, ki prejemajo dolgotrajno zdravljenje, so poročali tudi o atipičnih zlomih drugih kosti, kot sta podlahtnica in golenica. Kot pri atipičnih zlomih stegnenice so se tudi ti zlomi pojavljali po minimalni poškodbi ali brez nje. Nekateri bolniki občutijo prodromalno bolečino pred pojavom popolnega zloma. V primerih zloma podlahtnice je to lahko povezano s ponavljajočim se obremenjevanjem kosti ob dolgotrajni uporabi pripomočkov za hojo.
Okvara ledvic
Bolnikom, pri katerih je kreatininski očistek manjši od 35 ml/min, zdravila FOSAVANCE ne priporočamo (glejte poglavje 4.2).
Presnova kosti in mineralov
Poleg pomanjkanja estrogena in staranja je treba upoštevati tudi druge vzroke za osteoporozo.
Hipokalciemijo je treba korigirati pred začetkom zdravljenja z zdravilom FOSAVANCE (glejte poglavje 4.3). Pred začetkom jemanja tega zdravila je treba učinkovito zdraviti tudi ostale bolezni, ki vplivajo na presnovo mineralov (kot npr. pomanjkanje vitamina D in hipoparatiroidizem). Količina vitamina D v zdravilu FOSAVANCE ne zadošča za odpravo pomanjkanja vitamina D. Pri bolnikih s temi boleznimi je treba med zdravljenjem z zdravilom FOSAVANCE spremljati vrednost kalcija v serumu in simptome hipokalciemije.
Ker ima alendronat pozitiven vpliv na povečanje mineralov v kosteh, se lahko pojavijo znižanja serumskega kalcija in fosfata, predvsem pri bolnikih, ki jemljejo glukokortikoide in imajo lahko zmanjšano absorpcijo kalcija. Običajno so ta znižanja majhna in asimptomatska. Obstajajo pa redka poročila o simptomatski hipokalciemiji, ki je bila občasno huda in do katere je pogosto prišlo pri bolnikih s predisponirajočimi motnjami (npr. hipoparatiroidizem, pomanjkanje vitamina D in malabsorpcija kalcija) (glejte poglavje 4.8).
Holekalciferol
Vitamin D3 lahko poveča hiperkalciemijo in/ali hiperkalciurijo, če ga jemljejo bolniki z boleznimi, povezanimi z neuravnoteženim prekomernim izločanjem kalcitriola (npr. levkemijo, limfomom, sarkoidozo). Pri teh bolnikih je treba nadzorovati kalcij v urinu in serumu.
Absorpcija vitamina D3 je pri bolnikih z malabsorpcijo lahko premajhna. Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje laktozo in saharozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem
saharoza-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Alendronat
Če jih bolnik vzame sočasno z alendronatom, lahko hrana in pijače (vključno z mineralno vodo), dodatki kalcija, antacidi in nekatera peroralna zdravila vplivajo na njegovo absorpcijo. Zato morajo bolniki po zaužitju alendronata vsaj 30 minut počakati, preden peroralno vzamejo katero koli drugo zdravilo (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Ker so nesteroidna protivnetna zdravila (NSAR-i) povezana z draženjem prebavil, moramo biti pri sočasni uporabi z alendronatom previdni.
Holekalciferol
Olestra, mineralna olja, orlistat in izmenjevalci žolčnih kislin (npr. holestiramin, holestipol) lahko motijo absorpcijo vitamina D. Antikonvulzivi, cimetidin in tiazidi lahko povečajo razgradnjo vitamina D. Pri posameznih bolnikih lahko pride v poštev še dodatno jemanje vitamina D.
Zdravilo FOSAVANCE je namenjeno le ženskam po menopavzi, zato se ga ne sme uporabljati v času nosečnosti ali dojenja.
Nosečnost
Podatkov o uporabi alendronata pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja. Alendronat, ki so ga dajali brejim podganam, je povzročil distocijo, povezano s hipokalciemijo (glejte poglavje 5.3). Študije na živalih so pri velikih odmerkih vitamina D pokazale hiperkalciemijo in škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravila FOSAVANCE se med nosečnostjo ne sme uporabljati.
Dojenje
Ni znano, ali se alendronat/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Holekalciferol in nekateri njegovi aktivni presnovki se izločajo v materino mleko. Zdravila FOSAVANCE se med dojenjem ne sme uporabljati.
Plodnost
Bisfosfonati se vgradijo v kostni matriks, iz katerega se nato postopoma sproščajo v obdobju nekaj let. Količina bisfosfonata, vgrajenega v kostnino odraslega, in zato tudi količina, ki je na voljo za sprostitev nazaj v sistemsko cirkulacijo, sta neposredno odvisni od odmerka in časa uporabe bisfosfonatov (glejte poglavje 5.2). Podatki o tveganju za človeški plod niso na voljo. Vendar pa obstaja teoretično tveganje za poškodbo ploda, predvsem njegovega skeleta, če ženska zanosi po končanem zdravljenju z bisfosfonati. Vpliva spremenljivk, kot so čas od prenehanja zdravljenja z bisfosfonati do zanositve, kateri bisfosfonat se jemlje ter način uporabe (intravenska oz. peroralna), na tveganje niso preučevali.
Zdravilo FOSAVANCE nima neposrednega vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri bolnikih se lahko pojavijo določeni neželeni učinki (npr. zamegljen vid, omotica in hude bolečine v kosteh, mišicah ali sklepih (glejte poglavje 4.8)), ki lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najbolj pogosto so poročali o neželenih učinkih v zgornjem delu prebavil, vključno z bolečino v trebuhu, dispepsijo, razjedo požiralnika, disfagijo, napetim trebuhom in refluksom kisline (> 1 %).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Iz kliničnih študij in/ali v obdobju trženja alendronata so poročali o naslednjih neželenih učinkih. Pri kombinaciji alendronata in holekalciferola niso ugotovili dodatnih neželenih učinkov.
Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni
(≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinki |
| Bolezniimunskega sistema | Redki | preobčutljivostne reakcije, vključno s koprivnico in angioedemom |
| Presnovne in prehranske motnje | Redki | simptomatska hipokalciemija, pogosto v povezavi s predisponirajočimi stanji§ |
| Bolezni živčevja | Pogosti | glavobol, omotica† |
| Občasni | disgevzija† | |
| Očesne bolezni | Občasni | vnetje oči (uveitis, skleritis ali episkleritis) |
| Ušesne boleznivključno z motnjamilabirinta | Pogosti | vrtoglavica† |
| Zelo redki | osteonekroza zunanjega slušnega kanala (neželeni učinek skupine bisfosfonatov) | |
| Bolezni prebavil | Pogosti | bolečine v trebuhu, dispepsija, zaprtje, driska, vetrovi, razjeda požiralnika*, disfagija*, abdominalna distenzija, refluks kisline |
| Občasni | navzea, bruhanje, gastritis, ezofagitis*, erozije požiralnika*, melena† | |
| Redki | striktura požiralnika*, razjede ust in žrela*; PUK (perforacije, ulkusi ali krvavitve) v zgornjem delu prebavil§ | |
| Bolezni kože in podkožja | Pogosti | alopecija†, pruritus† |
| Občasni | izpuščaj, eritem | |
| Redki | izpuščaj z občutljivostjo na svetlobo, hude kožne reakcije, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom in toksičnoepidermalno nekrolizo‡ | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | Zelo pogosti | mišično-skeletne bolečine (v kosteh, mišicah ali sklepih), ki so včasih hude†§ |
| Pogosti | otekli sklepi† | |
| Redki | osteonekroza čeljusti‡§, atipični subtrohanterni zlomistegnenice in zlomi diafize stegnenice (za bisfosfonate značilen neželeni učinek) | |
| Neznana pogostnost | atipični zlomi drugih kosti | |
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | Pogosti | astenija†, periferni edemi† |
| Občasni | prehodni simptomi kot pri akutni reakciji (mialgija, oslabelost in redko zvišana telesna temperatura), značilno za začetek zdravljenja† | |
| §Glejte poglavje 4.4†V kliničnih preskušanjih je bila pogostnost v skupini, ki je prejemala zdravilo, podobna kot v skupini, ki je prejemala placebo.*Glejte poglavji 4.2 in 4.4‡Ta neželeni učinek so opažali v obdobju trženja. Pogostnost redko je bila ocenjena na podlagi ustreznih kliničnih preskušanj. | ||
Opis izbranih neželenih učinkov
Atipični subtrohanterni zlomi stegnenice in zlomi diafize stegnenice
Čeprav je patofiziologija nejasna, dosledni dokazi iz epidemioloških študij kažejo na povečano tveganje za atipične subtrohanterne zlome stegnenice in zlome diafize stegnenice pri dolgotrajnem zdravljenju postmenopavzne osteoporoze z bisfosfonati, zlasti po uporabi, ki je daljša od treh do petih let. Absolutno tveganje za atipične subtrohanterne zlome stegnenice in zlome diafize stegnenice (za bisfosfonate značilen neželeni učinek) ostaja redko.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Alendronat
Simptomi
Zaradi prekomernih peroralnih odmerkov lahko pride do hipokalciemije, hipofosfatemije in neželenih učinkov v zgornjem delu prebavil, kot so razdraženost želodca, zgaga, ezofagitis, gastritis ali razjeda.
Obvladovanje
Posebnih napotkov o ukrepih pri prekomernem odmerjanju alendronata ni na voljo. Če bolnik vzame prekomeren odmerek zdravila FOSAVANCE, naj pije mleko ali vzame antacid, ki vežeta alendronat. Zaradi nevarnosti draženja požiralnika se bruhanja ne sme izzvati. Bolnik mora ostati v popolnoma vzravnanem položaju.
Holekalciferol
Toksičnega učinka vitamina D pri sicer na splošno zdravih odraslih, ki so dlje časa dobivali odmerke manj kot 10.000 i.e. dnevno, niso zabeležili. V klinični študiji pri zdravih odraslih vitamin D3, ki so ga preiskovanci jemali do 5 mesecev v odmerku 4.000 i.e. dnevno, ni bil povezan s hiperkalciurijo ali hiperkalciemijo.
Farmakološke lastnosti - FOSAVANCE 70 mg/5.600 i
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje bolezni kosti, Difosfonati, kombinacije, oznaka ATC: M05BB03
Mehanizem delovanja
Alendronat
Natrijev alendronat je bisfosfonat, ki zavira delovanje osteoklastov in s tem kostno resorpcijo, nima pa neposrednega vpliva na proces tvorbe kosti. Predklinične študije so pokazale, da se alendronat porazdeljuje predvsem v predelih, kjer poteka aktivna resorpcija. Zavrto je delovanje osteoklastov, ne pa tudi njihovo zbiranje ali vezava. Kost, ki se tvori med zdravljenjem z alendronatom, je normalne kakovosti.
Holekalciferol (vitamin D3)
Vitamin D3 se tvori v koži s pretvorbo 7-dehidroholesterola v vitamin D3 z ultravijolično svetlobo. V primeru nezadostne izpostavljenosti soncu, je vitamin D3 treba vnesti s hrano. Vitamin D3 se v jetrih pretvori v 25-hidroksivitamin D3, nato pa se uskladišči, dokler ni potreben. Pretvorba v aktivni
1,25-dihidroksivitamin D3 (kalcitriol), ki mobilizira kalcij, poteka v ledvicah in je natančno nadzorovana. Glavni učinek 1,25-dihidroksivitamina D3 je povečanje absorpcije kalcija in fosfata v črevesju, uravnava pa tudi količino kalcija v serumu, izločanje kalcija in fosfata skozi ledvice ter tvorbo in resorpcijo kosti.
Vitamin D3 je potreben za normalno tvorbo kosti. Pomanjkanje vitamina D se pojavi, kadar sta premajhna tako izpostavljenost soncu, kot tudi vnos s hrano. Pri pomanjkanju pride do negativne bilance kalcija, izgube kostnine in povečanja tveganja za zlome kosti. Pri hudem pomanjkanju se pojavi sekundarni hiperparatiroidizem, hipofosfatemija, oslabelost proksimalnih mišic in osteomalacija, kar še bolj poveča tveganje za padce in zlome pri bolnikih z osteoporozo. Dodatek vitamina D zmanjša našteta tveganja in njihove posledice.
Osteoporoza je opredeljena z zmanjšanjem mineralne kostne gostote (MKG) hrbtenice ali kolka za 2,5 standardni deviaciji (SD) pod povprečje za normalno mlado populacijo ali populacijo s predhodnimi zlomi krhkih kosti ne glede na MKG.
Klinična učinkovitost in varnost
Študije z zdravilom FOSAVANCE
Vpliv manjšega odmerka zdravila FOSAVANCE (alendronat 70 mg/vitamin D3 2.800 i.e.) na status vitamina D so ugotavljali v 15-tedenski, mednarodni študiji, v katero je bilo vključenih 682 žensk s pomenopavzalno osteoporozo (serumski 25-hidroksivitamin D ob začetku študije: povprečna vrednost 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; obseg vrednosti 22,5–225 nmol/l [9–90 ng/ml]). Bolnice so enkrat tedensko dobivale manjšo jakost (70 mg/2.800 i.e.) zdravila FOSAVANCE (n = 350) ali zdravilo FOSAMAX (alendronat) 70 mg (n = 332); jemanje dodatkov vitamina D je bilo prepovedano. Po 15 tednih zdravljenja so bile povprečne vrednosti 25-hidroksivitamina D v serumu v skupini, ki je dobivala zdravilo FOSAVANCE (70 mg/2.800 i.e.), pomembno višje (26 %) (56 nmol/l [23 ng/ml]) kot v skupini, ki je jemala samo alendronat (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Delež bolnic s pomanjkanjem vitamina D (serumski 25-hidroksivitamin D < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) je bil v skupini, ki je prejemala zdravilo FOSAVANCE (70 mg/2.800 i.e.), v 15. tednu pomembno nižji (za 62,5 %) kot v skupini, ki je prejemala le alendronat (12 % oz. 32 %). Delež bolnic s pomanjkanjem vitamina D (serumski 25-hidroksivitamin D < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) je bil v skupini, ki je prejemala zdravilo FOSAVANCE (70 mg/2.800 i.e.), pomembno nižji (za 92 %) kot v skupini, ki je prejemala le alendronat (1 % oz. 13 %). V tej študiji so se povprečne vrednosti 25-hidroksivitamina D pri bolnicah s pomanjkanjem vitamina D na začetku študije (25-hidroksivitamin D, 22,5 do 37,5 nmol/l
[9 do <15 ng/ml]) v skupini, ki je prejemala zdravilo FOSAVANCE (70 mg/2.800 i.e.) (n = 75), v
15. tednu zvišale s 30 nmol/l (12,1 ng/ml) na 40 nmol/l (15,9 ng/ml), v skupini, ki je prejemala le alendronat (n = 70) pa v 15. tednu znižale s 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na 26 nmol/l (10,4 ng/ml). Med skupinama ni bilo razlik v povprečni vrednosti serumskega kalcija, serumskega fosfata ali kalcija v 24-urnem urinu.
Vpliv manjšega odmerka zdravila FOSAVANCE (alendronat 70 mg/vitamin D3 2.800 i.e.) in dodatnih 2.800 i.e. vitamina D3, kar pomeni skupaj 5.600 i.e. (količina vitamina D3 v večjem odmerku zdravila FOSAVANCE), enkrat tedensko, so ugotavljali v 24-tedenski podaljšani študiji, v katero je bilo vključenih 619 žensk s pomenopavzalno osteoporozo. Bolnice v skupini "Vitamin D3 2.800" so prejemale zdravilo FOSAVANCE (70 mg/2.800 i.e.) (n = 299), bolnice v skupini "Vitamin D3 5.600" pa so prejemale zdravilo FOSAVANCE (70 mg/2.800 i.e.) in dodatnih 2.800 i.e. vitamina D3 (n = 309) enkrat tedensko; dovoljeni so bili tudi drugi dodatki vitamina D. Po 24 tednih zdravljenja so bile povprečne vrednosti 25-hidroksivitamina D v serumu v skupini "Vitamin D3 5.600" pomembno višje (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) kot v skupini "Vitamin D3 2.800" (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Tekom
24-tedenske podaljšane študije je bil delež bolnic s pomanjkanjem vitamina D v skupini "Vitamin D3 2.800" 5,4 % in v skupini "Vitamin D3 5.600" 3,2 %. Delež bolnic s pomanjkanjem vitamina D je bil v skupini "Vitamin D3 2.800" 0,3 % in v skupini "Vitamin D3 5.600" 0 %. Med skupinama ni bilo razlik v povprečni vrednosti serumskega kalcija, serumskega fosfata ali kalcija v 24-urnem urinu. Po koncu 24-tedenskega podaljška deleža bolnic s hiperkalciurijo v obeh skupinah nista bila statistično različna.
Študije z alendronatom
Terapevtsko ekvivalenco alendronata 70 mg enkrat tedensko (n = 519) in alendronata 10 mg enkrat dnevno (n = 370) so dokazali v enoletni multicentrični študiji pri ženskah s pomenopavzalno osteoporozo. Po enem letu se je v skupini, ki je jemala 70 mg odmerek enkrat tedensko, MKG ledvene hrbtenice glede na izhodiščno vrednost zvišala povprečno za 5,1 % (95 % interval zaupanja: 4,8 %, 5,4 %), v skupini, ki je jemala 10 mg odmerek enkrat dnevno, pa povprečno za 5,4 % (95 % interval zaupanja: 5,0 %, 5,8 %). Povprečno zvišanje MKG na vratu stegnenice je bilo v skupini, ki je jemala 70 mg odmerek enkrat tedensko, 2,3 %, v skupini, ki je jemala 10 mg odmerek enkrat dnevno, pa
2,9 %. MKG celotnega kolka se je v prvi skupini povprečno zvišala za 2,9 %, v drugi skupini pa za 3,1 %. Obe skupini sta si bili podobni tudi glede zvišanja MKG na drugih mestih skeleta.
Učinek alendronata na kostno maso in pojavnost zlomov pri ženskah po menopavzi so raziskovali v dveh začetnih enako zasnovanih študijah učinkovitosti (n = 994), kot tudi v študiji FIT (Fracture Intervention Trial, n = 6.459).
V začetnih študijah učinkovitosti se je povprečna MKG hrbtenice, vratu stegnenice oz. trohantra pri zdravljenju z alendronatom 10 mg/dan v primerjavi s placebom po treh letih zvišala za 8,8 %, 5,9 % oz. 7,8 %. Pomembno se je zvišala tudi MKG celotnega telesa. Delež bolnic, ki so se zdravile z alendronatom in so doživele enega ali več zlomov vretenc, se je v primerjavi s tistimi, ki so dobivale placebo, znižal za 48 % (alendronat 3,2 % v primerjavi s placebom 6,2 %). V dvoletnem podaljšku teh študij se je MKG hrbtenice in trohantra še naprej zviševala, MKG vratu stegnenice in celotnega telesa pa sta se vzdrževali.
FIT je zajemala dve s placebom nadzorovani študiji, v katerih so bolnice jemale alendronat vsak dan (2 leti po 5 mg dnevno in 10 mg dnevno nadaljnje leto ali dve leti):
-
FIT 1: Triletna študija pri 2.027 bolnicah, ki so imele ob začetku študije vsaj en (kompresijski) zlom vretenca. V tej študiji je dnevno zdravljenje z alendronatom zmanjšalo pojavnost enega ali več novih zlomov vretenc za 47 % (alendronat 7,9 % v primerjavi s placebom 15,0 %). Statistično značilno zmanjšanje je bilo ugotovljeno tudi za pojavnost zlomov kolka (1,1 % v primerjavi z 2,2 %, 51 % zmanjšanje).
-
FIT 2: Štiriletna študija pri 4.432 bolnicah z nizko kostno maso, vendar na začetku brez zloma vretenca. V tej študiji so pri analizi podskupine žensk z osteoporozo (37 % svetovne populacije, ki ustreza že omenjeni definiciji osteoporoze) opazili pomembno razliko v pojavnosti zlomov kolka (alendronat 1,0 % v primerjavi s placebom 2,2 %, 56 % zmanjšanje) in v pojavnosti
≥ 1 zlomov vretenc (2,9 % v primerjavi s 5,8 %, 50 % zmanjšanje).
Izvidi laboratorijskih preiskav
V kliničnih študijah so opazili asimptomatska, blaga in prehodna znižanja serumskega kalcija in fosfata: pri bolnikih, ki so jemali alendronat 10 mg/dan, za približno 18 % oz. 10 %, pri bolnikih, ki so jemali placebo, pa za približno 12 % oz. 3 %. Pojavnosti znižanja serumskega kalcija na < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) in serumskega fosfata na ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) pa sta bili v obeh skupinah podobni.
Pediatrična populacija
Natrijev alendronat so preučevali na majhnem številu bolnikov z imperfektno osteogenezo, mlajših od 18 let. Rezultati, ki bi podprli uporabo natrijevega alendronata pri pediatričnih bolnikih z imperfektno osteogenezo, so pomanjkljivi.
Alendronat
Absorpcija
Po peroralni uporabi (zjutraj na tešče in dve uri pred standardiziranim zajtrkom) je bila pri ženskah povprečna biološka uporabnost alendronata za odmerke od 5 do 70 mg v primerjavi z intravenskim referenčnim odmerkom 0,64 %. Biološka uporabnost se je pri zaužitju alendronata eno uro ali pol ure
pred standardiziranim zajtrkom podobno zmanjšala na ocenjenih 0,46 % oz. 0,39 %. V študijah osteoporoze je bil alendronat učinkovit pri jemanju vsaj 30 minut pred prvim dnevnim obrokom hrane ali pijače.
Alendronat v kombinirani tableti FOSAVANCE (70 mg/2.800 i.e.) in kombinirani tableti FOSAVANCE (70 mg/5.600 i.e.) je bioekvivalenten alendronatu v 70 mg tableti.
Pri jemanju alendronata skupaj s standardiziranim zajtrkom ali do dve uri po njem je bila biološka uporabnost zanemarljiva. Zaradi sočasnega zaužitja alendronata in kave ali pomarančnega soka se je biološka uporabnost zmanjšala za približno 60 %.
Pri zdravih preiskovancih peroralni prednizon (20 mg trikrat dnevno, pet dni) ni povzročil klinično pomembne spremembe v biološki uporabnosti po peroralni uporabi alendronata (povprečni porast od 20 % do 44 %).
Porazdelitev
Študije pri podganah kažejo, da se alendronat po intravenski aplikaciji 1 mg/kg prehodno porazdeljuje v mehka tkiva, nato pa se hitro prerazporedi v kosti ali se izloči z urinom. Povprečni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (brez kosti), je pri ljudeh vsaj 28 litrov. Plazemske koncentracije alendronata po peroralnih terapevtskih odmerkih so za analitsko določitev prenizke
(< 5 ng/ml). Vezava na plazemske proteine je pri ljudeh približno 78 %.
Biotransformacija
Ni dokazov, da se alendronat presnavlja v človeškem ali živalskem organizmu.
Izločanje
Po enkratnem intravenskem odmerku [14C]alendronata se je približno 50 % radioaktivnosti izločilo z urinom v 72 urah; v blatu so našli le malo ali nič radioaktivnosti. Po enkratnem 10 mg intravenskem odmerku je bil ledvični očistek alendronata 71 ml/min, sistemski očistek pa ni presegel 200 ml/min. Za več kot 95 % so plazemske koncentracije padle v 6 urah po intravenski aplikaciji. Terminalni razpolovni čas pri ljudeh po oceni presega 10 let, kar odraža sproščanje alendronata iz okostja.
Alendronat se ne izloča preko kislinskih ali bazičnih transportnih sistemov v ledvicah podgan in zato ni pričakovati, da bi pri ljudeh vplival na izločanje drugih zdravil po tej poti.
Holekalciferol
Absorpcija
Pri zdravih odraslih preiskovancih (moških in ženskah) je po zaužitju FOSAVANCE 70 mg/2.800 i.e. tablet zjutraj na tešče in dve uri pred obrokom povprečna površina pod krivuljo serumska koncentracija-čas (AUC0-120 ur) za vitamin D3 (neprilagojen endogenim vrednostim vitamina D3) znašala 296,4 ng·h/ml. Povprečna maksimalna serumska koncentracija (Cmax) vitamina D3 je znašala 5,9 ng/ml, mediana časa do maksimalne serumske koncentracije (Tmax) pa je bila 12 ur. Biološka uporabnost 2.800 i.e. vitamina D3 v zdravilu FOSAVANCE je podobna kot pri zaužitju 2.800 i.e. vitamina D3 samega.
Pri zdravih odraslih preiskovancih (moških in ženskah) je po zaužitju FOSAVANCE 70 mg/5.600 i.e. tablet zjutraj na tešče in dve uri pred obrokom povprečna površina pod krivuljo serumska koncentracija-čas (AUC0-80 ur) za vitamin D3 (neprilagojen endogenim vrednostim vitamina D3) znašala 490,2 ng·h/ml. Povprečna maksimalna serumska koncentracija (Cmax) vitamina D3 je znašala
12,2 ng/ml, mediana časa do maksimalne serumske koncentracije (Tmax) pa je bila 10,6 ur. Biološka uporabnost 5.600 i.e. vitamina D3 v zdravilu FOSAVANCE je podobna kot pri zaužitju 5.600 i.e. vitamina D3 samega.
Porazdelitev
Po absorpciji vitamin D3 vstopi v kri kot del hilomikronov. Vitamin D3 se hitro porazdeli večinoma v jetra, kjer se presnovi v 25-hidroksivitamin D3, glavno skladiščno obliko. Manjše količine se
porazdelijo v maščevje in mišičje, kjer se kot vitamin D3 uskladiščijo za poznejše sproščanje v obtok. Vitamin D3 v obtoku je vezan na vitamin D-vezavno beljakovino.
Biotransformacija
Vitamin D3 se v jetrih s hidroksilacijo hitro presnovi v 25-hidroksivitamin D3, nato pa se v ledvicah presnovi v 1,25-dihidroksivitamin D3, ki je biološko aktivna oblika. Pred izločanjem pride še do nadaljnje hidroksilacije. Pri majhnem deležu vitamina D3 pred izločanjem pride do glukuronidacije.
Izločanje
Pri zdravih preiskovancih, ki so dobili radioaktivni vitamin D3, se je z urinom po 48 urah izločilo povprečno 2,4 % radioaktivnosti, povprečno izločanje radioaktivnosti z blatom po 4 dneh pa je bilo 4,9 %. V obeh primerih je bila izločena radioaktivnost skoraj v celoti v obliki presnovkov. Povprečni razpolovni čas vitamina D3 v serumu po peroralnem odmerku zdravila FOSAVANCE
(70 mg/2.800 i.e.) je približno 24 ur.
Okvara ledvic
Predklinične študije kažejo, da se alendronat, ki se ne odlaga v kosti, hitro izloči z urinom. Po kroničnem odmerjanju kumulativnih intravenskih odmerkov do 35 mg/kg pri živalih niso našli nobenih dokazov o nasičenju privzema v kosti. Čeprav kliničnih informacij ni na voljo, je verjetno, da se, kot pri živalih, izločanje alendronata preko ledvic pri bolnikih z okvaro ledvične funkcije zmanjša. Zato se pri bolnikih z okvaro ledvične funkcije pričakuje nekoliko večje kopičenje alendronata v kosteh (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - FOSAVANCE 70 mg/5.600 i
mikrokristalna celuloza (E460) brezvodna laktoza srednjeverižni trigliceridi želatina
premreženi natrijev karmelozat saharoza
koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat (E572) butilhidroksitoluen (E321) modificiran škrob (koruzni) aluminijev natrijev silikat (E554)
Shranjujte v originalnem pretisnem omotu za zagotovitev zaščite pred vlago in svetlobo.
FOSAVANCE 70 mg/2.800 i.e. tablete
Pretisni omoti (aluminij/aluminij) v škatlah, ki vsebujejo 2, 4, 6 ali 12 tablet.
FOSAVANCE 70 mg/5.600 i.e. tablete
Pretisni omoti (aluminij/aluminij) v škatlah, ki vsebujejo 2, 4 ali 12 tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.