Metoksalen Maco Pharma 20 mikrogramov/ml raztopina za modificiranje krvnih frakcij

Zdravilo Metoksalen Maco Pharma, ki je v obliki raztopine, je indicirano za izventelesno uporabo pri paliativnem zdravljenju kožnega T-celičnega limfoma v napredovalem stadiju pri odraslih bolnikih, ki se niso odzvali na druge oblike zdravljenja.

Zdravilo Metoksalen Maco Pharma se ne sme injicirati neposredno v bolnikovo telo. Odmerjanje

Odrasli

Med vsakim zdravljenjem s fotoferezo z metoksalenom se odmerek izračuna glede na volumen krvne plasti, ki jo zdravimo, z uporabo spodnje formule:

Volumen x 0,017 ml zdravila Metoksalen Maco Pharma za vsak cikel zdravljenja Primer: volumen, ki ga zdravimo = 240 ml x 0,017 = 4,1 ml zdravila Metoksalen Maco Pharma

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Metoksalen Maco Pharma pri otrocih in mladostnikih (mlajših od

18 let) za to indikacijo nista bili dokazani.

Okvara jeter ali ledvic

Uporaba zdravila Metoksalen Maco Pharma ni bila klinično preskušena pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter. Pred zdravljenjem in med njim je treba redno spremljati vrednosti jetrnih encimov (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

Izventelesna uporaba.

Med postopkom fotofereze (zunajtelesne fototerapije (ZTF; ECP – extracorporal photopheresis)) se komponente polne krvi ločijo. Eritrociti in presežna plazma se nemudoma vrnejo bolniku, medtem ko se plast bogata z levkociti (»buffy coat«; plast krvi, ki po ločevanju polne krvi vsebuje levkocite in trombocite) in nekaj plazme zbereta, čemur se doda zdravilo Metoksalen Maco Pharma, kar se obseva z UV-svetlobo in reinfundira v bolnikovo telo.

Upoštevati je treba naslednja osnovna pravila:

• Hematokrit ločene krvne frakcije ne sme presegati 5 %, da ne bi preprečil izpostavljenosti sevanju

  UVA (ultravijoličnim žarkom A) in s tem zmanjšal učinkovitosti zdravljenja.

• Pred obsevanjem s svetlobo UVA (v obsevalni vreči) se levkocitom dodajo heparin, izotonična fiziološka raztopina in predpisana količina zdravila Metoksalen Maco Pharma.

• Za zdravljenje se lahko zberejo različne količine (od 120 ml do 540 ml), odvisno od telesne mase, volumna krvi in uporabljene metode zdravljenja (metoda »in-line« (z enim aparatom) ali »off-line« (z dvema aparatoma)).

• Med fotoaktivacijo se plast krvi, bogata z levkociti, obseva s svetlobo UVA (1–2 J/cm²).

• Na koncu cikla fotoaktivacije se fotoaktivirane celice z infundiranjem vrnejo v bolnikovo telo po

  intravenski poti. Priporočeno trajanje ponovnega infundiranja je 15–20 minut.

• Cikel zbiranja krvne plasti bogate z levkociti se ponovi do šestkrat, celoten postopek fotofereze pa traja približno 3–4 ure.

• Med zdravljenjem je treba spremljati krvni tlak, hitrost srčnega utripa in telesno temperaturo.

Trajanje zdravljenja

V prvih treh mesecih je priporočljivo izvajati zdravljenje dva zaporedna dneva na vsaka 2 do 4 tedne.

Po tem se priporočajo dvodnevni cikli zdravljenja na vsake 3 do 4 tedne.

Dokazano je, da pogostejše zdravljenje ne vodi do boljših rezultatov.

Takoj ko je dosežen največji odziv na zdravljenje, je treba intervale med zdravljenji postopoma

podaljševati na 4 do 8 tednov in nato nadaljevati z vzdrževalnim zdravljenjem na vsakih 8 tednov.

Zdravljenje s fotoferezo mora trajati najmanj 6 mesecev. Pri bolnikih, ki se dobro odzivajo na zdravljenje ali pa je njihovo bolezen mogoče stabilizirati in jim tako zagotoviti kakovostno življenje, se fotofereza lahko izvaja 2 leti ali dlje.

Zgornja priporočila so splošne smernice. Cikli zdravljenja se lahko prilagodijo posamezniku glede na specifično klinično sliko in bolnikov odziv. Glejte tudi poglavje 6.6.

• Preobčutljivost na učinkovino, druge spojine psoralena ali katero koli pomožno snov, navedeno

  v poglavju 6.1;

• sočasno prisoten maligni kožni tumor (npr. melanom, bazaliom);

• fotosenzitivna bolezen (npr. porfirija, sistemski eritematozni lupus ali albinizem);

• uporaba pri spolno aktivnih moških in ženskah v rodni dobi, razen če se med zdravljenjem

  uporablja zadostna kontracepcija (glejte poglavje 4.6);

• afakija;

• nosečnost in dojenje.

  Kontraindikacije za postopek fotofereze:

• nezmožnost prenašanja prehodne izgube volumna (npr. zaradi hude bolezni srca, hude anemije itd.);

• predhodna splenektomija;

• motnja koagulacije;

• število levkocitov nad 25.000/mm³.

Zunajtelesno fotokemoterapijo smejo izvajati samo posebej usposobljeni zdravstveni delavci v ustanovah, ki imajo na voljo ustrezno opremo za tovrstno zdravljenje.

Zdravljenje s psoralenom in UV-obsevanjem mora potekati pod stalnim nadzorom ustrezno usposobljenega zdravnika.

Zaradi možnosti, da se kot neželeni učinek pojavijo nepopravljive poškodbe oči, mora biti bolnik popolnoma seznanjen s tveganji takšnega zdravljenja.

Zdravilo Metoksalen Maco Pharma se sme uporabljati samo ex vivo in se mora dodati neposredno ločenim levkocitom. Če obstaja možnost, da je bila kri med postopkom poškodovana, se sme reinfundirati bolniku samo, če ni prišlo do hemolize.

Hipotenzija

Pri nekaterih bolnikih se med zdravljenjem lahko pojavi prehodna hipotenzija. Pri večini bolnikov ostane asimptomatska in po ponovni infuziji krvi izgine. Včasih je treba med fotoferezo infundirati normalno fiziološko raztopino, da se stabilizira krvni tlak. Bolniki, ki redno jemljejo antihipertenzive, morajo z jemanjem le-teh počakati do konca postopka fotofereze (glejte poglavje 4.8).

Hipertrigliceridemija

Pri bolnikih s povečano koncentracijo trigliceridov v krvi je učinkovitost postopka lahko zmanjšana, ker instrumenti za fotoferezo ne morejo ločiti belih krvnih celic od krvi, bogate z maščobami. Zato se morajo bolniki, pri katerih bodo opravili fotoferezo, pred zdravljenjem postiti – raven trigliceridov mora biti na začetku cikla zdravljenja nižja od 300 mg/dl.

Nastanek katarakte

Izpostavljenost velikim odmerkom svetlobe UVA povzroča katarakto pri živalih; ta učinek se pri uporabi peroralno danega metoksalena okrepi. Ker je koncentracija metoksalena v človeški leči sorazmerna s koncentracijo v serumu, bo koncentracija po zdravljenju z metoksalenom ex vivo (z zdravilom Metoksalen Maco Pharma) bistveno manjša v primerjavi s koncentracijo po peroralni uporabi. Če pa je leča izpostavljena svetlobi UVA v času, ko je v leči prisoten metoksalen, lahko fotokemično delovanje povzroči nepovratno vezavo metoksalena na proteine in sestavine DNK leče. Zato je treba bolnikove oči med ciklom zdravljenja in v naslednjih 24 urah zaščititi pred svetlobo UVA z zaprtimi sončnimi očali, ki ne prepuščajo svetlobe UVA (glejte poglavje 4.8).

Škodljivi učinki na kožo

Po peroralnem dajanju psoralena (kjer lahko serumske koncentracije presegajo 200 ng/ml) lahko izpostavljenost sončni svetlobi ali UV-sevanju (tudi skozi okensko steklo) povzroči resne opekline in, dolgoročno, »prezgodnje staranje« kože.

Izventelesna uporaba raztopine zdravila Metoksalen Maco Pharma je povezana z bistveno manjšo sistemsko izpostavljenostjo metoksalenu (pri več kot 80 % vzorcev krvi, odvzetih 30 minut po reinfundiranju fotoaktivirane krvne plasti, bogate z levkociti, je bila ugotovljena koncentracija metoksalena < 10 ng/ml, povprečna koncentracija metoksalena v plazmi pa je bila približno 25 ng/ml). Vendar pa obsega fototoksičnosti pri teh ravneh niso sistematično raziskali. Zato se morajo bolniki iz previdnostnih razlogov izogibati izpostavljanju sončni svetlobi, tekom 24 ur po zdravljenju s fotoferezo.

Okvara jeter

Ker je biotransformacija v jetrih potrebna za izločanje z urinom, bi okvara jeter lahko povzročila podaljšan razpolovni čas metoksalena. To lahko povzroči podaljšano preobčutljivost na svetlobo (fotosenzitivnost), zato bo pri bolnikih z boleznimi jeter morda treba podaljšati previdnostne ukrepe glede izpostavljanja sončni svetlobi.

O uporabi fotofereze z metoksalenom pri bolnikih z okvaro jeter ni na voljo specifičnih informacij.

Okvara ledvic

Čeprav se je s fotoferezo zdravilo več bolnikov s presajeno ledvico in slabim delovanjem ledvic, je na voljo malo dodatnih informacij o uporabi metoksalena pri bolnikih z okvaro ledvic. Pri teh maloštevilnih bolnikih s presajeno ledvico, ki so se zdravili s fotoferezo, se niso izvajali nobeni dodatni previdnostni ukrepi, kot sta zmanjšanje odmerka ali podaljšanje zaščite pred UV-svetlobo, postopki pa so bili učinkoviti in bolniki so jih dobro prenašali.

Informacije o nekaterih pomožnih snoveh

To zdravilo vsebuje majhno količino 96-odstotnega etanola (alkohola): Če je volumen krvne plasti, ki jo zdravimo, 240 ml, je bolnik izpostavljen 4,1 ml zdravila Metoksalen Maco Pharma in s tem 8,528 mg 96-odstotnega etanola (2,08 mg 96-odstotnega etanola/ml).

To zdravilo vsebuje 9,984 mg alkohola (96-odstotnega etanola) v eni ampuli. Količina v eni ampuli

(5 ml) tega zdravila ustreza manj kot 0,25 ml piva oziroma 0,1 ml vina.

Pri izventelesnem dajanju zdravila pričakujemo majhno sistemsko izpostavljenost in do zdaj niso bili opaženi nobeni klinični učinki. Vendar mora zdravnik, ki zdravilo predpiše, upoštevati možnost interakcij z drugimi zdravili. Posebna previdnost je priporočljiva pri boleznih jeter, alkoholizmu, epilepsiji, poškodbah možganov ali boleznih možganov.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na mililiter, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

To zdravilo vsebuje 35,4 mg natrija na dve ampuli (10 ml), kar je enako 1,77 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

Fenitoin

Fenitoin lahko inducira presnovo psoralenov. Neuspeh zdravljenja z metoksalenom je lahko posledica

te interakcije, če se učinkovini uporabljata sočasno.

Tolbutamid

Metoksalen se močno veže na serumski albumin, vendar ga lahko izpodrinejo druge učinkovine, zlasti tolbutamid. Sočasna uporaba metoksalena in tolbutamida lahko povzroči povečano preobčutljivost na svetlobo.

Citokrom P450

Metoksalen se presnavlja prek citokroma P450 (CYP1A2). Zato je potrebna previdnost, če se sočasno dajejo zdravila, ki se presnavljajo v glavnem prek CYP1A2 (melatonin, ksantini, npr. kofein, teofilin). Sočasna uporaba lahko podaljša razpolovni čas metoksalena in povzroči podaljšano preobčutljivost na svetlobo.

Čeprav se je izkazalo, da je metoksalen sposoben inducirati in zavirati jetrne encime, je videti, da pri ljudeh deluje predvsem kot močan zaviralec mikrosomskih oksidativnih presnovnih procesov. Zato je pričakovati, da bo prišlo do interakcij med metoksalenom in drugimi zdravili, katerih presnova vključuje sistem citokroma P450 (zlasti CYP1A2). Stopnje očistka kofeina so se po zdravljenju z metoksalenom izrazito znižale. Ugotovljeni so bili tako konjugirani kot nekonjugirani presnovki, vendar nobeden od njih ni izkazal farmakološko pomembnega delovanja.

Fotosenzibilizatorji

Previdnost je potrebna tudi pri bolnikih, ki sočasno jemljejo citotoksične ali druge učinkovine, ki povečajo občutljivost na svetlobo:

fluorokinolone, furosemid, retinoide, sulfonilsečnine, ditranol (derivat antracena), premogov katran, griseofulvin, nalidiksno kislino, sulfonamide, tetracikline, halogenirane derivate salicilanilidov, tiazide, fenotiazine, metiltioninijev klorid (metilensko modrilo), toluidinijev klorid (toluidinijevo modrilo), bengalsko roza, metil oranžno, peroralne kumarinske antikoagulante.

Kontracepcija pri moških in ženskah:

Moški in ženske, ki se zdravijo z metoksalenom, morajo med zdravljenjem s fotoferezo uporabljati ustrezne kontracepcijske metode.

Moški morajo z uporabo kontracepcije nadaljevati še 3 mesece, ženske pa še 6 mesecev po zaključku

zadnjega cikla terapije s fotoferezo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi metoksalena pri nosečnicah še ni ali pa so maloštevilni. Zato je uporaba metoksalena

med nosečnostjo kontraindicirana.

Predklinični podatki kažejo, da lahko metoksalen poškoduje plod, kadar se uporablja pri brejih živalih.

Dojenje

Ni znano, ali se metoksalen izloča v materino mleko, zato je njegova uporaba med dojenjem kontraindicirana.

Plodnost

Na voljo ni kliničnih podatkov o plodnosti.

Predklinični podatki kažejo, da lahko dolgotrajna izpostavljenost velikim peroralnim odmerkom

psoralenov negativno vpliva na plodnost samcev in samic.

Zaradi posebnega načina dajanja (izventelesna uporaba) se lahko pojavi prehodna nestabilnost kardiovaskularnega sistema. Poleg tega morajo bolniki po zdravljenju s fotoferezo nositi sončna očala (glejte poglavje 4.4). Zato bolniki takoj po zdravljenju s fotoferezo ne smejo voziti ali upravljati strojev.

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali pri izventelesni uporabi metoksalena, so bili fototoksične reakcije, navzea, bruhanje, kongestivno srčno popuščanje in hipotenzija. Med zdravljenjem se lahko izraženost in pogostnost neželenih učinkov zmanjšata in po navadi ne zahtevata prekinitve zdravljenja.

Zelo pogosti: ≥ 1/10

Pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10 Občasni: ≥ 1/1.000 do < 1/100 Redki: ≥ 1/10.000 do < 1/1.000 Zelo redki: <1/10.000

Neznana: ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Nevarno preveliko odmerjanje izventelesno uporabljenega metoksalena je zelo malo verjetno; do danes ni znanih primerov.

Simptomi, ki se bodo najverjetneje pojavili pri peroralni zastrupitvi, so navzea, močno bruhanje in

omotica.

Ob prevelikem odmerjanju metoksalena mora bolnik najmanj 24 ur ostati v zatemnjenem prostoru.