Cisplatin Kabi 1 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Cisplatin je indiciran za zdravljenje:

• napredovalega ali metastatskega raka mod,

• napredovalega ali metastatskega raka jajčnikov,

• napredovalega ali metastatskega raka sečnega mehurja,

• napredovalega ali metastatskega ploščatoceličnega raka glave in vratu,

• napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka,

• napredovalega ali metastatskega drobnoceličnega pljučnega raka.

  Cisplatin je v kombinaciji z radioterapijo indiciran za zdravljenje raka materničnega vratu.

  Cisplatin se lahko uporablja kot samostojno zdravljenje (monoterapija) ali kot kombinirano zdravljenje.

Odmerjanje

Odrasli in otroci:

Odmerjanje cisplatina je odvisno od primarne bolezni, pričakovane reakcije in od tega, ali je cisplatin uporabljen kot samostojno zdravljenje (monoterapija) ali kot sestavina kombinirane kemoterapije.

Smernice za odmerjanje veljajo tako za odrasle, kot za otroke.

Za samostojno zdravljenje sta priporočeni naslednji shemi odmerjanja:

• enkraten odmerek od 50 do 120 mg/m² telesne površine, vsake 3 do 4 tedne,

• od 15 do 20 mg/m²/dan v obdobju 5 dni, vsake 3 do 4 tedne.

  Če je cisplatin uporabljen v kombinirani kemoterapiji, je treba odmerek cisplatina zmanjšati. Običajni odmerek je 20 mg/m² ali več, enkrat vsake 3 do 4 tedne.

  Za zdravljenje raka materničnega vratu se cisplatin uporablja v kombinaciji z radioterapijo. Tipičen odmerek je 40 mg/m² vsak teden, 6 tednov.

  Za opozorila in previdnostne ukrepe, ki jih je treba upoštevati pred začetkom naslednjega cikla zdravljenja, glejte poglavje 4.4.

  Bolnikom z motenim delovanjem ledvic ali depresijo kostnega mozga je treba odmerek ustrezno zmanjšati.

  Raztopino cisplatina za infundiranje, pripravljeno v skladu z navodili (glejte poglavje 6.6), je treba dati z intravensko infuzijo, ki traja od 6 do 8 ur.

  Od 2 do 12 ur pred uporabo cisplatina in vsaj še 6 ur po njegovi uporabi je treba vzdrževati ustrezno hidracijo. Hidracija je potrebna za zagotovitev zadostne diureze med zdravljenjem s cisplatinom in po njem. Zagotovi se jo z intravenskim infundiranjem ene od naslednjih raztopin:

  • 9 mg/ml raztopine natrijevega klorida (0,9 %),

  • mešanice 9 mg/ml raztopine natrijevega klorida (0,9 %) in 50 mg/ml raztopine glukoze (5 %) (1:1).

  Hidracija pred zdravljenjem s cisplatinom:

  Intravenska infuzija od 100 do 200 ml/h v obdobju od 6 do 12 ur; celotna količina mora biti vsaj 1 liter.

  Hidracija po koncu dajanja cisplatina:

  Intravenska infuzija dodatnih 2 litrov s hitrostjo od 100 do 200 ml/h v obdobju od 6 do 12 ur.

  Če je izločanje urina po hidraciji manjše kot 100 do 200 ml/h, utegne biti potrebna forsirana diureza. Forsirano diurezo je mogoče doseči z intravensko uporabo 37,5 g manitola v 10 % raztopini (375 ml 10 % raztopine manitola) ali z uporabo diuretika, če je delovanje ledvic normalno.

  Uporaba manitola ali diuretika je potrebna tudi v primeru, če je uporabljeni odmerek cisplatina večji od 60 mg/m² telesne površine.

  Bolnik mora v 24 urah po infundiranju cisplatina popiti veliko tekočine, da je zagotovljeno zadostno izločanje urina.

  Način uporabe

  Zdravilo Cisplatin Kabi 1 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje je treba pred dajanjem razredčiti. Za navodila o redčenju zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

  Razredčeno raztopino se sme uporabljati le kot intravensko infuzijo (glejte spodaj). Za dajanje zdravila se ne sme uporabiti nobenega pripomočka, ki vsebuje aluminij in bi ta lahko prišel v stik s cisplatinom (kompleti za intravensko infundiranje, igle, katetri, brizge) (glejte poglavje 6.2).

Cisplatin je kontraindiciran pri bolnikih

• preobčutljivih na cisplatin, druge spojine platine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• z okvaro ledvic (očistek kreatinina < 60 ml/min); cisplatin je nefrotoksičen,

• ki so dehidrirani (za preprečitev resno motenega delovanja ledvic, je potrebna hidracija pred in potem),

• z mielosupresijo,

• z okvaro sluha; cisplatin je nevrotoksičen (še zlasti ototoksičen),

• z nevropatijo, ki jo je povzročil cisplatin,

• pri ženskah, ki dojijo (glejte poglavje 4.6),

• v kombinaciji z živimi cepivi, vključno s cepivom proti rumeni mrzlici (glejte poglavje 4.5),

• v kombinaciji s fenitoinom med profilaktično uporabo (glejte poglavje 4.5).

• Nefrotoksičnost, nevrotoksičnost in ototoksičnost so kumulativne; to je treba upoštevati, če ima bolnik že od prej bolezni, ki so v tem pogledu pomembne.

Cisplatin reagira s kovinskim aluminijem in pri tem nastane črna oborina platine. Uporabljati se ne sme nobenih intravenskih kompletov, igel, katetrov in brizg, ki vsebujejo aluminij.

Cisplatin je treba dajati pod natančnim nadzorom usposobljenega zdravnika, specializiranega za uporabo kemoterapevtikov.

Ustrezno nadziranje in vodenje zdravljenja ter zapletov je možno le v primeru ustrezne diagnoze in natančnih pogojev zdravljenja.

Pred in po dajanju cisplatina je treba opraviti preiskave krvi za kontrolo naslednjih parametrov:

• delovanje ledvic,

• delovanje jeter,

• krvna slike,

• elektroliti v serumu (kalcij, natrij, kalij, magnezij).

  Ponavljajočo se uporabo cisplatina je treba odložiti, dokler se ne normalizirajo vrednosti parametrov:

  • kreatinin v serumu < 130 µmol/l ali 1,5 mg/dl,

  • sečnina < 25 mg/dl,

  • levkociti > 4.000/µl ali > 4,0 x 10⁹/l,

    - trombociti > 100.000/µl ali > 100 x 10⁹/l,

  • avdiogram: izvidi v normalnem območju.

  Alergijske reakcije

  Tako kot pri drugih zdravilih, ki vsebujejo platino, se lahko pojavijo preobčutljivostne (anafilaktične) reakcije, večinoma med perfuzijo. Potrebna sta lahko prekinitev perfuzije in ustrezno simptomatsko zdravljenje (antihistaminiki, adrenalin in/ali glukokortikoidi). Z vsemi spojinami platine so bile

  opisane navzkrižne reakcije, včasih s smrtnim izidom (glejte poglavji 4.8 in 4.3).

  Nefrotoksičnost

  Cisplatin povzroči hudo kumulativno nefrotoksičnost. Izločanje urina 100 ml/h ali več praviloma

  zmanjša nefrotoksičnost cisplatina. To je mogoče doseči s predhodno hidracijo z 2 litroma ustrezne intravenske raztopine in s podobno hidracijo po uporabi cisplatina (priporočena količina je

  2.500 ml/m²/24 ur). Če z intenzivno hidracijo ni mogoče vzdrževati zadostnega izločanja urina, se lahko uporabi osmozni diuretik (npr. manitol). Hiperurikemija in hiperalbuminemija lahko povečata nagnjenost k nefrotoksičnim učinkom, izzvanim s cisplatinom.

  Nevrotoksičnost

  Poročali so o primerih hudih nevropatij.

  Te nevropatije so lahko ireverzibilne in se lahko kažejo s parestezijami, arefleksijo ter s

  proprioceptivno izgubo in zaznavo vibracij. Opisana je bila tudi izguba motorične funkcije. Bolnik mora v rednih presledkih opraviti nevrološki pregled.

  Posebna pozornost je potrebna pri bolnikih s periferno nevropatijo, ki je ni povzročil cisplatin.

  Ototoksičnost

  Ototoksičnost so opazili pri do 31 % bolnikov, zdravljenih z enim samim odmerkom 50 mg/m²

  cisplatina; kazala se je z zvonenjem v ušesih in/ali poslabšanjem sluha v območju visokih frekvenc (od 4000 do 8000 Hz). Občasno se lahko poslabša zmožnost slišanja tonov v pogovornem območju.

  Ototoksični učinki so lahko izrazitejši pri otrocih, ki prejemajo cisplatin. Poslabšanje sluha je lahko enostransko ali obojestransko ter s ponavljajočimi odmerki praviloma postaja pogostejše in hujše; gluhost po začetnem odmerku cisplatina je bila opisana redko. Ototoksične učinke lahko poveča predhodno sočasno obsevanje lobanje in so morda povezani z največjo koncentracijo cisplatina v plazmi. Ni jasno, ali so s cisplatinom izzvani ototoksični učinki reverzibilni. Pred začetkom zdravljenja s cisplatinom in pred nadaljnjimi odmerki zdravila, je treba opraviti natančno

  avdiometrično kontrolo. Opisana je bila tudi vestibularna toksičnost (glejte poglavje 4.8).

  Delovanje jeter in hematološki parametri

  Hematološke parametre in delovanje jeter je treba kontrolirati v rednih presledkih.

  Kancerogeni potencial

  Pri človeku se je z uporabo cisplatina, v redkih primerih, sovpadal pojav akutne levkemije, vendar je bila uporaba cisplatina v teh okoliščinah na splošno povezana še z uporabo drugih levkemogenih zdravil.

  Cisplatin je mutagen za bakterije, v kulturah živalskih celic pa povzroča kromosomske aberacije. Kancerogenost je možna, ni pa dokazana. Cisplatin je pri miših teratogen in embriotoksičen.

  Reakcije na mestu injiciranja

  Med dajanjem cisplatina se lahko pojavijo reakcije na mestu injiciranja. Ker obstaja možnost ekstravazacije, je priporočljivo skrbno nadzorovanje mesta infundiranja, da bi odkrili morebitno

  infiltracijo med dajanjem zdravila. Specifično zdravljenje ekstravazacijskih reakcij trenutno ni znano. Posebna skrb je potrebna pri bolnikih z akutnimi bakterijskimi ali virusnimi okužbami.

  V primeru ekstravazacije:

  • nemudoma končajte infundiranje cisplatina,

  • ne premikajte igle, aspirirajte ekstravazat iz tkiva in izperite z 9 mg/ml raztopino natrijevega klorida (0,9 %) (če je bila uporabljena koncentracija cisplatina višja od priporočene, glejte poglavje 6.6).

  OPOZORILO

  Toksičnost tega citostatika je izrazitejša, kot je to navadno pri antineoplastični kemoterapiji.

  Toksičnost cisplatina se lahko poveča v primeru kombinirane uporabe z drugimi zdravili, ki so toksična za omenjene organe ali sisteme.

  Navzea in bruhanje sta lahko močna in zahtevata ustrezno antiemetično zdravljenje.

  Navzea, bruhanje in driska se pogosto pojavijo po uporabi cisplatina (glejte poglavje 4.8). Pri večini bolnikov ti simptomi izginejo po 24 urah. Manj resna navzea in neješčnost lahko trajata do sedem dni po zdravljenju.

  Profilaktična uporaba antiemetika lahko učinkovito ublaži ali prepreči navzeo in bruhanje. Izgubo

  tekočine, ki jo povzročita bruhanje in driska, je treba nadomestiti.

  Natančen nadzor je potreben, kar zadeva ototoksičnost, mielosupresijo in anafilaktične reakcije (glejte poglavje 4.8).

  Dokazano je, da je cisplatin mutagen. Lahko tudi zmanjša plodnost. Dokazana je kancerogenost drugih antineoplastičnih zdravil in tega se je treba zavedati med dolgotrajno uporabo cisplatina.

  Kontracepcija

  Moški in ženske morajo uporabljati učinkovito kontracepcijsko zaščito med zdravljenjem in še vsaj 6 mesecev po zdravljenju s cisplatinom (glejte poglavje 4.6).

  Pomembne informacije o nekaterih sestavinah zdravila Cisplatin Kabi

  To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (9 mg) na mililiter, kar v bistvu pomeni "brez natrija". To morajo upoštevati bolniki, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.

Nefrotoksične učinkovine:

Sočasna uporaba nefrotoksičnih (npr. cefalosporini, aminoglikozidi, amfotericin B ali kontrastna

sredstva) ali ototoksičnih (npr. aminoglikozidi) zdravil poveča toksične učinke cisplatina na ledvice.

Med zdravljenjem s cisplatinom ali po njem je potrebna previdnost pri snoveh, ki se v glavnem izločajo skozi ledvice, npr. pri citostatikih, kakršna sta bleomicin in metotreksat. Obstaja namreč možnost zmanjšanja ledvičnega očistka.

Nefrotoksičnost ifosfamida je lahko večja, kadar je uporabljen s cisplatinom ali pri bolnikih, ki so predhodno prejemali cisplatin.

V nekaj primerih so po zdravljenju s cisplatinom v kombinaciji z bleomicinom in etopozidom opazili znižanje koncentracije litija v krvi. Zato je priporočljivo kontrolirati koncentracijo litija.

Pojavnost nefrotoksičnih učinkov cisplatina se lahko stopnjuje med sočasnim zdravljenjem z antihipertenzivi, ki vsebujejo furosemid, hidralazin, diazoksid in propranolol.

Med sočasno uporabo cisplatina je lahko potrebna prilagoditev odmerkov alopurinola, kolhicina, probenecida ali sulfinpirazona, kajti cisplatin poviša koncentracijo sečne kisline v serumu.

Razen pri bolnikih, ki prejemajo odmerke cisplatina višje od 60 mg/m² in imajo izločanje urina manjše od 1000 ml v 24 urah, se forsirane diureze z diuretiki zanke ne sme uporabljati, ker obstaja možnost za okvaro ledvičnega trakta in za ototoksične učinke.

Sočasna uporaba ifosfamida poveča izločanje beljakovin.

Ototoksične učinkovine:

Sočasna uporaba ototoksičnih zdravil (npr. aminoglikozidi, diuretiki zanke) poveča toksični učinek cisplatina na sluh. Razen pri bolnikih, ki prejemajo odmerke cisplatina višje od 60 mg/m² in imajo izločanje urina manjše od 1000 ml v 24 urah, se forsirane diureze z diuretiki zanke ne sme uporabljati, ker obstaja možnost za okvaro ledvičnega trakta in za ototoksične učinke.

Ifosfamid lahko poveča možnost izgube sluha povzročeno s cisplatinom.

Oslabljena živa cepiva:

Cepivo proti rumeni mrzlici je strogo kontraindicirano, ker obstaja tveganje za sistemsko vakcinalno bolezen s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.3). Glede na tveganje za generalizirano bolezen je priporočljivo uporabiti neaktivno cepivo, če je na voljo.

Cepiv z živimi virusi ni priporočljivo uporabljati v obdobju treh mesecev po končanem zdravljenju s cisplatinom.

Peroralni antikoagulanti:

V primeru sočasne uporabe peroralnih antikoagulantov je priporočljivo redno kontrolirati protrombinski čas (INR).

Antihistaminiki, fenotiazini in drugi:

Sočasna uporaba antihistaminikov, buklizina, ciklizina, loksapina, meklozina, fenotiazinov, tioksantenov ali trimetobenzamidov lahko prikrije simptome ototoksičnosti (npr. omotico in tinitus).

Antiepileptične učinkovine:

Med zdravljenjem s cisplatinom lahko koncentracija antiepileptikov v serumu ostane na subterapevtskem nivoju.

Cisplatin lahko zmanjša absorpcijo fenitoina in poslabša urejenost epilepsije, če je kot trenutno zdravilo uporabljen fenitoin. Med zdravljenjem s cisplatinom je strogo kontraindicirano na novo uvesti antiepileptično zdravljenje s fenitoinom (glejte poglavje 4.3).

Kombinacija piridoksin + altretamin:

Med randomizirano študijo zdravljenja napredovalega raka jajčnikov se je odzivni čas poslabšal, če je bil v kombinaciji z altretaminom (heksametilmelamin) in cisplatinom uporabljen piridoksin.

Paklitaksel:

Zdravljenje s cisplatinom pred infuzijo paklitaksela lahko zmanjša očistek paklitaksela za 33 % in lahko tako poveča nevrotoksičnost (pri 70 % bolnikov ali več).

Drugo:

Sočasna uporaba mielosupresivov ali obsevanja poveča mielosupresivno delovanje cisplatina. Cisplatin, uporabljen v kombinaciji z bleomicinom in vinblastinom, lahko povzroči Raynaudov pojav.

V študiji bolnikov z metastatskimi ali napredovalimi tumorji je docetaksel v kombinaciji s cisplatinom povzročil hujše nevrotoksične učinke (z odmerkom povezana in pretežno senzorična vrsta nevropatije), kot eno ali drugo zdravilo, uporabljeno samostojno v podobnem odmerku.

Kelatorji, kakršen je penicilamin, lahko zmanjšajo učinkovitost cisplatina.

Med sočasno uporabo cisplatina in ciklosporina je treba upoštevati prekomerno imunosupresijo s tveganjem za limfoproliferacijo.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi in moški morajo med zdravljenjem in še 6 mesecev po zdravljenju uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

O uporabi cisplatina pri nosečnicah ni dovolj podatkov. Toda na podlagi farmakoloških lastnosti je cisplatin domnevno toksičen za plod. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost in transplacentarno kancerogenost (glejte poglavje 5.3). Cisplatina se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če ni nedvomno potreben.

Dojenje

Cisplatin se izloča v materino mleko. Dojenje je med zdravljenjem s cisplatinom kontraindicirano.

Plodnost

Za bolnice in bolnike, ki želijo imeti otroke po zdravljenju s cisplatinom, je priporočeno genetsko svetovanje. Cisplatin lahko povzroči prehodno ali trajno neplodnost. Priporočena je shranitev semena (glejte tudi poglavje 4.4).

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanje s stroji niso izvedli. Toda neželeni učinki (kakršen je nefrotoksičnost) lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanje s stroji. Bolniki, ki se jim pojavijo takšni učinki (npr. zaspanost ali bruhanje), naj ne vozijo in ne upravljajo s stroji.

Neželeni učinki so odvisni od odmerka in so lahko kumulativni.

Najpogosteje opisani neželeni učinki cisplatina (> 10 %) so bili hematološki (levkopenija,

trombocitopenija in anemija), prebavni (neješčnost, navzea, bruhanje in driska), prizadetost ušes (okvara sluha), prizadetost ledvic (odpoved ledvic, nefrotoksičnost, hiperurikemija) in povišana telesna temperatura.

Resni toksični učinki na ledvice, kostni mozeg in ušesa so bili opisani pri približno eni tretjini

bolnikov, ki so dobili enkraten odmerek cisplatina; učinki so na splošno povezani z odmerkom in so kumulativni. Ototoksičnost je lahko hujša pri otrocih.

Pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru:

Zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica neželenih učinkov, opisanih na podlagi kliničnih in postmarketinških izkušenj (izrazi MedDRA).

a: Infekcijski zapleti so pri nekaterih bolnikih povzročili smrt.

b: Simptomi, opisani pri anafilaktoidnih reakcijah, npr. obrazni edem (PI – edem obraza), piskajoče dihanje, bronhospazem, tahikardija in hipotenzija, bodo vključeni v oklepajih pri anafilaktoidni reakciji, v preglednici pogostnosti neželenih učinkov.

c: Povišanje sečnine in kreatinina, sečne kisline v serumu in/ali zmanjšanje očistka kreatinina so strnjeni pod insuficienca/odpoved ledvic.

d: Lokalni toksični učinki na mehko tkivo vključujejo celulitis, fibrozo in nekrozo (pogosto), bolečino (pogosto), edem (pogosto) in eritem (pogosto) kot posledico ekstravazacije.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, tel: +386 (0)8 2000

500, faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.

Učinkovita hidracija in osmozna diureza lahko pomagata zmanjšati toksičnost, če sta uporabljeni takoj po prevelikem odmerku.

Akutno preveliko odmerjanje cisplatina lahko povzroči odpoved ledvic, odpoved jeter, gluhost, toksične učinke na očeh (vključno z odstopom mrežnice), pomembno mielosupresijo, neobvladljivo

slabost in bruhanje in/ali nevritis. Prevelik odmerek je lahko smrten.

Za preveliko odmerjanje cisplatina ni specifičnega antidota. Tudi če se hemodializa začne 4 ure po prevelikem odmerku, ima le majhen vpliv na odstranjevanje cisplatina iz telesa, saj se cisplatin močno in hitro veže na beljakovine.

Zdravljenje v primeru prevelikega odmerjanja obsega splošne podporne ukrepe.

Konvulzije je mogoče zdraviti z ustreznimi antiepileptiki. Potrebne so vsakodnevne kontrole delovanja ledvic, delovanja srca in ožilja ter krvne slike, da bi ocenili morebitno toksičnost za te sisteme.

Natančno je treba kontrolirati koncentracijo magnezija in kalcija v serumu, prav tako pa tudi simptome in znake razdražljivosti hotenih mišic. Če se pojavi simptomatska tetanija, mora bolnik dobiti dodatke elektrolitov. Prav tako je treba po akutnem prevelikem odmerku vsak dan kontrolirati jetrne encime in sečno kislino v serumu.